UA59384C2 - Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі - Google Patents

Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA59384C2
UA59384C2 UA99063443A UA99063443A UA59384C2 UA 59384 C2 UA59384 C2 UA 59384C2 UA 99063443 A UA99063443 A UA 99063443A UA 99063443 A UA99063443 A UA 99063443A UA 59384 C2 UA59384 C2 UA 59384C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkylene
phenyl
alkyl
independently
thienyl
Prior art date
Application number
UA99063443A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кімберлі О'Kіф Камерон
Кимберли О'Киф Камерон
Хуа Жу Ке
Брюс Аллен Лефкер
Роберт Луїс Росаті
Девід Д'юан Томпсон
Original Assignee
Пфайзер, Інк.
Пфайзер, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер, Інк., Пфайзер, Инк. filed Critical Пфайзер, Інк.
Publication of UA59384C2 publication Critical patent/UA59384C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Запропоновані агоністи простагландину формули (І), в якій, наприклад, А являє собою сульфонільну або ацильну групу, В являє собою N або СН, М містить кільце і К та Q являють собою зв'язуючі групи. Способи використання таких агоністів простагландину, фармацевтичні композиції, що містять такі агоністи простагландину, та набори для лікування захворювань кісток, у тому числі остеопорозу.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується агоністів простагландину, фармацевтичних композицій, що містять такі агоністи та використання таких агоністів для запобігання втрати кісток або відновлення або збільшення кісткової маси, у тому числі лікування станів, в яких наявною є низька кісткова маса, у ссавців, у тому числі людини.
Остеопороз являє собою системне захворювання скелету, що характеризується низькою кістковою масою та пошкодженням кісткової тканини з наступним збільшенням хрупкості кісток та схильності до переломів. В США цим захворюванням уражено більш ніж 25 мільйонів чоловік і воно викликає більш, ніж 1.3 мільйонів переломів 70 кожного року, у тому числі 500.000 переломів хребта, 250.000 переломів стегна та 240.00 переломів зап'ястка щорічно. Переломи стегна - найбільш серйозні наслідки остеопорозу, біля 5 - 2095 пацієнтів помирають щорічно, близько 5095 тих, що залишилися в живих, стають інвалідами.
Люди похилого віку мають найбільший ризик розвинення остеопорозу і передбачується, що ця проблема значно посилюється в зв'язку зі старінням населення. Передбачується трикратне збільшення розповсюджених у 12 всьому світі випадків переломів в наступні 60 років, і було розраховано, що в 2050 році буде 4.5 мільйонів випадків переломів стегна. Жінки мають більший ризик розвинення остеопорозу, ніж чоловіки. Жінки зазнають різкого прискорення втрати кісткової маси протягом п'яти років після менопаузи. Інші фактори, що підвищують ризик, включають паління, зловживання алкоголем, малорухомий спосіб життя та низьке вживання кальцію.
На даний час існує два типи фармацевтичної терапії для лікування остеопорозу. Перший - це використання анти-резорбтивних сполук для зменшення резорбції кісткової тканини.
Прикладом анти-резорбтивного агенту є естроген. Відомо, що естроген зменшує переломи. Крім того, ВіаскК, емаі. в ЕР 0605193А1 описали, що естроген, особливо, коли його приймають орально, зменшує рівні ОЇ. в плазмі і підвищує рівні корисних ліпопротеїнів високої густини(НОЇ! 5). Однак, естроген не в змозі відновити хребет до рівня молодої людини при ураженні скелету остеопорозом. Більш того, тривала естрогенна терапія с 22 викликає численні захворювання, у тому числі підвищення ризику виникнення раку матки, ендометріального раку Го) та, можливо, раку молочних залоз, що примушує багатьох жінок уникати такого лікування. Значні небажані ефекти, пов'язані з естрогенною терапією, сприяють необхідності розвивати альтернативну терапію остеопорозу, що має необхідний вплив на І 0. сироватки крові, але не викликає небажаних ефектів.
Іншим типом фармацевтичної терапії для лікування остеопорозу є використання анаболічних агентів для З сприяння утворенню кісткової маси та її збільшенню. Сподіваються, що такий клас агентів буде відновлювати с кісткову масу ураженого остеопорозом скелету.
В патенті ОБ 4112236 розкриваються певні інтерфенілен 8-аза-9-діоксотіа-11,12-секопростагландини для о лікування пацієнтів з нирковими ураженнями. Ге»)
Певні агоністи простагландину розкриті в патентах ОВ 1478281, ОВ 1479156 та 5 4175203, 4055596, д175203, 3987091 та 3991106, що можуть бути корисними, наприклад, як ниркові вазодилататори. о
В патенті ОБ 4033996 розкриті певні 8-аза-9-оксо(та діоксо)-тіа-11,12-секопростагландини, що є корисними як ниркові вазодилататори, для запобігання утворенню тромбів, для індукування прискорення вивільнення гормонів, та як регулятори імунної відповіді. «
У французському патенті 897566 розкриті певні похідні амінокислот для лікування неврологічних, психічних З 70 та кардіоваскулярних захворювань. с В У.Ога.Спет. 26; 1961; 1437 розкриті М-ацетил-М-бензил-п-амінофенілмеркапто-оцтова кислота.
Із» Крім остеопорозу приблизно 20 - 25 мільйонів жінок та зростаюча кількість чоловіків мають виявлені переломи хребта як наслідок зменшення кісткової маси з додатковими 250000 переломами стегна, що реєструються щорічно тільки в Америці. З останнім пов'язана 1295 смертність протягом перших двох років та 3095 необхідність в домашніх доглядальницях після перелому. Оскільки це вже є важливим, очікується, що і-й економічні та медичні результати одужання внаслідок слабкого або неповного виліковування таких кісткових (се) переломів будуть збільшуватися завдяки загальному старінню населення. Хоча існує декілька обнадійливих терапій(біс-фосфонати і т.д.) у вдосконаленні запобігання втрати кісткової з віком і, таким чином, зменшення о ймовірності невиліковуваних переломів внаслідок ослаблення кісток, такі терапії не свідчать про відновлення о 20 кісткової маси, якщо перелом відбувся.
І» Було показано |Воіапай еї а), ЗВ Аппца! Мееїпд Огпійпореадіс Кевеагсй Зосіеїу, 1992), що естрогени покращують якість одужання у випадках переломів кінцівок. Тому може здаватися, що естрогенна терапія заміщення є методом лікування при відновленні переломів. Однак згода пацієнта на естрогенну терапію є недостатньою внаслідок її побічних ефектів, у тому числі відновлення менструації, мастодинії, підвищеного ризику виникнення раку матки, підвищеного усвідомлення ризику виникнення раку молочної залози, та
ГФ) супутнього використання прогестинів. Крім того, аналогічним чином до використання естрогенної терапії 7 ставляться чоловіки. Зрозуміло, що існує потреба в терапії, яка була б корисною для пацієнтів, що страждають від переломів внаслідок ослаблення кісток, або тих, хто має низьку кісткову масу, і яка б збільшувала поступливість пацієнтів. бо Хоча є численна кількість терапій остеопорозу, все ж продовжує існувати необхідність і продовжуються дослідження в галузі альтернативних терапій остеопорозую Крім того, існує необхідність в лікувальній терапії переломів.
Короткий зміст винаходу дБ Цей винахід відноситься до сполуки формули
Ав, ім 2 Формула І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків в якій абд(і)
В являє собою М; 70 А являє собою(С 1-Св)алкілсульфоніл, (Сз-С7)циклоалкілсульфоніл, (Сз-Ст)циклоалкіл(С. "Св)алкілсульфоніл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на атомі вуглецю незалежно гідрокси, (С .-С/)алкіл або гало;
О являє собою (С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, (С3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Свд)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з т фторо або(С1-С.)алкілу,
Х-(С1-Св)алкілен- (Сі. Св)алкілен-х-, (С1-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен- (С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, (Со-С/)алкілен-М/-Х-(С1-Сз)алкілен-, (С2-Св)алкілен-М/-Х-М/-(С4-С3)алкілен-, в якому два місцеположення МУ не залежать одне від одного, (С4-С,)алкілен-етенілен-(С 4-С.)алкілен-, (С4-С))алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-(Со-Св)алкілен-, (С4-С))алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен- сч (С1-С/)алкілен-етинілен-(С 1-С/)алкілен- або о (С4-С,)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-;
МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкіленкарбоксамідсокси, карбамоїл, -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїл, З 3о карбамоілокси або -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоіїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені (ее) на атомі вуглецю від одного до трьох фторами;
Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, со вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, Ф) (С4-Со-)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі-С/)алкокси або карбамоілом; о 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїі!л;
К являє собою зв'язок, (СК 4-Св)алкілен, тіо(С.4-С/)алкілен або окси(С.4-Су/)алкілен, згаданий(С4-Св)алкілен « дю необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно фтором, метилом -о або хлором; с М являє собою -Аг, -Аг 1-М-Аг2, - Аг!-5-Аг2 або -Аг!-О-Аг2, де Аг, Аг! та Аг? кожний незалежно являє собою :з» частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту або біциклічну систему,
ЩО складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти сл або шестичленних кілець, що незалежно необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки або кисню; се) згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково мають, на одному кільці, якщо залишок моноциклічний або на 2) одному або обидвах кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю до трьох замісників незалежно вибраних з БВ", ВК? ії ВЗ, де БК", В? і ВЗ являють собою сгідрокси, нітро, гало, (С /4-Се)алкокси, со (С.-С)алкокси(С,-С алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, чз» (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-С)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоіїл(С 4-Св)алкіл, (С4-Су/)алканоіламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С1-С/)алкілкарбамоїл, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С1-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С-4-Св)алкілтіо, (С41-Св)алкілсульфініл, (С--С/)алкілсульфоніл або о моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіносульфініл;
В", 823 необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглеці незалежно гало або гідрокси; і де М являє собою зв'язок або(С 4-Сз)алкілен, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або фтором 60 при умові, що коли К являє собою(С 25-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-іл, циклогекс-1-іл, циклогепт-1-іл або циклоокт-1-іл, то згадані(Св5-Св)цикло-алкільні замісники не заміщені в першому положенні гідрокси; абаії):
В являє собою М;
А являє собою(С 4-Св)алканоїл. або(С3-С7)циклоалкіл(С4-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково б5 моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало;
О являє собою
-(С2-Св)алкілен-Му-(С 4-Сз)алкілен- -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С4-Сз)алкілен- -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, 70 -(Со-Св)алкілен-Му-Х-М/-(С1-Сз)алкілен, в якому два місцеположення МУ не залежать одне від одного, -(С4.С)алкілен-етенілен-(С 4. Су)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-«"Со-Св)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-, -(С4-С/)алкілен-етинілен-(С 1-С/)алкілен-, або -(С4-С/)алкілен-етинтен-Х-(Со-Сз)алкілен-;
МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкіленкарбоксамідсокси, карбамоїл, -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоілокси або -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоіїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені 2о на атомі вуглецю від одного до трьох фторами;
Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі-С/)алкокси або карбамоілом; с 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїі!л; і)
К являє ссобою(С //4-Св)алкілен, тіо(С--С/л)алкілен або окси(С--Су/)алкілен, згаданий(С1-Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно фтором, метилом або хлором; «Е зо М являє собою -Аг, -Аг 1-М-Аг2, - Аг!-5-Аг2 або -Аг!-О-Аг2, де Аг, Аг! та Аг? кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково со має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту або біциклічну систему, «з що складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти або шестичленних кілець, що незалежно необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних б незалежно з азоту, сірки або кисню; ою згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково мають, на одному кільці, якщо залишок моноциклічний або на одному або обидвах кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю до трьох замісників незалежно вибраних з БК", В? ії ВЗ, де В", в? і БЕЗ являють собою Н, гідрокси, нітро, гало, (Си п 4-Се)алкокси, « (С.-С)алкокси(С,-Сдалкіл, (Сі.Сл)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, 49. (С5-С7)циклоалкіл(С 1-Сдалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С -Су)алканоїл, форміл, (Сі. Св)алканоїл, З с (С1-Св)алканоіїл(С 4-Св)алкіл, (С4-Су/)алканоіламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, » (С4-С/)алкілсульфонамідо, зміно, моно-М- або /ди-М,М-(Сі-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїіл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С4-С/)алкілсульфоніл або моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіносульфініл;
В", 823 необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглеці незалежно гало або гідрокси; і і-й М являє собою зв'язок або(С 4-Сз)алкілен, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або (Се) фтором при умові, що коли К являє собою(С 25-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-іл, циклогекс-1-іл, о циклогепт-1-іл або циклоокт-1-іл, то згадані(Св5-Св)цикло-алкільні замісники не заміщені в першому положенні
Ге | 20 гідрокси; і при умові, що не включені 6-((З-фенілпропіл)-(2-пропілпентаноїіл)-аміно|їгексанова кислота та її етиловий
Т» ефір абоії):
В являє собою С(Н);
А являє собою(С 4-Сд)алканоїл. або(С3-С7)циклоалкіл(С.--Св)алканоїл, згаданий залишок А необов'язково 22 Моно-, ди- або тризаміщений незалежно на вуглецевому атомі гідрокси або гало;
ГФ) О являє собою кю -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-. -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.4-Су)алкілу, 60 -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, бо -(Со-Св)алкілен-Му-Х-М/-(С1-Сз)алкілен, в якому два місцеположення МУ не залежать одне від одного,
-(-С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 4-С./)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-«"Со-Св)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-, -«-Сі-С.)алкілен-етинілен-(С 4-С/)алкілен-, або -(С4-С/)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-;
МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкіленкарбоксамідсокси, карбамоїл, -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїл, 70 карбамоілокси або -моно-М-(С1-С4)алкіленкарбамоілокси, де згадані МУ алкільні групи необов'язково заміщені на атомі вуглецю від одного до трьох фторами;
Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або ди-заміщене незалежно гало, (С1-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі. Сл)алкокси або карбамоілом; 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїі!л;
К являє собою зв'язок, (С 1-Св)алкілен, тіо(С.і-Су/)алкілен, (С/-С7)циклоалкіл(С--Св)алкілен або окси(С.-С/)алкілен, згаданий(С.-Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або 2о тризаміщений незалежно фтором, метилом або хлором;
М являє собою -Аг, -Аг 1-М-Аг2, -Аг!"-5-Аг2 або -Аг1-О-Аг2, де Аг, Аг! та Аг? кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту або біциклічну систему, що складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти с або шестичленних кілець, що незалежно необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки або кисню; і) згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково мають, на одному кільці, якщо залишок моноциклічний або на одному або обидвах кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю до трьох замісників незалежно вибраних з БК", В? ії ВЗ, де В", в? і БЕЗ являють собою Н, гідрокси, нітро, гало, (Си п 4-Се)алкокси, «І (С.-С,)алкокси(С,-С)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, со (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-С)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоіїл(С 4-Св)алкіл, (С4-Су/)алканоіламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, ме) (Сі -С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С4і-Сл)алкіламіно, карбамоіїл, моно-М- або Ге! ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїіл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С4-С/)алкілсульфоніл або 39 Ммоно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіносульфініл; о
В", 823 необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглеці незалежно гало або гідрокси; і
М являє собою зв'язок або(С 4-Сз)алкілен, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або фтором при умові, що коли К являє собою(С 25-Су/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-іл, « циклогекс-1-іл, циклогепт-1-іл або циклоокт-1-іл, то згадані(Св5-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в першому - положенні гідрокси; с Переважна група сполук, визначена як А Група, містить такі сполуки формули І, яка вказана вище, в яких
Із» В являє собою М;
А являє собою(С 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-Св)циклоалкілсульфоніл або(С3-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкілсульфоніл, згаданий залишок А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі фтором; і-й Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або (Се) дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси;
МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; о 7 являє собою карбоніл, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; о 20 К являє собою метилен або етилен;
ГТ» Аг, Аг! і Аг? кожний незалежно являють собою(С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл;
В' являє собою гало, (С 4-Св)алкокси, (С4-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл. або(Сз-С7)циклоалкіл(С 4-Су)алкіл, згадані(С1-Св)алкокси, (С4-СУ)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або(С3-С7)циклоалкіл(С.-Су)алкіл необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або хлором; і
Ф) В2 і ЕЗ являють собою хлор, фтор, метил, метокси, дифторметокси, трифторметокси або трифторметил. ка Група сполук, яка є переважною серед А Групи сполук, визначена як В Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл; 60 О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, 65 -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-,
-(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-;
М являє собою -Аг!-У-Аг2, або -Аг-О-Аг2, де Аг! та Аг? кожний незалежно є феніл, піридил, або тієніл;
М являє собою зв'зок або(С.1-Со)алкілен;
В являє собою хлор, фтор, (С п 4-Сл)алкіл. або(Сі-Сл)алкокси, згадані(Сі-Сл)алкіл. та(С1-Сл)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і
В2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор або фтор.
Особливо переважними сполуками з В Групи сполук є 7-(2-Гідроксиметилбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота, 7-14-(3-Гідроксиметилтіофен-2-іл)бензил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота, і 7-(2-Хлорбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота.
Особливо переважними сполуками з В Групи сполук є сполуки, в яких
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоніл;
К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(2-гідроксиметилфеніл)феніл;
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоніл;
К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(3-гідроксиметилтієн-2-іл)феніл; і
А являє собою метилсульфоніл; с
О являє собою п-гексилен; о 7 являє собою карбоніл;
К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(2-хлорфеніл)феніл.
Переважна група сполук, визначена як С Група, містить такі сполуки формули І, яка вказана вище, в яких «
В являє собою М; со
А являє собою(С 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-Св)циклоалкілсульфоніл або(С3-Св)циклоалкіл(С .-Св)алкілсульфоніл; (зе)
Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або Фу дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси;
МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; Іо) 7 являє собою карбоніл, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл;
К являє собою(С 1-Св)алкілен або окси(С.і-Су/)алкілен, згаданий(Сі-Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно метилом, фтором або хлором; «
М являє собою -Аг, згаданий -Аг є феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, нафталеніл, бензо|р|фураніл, бензо|Б|тіофеніл, індаліл, фураніл, бензо|1,3)діоксоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, т с 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, піразоліл, піримідил, імідазоліл, хінолініл, ч ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, циклогексил, циклопентил, » циклобутил, циклогептил або хроманіл;
В являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (С.і-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С4-С7)алканоїл або(С.-С.)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, згадані(Сі--Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С--С7)алканоїл і-й або(С3-С7)циклоалкіл(С.4-Су/)алкіл необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або (Се) хлором; і с в? і в3 кожний | незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, (с 1-Ст)алкіл, (С1-Су/)алкокси, (С.-С)алканоїл, ціано, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С -С)алкіл, форміл, дифторметокси, со трифторметокси або карбамоіл.
Т» Особливо переважним для сполук Групи С є те, що К є необов'язково моно-, ди-або три-заміщеним незалежно метилом, фтором або хлором.
Група сполук, які є переважними серед сполук С Групи, визначена як О Група, містить такі сполуки, в яких
К являє собою метилен;
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл; (Ф; М являє собою Аг і Аг є феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, оксазоліл, фураніл, циклопентил або циклогексил ка і де Аг заміщений принаймні 7;
В являє собою(С 1-С/)алкіл або(С1-Св)алкокси, згадані(С4-С7)алкіл або(С4-Св)алкокси необов'язково моно-, бо ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор, фтор, метил, дифторметокси, трифторметокси або трифторметил.
Особливо переважними серед сполук О Групи є 7-14-(1-Гідроксигексил)бензил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота, 65 7-К(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота, 7-Ц5-(1-Гідроксигексил)тіофен-2-ілметил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота і
(3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота.
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як Е Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як Е Група, містить такі сполуки, в яких
О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до чотирьох фторами.
Особливо переважними сполуками серед сполук Е Групи є сполуки, в яких 70 А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоксил;
К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(1-гідрокси-п-гексилен-1-іл)феніл;
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоксил;
К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(п-бутилен-1-іл)феніл; і
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоксил;
К являє собою метилен; і
М являє собою 5-(1-гідрокси-п-гексилен-1-іл)тієн-2-іл. сч
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як С Група, містить такі сполуки, в яких
СО) являє собою -Х-(С 1-Св)алкілен-; і і)
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як Н Група, містить такі сполуки, в яких «г о являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно со фтором, хлором, трифторметилом або метокси. со
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як І Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен-; і Ме
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно ю фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Особливо переважною сполукою серед сполук І Групи є сполука, в якій
А являє собою метил сульфоніл;
О являє собою З-метиленфенілметил; « 7 являє собою карбоксил; в с К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(п-бутилен-1-іл)феніл. ;» Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як .) Група, містить такі сполуки, в яких
О являє собою -(Со-С/)алкілен-М/-Х-(С1-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно с фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
М/ являє собою окси. ік Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як К Група, містить такі сполуки, в яких
Ге) о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-М/-(С1-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно со фтором, хлором, трифторметилом або метокси. ї» М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як І. Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-;
М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно (Ф, фтором, хлором, трифторметилом або метокси. ка Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як М Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етентен-(С 1-С.)алкілен-; і во М являє собою Аг і Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл.
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як М Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 90-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. 65 Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як О Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-;
М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як Р Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С/)алкілен-
Група сполук, які є переважними серед сполук О Групи, визначена як О Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно 7/0. фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук С Групи, визначена як К Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл;
К являє собою(С.-Св)алкілен; -Аг являє собою феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, бензофураніл, бензо|1,3|діоксоліл, 2,3-дигідробензої|1,4)діоксин, 2,3-дигідробензофураніл, бензімідазоліл, бензо|б|гіофеніл, циклопентил або циклогексил; і
В", 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Сд)алкокси або(С1-С7)алкіл.
Переважними сполуками серед К Групи є 7-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота, 7-4І3-(3,5-Дихлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота і 5-(3-13-(3-Хлорфеніл))пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як 5 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і Га
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як Т Група, містить такі сполуки, в яких і9)
О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(Сз3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до трьох фторами.
Особливо переважними сполуками серед сполук Т Групи є сполуки, в яких «Її
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; со 7 являє собою карбоксил; со
К являє собою пропілен; і
М являє собою З-хлорфеніл; і о
А являє собою метилсульфоніл; ю
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоксил;
К являє собою пропілен; і «
М являє собою 3,5-дихлорфеніл
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як ) Група, містить такі сполуки, в яких - с СО) являє собою -Х-(С 1-Св)алкілен-; і ц Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно "» фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як М Група, містить такі сполуки, в яких
ФО являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і ос Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. ї-о Особливо переважними сполуками серед сполук М Групи є сполуки, в яких оз А являє собою метилсульфоніл; 0-7 являють собою 3-(2-карбоксилтієн-5-іл)-п-пропілен; бо К являє собою пропілен; і
Чл» М являє собою З3-хлорфеніл.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як МУ Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Ф, Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як Х Група, містить такі сполуки, в яких іме) о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-;
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно бо фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як У Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-Му-(С41-Сз)алкілен-;
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно 65 фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як 2 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-;
М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як А1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-(С 1-Су)алкілен-; і
М являє собою Аг і Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл. 70 Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як В1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 90-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як С1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-;
М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як О1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С/)алкілен-.
Група сполук, які є переважними серед сполук К Групи, визначена як Е1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. с
Група сполук, які є переважними серед сполук С Групи, визначена як Е1 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл; і)
К являє собою окси(С4-Су)алкілен; -Аг являє собою феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, бензо|1,3|діоксоліл, циклопентил або циклогексил; і
В", 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, «І («С4-Су)алкокси або(С.-С7)алкіл.
Особливо переважними сполуками в Е Групі є со 7-(42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота і со 5-(3-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота і
М-(2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|д|-М-(6-(1Н-тетразол-5-іл)/гексил|метансульфонамід. о
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як 1 Група, містить такі сполуки, в яких ю
О являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С1-Сз)алкілен-; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як НІ Група, містить такі сполуки, в яких «
О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до чотирьох фторами. - с Особливо переважною сполукою серед сполук НІ Групи є сполука, в якій ц А являє собою метилсульфоніл; и"? О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоксил;
К являє собою оксиетилен; і ос М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як 11 Група, містить такі сполуки, в яких ї-о СО являє собою -Х-(С 4-Св)алкілен-; і оз Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. со Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як 1 Група, містить такі сполуки, в яких «з» о являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Особливо переважною сполукою серед сполук /1 Групи є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл; і) 0-7 являють собою 3-(2-карбоксилтієн-5-іл)-п-пропілен; ко К являє собою оксиетилен; і
М являє собою 3,5-дихлорфеніл. во Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як КІ! Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як І 1 Група, містить такі сполуки, в яких 65 о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-;
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як М1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-Му-(С41-Сз)алкілен-;
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і МУ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як М1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; 70 М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як 01 Група, містить такі сполуки, в яких
О являє собою -(С1-Су)алкілен-етенілен-(С 4-Су)алкілен-; і
М являє собою Аг і Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як Р1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С/)алкілен-етентен-(Со-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як О1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-;
М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. с
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як К1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С/)алкілен- і)
Група сполук, які є переважними серед сполук Е1 Групи, визначена як 51 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно «г фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук С1 Групи, визначена як Т1 Група, містить такі сполуки, в яких со
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл; с
К являє собою(С3-Св)алкілен; згаданий(С3-Св)алкілен є мононенасиченим; -Аг являє собою феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, циклопентил або циклогексил; і (22)
В", 8283 кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, ю (С1-С/)алкокси або(С.4-С7)алкіл.
Особливо переважними сполуками серед Т1 Групи є
Транс-(4-113-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)бутокси)оцтова кислота, «
Транс-Мм-І3З-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|-М-(6-(1Н-тетразоліл-5-іл)/угексил|метан-сульфонамід
Транс-5-(3113-(3,5-Дихлорфеніл)аліл)|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота - с Транс-ІЗ-(113-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота. ц Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як 01 Група, містить такі сполуки, в яких "» о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і
М/ являє собою окси.
Особливо переважною сполукою серед Ш1 Групи є сполука, в якій ос А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою метилокси-п-бутилен; о 7 являє собою карбоксил; оз К являє собою транс-2-п-пропілен; і
М являє собою 3,5-дихлорфеніл. со Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як М1 Група, містить такі сполуки, в яких
ЧТ» О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до чотирьох фторами.
Особливо переважною сполукою серед сполук М1 Групи є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен;
Ф, 7 являє собою 5-(1Н-тетразоліл); ко К являє собою транс-2-п-пропенілен; і
М являє собою 3,5-дихлорфеніл. во Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як М/1 Група, містить такі сполуки, в яких
СО) являє собою -Х-(С 1-Св)апкілен-, і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як Х1 Група, містить такі сполуки, в яких 65 О являє собою -(С4-Св)алкілен-Х-; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Переважною сполукою серед сполук Х1 Групи є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл; 0-7 являють собою 3-(2-карбоксилтієн-5-іл)-п-пропілен;
К являє собою транс-2-п-пропенілен; і
М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як У1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен-; і 70 Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як 21 1 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-;
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно 7/5 фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як А2 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-Му-(С41-Сз)алкілен-;
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і
М/ являє собою окси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як В2 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-Му-(С4-Су)алкілен-; і
М/ являє собою окси; і сч
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. і)
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як С2 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-(С 1-Су)алкілен-; і
М являє собою Аг і Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл. «г зо Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як 02 Група, містить такі сполуки, в яких
О являє собою -(С1-С/)алкілен-етенілен-(Со-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і со
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно с фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як Е2 Група, містить такі сполуки, в яких ме) о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; ю
М/ являє собою окси; і
Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як Е2 Група, містить такі сполуки, в яких « о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С/)алкілен-. з с Група сполук, які є переважними серед сполук Т1 Групи, визначена як 02 Група, містить такі сполуки, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і з Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
Переважна група сполук, визначена як Н2 Група, містить такі сполуки формули І, яка вказана вище, в якій с В являє собою М;
А являє собою(С 4-Св)алканоїл. або(С3-С7)циклоалкіл(С4-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково і, моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; оо Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або 5р дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси; бо МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; ї» 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл;
К являє собою(С 1-Св)алкілен або окси(С.і-Су/)алкілен, згаданий(Сі-Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно метилом, фтором або хлором;
Аг являє собою(С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, нафталеніл, бензо|р|фураніл, бензо|б|гіофеніл, індаліл, фураніл, бензо|1,3|діоксоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, (Ф) 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, піразоліл, піримідил, імідазоліл, хінолініл, ка ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, циклогексил, циклопентил або хроманіл; во Аг і Аг? кожний незалежно являє собою(С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл;
В являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С4-С7)алканоїл або(С.-С.)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, згадані(Сі--Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С--С7)алканоїл або(С3-С7)циклоалкіл(С.-С/)алкіл необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або б5 хлором; і
В2 і ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, дифторметокси, трифторметокси, трифторметил,
(С.-Ст)алкіл, (С1-С/)алкокси, (Сі-Св)алканоїіл, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С-Су)алкіл, форміл або карбамоіл.
Особливо переважним для Н2 Групи є те, що К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно метилом, фтором або хлором.
Група сполук, які є переважними серед сполук Н2 Групи, визначена як 12 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 4-Св)алканоїл, згаданий(С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди-або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало;
О являє собою 70 -(Со-Св)алкілен-М/-(С1-Сз)алкілен- -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4і-С5)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-Сз)алкілен-
К являє собою метилен або етилен;
М являє собою -Аг!-У-Аг2, або -Аг1-О-Аг?, де Аг! та Аг? кожний незалежно є феніл, піридил, або тієніл;
М являє собою зв'зок або(С.1-Со)алкілен;
В' являє собою хлор, фтор, (С п 4-Сл)алкіл. або(Сі-Сул)алкокси, згадані(Сі-Сул)алкіл. та(С1-С/)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором;
В2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор або фтор.
Група сполук, які є переважними серед сполук Н2 Групи, визначена як 92 Група, містить такі сполуки, в яких с
А являє собою(С 4-Св)алканоїл, згаданий(С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди-або тризаміщений на о вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало;
К являє собою метилен;
О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, - -(С4-Св)алкілен-; згаданий -(С-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з со фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, о -(С1-Св)алкілен-х-, Ге! -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, 3о -(Со-С/)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або о -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-,
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, оксазоліл, фураніл, циклопентил або циклогексил, і де -Аг заміщений принаймні в; « дю В являє собою(С 1-Сталкіл або(С1-Св)алкокси, згадані(с--Ст)алкіл або(С.--Св)алкокси необов'язково моно-, з ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і с 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор, фтор, метил, дифторметокси, трифторметокси або :з» трифторметил.
Група сполук, які є переважними серед сполук Н2 Групи, визначена як К2 Група, містить такі сполуки, в яких 415 А являє собою(С 4-Св)алканоїл, згаданий(С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди-або тризаміщений на сл вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; К являє собою метилен; ОО являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, іс) -(С-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з с фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, (ее) -(С4-Св)алкілен-Х-,
Т» -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен- 4 -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-;
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензофураніл, бензо|1,3|діоксоліл, 2,3-дигідробензо|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензімідазоліл, бензо|б|гіофеніл, циклопентил або (Ф. циклогексил; ка В", 82 ії З кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Сд)алкокси або(С1-С7)алкіл. во Група сполук, які є переважними серед сполук Н2 Групи, визначена як 12 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 4-Св)алканоїл, згаданий(С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди-або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало;
К являє собою окси(С.-С.)алкілен;
О являє собою 65 -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-,
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензо|1,3|діоксоліл, циклопентил або циклогексил; і
В", 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, 70. (С1-Сд)алкокси або(С4-С7)алкіл.
Група сполук, які є переважними серед сполук Н2 Групи, визначена як М2 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 3-Св)алканоїл, згаданий(С3-Св)алканоїл необов'язково моно-, ди-або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало;
К являє собою(Сз3-Св)алкілен, згаданий(С3-Св)алкілен є мононенасиченим; О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-,
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, циклопентил або циклогексил; і
В", 2 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-С/)алкокси с або(С.-СУ)алкіл. о
Переважна група сполук, визначена як М2 Група, містить такі сполуки формули І, яка вказана вище, в якій
В являє собою С(Н);
А являє собою(С 4-Св)алканоїл. або(С3-С7)циклоалкіл(С1-Св)алканоїлі згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; «І
Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметил ом, метокси, дифторметокси або трифторметокси; со
МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; со 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл;
К являє собою(С 1-Св)алкілен або окси(С.і-Су/)алкілен, згаданий(Сі-Св)алкілен необов'язково Ф мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гідрокси, фтором або хлором; ІС)
Аг являє собою(С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, нафталеніл, бензо|р|фураніл, бензо|б|гіофеніл, індаліл, фураніл, бензо|1,3|діоксоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, піразоліл, піримідил, піразиніл, імідазоліл, « хінолініл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, циклогексил, циклопентил або хроманіл; - с Аг! і Аг? кожний незалежно являє собою(С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, ч» оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; " В являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (С.і-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С4-С7)алканоїл або(С.-С.)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, згадані(Сі--Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С--С7)алканоїл або(С3-С7)циклоалкіл(С.-С/)алкіл необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або
Мн хлором; і (Се) В? і ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, дифторметокси, трифторметокси, трифторметил, с (С.-Ст)алкіл, (С1-С/)алкокси, (Сі-Св)алканоїіл, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С-Су)алкіл, форміл або карбамоіл. со Особливо переважним для М2 Групи є те, що К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно
Т» метилом, фтором або хлором.
Група сполук, які є переважними серед сполук М2 Групи, визначена як 02 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 1-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі ов незалежно гало;
О являє собою (Ф. --С5-Св)алкілен-М/-(С4-Сз)алкілен-,
ГІ -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, во -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С1-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; бе К являє собою метилен або етилен;
М являє собою -Аг!-У-Аг2, або -Аг1-О-Аг?, де Аг! та Аг? кожний незалежно є феніл, піридил, або тієніл;
М являє собою зв'зок або(С.1-Со)алкілен;
В' являє собою хлор, фтор, (С п 4-Сл)алкіл. або(Сі-Сул)алкокси, згадані(Сі-Сул)алкіл. та(С1-С/)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором;
В2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор або фтор.
Група сполук, які є переважними серед сполук М2 Групи, визначена як Р2 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 1-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало;
К являє собою метилен;
О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, --С41-Св)алкілен-х- -(С4-Сз)алкілен-Х-(С4-Сз)алкілен- -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-;
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, оксазоліл, фураніл, циклопентил або циклогексил, і де -Аг заміщений принаймні в;
В являє собою(С 1-С7)алкіл або(С1-Св)алкокси, згадані(С--СУ)алкіл або(С--Св)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор, фтор, метил, дифторметокси, трифторметокси або трифторметил. с
Група сполук, які є переважними серед сполук М2 Групи, визначена як 02 Група, містить такі сполуки, в яких Ге)
А являє собою(С 1-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало;
К являє собою(С.-Св)алкілен;
О являє собою З -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, ее) -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, о -Х-(Сь-Св)алкілен-, Ге»! -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, юю -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-» або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-;
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензофураніл, бензо|1,3|діоксоліл, « 2,3-дигідробензо|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензімідазоліл, бензо|б|гіофеніл, циклопентил або - т0 циклогексил; с В", 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-Сл)алкокси :з» або(С.-СУ)алкіл.
Група сполук, які є переважними серед сполук М2 Групи, визначена як К2 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 4-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або три-зам'Щений на вуглецевому сл 75 атомі незалежно гало;
К являє собою окси(С.-С.)алкілен; се) О являє собою с -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з со 7 фтору або(С.-С)алкілу,
ГТ» -Х-(С2-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-Сл)алкілен-Х-мМу-(С1-Сз)алкілен-;
ГФ) М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензо|1,3|діоксоліл, циклопентил або циклогексил; і
ГІ В", 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-Сл)алкокси або(С.-СУ)алкіл. во Група сполук, які є переважними серед сполук М2 Групи, визначена як 52 Група, містить такі сполуки, в яких
А являє собою(С 1-Свб)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало;
К являє собою(Сз3-Св)алкілен, згаданий(С3-Св)алкілен є мононенасиченим;
О являє собою 65 -(Со-Св)алкілен-М/-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С41-Св)алкілен-Хх-) -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-,
М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, циклопентил або циклогексил; і 27, 82 і ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С1-С/)алкокси або(С.-С7)алкіл. 70 Особливо переважною сполукою серед 42 Групи сполук є сполука, в якій
А являє собою пропаноіл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою карбоксил;
К являє собою метилен; і
М являє собою 4-(п-1-гідроксилгексил)феніл.
Особливо переважною сполукою серед НІ Групи сполук є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою п-гексилен; 7 являє собою 5-(1Н-тетразоліл);
К являє собою оксиетил; і
М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
Особливо переважною сполукою серед У1 Групи сполук є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл;
О являє собою З-метиленфенілметил; Га 7 являє собою карбоксил;
К являє собою транс-2-п-пропілен; і і9)
М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
Даний винахід також стосується способу збільшення і підтримання кісткової маси та запобігання подальшої втрати кісткової маси у ссавця, який полягає в призначенні ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки «І формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Даний винахід також стосується способу лікування ссавця, який має стан, що характеризується низькою со кістковою масою, який полягає в призначенні ссавцю, що має стан, який характеризується низькою кістковою со масою, терапевтично ефективною кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. Переважно лікують жінок в стані пост-менопаузи та чоловіків у віці після 6бО років. Сюди також о
Відносяться індивідууми, незалежно від віку, що мають значно зменшену кісткову масу, тобто » 1.5 85.д. нижче (о нормальних рівнів у молоді.
Ще один аспект даного винаходу стосується способів лікування остеопорозу, переломів кісток, остеотомії, втрати кісткової маси, пов'язаної з періодонтитом або вживлениям протезу у ссавця(у тому числі людини), який « полягає в призначенні ссавцю, який страждає від остеопорозу, переломів кісток, остеотомії, втрати кісткової маси, пов'язаної з періодонтитом або вживлениям протезу лікувальної кількості сполуки Формули І! або її - с фармацевтично прийнятної солі або її проліків. ц Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування остеопорозу у ссавця(у тому числі людини), ,» який полягає в призначенні ссавцю, що страждає остеопорозу лікувальної кількості сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування втрати кісткової маси внаслідок остеотомії у 1 ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, якому було проведено остеотомію, для відновлення цілісності кості терапевтично ефективної кількості сполуки Формули | або її фармацевтично ї-о прийнятної солі або її проліків. В одному з аспектів сполуку Формули | застосовують локально по місцю (95) остеотомії.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування втрати альвеолярної кісткової маси у
Со ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від втрати альвеолярної кісткової «з» маси, лікувальної кількості, по відношенню до втрати альвеолярної кісткової маси, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування втрати кісткової маси, пов'язаної з періодонтитом, у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від втрати кісткової маси, пов'язаної з періодонтитом, лікувальної кількості, по відношенню до втрати кісткової маси,
ІФ) пов'язаної з періодонтитом, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. ко Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування дитячої ідіопатичної втрати кісткової маси у ссавця, який полягає в призначенні дитині, яка страждає від дитячої ідіопатичної втрати кісткової маси, 60 лікувальної кількості, по відношенню до дитячої ідіопатичної втрати кісткової маси, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування "вторинного остеопорозу", до якого відносяться глюкокортикоїд-індукований остеопороз, остеопороз, викликаний гіпертіроїдизмом, остеопороз, викликаний нерухомістю, гепарин-індукований остеопороз або остеопороз, викликаний імуносупресорами, у 65 ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від "вторинного остеопорозу", лікувальної кількості, по відношенню до "вторинного остеопорозу", сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу лікувальної кількості по відношенню до глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу, сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування остеопорозу, викликаного гіпертіроїдизмом, у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від остеопорозу, викликаного гіпертіроїдизмом, лікувальної кількості, по відношенню до остеопорозу, викликаного гіпертіроїдизмом, сполуки 7/0 Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування остеопорозу, викликаного нерухомістю, у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від остеопорозу, викликаного нерухомістю, лікувальної кількості, по відношенню до остеопорозу, викликаного нерухомістю, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування гепарин-індукованого остеопорозу у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від гепарин-індукованого остеопорозу, лікувальної кількості, по відношенню гепарин-індукованого остеопорозу, сполуки Формули !/ або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування остеопорозу, викликаного імуносупресорами, 2о У ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від остеопорозу, викликаного імуносупресорами, лікувальної кількості по відношенню до остеопорозу, викликаного імуносупресорами, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування переломів кісток у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, що страждає від перелому, лікувальної кількості, по відношенню до сч ов перелому кісток, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. В одному з аспектів даного винаходу для лікування переломів кісток сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або її і) проліки застосовують локально по місцю перелому кістки. В іншому аспекті даного винаходу сполуку Формули або її фармацевтично прийнятну сіль або її проліки призначають систематично.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу покращання загоювання кісток після фаціальної «г зо реконструкції або максилярної реконструкції або мандибулярної реконструкції у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, якому було проведено фаціальну реконструкцію або максилярну со реконструкцію або мандибулярну реконструкцію, кількості, що збільшує кісткову масу, сполуки Формули І або її с фармацевтично прийнятної солі або її проліків. В одному з аспектів цього способу сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або її проліки застосовують локально по місцю реконструкції кістки. ме)
Ще один аспект даного винаходу стосується способу індукування вживления протезу у ссавця(у тому числі ю людини), який полягає в призначенні ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу індукування вертебрального синостозу у ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, якому було проведено операцію для вертебрального « биностозу, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її пт») с проліків.
Й Ще один аспект даного винаходу стосується способу підвищення довжини витягування кісток у ссавця(у тому а числі людини), який полягає в призначенні ссавцю, який страждає від недостатнього розміру довжини кістки, кількості сполуки Формули І, яка збільшує довжину кістки, або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу використання в місці кісткового трансплантату у с ссавця(у тому числі людини), який полягає в призначенні ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. В одному з аспектів цього способу сполуку ік Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або її проліки застосовують локально по місцю трансплантації 2) кістки. Також, якщо є необхідність в трансплантації кістки, кількість сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків може бути застосована по місцю трансплантації кістки для відновлення кістки. со Переважною дозою є доза приблизно від 0.001 до 10Омг/кг/день сполуки Формули І або її фармацевтично ї» прийнятної солі або її проліків. Особливо переважною дозою є доза приблизно від 0.01 до 1Омг/кг/день сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для збільшення кісткової маси, які містять
Ф) кількість, що збільшує кісткову масу, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків ка та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування стану, що супроводжується бо низькою кістковою масою, у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну кількість, по відношенню до стану, що супроводжуються низькою кістковою масою, сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування остеопорозу, переломів кісток, остеотомії, втрати кісткової маси, пов'язаної з періодонтитом, заміною кісткового трансплантату або 65 Вживлениям протезу, у ссавця(у тому числі людини), які містять терапевтично ефективну кількість сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування "вторинного остеопорозу", до якого відносяться глюкокортикоїд-індукований остеопороз, остеопороз, викликаний гіпертіроїдизмом, остеопороз, викликаний нерухомістю, гепарин-індукований остеопороз або остеопороз, викликаний імуносупресорами, у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну кількість, по відношенню до "вторинного остеопорозу", сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування остеопорозу у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до остеопорозу, кількість сполуки Формули І або її 7/0 Фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для покращення загоювання переломів кісток у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до перелому кісток, кількість сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування втрати кісткової маси після /5 остеотомії у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до втрати кісткової маси після остеотомії, кількість сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування втрати альвеолярної кісткової маси у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до втрати альвеолярної кісткової 2о маси, кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування дитячої ідіопатичної втрати кісткової маси у дитини, які містять лікувальну, по відношенню до дитячої ідіопатичної втрати кісткової маси, кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний сч г НОСІЙ.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для покращення загоювання кісток після і) фаціальної реконструкції або максилярної реконструкції або мандибулярної реконструкції у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до загоювання кісток, кількість сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій. «Е зо Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування втрати кісткової маси, пов'язаної з періодонтитом, у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до втрати кісткової со маси, пов'язаної з періодонтитом, кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її с проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування вживления протезу у ссавця(у Ме зв ТОМУ числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до вживления протезу, кількість сполуки Формули | ю або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для індукування вертебрального синостозу у ссавця(у тому числі людини), які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій. «
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для підвищення довжини витягування кісток у в с ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до збільшення кісткової маси, кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій. ;» Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до ГлюкоКортикоїд-індукованого остеопорозу, кількість сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або с її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування остеопорозу, викликаного ік гіпертіроїдизмом, у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до остеопорозу, 2) викликаного гіпертіроїдизмом, кількість сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій. со Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування остеопорозу, викликаного ї» нерухомістю, у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до остеопорозу, викликаного нерухомістю, кількість сполуки Формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування гепарин-індукованого остеопорозу у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до гепарин-індукованого
Ф) остеопорозу, кількість сполуки Формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та ка фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування остеопорозу, викликаного бо їмуносупресорами, у ссавця(у тому числі людини), які містять лікувальну, по відношенню до остеопорозу, викликаного імуносупресорами, кількість сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. та фармацевтично прийнятний носій.
Ще одним аспектом даного винаходу є комбінації сполук Формули І або їх фармацевтично прийнятних солей або їх проліків та інших сполук, як описано нижче. 65 Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль або її проліки та антирезорбтивний агент, та використання таких композицій для лікування(наприклад, попередження) станів, що супроводжуються низькою кістковою масою, у тому числі остеопорозу у ссавців(наприклад, у людей, зокрема, у жінок) або використання таких композицій для інших випадків збільшення кісткової маси.
Комбінації згідно з даним винаходом містять терапевтично ефективну кількість першої сполуки, причому згаданою першою сполукою є сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль або її проліки; та терапевтично ефективну кількість другої сполуки, де згаданою другою сполукою є антирезорбтивний агент, такий як агоніст/антагоніст естрогену або бісфосфонат.
Переважні агоністи/антагоністи естрогену включають дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 7/0 З-гідрокси-тамоксифен, тореміфен, центхроман, леворметоксифен, ідоксифен, 6-(4-гідрокси-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл)-етокси)бензил|нафт-2-ол, т4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1)гепт-2іл)етокси|феніл)-(б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензої|Ігіофен-Зіл|метанон,
Цис-6-(4-фторфент)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл|-5,6,7,8-терагідро-нафт-2-ол; (У-Цис 6-феніл-5-І(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|-5,6,7,8-терагідро-нафт-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7 8-терагідро-нафт-2-ол;
Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафт-2-ол; та 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін та їх фармацевтично 2о прийнятні солі.
Особливо переважні агоністи/антагоністи естрогену включають дролоксифен;
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-терагідро-нафт-2-ол; (-)-Цис-6-фент-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-терагідронафт-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5.6,7 8-терагідронафт-2-ол; сч
Цис-1-І6і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4,-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; і)
Цис-6-(4-гідроксифеніл)5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафт-2-ол; та 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; та їх фармацевтично прийнятні солі. «Е зо Переважні біфосфонати включають тілудронову кислоту, алендронову кислоту, ібандронову кислоту, ризедронову кислоту, етидронову кислоту, клодронову кислоту та памідронову кислоту та їх фармацевтично со прийнятні солі. со
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування ссавців, що мають низьку кісткову масу, який полягає в призначенні ссавцю, що перебуває в стані, який характеризується низькою кістковою масою Ме терапевтично ефективної кількості першої сполуки, причому згаданою першою сполукою є сполука Формули | ю або її фармацевтично прийнятна сіль або її проліки; та терапевтично ефективної кількості другої сполуки, де згаданою другою сполукою є антирезорбтивний агент, такий як Агоніст/антагоніст естрогену або бісфосфонат.
Такі композиції та способи можуть також бути використані в інших випадків збільшення кісткової маси. «
Переважні Агоніст/антагоністи естрогену в цьому способі включають дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, пт») с 4-гідрокси-тамоксифен, тореміфен, центхроман, леворметоксифен, ідоксифен, . 6-(4-гідрокси-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл)-етокси)бензилі|-нафт-2-ол, и?» т4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1|-гепт-2іл)-етокси|-феніл)-(б-гідрокси-2-(4-гідрокси-феніл)бензо|б|тіофен-Зіл|метанон,
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл)-5,6,7 /8-терагідро-нафт-2-ол; (-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6 7,8-терагідронафт-2-ол; с Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7 8-терагідронафт-2-ол;
Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; ік 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; 2) Цис-6-(4-гідроксифеніл)5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафт-2-ол; та 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін та їх фармацевтично со прийнятні солі. ї» Особливо переважні Агоністи/антагоністи естрогену включають дролоксифен;
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-терагідронафт-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-терагідронафт-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)-5,6 7,8-терагідро-нафт-2-ол;
Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін;
Ф) 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; ка Цис-6-(4-гідроксифеїіл)5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідронафт-2-ол; та 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; та їх фармацевтично бор прийнятні солі.
Переважні біфосфонати включають тілудронову кислоту, алендронову кислоту, ібандронову кислоту, ризедронову кислоту, етидронову кислоту, клодронову кислоту та памідронову кислоту та їх фармацевтично прийнятні солі.
В переважному аспекті даного способу станом, який супроводжується низькою кістковою масою, є б5 остеопороз.
В іншому переважному аспекті даного способу першу сполуку та другу сполуку призначають, в основному,
одночасно.
В іншому переважному аспекті даного способу першу сполуку призначають на період від приблизно одного тижня до приблизно трьох років.
Необов'язково призначення першої сполуки відбувається з наступним призначенням другої сполуки, де другою сполукою є Агоніст/антагоніст естрогену, протягом періоду від приблизно трьох місяців до приблизно трьох років без призначення першої сполуки протягом другого періоду від приблизно трьох місяців до приблизно трьох років.
Альтернативно призначення першої сполуки відбувається з наступним призначенням другої сполуки, де 7/0 другою сполукою є Агоніст/антагоніст естрогену, протягом періоду від приблизно трьох місяців до приблизно трьох років без призначення першої сполуки протягом періоду, більшим, ніж приблизно три роки.
Іншим аспектом даного винаходу є набір, який складається з: терапевтично ефективної кількості першої сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятного носія в першій разовій лікарській формі; терапевтично ефективної кількості антирезорбтивного Агенту, такого як Агоніст/антагоніст естрогену або бісфосфонат та фармацевтично прийнятного носія в другій разовій лікарській формі; засобів зберігання для зберігання першої та другої лікарських форм.
Переважні Агоніст/антагоністи естрогену в такому наборі включають дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гідрокси-тамоксифен, тореміфен, центхроман, леворметоксифен, ідоксифен, 6-(4-гідрокси-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл)-етокси)бензилі|-нафт-2-ол, т4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1|-гепт-2іл)-етокси|-феніл)-(б-гідрокси-2-(4-гідрокси-феніл)бензо|б|тіофен-Зіл|метанон,
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-терагідронафт-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-терагідронафт-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7 8-терагідронафт-2-ол; сч
Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; і)
Цис-6-(4-гідроксифеніл)5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафт-2-ол; та 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін та їх фармацевтично прийнятні солі. «Е зо Особливо переважні Агоністи/антагоністи естрогену включають дролоксифен;
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафт-2-ол; со (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафт-2-ол; с
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафт-2-ол;
Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; ме) 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; ю
Цис-6-(4-гідроксифеніл)5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл)|-5,6 7,8-тетрагідронафт-2-ол; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважні біфосфонати включають тілудронову кислоту, алендронову кислоту, ібандронову кислоту, « ризедронову кислоту, етидронову кислоту, клодронову кислоту та памідронову кислоту та їх фармацевтично 2 с прийнятні солі. . Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули І або її и?» фармацевтично прийнятну сіль або її проліки та інший анаболічний Агент кісткової маси(хоча іншим анаболічним
Агентом кісткової маси може бути інша сполука Формули І) та використання таких композицій для лікування станів, що супроводжуються низькою кістковою масою, у тому числі остеопорозу у ссавців(наприклад, у людини, с зокрема, у жінок) або використання таких композицій для інших випадків збільшення кісткової маси.
Комбінації містять терапевтично ефективну кількість першої сполуки, причому згаданою першою сполукою є ік сполука формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль або її проліки; та терапевтично ефективну кількість 2) другої сполуки, де згаданою другою сполукою є інший анаболічний Агент кісткової маси.
Переважні анаболічні Агенти кісткової маси включають ІСЕ-1, необов'язково з ІСЕ-1 зв'язуючим протеїн 3, со простагландин, Агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон(РТН), активні ї» фрагменти паратиреоїдного гормону, пептиди паратиреоїдного гормону та активні фрагменти і аналоги пептидів паратиреоїдного гормону, гормони росту або стимулятори секреції гормонів росту та їх фармацевтично прийнятні солі. 5Б Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування ссавців, що мають низьку кісткову масу, який полягає в призначенні ссавцю, що перебуває в стані, який супроводжується низькою кістковою масою,
Ф) терапевтично ефективної кількості першої сполуки, причому згаданою першою сполукою є сполука Формули ка або її фармацевтично прийнятна сіль або її проліки; та терапевтично ефективної кількості другої сполуки, де згаданою другою сполукою є інший анаболічний Агент во кісткової маси, відмінний від сполуки Формули І.
Такі композиції та способи можуть також бути використані для інших випадків збільшення кісткової маси.
Переважні анаболічні Агенти кісткової маси включають ІСЕ-1, необов'язково з ІСЕ-1 зв'язуючим протеїн 3, простагландин, Агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон(РТН), активні фрагменти паратиреоїдного гормону, пептиди паратиреоїдного гормону та активні фрагменти і аналоги пептидів 65 паратиреоїдного гормону, гормони росту або стимулятори секреції гормонів росту та їх фармацевтично прийнятні солі.
В переважному аспекті даного способу станом, який супроводжується низькою кістковою масою, є остеопороз.
В іншому переважному аспекті даного способу першу сполуку та другу сполуку призначають, в основному, одночасно.
Переважним аспектом даного винаходу є набір, який складається з: терапевтично ефективної кількості першої сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятного носія в першій разовій лікарській формі; терапевтично ефективної кількості другої сполуки, де згаданою другою сполукою є інший анаболічний Агент 70 кісткової маси, відмінний від сполуки Формули і; та засобів зберігання для зберігання першої та другої лікарських форм.
Переважні анаболічні Агенти кісткової маси включають ІСЕ-1, необов'язково з ІСЕ-1 зв'язуючим протеїн 3, простагландин, Агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон(РТН), активні фрагменти паратиреоїдного гормону, пептиди паратиреоїдного гормону та активні фрагменти і аналоги пептидів /5 паратиреоїдного гормону, гормони росту або стимулятори секреції гормонів росту та їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважна група сполук, визначена як 12 Група, містить такі сполуки Формули І, як вказано вище, в яких
В являє собою М;
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл;
О являє собою -(Сз-Св)алкілен-О-(С1-Сз)алкілен-) -«С5-С7)алкілен-, згаданий -(С5-С7)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -(С2-Су)алкілен-х-, сч -(СН»)-мета-фенілен-О-(СН»)-, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно метокси, трифторметилом, дифторметокси, хлором або фтором і) або -(СН»)-мета-фенілен-(СНо) необов'язково моно- або дизаміщений незалежно метокси, трифторметилом, дифторметокси, хлором або фтором; «г зо М являє собою -Аг!-У-Аг? або -Аг!-О-Аг;
М являє собою зв'язок або -СН»о-; со 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; со
Х являє собою тієніл, тіазоліл або фураніл;
К являє собою метилен; б
Аг являє собою феніл, (Св-С7)циклоалкіл, фураніл, тієніл, тіазоліл або піридил; юю
Аг? являє собою(С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, триазоліл або піразоліл;
В являє собою хлор, фтор, (С 1-Сл)алкіл або (Сі-С/)алкокси, згадані (С--С/л)алкіл та (Сі-С/)алкокси « необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; та 70 В ї 2 кожний незалежно являє собою метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, хлор або 8 с фтор. з» Група сполук, яка є переважною серед сполук 12 Групи, визначена як 02 Група, містить такі сполуки, в яких
О являє собою -«СН»)-мета-фенілен-(СН»)-, сл 75 М являє собою Аг!-Агг,
Аг являє собою феніл; се) Аг? являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, оз імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; згаданий Аг? необов'язково моно- або дизаміщений со 50 незалежно К! або р;
В! являє собою хлор, фтор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; і ї» В2 являє собою метокси, хлор або фтор.
Група сполук, що є переважними серед сполук 12 Групи, визначена як М2 Група, містить такі сполуки, в яких
О являє собою 25 -(СН»)-мета-фенілен-О-(СН»)-,
ГФ) М являє собою -Аг1-Агг, з Аг! являє собою феніл;
Аг? являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, бо імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; згаданий Аг? необов'язково моно- або дизаміщений незалежно К! або В2;
В" являє собою хлор, фтор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; і
В2 являє собою метокси, хлор або фтор.
Особливо переважною сполукою серед сполук ШО2 Групи є сполука, в якій бо А являє собою метилсульфоніл; 7 являє собою карбоксил; і
М являє собою 4-(циклогексил)феніл.
Особливо переважною сполукою серед сполук ШО2 Групи є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл; 7 являє собою карбоксил; і
М являє собою 4-(тіазол-2-іл)феніл.
Особливо переважною сполукою серед сполук ШО2 Групи є сполука, в якій
А являє собою метилсульфоніл; 7 являє собою карбоксил; і 70 М являє собою 4-(піразин-2-іл)феніл.
Особливо переважними сполуками серед 02 Групи є (3-(4-Циклогексил-бензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота; (3-ІМетансульфоніл-(4-тіазол-2-іл-бензил)аміно|метиліфеніл)оцтова кислота; або (3-ІМетансульфоніл-(4-піразин-2-іл-бензил)амінометил)феніл)оцтова кислота.
Переважна група сполук, визначена як М/2 Група, містить такі сполуки, що мають Формулу І, яка вказана вище, в яких
В являє собою М;
А являє собою(С.-Сз)алкілсульфоніл; о являє собою -(С2-С.)алкілен-х-;
Х являє собою тіазоліл або фураніл; згадані тіазоліл або фураніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно метилом, метокси, фтором, хлором, трифторметилом, дифторметокси або трифторметокси;
К являє собою окси-етилен або пропілен, згаданий пропілен необов'язково монозаміщений;
М являє собою -Аг, згаданий -Аг являє собою феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, сч піримідил, Імідазоліл, циклогексил, циклопентил, циклобутил або циклогептил;
В являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (С.--С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алка-ноїл або і9) (С4-С.,)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, згадані (С--Св)алкокси, (С4-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С4-С7)алка-ноїл. або (С3-С7)циклоалкіл(С1-С;)алкіл необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або хлором; і «І
В2 і З кожний незалежно являє собою метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, хлор або со фтор.
Група сполук, які є переважними серед сполук МУ2 Групи сполук, визначена як Х2 Група, містить такі со сполуки, в яких Фу
А являє собою метилсульфоніл; 7 являє собою карбоксил або (С 4-С/)алкоксикарбоніл; ІФ)
О являє собою -пропілен-х-;
Х являє собою тіазоліл;
К являє собою окси-етилен або пропілен; «
М являє собою феніл, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно фтором, хлором, метокси, метилом, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилом. т с Особливо переважною сполукою серед сполук Х2 Групи є сполука, в якій ч 7 являє собою карбоксил; -» К являє собою пропілен; і
М являє собою 3-(хлор)феніл.
Особливо переважною сполукою серед сполук Х2 Групи є сполука, в якій о 7 являє собою карбоксил; о К являє собою окси-етилен; і
М являє собою 3,5-дихлорфеніл. о Особливо переважними сполуками серед сполук Х2 Групи є о 20 2-(3-42-(3,5-Дихлорфенокси)-етил|Метансульфоніламіно)пропіл)-тіазол-4-карбо-нова кислота; або 2-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіазол-4-карбонова кислота. ї» Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули ІА
А ви, 29 Км
Ф) Формула ІА ко або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків, в яких абд(і)
В являє собою М; во А являє собою (с 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-С7)циклоалкілсульфоніл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Св)алкілсульфоніл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси, (С4-С/)алкілом або гало; С) являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С 4-Сз)алкілен- -(С3-Св)алкілен-, згаданий -(Сз3-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з 65 фтору або (С4-Су)алкілу, -Х-(С41-Св)алкілен-,
-(С4-Св)алкілен-х- -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, -(Сь-Св)алкілен-М/-Х-М/-(С1 -Сз)алкілен-( де наявність двох МУ не залежить одна від іншої, -«-С4-С/)алкілен-етилен-(С 1-Су)алкілен-, -«-С4-С/)алкілен-етилен-(С9-Со)алкілен-Х-(Со-Св)алкілен-, -(С4-С/)алкілен-етилен-(Со-Со)алкілен-Хх-М/-(С4-Сз)алкілен-, 70 -«-Сі-С.)алкілен-етилен-(С 1-Су/)алкілен-, або --С4-С/)алкілен-етилен-Х-(Со-Сз)алкілен-,
МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)-алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, ІМ-(С4-Сл)алкіленкарбоксамідоокси, карбамоїл, -моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або -моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїлокси, де згаданий М/ алкільні групи необов'язково заміщені на вуглецевому атомі від одного до трьох фторами;
Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі-С/)алкокси або карбамоїлом; 7 являє собою карбоксил, (С 1-Св)алкоксикарбонілом, тетразолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 5-оксо-1,2,4-оксадіазолілом, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїлом або фенілсульфонілкарбамоїлом;
К являє собою зв'язок, (С 4-Свд)алкілен, тідо(С.4-С/)алкілен або окси(С.--Су/)алкілен, згаданий(С.-Св)алкілен необов'язково мононенасичений, і де К необов'язково моно-, ди-або тризаміщений незалежно фтором, метилом с ов або хлором;
М являє собою -Аг, -Аг 1-М-Аг2, -Аг!-8-Аг2, -Аг'-О-Аг2, -Аг-5-(С4-С3)-Аг2-, -Аг!-(С4-С3)-8-Аг2- або і9) -Ап(с1-63)-8-(С1-23)-8-Аг2-, де -Аг, -Аг! і -Аг2, кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки або азоту, або біциклічну кільцеву систему, що «Ж 30 складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- або шестичленних кілець, кожне з яких, взяте незалежно, необов'язково має від одного до чотирьох со гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; Го) згадані залишки Аг, Аг і Аг? необов'язково заміщені в одному кільці, якщо залишок моноциклічний, або в Фо одному або двох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю, азоту або сірки до трьох замісниками, 35 незалежно вибраними з В", В? та КЗ, де В", В? та КЗ являють собою оксо, гідрокси, нітро, гало, (Сі-Св)алюкокси, М (С4-С,)алкокси(С 1-С)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 4-Су)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-С/)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-Су/)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, « (С4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або /ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або 40. ди-М,М-(С4-Су)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С4- С/)алкілсульфоніл або З с моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіносульфініл; з» В, В2 та ВЗ необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на атомі вуглецю незалежно гало збо гідрокси; і
М являє собою зв'язок або (С 4-Сз)алкілен, необов'язково моно-ненасичений і необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або фтором, 45 при умові, що, коли К являє собою (С 2-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-іл, і-й циклогекс-1-іл, циклогепт-1-іл збо циклоокт-1-іл, то згадані (С5-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в (Се) першому положенні гідрокси-групою; або):
В являє собою М; о А являє собою(С 4-Св)алканоїл, або (С3-С7)циклоалкіл (Сі-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково о 20 моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало;
О являє собою
Т» -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або(С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-,
ГФ) -(С4-Св)алкілен-х-, кю -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен- -(Со-Сл)алкілен-Х-мМу-(С1-Сз)алкілен-, бо -(Со-Св)алкілен-Му-Х-М-(С.4-Сз)алкілен-, де наявність двох М/ не залежить одна від іншої, -«-С4-С/)алкілен-етилен-(С 1-Су)алкілен-, -«-С4-С/)алкілен-етилен-(С9-Со)алкілен-Х-(Со-Св)алкілен-, -(С4-С/)алкілен-етилен-(Со-Со)алкілен-Хх-М/-(С4-Сз)алкілен-, -«-Сі-С.)алкілен-етилен-(С 1-Су/)алкілен-, або бо --С4-С/)алкілен-етилен-Х-(Со-Сз)алкілен-
МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)-алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкіленкарбоксамідсокси, карбамоїл, -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або -моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїлокси, де згаданий М/ алкільні групи необов'язково заміщені на вуглецевому атомі від одного до трьох фторами;
Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі-С/)алкокси або 70 карбамоїлом; 7 являє собою карбоксил, (С 1-Св)алкоксикарбонілом, тетразолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 5-оксо-1,2,4-оксадіазолілом, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїлом або фенілсульфонілкарбамоїлом;
К являє собою (Со 4-Св)алкілен, тіо(С--С/л)алкілен або окси(Сі-Су/)алкілен, згаданий(С.--Св)алкілен необов'язково мононенасичений, і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно фтором, метилом або хлором;
М являє собою -Аг, -Аг о 1-М-Аг2, -Аг-8-Аг2, -Аг-О-Аг2, Аг -8-(01-С3)-Аг2-, -Аг!-(С4-С3)-8-Аг2- або -Аг (С4-С3)-8-(С4-С3)-Аг2-, де -Аг, -Аг! і -Аг2, кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки або азоту, або біциклічну кільцеву систему, що складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- або шестичленних кілець, кожне з яких, взяте незалежно, необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; згадані залишки Аг, Аг! і Аг? необов'язково заміщені в одному кільці, якщо залишок моноциклічний, або в одному або двох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю, азоту або сірки до трьох замісниками, с незалежно вибраними з Б", БК? та ВУ, де ВК", КК? та БО являють собою оксо, Н, гідрокси, нітро, гало, о (С.-С)алкокси, (С4-С,;)алкокси(С4-С.)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алканоїл, форміл, (С1-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-Су/)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С1-С/)алкілсульфонамідо, зміно, моно-М- або /ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або З ди-М,М-(С 1-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4і-Св)алкілсульфініл, (Сі-С/)алктсульфоніл або Фо моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіно-сульфініл;
В", 82 та ВЗ необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на атомі вуглецю незалежно гало або гідрокси; і о
М являє собою зв'язок або (С 4-Сз)алкілен, необов'язково моно-ненасичений і необов'язково моно- або Ге) дизаміщений незалежно гідрокси або фтором, при умові, що, коли К являє собою (С 2-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-іл, й циклогекс-1-іл, циклогепт-1-іл або циклоокт-1-іл, то згадані (Со-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в першому положенні гідрокси-групою; і при умові, що виключені 6-((З-фенілпропіл)-(2-пропілпентаноїл)аміно|-гексанова кислота та її етиловий « дю естер. -о
Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить: с терапевтично ефективну кількість сполуки Формули ІА або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків ; з» та терапевтично ефективну кількість 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси|Сензої|Ігіофен-б-олу або його фармацевтично прийнятної солі або 3-І4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл|акрилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі. сл 15 Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування ссавця, що перебуває у стані, який супроводжується низькою кістковою масою, який полягає в призначенні згаданому ссавцю (Се) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІА або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків с та терапевтично ефективної кількості 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси|Сензої|Ігіофен-б-олу або його фармацевтично (ее) 50 прийнятної солі або 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл|акрилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
Т» Ще один аспект даного винаходу стосується набору, що складається з терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІА або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятного носія в першій разовій лікарській формі; терапевтично ефективної кількості 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси|Сензої|Ігіофен-б-олу або його фармацевтично
ГФ) прийнятної солі або 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніліакрилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі 7 та фармацевтично прийнятного носія в другій разовій лікарській формі; і засобів зберігання для зберігання першої та другої лікарських форм.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування ссавця, що потребує регенерації нирки, який 60 полягає в призначенні згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ТА або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування ссавця, що перебуває у стані, який супроводжується низькою кістковою масою, який полягає в призначенні згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІА або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. бо Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули ІА або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу зниження внутрішньоочного тиску у ссавця, який полягає в призначенні ссавцю, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули 1А або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
Вираз "стан(и), який(ї) супроводжується низькою кістковою масою" стосується станів, в яких рівень кісткової маси нижчий, ніж нормальний рівень для конкретного віку, як це визначається стандартами Всесвітньої
Організації Охорони Здоров'я "Аззеззтепі ої Егасійцге КізК апа їїз Арріїсайоп Юю Зсгеепіпд їог Ровітепорацйзаї 7/0 Озівороговіз(1994). Керогі ої а УУопа Неакп Огоапігайоп Зішаду Огопр. Ууогй Неакп Огоапіганоп Тесппісаї!
Зегієз 843". Вираз "стан(и), який(ї) супроводжується низькою кістковою масою" включає первинний та вторинний остеопорози. Вторинний остеопороз включає глюкокортикоїд-індукований остеопороз, викликаний гіпертіроїдизмом, остеопороз, викликаний нерухомістю, гепарин-індукований остеопороз або остеопороз, викликаний імуносупресорами. Сюди також відносяться захворювання періодонту, втрата альвеолярної кісткової /5 маси, остеотомія та дитяча ідіопатична втрата кісткової маси. "Стан(и), який(ї) супроводжується низькою кістковою масою" також включають довгострокові ускладнення остеопорозу, такі викривлення хребта, втрата ваги та хірургічне протезування.
Вираз "стан, який супроводжується низькою кістковою масою" також стосується ссавця, про якого відомо, що він має значно більший, ніж середній, ризик розвитку таких захворювань, які описано вище, у тому числі, остеопорозу(наприклад, у жінок в стані пост-менопаузному періоді, у чоловіків віком після 60 років).
Інші збільшення кісткової маси або використання цього збільшення включають підвищення швидкості загоєння кісток після переломів, підвищення швидкості зростання вдалого трансплантату, загоєння кісток після фаціальної реконструкції або максилярної реконструкції або мандибулярної реконструкції, вживления протезу, вертебрального синостозу та витягування кісток в довжину. с
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що термін кісткова маса в дійсності стосується маси кісток на одиницю площі, яка інколи(хоча не точно достовірно) зветься мінеральною щільністю кісток. і)
Терміни "лікувати" або "лікування", які використовуються тут, означають превентивне(наприклад, профілактивне) та паліативне лікування.
Вираз "фармацевтично прийнятний" означає носій, розбавник, наповнювач і/або сіль, які повинні бути «Е зо сумісними з іншими інгредієнтами рецептури і нешкідливими для реціпієнта.
Вираз "проліки" стосується сполук, що є попередниками ліків, які після призначення вивільняють лікарський со засіб іп мімо шляхом деяких хімічних або фізіологічних процесів(наприклад, проліки при внесенні до с фізіологічного рН або шляхом дії ензимів перетворюються в бажану форму ліків). Зразкові проліки при розщепленні вивільняють відповідну вільну кислоту, і такі здатні до гідролізу естер-утворюючі залишки сполук ме) з5 Формули І включають, але не обмежуються ними, замісники, в яких 7 незалежно являє собою карбоксил та ю вільний водень, заміщений (С.-С/)алкілом, (Со-С7)алканоїлоксиметилом, 1-(алканоїлокси)етилом, що має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1--алканоїлокси)етилом, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметилом, що має від З до 6 атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)-етилом, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1--«алкоксикарбонілокси)етилом, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, «
М-(алкоксикарбоніл)амінометилом, що має від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)аміно)етилом, Що ств) с має від 4 до 10 атомів вуглецю, З-фталідилом, 4-кротонолактонілом, гамма-бутиролактон-4-іл, ди-М,М-(С 1-С»)алкіламіно-(Сь-Сз)алкілом(таким як рБ-диметиламіноетил), карбомоїл-(С /4-Со)алкілом, ;» М,М-ди(С 1- Со)алкілкабамоїл(С 1-Со)алкілом та піперидино-, піролідино- або морфоліно(Со-Сз)алкілом.
Прикладами п'яти-шести- членних ароматичних кілець, що необов'язково мають один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту або сірки(тобто Х кільця), є феніл, фурил, тієніл, пірроліл, оксазоліл, с тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридиазиніл, піримідиніл та піразиніл.
Прикладами частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-восьмичленних кілець, і, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки або оз азоту(тобто Аг, Аг! та Аг") є циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та феніл. Подальшими прикладами п'ятичленних кілець є фурил, тієніл, 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, бо піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл,
Чл» піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл,
ЗН-1,2-оксатіоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3,4-оксатриазоліл, 1,2,3,5-оксатриазоліл, 0 ЗН-1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,3,4-діоксазоліл, БН-1,2,5-оксатіазоліл та 1,3-оксатіоліл. іФ) Подальшими прикладами шестичленних кілець є 2Н-піраніл. 4Н-піраніл, піридиніл, піперидиніл, ко 1,2-діоксиніл, 1,3-діоксиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-тритіаніл, бо 4Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, бН-1,3-оксазиніл, бН-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл,
АН-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,4-оксазиніл, о-ізоксазиніл, р-ізоксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,2,6-оксатіазиніл, 1,4,2-оксадіазиніл та 1,3,5,2-оксадіазиніл.
Подальшими прикладами семичленних кілець є азепініл, оксепініл, тієпініл та 1,2,4-діазепініл.
Подальшими прикладами восьмичленних кілець є циклооктил, циклооктеніл та циклооктадієніл. 65 Прикладами біциклічних кільцевих систем, що складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- або шестичленних кілець, які, взяті незалежно,
необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, є індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-ізоіндоліл, індолініл, циклопента(р)піридиніл, пірано(3,4-б)піроліл, бензофурил, ізобензофурил, бензо(Бр)тієніл, бензо(с)тієніл, н-індазоліл, індоксазиніл, бензоксазоліл, антраніліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, інденіл, ізоінденіл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, піридо(З3,4-в)піридиніл, піридо(З,2-5)-піридиніл, піридо(4,3-в)піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 28-1,4-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 4н-3,1-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл та 4Н-1,4-бензоксазиніл. 70 Під алкіленом розуміють насичений вуглеводень(з лінійним або розгалуженим ланцюгом), в якому видалено атом водню у кожного з кінцевих атомів вуглецю. Прикладами таких груп(приймаючи, що визначена довжина стосується конкретного прикладу) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен).
Під гало розуміють хлор, бром, йод або фтор.
Під алкілом розуміють вуглеводень з лінійним ланцюгом або вуглеводень з розгалуженим ланцюгом. /5 Прикладами таких алкільних груп(приймаючи, що визначена довжина стосується конкретного прикладу) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, вторинний бутил, третинний бутил, пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил.
Під алкокси розуміють насичений алкіл з лінійним ланцюгом або насичений алкіл з розгалуженим ланцюгом, зв'язаний через окси. Прикладами таких алкоксигруп(приймаючи, що визначена довжина стосується конкретного го прикладу) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, ізобутокси, третинний бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, третинний пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси.
В контексті даного винаходу термін моно-М- та ди-М,М-(С.4-С.)алкіл... стосується (С4-Су)алкільного залишку, взятого незалежно, коли він являє собою ди-М,М-(С41-С,)алкіл..(х стосується цілих чисел).
Якщо не вказано інакше "М" залишки, визначені вище, є необов'язково заміщеними(наприклад, простий сч перелік замісника, такого як ВЕ", в підпорядкованих або залежних пунктах формули винаходу не означає, що М завжди заміщений залишком В", доти поки не вказано, що М є заміщеним У. о
Повинно бути зрозумілим, що якщо карбоциклічний або гетероциклічний залишок може бути зв'язаний або іншим чином приєднаний до вказаного субстрату через різні кільцеві атоми без вказівки конкретного положення приєднання, то маються на увазі всі можливі положення, або через атом вуглецю, або, наприклад, через «І тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2-або З-тієніл і так далі. 09
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, що містять аніони, такі со якіале не обмежених ними) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат та 4-толуолсульфонат. Вираз також стосується Ф нетоксичних катіонних солей, таких як(але не обмежених ними) солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію або ІС о) протонований бензатін (М.М'-дибензилетилендіамін), холін, етаноламін, діетаноламін, етилендіамін, мегламін (М-метилглукамін), бенетамін (М-бензилфенетиламін), піперазин або трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол). «
У контексті даного винаходу вирази "реакційно-інертний розчинник" та "інертний розчинник" стосуються розчинника, який не взаємодіє з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами - с таким чином, який негативно впливає на вихід бажаного продукту. а Вміщений в дужки знак плюс або мінус, що використовується тут в номенклатурі, вказує напрямок площини "» поляризації світла, яка обертається конкретним стереоізомером.
Хіміку - фахівцю в даній галузі, буде зрозумілим, що певні сполуки даного винаходу будуть містити один або більше атомів, що будуть мати конкретну стереохімічну або геометричну конфігурацію, що буде викликати 1 появу стереоізомерів або конфігураційних ізомерів. Всі такі ізомери та їх суміші входять в даний винахід. с Гідрати сполук даного винаходу також входять в винахід.
Хіміку - фахівцю в даній галузі, буде зрозумілим, що певні комбінації замісників, що містять гетероатоми, (95) перераховані в даному винаході, визначають сполуки, що будуть менш стабільними у фізіологічних бо 50 умовах(наприклад, ті, які містять ацетальні або амінальні зв'язки). Відповідно, такі сполуки є менш переважними.
ОТ означає дитіотриїтол, ОМБО означає диметилсульфоксид, ЕОТА етилендіамінтетраоцтова кислота.
Я» Способи та сполуки даного винаходу приводять до утворення кісткової маси, що проявляється в зменшенні кількості переломів. Даний винахід робить значний вклад в галузь, пропонуючи сполуки та способи, що збільшують утворення кісткової маси, що приводить до запобігання, уповільнення та/або регресії остеопорозу та пов'язаних з ним захворювань кісток.
Інші деталі та переваги будуть зрозумілими з опису та формули винаходу, що описують винахід. о Детальний опис винаходу іме) В розділі Детальний опис винаходу посилання "Формула І!" слід сприймати як посилання "Формула І або
Формула ІА" для того змісту, що було вкладено в цей термін. 60 Загалом, сполуки цього винаходу можуть бути одержані за методиками, що включають процеси відомі з хімічної спеціалізованої літератури, особливо у світлі опису, що представлений тут. Деякі процеси одержання сполук цього винаходу забезпечуються, як розкривається надалі цим винаходом і ілюструється наступними реакційними схемами. Інші процеси, описані в розділі, що присвячений експериментальній частині винаходу.
Деякі замісники(наприклад, карбоксил), можуть бути одержані шляхом перетворення інших функціональних 65 групідля карбоксилу, що є прикладом, гідроксилу або карбоксальдегіду), як показано далі в розділі, присвяченому цій проблемі.
Узагалі, сполуки Формули І, в яких В - азот, можуть бути одержані послідовним алкілуванням сульфонамідів або амідів за допомогою двох придатних галоїдалкілів або алкілсульфонатів; або відновлюючим амінуванням альдегіду, з одержанням аміну, що містить необхідну кислотну функцію(прийнятно захищену), послідуючим ацилюванням адилюючим Агентом або сульфонілхлоридом і подальшим гідролізом.
Зазвичай, сполуки Формули Му яких В - М(азот) і А, К, М ї О такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу), можуть бути одержані за методиками описаними нижче у СХЕМАХ 1 і 2. Узагалі, ці методики включають у себе, алкілування придатного сульфонаміду або аміду Формули | двома придатними галоїдалкілами або алкілсульфонатами. Як зазначається у СХЕМАХ 1 і 2, різниця полягає лише в додаванні 7/0 двох алкілуючих Агентів. Порядок алкілування зазвичай вибирається в залежності від реакційної здатності електрофільного бокового ланцюгу. Для зменшення кількості діалкілованого продукту, що може утворитися при першому алкілуванні, на першій стадії зазвичай вводять менш реакційно здатний алкілуючий Агент із меншою елоктрофільністю бокового ланцюгу. Один з алкілуючих Агентів зазвичай містить карбоксильну групу або кислотний ізостер, придатно захищений, прийнятною захисною групою. У СХЕМАХ 1 і 2, кислотне похідне /5 формули З-є естером карбонової кислоти, в якому К представляє собою нерозгалужений нижчий алкіл, переважно метил, або етил, або втор-бутил, або фенільну групу. Інші кислотні ізостери можуть бути використані після підходящого модифікування, як показано у СХЕМАХ із використанням методів, відомих для спеціалістів у цій галузі(наприклад, дивіться СХЕМУ б, в якій описується одержання тетразолу). Зазвичай, у якості алкілуючого Агенту використовують вторинні, бензильні або алільні алкілуючи Агенти, переважно, алкілброміди або алкілйодиди.
Сульфонаміди або аміди Формули І перетворювали у відповідний аніон за допомогою сильної основи, такої як, гідрид натрію, діїзопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію, втор-бутоксид калію та інш., в апротонному розчиннику, такому як, диметилформаамід, тетрагідрофуран(ТГФ) або диметилформамід/бензол при температурі від приблизно -78"С до приблизно 1007"С. Одержаний аніон сч ов алкілували придатним галоїдалкілом або алкілсульфонатом формули 2 або З(де Х' галоїд або сульфонат) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 100"С одержуючи відповідну алкіловану сполуку формули 4 або 5. і)
В деяких випадках, побічні продукти, що утворилися за рахунок диалкілування амідів або сульфонамідів можуть бути видалені за допомогою хроматографії, переважно, флеш-хроматографії МУ.С. 5, М. Капп, А. Міга, ..
Ога. Спет. 43, 2923, 1978). Сполуки формули 4 або 5 перетворювали в аніони, знову використовуючи придатну «г зо основу, таку як, гідрид натрію, діїзопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію, втор-бутоксид калію та інш., в апротоному розчиннику, такому як, диметилформаамід, со тетрагідрофуран(ТГФ) або диметилформамід/бензол або ацетон при температурі від приблизно -787С до с приблизно 100"С. Алкілували(як описано вище) використовуючи другий алкілгалоїд або алкілсульфонат(сполука формули 2 або 3) одержуючи відповідний естер формули 6. Естер формули 6 гідролізували у відповідну кислоту ме) з5 Формули Ку випадку, коли МК представляє собою метил або етил) з розведеним водним розчином ю основи(переважно гідроксид натрію або калію в водному метанолі або етанолі), гідроксид літію в водному розчині спирту, водному розчині тетрагідрофурану при температурі від приблизно 0"С до приблизно 80"С, або використовуючи метод описаний в "Ргоїесіїпуд (згоцре іп Огдапіс Зупіпезіз", Зесопа Еайіоп, Т.МУ. Сгеепе апа
Р.С.М. МУцїв, допп Умійеу апа Бопв, Іпс., 1991. «
СХЕМА 1 шщ с Ан, зх км Адем схо од "з ' 2 4 З п
А-т-о0-со8 ВЗ у А-Щ-0-с0,8 1 Км вної Км те й !
СХЕМА 2 о А-МН, -0Чава я 0 дО М-0-0О -- «Основа у 2. х-а-со4 Н 2.х-К-М (ог) ' з 5 2 с» 1. маон
А-Щ-0-с08 0-« 82-25 А-т-о-сон
К-м вно" К-м в !
ГФ) Сполуки Формули (наприклад, сполуки Формули 13 або 14, вяких В- МІ А, К, М, О і 7, такі як зазначено 7 в розділі Короткий зміст винаходу) можуть також бути одержані з амінів(наприклад, дивіться СХЕМУ З - 4).
Зазвичай, відповідні вихідні аміни(сполуки формули 9 і 10) можуть бути одержані з комерційних джерел або можуть бути одержані з використанням методів добре відомих для спеціаліста в цій галузі(дивіться "Тпе бо Спетівігу ої Атіпо, Мигово апа Мійго Сотроцпаз апа (Пеїг Оегімаймез, Ей. 5. Раїаі, У. ММпеу, Мем Могк, 1982). Для прикладу, відповідно до СХЕМ З і 4, вихідні аміни можуть бути одержані з відповідних нітрилів формули 7 або 8. Нітрили можуть бути одержані з комерційних джерел або можуть бути одержані з використанням методик добре відомих для спеціаліста в цій галузі дивіться, Каррарогі, "Те Спетівігу ої (пе
Суапо ОСгоцр," Іпіегзсіепсе, Мем/ МогК, 1970 або Раїаі апа Каррарогі, "Тпе Спетізігу ої Бипсіопа! Сгоцурве," рі. бо 2, Міеу, Мем ХогК, 1983). Нітрили формули 7 або 8 відновлювали з використанням відновлюючого Агенту, такого як, тетрагідрофуран-борановий комплекс, боран-метилсульфідний комплекс, літійалюмогідрид або гідрогенування в присутності нікелю Ренея або на платиновому або паладієвому каталізаторі в протонному розчиннику, такому як, метанол або етанол при температурі від приблизно 07"С до приблизно 50"С. Одержані аміни формули 9 або 10 перетворювали в відповідно сульфонаміди або аміди Формули 11 або 12 обробляючи(ацилюючи) хлоридами кислот або сульфонілхлоридами в присутності слабої основи, такої як, триетиламін, піридин або 4-метил формалін в апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид або діетиловий етер при температурі від приблизно -207С до приблизно 50"С. Альтернативно, піддаючи взаємодії аміни формули 9 або 10 з придатними карбоновими кислотами в інертному розчиннику, такому як, дихлорметан 70 або М.М-диметилформамід(ДМФ) в присутності водовіднімаючого реагенту, такого як, гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду(їЕЮОС) або 1,3-дициклогексилкарбодімід(0СС) і в присутності гідрату 1-гідроксибензотріазолу( НОВІ) одержували сполуки Формули 11 або 12. У випадку коли використовують аміни у вигляді їх хлорводневих солей до реакційної суміші додатково додають один еквівалент придатної основи, такої як, триетиламін. Альтернативно, конденсування сполук може бути ефективно проведено з 7/5 Використанням конденсуючого Агенту, такого як, гексафторфосфат бензотріазол-1-ілокси-тріс(диметиламіно)фосфонію(ВОР) в інертному розчиннику, такому як метанол. Такі реакції конденсування зазвичай проводять при температурі від приблизно -307С до приблизно 80"С, переважно від приблизно 07С до приблизно 25"С. Крім того, можуть бути використані умови, що використовуються при одержанні пептидного зв'язку, |дивіться наприклад, Ноиреп-УУеу!Ї, МоЇ. ХМ, рап І, Е. МУспесіп, Еа., Сеогде 20 Теїте Мепад, 1974, ЗішНоагі). Алкілування і при бажанні, зняття захисту з сполук формули 11 або 12, як описується в СХЕМАХ 1 і2, приводить до відповідних сполук Формули 13 і 14.
Аміни формули 9 і 10 можуть бути одержані шляхом відновлення амідів Формули 15 і 16. Відновлення може провадитись з використанням придатних реагентів, таких як, тетрагідрофуран-борановий комплекс, боран-метилсульфідний комплекс або діїзобутилалюмінійгідрид в апротонному розчиннику, такому як, сч ов Тетрагідрофуран або діетиловий етер при температурі від приблизно -787С до приблизно 607С.
Аміни формули 9 і 10 можуть також бути одержані виходячи з відповідних нітропохідних шляхом відновлення і) нітрогрупи з використанням відновлюючого Агенту, такого як, цинк/НСІ, гідруванням в присутності нікелю Ренея, паладієвого або платинового каталізатору і інших реагентів, як це описує Р. М. КуЇапдег іп "Нудгодепайоп
Меїпоаз", Асадетіс Ргезз, Мем МогК, 1985. «г
СХЕМА З
30 о со пи со (о)
ІНІ
ІС в)
М
М л тм вки 9 « 7 АС | Основа з - А-м-а-сод --« 25 ж лок и» С 2.х- а -сож8 щі
Кк КІ м 13 Й 3. Гідроліз нижяжжаняжтнжаанжаанжнаананажантлтлниннниииииин і-й СХЕМА 4 (се) е) о нах 16 бо | НІ с» чу (НІ
Му - о «УА - вита 10 8 АСІ (ФІ | Основа й к-Ж То-сод -ки- ре к-м 60 2 12 3. Гідроліз
Опис і одержання інших амінів і алкілуючих Агентів, що використовуються для нижче перерахованих синтезів описуються далі в розділі, що має назву Приготування.
Альтернативно, хімізм алкілування, що описується нижче при розгляді одержання сполук Формули |(в яких В - 65 Мі А, кК, М їі 0 такі, як описується в розділі Короткий зміст винаходу), включає відновлююче амінування амінопохідного, що містить кислотний залишок(прийнятно захищений) з альдегідом, як показано на СХЕМІ 5.
Альтернативно, альдегід може містити кислотний залишок і може взаємодіяти з аміном.
Відновлююче амінування, зазвичай, проводять в присутності відновлюючого Агенту, такого як, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, переважно, при рН в межах від б до 8. Реакцію проводять в
Ппротонному розчиннику, такому як, метанол або етанол при температурі від приблизно -78"С до приблизно 40"С(для прикладу дивіться А. Арде!І-Мадіа, С. Магуапої, К. Сагеоп, Темйапедгоп Гей. 39, 31, 5595 - 5598, 1990). Інші умови включають використання ізопропоксиду титану і ціаноборгідриду натрію |К. У. Майкзоп еї аї,
У. Ога. Спет. 1990, 55, 2552 - 4| або попереднє дегідруванням з одержанням іміну з послідуючим його відновленням. Одержані аміни формули 42, 42А перетворювали в бажані сульфонаміди або аміди, шляхом /о взаємодії їх з хлорангідридом кислоти, сульфонілхлоридом або карбоновою кислотою, як описується в СХЕМАХ
З і 4. При бажанні, гідролізували останні для одержання відповідних кислот.
СХЕМА 5 нІі-0--со,А - -- Я О юф У ни о-сод онс-к-Мм С ї з
М
Е
Основа пря стуноєт ря ї ї 13 м м
Ку То-сон -що-- Ку Те-сод Га в Що в о
М М
Е
Основа « со лем ІН м Те-сод со онс-а-со8 т б
МА
Зо Опис використання зазначених альдегідів приводиться вище в СХЕМІ 5 і більш детально розкритий в розділі о
ПРИГОТУВАННЯ.
Альтернативно, в СХЕМІ б описуються інші методи одержання деяких сполук Формули І(наприклад, тетразолів формули 60, в яких В - М і А, К, М ї О такі як зазначено вище). Вихідні сульфонаміди або аміди « формули 4 алкілували прийнятним галоїдалкілами або сульфонатами(в яких Х' галоїд або сульфонат), переважно в основному вторинними, бензильними або алільними алкілбромідами, йодидами або сульфонатами, З с що містили нітрильну групу і що приводило до сполук формули 59. Алкілування, що приводило до сполук "» формули 59 здійснювали за присутності основи, такої як гідрид натрію, біс(триметилсиліл)амід літію, " біс(триметилсиліл)амід калію, втор-бутоксид калію або карбонату калію в апротонному розчиннику, такому як, диметилформамід, диметилформамід/бензол або ацетон. Алкілування проводили при температурі від приблизно -782С до приблизно 1002С. Переважно, для перетворення одержаного нітрилу в тетразол формули 60 о його кип'ятили зі зворотнім холодильником у толуолі в присутності дибутиленоксиду і триметилсилілазиду |5. у.
Ге) УуШепрегдег апа В. 5. Юоппег, 9). Огд. Спет. 58, 4139 - 4141, 1993). Крім того, для одержання тетразолів може бути використаний метод описаний К. М. Вийег, Тейгагоіез, іп Сотргепепзіме Неїйегосусіс Спетівігу; Ройв. і К.Т. Ед.; Регдатоп Ргезв: Охіога, 1984, Мої. 5, рр. 791 - 838. бо о СХЕМА 6
А-к-к-мо 0 -- ЛАН жо А- М О-оМ
Я» Н ие Ко 4 Мо 59 (Вш,вп)ю тмем, толуол о М -- /й
ГП) А ; 2-5 змо Н 60 во
Інший альтернативний метод одержання сполук Формули (в яких В - М і А, О і М такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу) описується в СХЕМІ 7. Естери формули 46 можуть бути одержані за методиками описаними раніш(ідивіться СХЕМИ 1 і 2). Наступні проміжні сполуки Хека одержували з арилгалоїдів(переважно використовували арилбромід або арилйодид), арилтрифлат або циклічні системи, що бо містили вінілбромід, йодид або трифлат використовуючи паладієвий каталізатор, такий як, ацетат паладію або тетракіс(трифенілфосфін)палладію(0) в присутності триалкіламіну, такого як, триетиламін. В деяких випадках до реакційної суміші можна додавати триарилфосфін. Реакцію зазвичай проводять в апротонному розчиннику, такому як, диметилформамід або ацетонітрил при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1507 |дивіться
К. Р. НескК іп Сотр. Ого. Буп., Мої. 4, Сп. 4.3, р. 833 або Юамез апа Найрегдо, Спет. Кему. 1989, 89, 1433).
При бажанні, сполуки формули 46 можуть бути піддані гідролізу до відповідних кислот. Альтернативно, сполуки формули 47 можуть бути піддані гідруванню і, при бажанні, подальшому гідролізу до відповідних кислот формули 49. При гідруванні використовують паладієвий або платиновий каталізатор в спиртовому розчиннику, такому як, етанол або метанол і процес проводять при температурі від приблизно 0"С до приблизно 507С. У випадку, коли 7/0 М представляє собою частково насичену циклічну систему, гідрування приводить до одержання насичених циклічних систем.
СХЕМА 7 тфо--м або
А--0-С08 - Я 5 54, А--а-с0, | х пападієвий: каталізатор ( у 46 у М 1. Н,, каталізатор 2. Гідроліз
А--0-соН п се о
М
49
Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули і(в яких В - Мі А, 0, К і М такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу і К такий як зазначено для СХЕМИ 1 і 2) описується в СХЕМІ 8.
Сполуки формули 51 можуть бути одержані як описується в СХЕМІ 1 і 2, шляхом алкілування сполук формули 5 З 3о електрофільним Агентом формули 2, що містить відповідну функціональну групу в кільці М з подальшим його с перетворенням в альдегід. Для прикладу, електорфільний Агент формули 2(СХЕМА 2) може містити захищену гідроксильну групу в кільці М, з якої після алкілування, може бути знятий захист і вона може бути окислена до о альдегіду, використовуючи реагенти добре відомі спеціалістам в цій галузі з одержанням сполук формули 51. (о)
Інший метод передбачає алкілування електрофільним Агентом формули 2, в якому М містить вінільну групу.
Після алкілування проводять окиснювальне розщеплення подвійного зв'язку, з метою одержання бажаного ю альдегіду формули 51. Окислювальне розщеплення супроводжується перетворенням подвійного зв'язку в 1,2-діол, з використанням в якості каталізатору тетраоксиду осмію і метилморфоліну і наступним його окислювальним розщепленням до альдегіду, за допомогою перйодату натрію. Інший спосіб окислювального « дю розщеплення передбачає озоноліз з використанням реагентів, таких як, метилсульфід, трифенілфосфін, з цинк/оцтова кислота або тіосечовина, що також приводить до бажаних альдегідів формули 51. На додаток, с Ї Метал, де | Метал представляє будь який металорганічний реагент, такий як, літійорганічний або реактив :з» Грин'яра, реакцію проводять в апротонному розчиннику, такому як діетиловий етер або тетрагідрофуран при температурі від приблизно -78"С до приблизно 80"С, одержаний естер надалі гідролізують, як описано вище, одержуючи бажану сполуку формули 50.
СХЕМА 8 1 1. ІМетал клутатсов Пд Підроліз ктратоон се) Б К (95) бно Х бо 20 в но що
ГТ» Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули І(в яких В - М і А, О і К такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу) описується в СХЕМІ 9. Прийнятні сульфонаміди або аміди формули 5 алкілували використовуючи умови описані в СХЕМІ 1 і 2 електрофільним Агентом, що містить фрагмент ароматичного броміду або йодиду або циклічну систему, що містить вінілбромід або вінілиодид(Агі) одержуючи сполуки формули 53. Взаємодія сполуки формули 53 з арилборною кислотою(Аго) за реакцією приєднання
ГФ) Сузукі приводить до сполук формули 53а |для ознайомлення дивіться опис реакції Сузукі зроблений А.К. Магпіп 7 апа У.Мапад іп Асіа Спет. 5сапа. 1993, 47, 2211. Реакція приєднання проводиться за наявності двох еквівалентів основи, такої як, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид талію, фосфат калію або метоксид натрію, в присутності паладієвого каталізатору, такого як, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), бо ацетат паладію, хлорид паладію, тріс(дибензиліденацетон)дипаладію(О) або
І1,4-бісбідифенілфосфін)бутан|паладію(0). Реакція може протікати в водному розчині спирту(метанол або етанол), водному розчині тетрагідрофурану, водному розчині ацетону, водному розчині диметилового етеру гліколю або водному розчині бензолу при температурі, що лежить в межах від 0"С до 120"С. Де Аг; представляє собою частково насичену циклічну систему, яка при відповідному відновленні може бути перетворена на 65 насичену циклічну систему. Умовою, що супроводжує це перетворення є гідрування в присутності каталізатору,
такого як, паладієвий або платиновий в спиртовому розчиннику(етанол або метанол) і/або етилацетат. При бажанні, гідролізом естеру сполуки формули 5За можна одержати відповідну кислоту. Одержана кислота може містити функціональні групи в циклічній системі(Аг; або Аг»о), які можуть бути модифіковані за методиками добре відомими для спеціаліста в цій галузі. Приклади таких модифікацій показані в СХЕМІ 10.
СХЕМА 9 1. ман
А-МН-0-СО,А ------- А-н-о-со в о хи дове Ко ' 1 53
Ве ри ра каталізатор
Атлвтотсож основа
Ко це 5За
Аг,
Сполуки формули 54, що містять альдегідну функцію можуть бути одержані з використанням методик описаних в СХЕМАХ 8 і 9. Відповідно до СХЕМИ 10, сполуки формули 54 взаємодіють з підходящим металорганічним реагентомі(І Метал), таким як, літійорганічне або реактив Грин'яра, в апртонному розчиннику, такому як, діетиловий етер або тетрагідрофуран при температурі від приблизно -78"С до приблизно 80"С, подальшим гідролізом естеру для одержання сполук формули 56(в яких В - Мі А, О і К такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу і Аг. і Аго такі, як зазначено в СХЕМІ 9). Інший метод передбачає, відновлення альдегіду з послідуючим гідролізом, що приводить до сполук формули 55. сч в СХЕМА 10 зн о)
А-ш-а-сод -- - 5 - --- А-мк-а-сон і 2. Гідроліз Ї ж К
Аг, о
І Ао 55
Атсно ді гооноН «І 54 (ее) 1. Метал (зе) 2. Гідроліз
А-н-а-со,н б
Ку ю їй чере
Е
56 « дю Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули (наприклад, сполук формули 57, в яких В - з
МІ А, о і К такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу і К такий, як зазначено для СХЕМИ 112 і с відповідних кислот) описується в СХЕМІ 11. Вихідні спирти формули 54 можуть бути одержані за методиками, :з» що описуються в СХЕМІ 1 і 2ю Проміжні сполуки формули 58 сконденсували з арилспиртами(М представляє ароматичне кільце) використовуючи конденсування Міцонобу(для ознайомлення дивіться О. Міїзопори, 15 Зупіпевзів, 1, 1981). Зазвичай, реакцію конденсації проводять використовуючи конденсуючий Агент, такий як, сл трифенілфосфін і діетилазакарбоксилат(ДЕАД) або діїзопропілазодікарбоксилат в інертному розчиннику, такому як, метиленхлорид або тетрагідрофуран при температурі від приблизно 0"С до приблизно 807С. При бажанні, (се) послідуючий гідроліз приводить до відповідних кислот.
СХЕМА 11 о А-п-о-сод Ре, А-ц-а-сод
Кк. я Мм-оноО-- --- К (ее) тон ДЕАД о ! чз» 58 М 5
Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули (наприклад, сполук Формули 16, в яких В -
М ії А, К їі М такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу і К такий, як зазначено в СХЕМІ 112 |і
Відповідно, відповідних кислот) описується в СХЕМІ 12. Сполуки Формули 102 додають до сполук Формули 105(в о яких Х ароматичне кільце, таке як, бензольне кільце або тіофенове кільце) в присутності кислоти Л'юїса, такої як, тетрахлорид титану або мінеральної кислоти, такої як, хлорводнева кислота. При бажанні, естери Формули іме) І06 можуть бути перетворені у відповідні кислоти шляхом гідролізу або зняття захисту.
СХЕМА 12 бо ит-о их Зксод
Ат х-4 досов Кислота Люїса 7 й
К. т Й пев Кк
М або Не М 102 106 в Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули І(наприклад, сполук Формули 107 або 108, в яких В - М ії А ї О такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу і відповідно, відповідних кислот)
описується в СХЕМІ 13. Хлорметильні сполуки Формули 104 вводять у взаємодію з відповідно заміщеною ароматичною системою М, такою як, 4-етоксибензол або тіофен в присутності кислоти Л'юїса, такої як, тетрахлорид титану або мінеральна кислота, така як, хлорводнева кислота в апротонному розчиннику, такому
ЯК, хлороформ, при температурі від приблизно 07С до приблизно 807"С одержуючи при цьому сполуки Формули 107, що можуть бути піддані гідролізу або зняттю захисту, як описано вище, з метою одержання відповідних кислот. ІншИЙ метод передбачає взаємодію хлорметильних сполук Формули 104 з кислотою Л'юїса, такою як, тетрахлорид титану і відповідно заміщеного вінілсилану в апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид, при температурі від приблизно -507С до приблизно 507"С з одержанням сполук Формули 108, що можуть бути 70 піддані гідролізу або зняттю захисту, як описано вище, з метою одержання відповідних кислот. При бажанні, може бути проведено відновлення подвійного зв'язку за умов описаних в СХЕМІ 7.
СХЕМА 13
А--ОО-со8 нн А--а-с0,8
С Кислота Л'юїса С сі і М. м 107 тМс
Ж, А--о0-с08
Киспота Л'юїса щі
М
108
Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули (наприклад, сполук Формули 109, в яких В -
МІіА, о, К і М такі, як зазначено вище і відповідно, відповідних кислот) описується в СХЕМІ 14. Хлорметильні сполуки Формули 104 обробляють кислотою Л'юїса, такої як, тетрахлорид титану або мінеральною кислотою, с такою як, хлорводнева кислота і підходяще заміщеним алілсиланом в апротонному розчиннику, такому як, о хлороформ, при температурі від приблизно 07С до приблизно 80"С одержуючи при цьому сполуки Формули 109, що можуть бути піддані гідролізу або зняттю захисту, як описано вище.
СХЕМА 14 нмретя тота тота А-к-а-с08 «г сі ко со 14 фа с тме 109 с Ф
Інший альтернативний метод одержання деяких сполук Формули І(наприклад, сполук Формули 112, вякихВ- МУ
МІіА, о, К і М такі, як зазначено вище і відповідно, відповідних кислот) описується в СХЕМІ 15. Хлорметильні сполуки Формули 104 вводять у взаємодію з сульфіновими кислотами Формули 111 в присутності основи, такої як, триетиламін, в апртонному розчиннику, такому як, хлороформ, при температурі від приблизно -307С до « приблизно 507"С з одержанням сполук Формули 112, що можуть бути піддані гідролізу або зняттю захисту, як описано вище, з метою одержання відповідних кислот. - с СХЕМА 15 "» А-М-фОо-с08 -- А-тМ-0-с08 " С наприклад, ЕБМ С сі т. дж М 1 шень 112 і 111 (95) Сполуки Формули (де В - С(Н) і 0, М ії К такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу, К' нижча бо 50 алкільна група і гі являє собою алкільну групу подібну до А, що описується в розділі Короткий зміст винаходу) можуть бути одержані згідно СХЕМИ 16. Бета-кетоестери Формули 113 послідовно алкілували сполуками чз» Формули 114 і далі алкілували сполуками Формули 116 одержуючи сполуки Формули 117 М. Мед. Спет. 26, 1993, р. 335-41). Алкілування може здійснюватись в придатному органічному розчиннику, такому як, ДМФ, ТГФ, ефір або бензол з використанням підходящої основи, такої як, гідрид натрію, ЛДА або карбонат калію, при температурі від приблизно -78"С до приблизно 80"С. Одержані дизаміщені кетоестери Формули 117 гідролізували і декарбоксилювали одержуючи відповідні сполуки Формули 118, використовуючи при гідролізі о естерів водний розчин основи, такої як, гідроксид натрію і для декарбоксилювання розведену кислоту, таку як, іме) водний розчин хлорводневої кислоти. 60 б5
СХЕМА 16
ХХ ж основа, наприклад, МаН Х До - х мм в; Ге) ГИ (в) 113 о. то Х 2 Ві, Сі, І, ОМ5 2 МІЙ ій 116
НУ о 115
А хх, в о о основа, 70 х- Вс, оМе наприклад, Ман 114 о о в суч 1) маон ДА
І 5 гне ї о. лона з у 118 117
Сполуки Формули (де В - С(Н) і 0, М ії К такі, як зазначено в розділі Короткий зміст винаходу, К' така, як описано вище і Ку являє собою алкільну групу подібну до А, що описується в розділі Короткий зміст винаходу) можуть бути одержані згідно СХЕМИ 17. Послідовним алкілуванням похідних малонатів Формули 119 одержували діалкіловані сполуки Формули 121. Зняття захисних естерних груп проводили за допомогою сильної кислоти, такої як, трифтороцтова або НС в етанолі при температурі від приблизно -207С до приблизно 507С, що приводило до одержання декарбоксильованого продукту Формули 122. Для перетворення кислоти в її хлорангідрид використовували тіонілхлорид або оксалілхлорид в апротонному розчиннику при температурі від. СМ приблизно -782С до приблизно 502С і потім вказаний хлорангідрид обробляли метоксиметиламіном в присутності г) прийнятного зв'язуючого Агенту, такого як, ОСС або СЕС або амідом Вейнреба в апротонному розчиннику при температурі від приблизно -30"С до приблизно 50"С одержуючи сполуки Формули 123. Сполуки Формули 123 обробляли прийнятним металорганічними реагентами(наприклад, реагенти Грин'яра, кадмійорганічні реагенти), гідроліз одержаних продуктів приводив до кінцевих естерів кетокисилот Формули 118. -
Альтернативно, сполуки Формули 118 можуть бути одержанні за методиками описаними со попередньо(наприклад, дивіться СХЕМИ 7, 8, 9, 10 ї 11), де один або інший бік ланцюгу, в подальшому може бути модифікований після приєднання. ме)
СХЕМА 17 2 9 Ман Кк. Ф основа, наприклад, н у з5 КА Шк о Вохбтм ю 118, К 2 (Ви Ге! о Хе Вт, Сі), ОМ5 п ни я (9) 120 « на Х ря а о основа, - с ж я ВЕ, СМ, ОМ наприклад, Ман и 114 и?
Ге) о 9) те о. ТФоабонсі КУ ХУ «ик но т -ншшє о ів) в К. ї н ше: (Се) ет ВІЙ 122 о со 121 (ее) «з»
Ге)
Р, ММе (ОМе)) ач -- о бЕметв ад ' т 2умаон в й к о Щ Ще 123 118 ка Приготування
Аміни, Аміди і Сульфонаміди во Деякі аміди або сульфонаміди, що описуються формулами 21, 22 і 23(де МУ і 7 такі, як описано в розділі
Короткий зміст винаходу і Х і М ароматична або насичена циклічна система) можуть бути одержані згідно СХЕМИ 18. Алкініламіди або сульфонаміди формул 25, 26 і 27 одержували шляхом приєднання алкінілсульфонамідів або амідів формули 24 до ароматичних або вінільних галоїдів, переважно ароматичних або вінільних бромідів або йодидів(де МУ і 7 такі, як описано вище і де Х і М представляють ароматичне кільце або частково насичену 65 циклічну систему). Зв'язування зазвичай проводять в присутності йодиду міді, паладієвого каталізатору, такого як, хлорид паладію, дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) і аміну, такого як, триетиламін, діїзопропіламін або бутиламін в апротонному розчиннику, такому як, ацетонітрил при температурі від приблизно 0" до приблизно 1007С. Одержані алкіни формули 25, 26 і 27 можуть бути перетворені у відповідно алкани формули 21, 22 і 23, шляхом гідрування в присутності паладію або паладієвого каталізатору і в присутності розчинника, такого як, метанол, етанол і/або етилацетат при температурі від приблизно 0" до приблизно 50"С. Один з шляхів перетворення алкінів в цис-алкени передбачає використання каталізатору
Ліндлара(Ра-СаСоО3-Рас). У випадку, коли М представляє частково насичену циклічну систему, шляхом гідрування М перетворюється в повністю насичену циклічну систему. Алкілуванням і зняттям захисту, за методиками описаними в СХЕМАХ 1 і2, одержуються відповідні сполуки Формули |. 70 СХЕМА 18 кнн Є Звево 24 вх де Ку хи дах ох-Мм
Си | ра каталізатор хв сива м ж зи свв 26 21 с 25 о
Н» каталізатор « нн Зх во кн вет ян со 21 22 23 Гео)
Відповідно до СХЕМИ 19 сполуки формули ЗЗ(в яких А і Х такі, як описується в розділі Короткий зміст винаходу) можуть бути одержані з придатних амінів формули З2(наприклад, метоксиарилалкіламіну). Аміни Ф формули 32 комерційно досяжні або можуть бути одержані за методиками добре відомими для спеціаліста в цій юю галузі(для прикладу, дивіться СХЕМУ 4) і перетворені в сульфонаміди або аміди формули 31 з використанням методів, для прикладу, описаних в СХЕМАХ З і 4. Одержані ароматичні метильні ефіри піддавались зняттю захисних групп за допомогою реагентів, таких як, трибромідборону, гідрохлорид піридинію, бромоводень/оцтова « кислота або інших реагентів, що описуються в Ргоїесіїпд Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів, Зесопа Еайіоп, Т. МУ. Сгтеепе апа Р. сб. М. МУців, допйп УУйеу апа бопв, Іпс., 1991. Алкілування бромалкілестером проводять - с використовуючи слабу основу, таку як, карбонат калію в апротонному розчиннику, такому як, диметилформамід а або ацетон при температурі від приблизно 0" до приблизно 1007" одержуючи бажані аміди або сульфонаміди "» формули 33.
СХЕМА 19
АСІ сл 35 нн оме 7 бюва 00 ме з з ї-о Деметилювання (95) (Фе) 20 Основа, ацетон або ДМФА вн Я Зо рсод НМ Ден ї» о 33 «А
Алкілуючи агенти 99 Для спеціалістів в цій галузі відомі деякі методи, що придатні для синтезу бажаних алкілуючих агентів,
ГФ) які використовуються у вище зазначених методиках |дивіться "Пе Спетівігу ої (пе Сагроп-Наіодеп Вопа," Ед. 5.
Раїаї, У. ММпеу, Мем Могк, 1973 апа "Тпе Спетівігу ої Наїїде5, Рзешдо-Наїцідев5, апа Агідез," Ед». 5. Раїаі апа де 7. Каррарогі, У. ММіеу, Мем ХогК, 1983). Деякі приклади показано в СХЕМАХ 20 - 26. Як показано в СХЕМІ 20, толільні або алільні похідні можуть бути перетворені шляхом галогенування в бензильні або алільні броміди(де 60 М, ХХ і 7 такі, як описується в розділі Короткий зміст винаходу. Ці реакції зазвичай проводять в присутності
М-бромсукциніміду(МВ5) і в присутності радикального ініціатору, такого як, АІВМ або пероксиду, переважно, бензоіїл пероксиду. Або ж, реакція може ініціюватись за допомогою світла. Реакцію проводиться в інертному розчиннику, такому як, тетрахлорид вуглецю або хлороформ при температурі від приблизно 507С до приблизно 10076. б5
СХЕМА 20 не-м вінж-Мм або або не ВІН, - -
М М або 1111 М5 або нд Радикальний ініціатор ВгНЬС, хе 1-4 2 х або або екв) пу) п п їх 7 й й
СХЕМА 21 демонструє одержання алкілуючих агентів, що використовуються для одержання сполук Формули
Ї, в яких М представляє біарильну або арильну циклічну групу. Для конденсації за реакцією Сузукі арилиодиду або броміду або циклічної системи, що містить вінілбромід або йодид(Аго) з метиларилборною кислотою(Аг.) використовують умови описані В СХЕМІ 9 і що приводить до одержання сполук формули 34. У випадку коли використовують вінілбромід або йодид, сполуки формули 34 можуть бути відновлені з одержанням повністю насичених циклічних систем. Відновлення проводять гідруванням в присутності паладієвого або платинового каталізатору в протонному розчиннику(метанол або етанол), тетрагідрофуран або етилацетат. Для галогенування метильної групи використовують реагенти і умови, що описані в СХЕМІ 20, одержуючи алкілуючи агенти формули 35. сч
СХЕМА 21
Ве,
Нес-Аг, ж на-А, --Ра каталізатор, Нус--А, радненнний" Хв (8)
Вон), Аг, ініціатор Аг, 34 35
Інший загальний метод одержання галоїдалкілів передбачає галогенування спиртів або похідних спиртів.
Спирти одержуються з комерційних джерел або можуть бути одержані за методиками добре відомими для - спеціаліста в цій галузі. Для прикладу, в СХЕМІ 22, карбонові кислоти або естери відновлюються до спиртів з со використанням реагентів, таких як, боргідрид натрію, алюмогідрид натрію, боран-тетрагідрофурановий комплекс, боран-метилсульфідний комплекс, та інш. Відповідні галоїдалкіли зазвичай одержують з спиртів, взаємодією і) останніх з реагентами, такими як, хлороводень, тіонілхлорид, пентахлорид фосфору, оксихлорид фосфору або Ге! трифенілфосфін/тетрахлорвуглець. Для одержання бромідалкілів спирт обробляють реагентами, такими як, бромоводень, трибромід фосфору, трифенілфосфін/бром або карбонілдіїмідазол/бромідаліл (Катіо, Т., Нагада, о
Н., Ії2гика, К. Спет. Рпагт. ВиїЇ. 1983, 38, 4189). Для одержання йодидалкілів, спирт обробляють йодуючим реагентом, таким як, трифенілфосфін/йод/імідазол або йодидгалоген. Хлоридалкіли можуть бути перетворені в більш реакційноздатні бромідалкіли або йодидалкіли шляхом дії на них неорганічних солей, таких як, бромід « натрію, бромід літію, йодид натрію або йодид калію в розчиннику, такому як, ацетон або метилетилкетон. Алкілсульфонати можуть бути використані в якості електрофільних агентів або можуть біти перетворені в З с галоїдалкіли. Сульфонати одержуються з спиртів і сульфонілхлоридів використовуючи слабкі основи, такі як, "» триетиламін або піридин в інертному розчиннику, такому як, метиленхлорид або діетиловий ефір. Перетворення " в галоїди проводиться обробкою неорганічним галоїдом(йодид натрію, бромід натрію, йодид калію, бромід калію, хлорид літію, бромід літію, та інш.) або галоїдом тетрабутиламонію.
СХЕМА 22 п І ІН! со вок Я юки нак оо В: Н, алкіл
Цинамові кислоти або естери взагалі одержуються з комерційних джерел і можуть бути перетворені в (ее) 50 алкілуючи агенти формули 37 або 38 відповідно до СХЕМИ 23. Цинамові кислоти або їх естерні похідні
Т» піддаються відновленню в присутності паладієвого або платинового каталізатору, зазвичай, в протонному розчиннику(наприклад, метанол або етанол), тетрагідрофуран або етилацетат. Відновлення і перетворення галоїдалкілів або сульфонатів, що описується в СХЕМІ 23, приводить до одержання сполук формули 38.
Цинамові кислоти або естери перетворюються в спирти формули 39, шляхом обробки перших відновлюючими реагентами, такими як, літійалюмогідрид в інертному розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або діетиловий
ГФ) ефір. За іншою методикою, цинамові кислоти або естери можуть бути відновленні до алільних спиртів формули 7 40 використовуючи відновлюючий реагент, такий як, літійалюмогідрид/хлорид алюмінію, діізобутилалюмінійгідрид або боргідридлітію. Перетворення галоїдалілів або сульфонатів, що описується в во СХЕМІ 23 приводить до реагентів формули 37. б5
СХЕМА 23 (в) вом ---е паса: пи наб ам 37
КЕ - Н, апкіл 40 н, ІНІ каталізатор ї ІНІ очи НН ном Найм 39 зв
Одержання алкілуючих агентів формули 41(де МУ і М такі, як описується вище в розділі Короткий зміст винаходу) описується в СХЕМІ 24. Сполуки формули 42 алкілуються з використанням основ вибір яких залежить від природи МУ і М. Деякі переважні основи слідуючі: гідроксид натрію, гідрид натрію, діїзопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)уамід калію або втор-бутоксид калію, та інш. Взаємодія одержаного аніону з будь яким дігалоїдалкілом приводить до одержання бажаного алкілуючого агенту формули 41. Для одержання сполук, у яких МУ представляє собою кисень і М ароматичне кільце, умови проведення реакції передбачають утворення алкоксид аніону за допомогою гідроксиду натрію і наступного додавання дигалогеналкану, наприклад, дибромалкану. Реакцію зазвичай проводять в воді при температурі від приблизно 757С до приблизно 12570.
СХЕМА 24 нм-М У Основа | ) й в 42 хво х р с хо, В (о)
Альдегіди, що використовуються в перетвореннях описаних в СХЕМІ 5 одержуються з комерційних джерел або можуть бути одержані з будь яких проміжних використовуючи методи добре відомі для спеціаліста в цій галузі. СХЕМА 25 демонструє приклади методик, що використовуються для одержання гідроксиальдегідів « зо формули 4З(де М в СХЕМІ 5 містить гідроксизаміщену алкільну групу). Взаємодія діальдегіду, в якому одна з альдегідних груп захищена і утворює ацеталі формули 44(де ОК групи загальновживані замісники, що о використовуються в якості ацетальних захисних груп) з металорганічним реагентом(І Метал), переважно, літій со органічним або реагентом Грин'яра, в інертному розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або діетиловий ефір, приводить до сполук формули 45. Послідуючий гідроліз ацеталю за умов наявності слабкої кислоти, наприклад, (о) розведеної соляної кислоти, смоли Амберліст-15, силікагелю або іншого реагенту, як описується в "Ргоїесііпа ою
Сгоцмрзв іп Огдапіс Зупіпевзів", Зесопа Еайіоп, Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. МУців, допп Уміеу апа Зопв, Іпс., 1991 приводить до бажаних гідроксиальдегідів формули 43.
СХЕМА 25 он
Шия ;сНо Метал Ше Ж їх
ПМ -- ж ги М З по то с м 45 . г» но: ос он со сне Зк, 43 і Хлорметильні похідні
Го! 20 Проміжні хлорметильні сполуки можуть бути одержані, як описуться в СХЕМАХ 26 і 27. Зазвичай, підходящі сульфонаміди або карбоксаміди Формули 101 або 103 обробляють аналогом формальдегіду, таким як, ї» параформальдегід в інертному органічному розчиннику, такому як, метиленхлорид або хлороформ в присутності придатного каталізатору, такого як, НСІ, хлорид цинку або хлорид триметилсилілу при температурі, що лежить в межах від приблизно 0"С до приблизно 60"С, одержуючи хлорметильні похідні Формули 102 і 104, відповідно.
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 26
А спвеютеют я
Км Км 101 102 (сно), зе ра
А-МТОН
Ком 102
А-М-о-сов --55555--к А-ш-о-соЖ
С
103 СІ 104 (СНО),
ОСІ, або РОЇ;
А--20-с08 що
Спеціалісти в цій галузі визнають, що антиусмоктуючі агенти(наприклад, поліфосфати і біфосфонати прогестини, агоністи/антагоністи естрогену, естроген, комбінації естроген/прогестин, Премарін, естрон, сч естріол або 17А- або 17В-етеніл естрадіол) можуть використовуватись разом з сполуками цього винаходу. о
До прикладів прогестинів, що одержуються з комерційних джерел, включені слідуючі: алгестон ацетофенід, алтреногест, амідінон ацетат, анагестон ацетат, хлормадінон ацетат, цингестол, клогестон ацетат, кломегестон ацетат, делмадінон ацетат, десогестрел, діметістерон, дідрогестерон, етінерон, етінодіол діацетат, етоногестрел, флурогестон ацетат, гестаклон, гестоден, гестонорон капроат, гестрінон, галопрогестерон, ч гідроксипрогестерон капроат, левоноргестрел, лінестрол, медрогестрон, медроксипрогестерон ацетат, 0 меленгестрол ацетат, метінодіол діацетат, норетіндрон, норетіндрон ацетат, норетінодрел, норгестімат, норгестомет, норгестрел, оксогестон фенпропіонат, прогестерон, квінгестанол ацетат, квінгестрон і тігестол. со
Переважні прогестини, що можуть бути використані: медроксипрогестрон, норетіндрон і норетінодрел. Ге)
Прикладами інгібіторів кісткового всмоктування - є поліфосфонати, наприклад поліфосфонати, що було й їй й - НИ й ІС в) описано в патенті США Мо3683080, який був опублікований 8 серпня 1972 року і які тут описуються у виносці.
Переважними поліфосфонатами - є гемінальний діфосфонат(також, згадуємий під назвою бісфосфонат).
Тілудронат динатрію найбільш переважний поліфосфонат. Ібандронова кислота, ще один найбільш переавжний поліфосфонат. Алендронат, ще один з найбільш переважних поліфосфонатів. Іншим переважним « дю поліфосфонатом - є б-аміно-1-гідроксикселіденбіфосфонова кислота і з 1-гідрокси-3-"(метилпентиламіно)-пропіліденбіросфонова кислота. Проліфосфонати можуть призначатись як с вигляді кислот, так і у вигляді їх водорозчинних солей лужних металів або лужноземельних металів. Також :з» поліфосфонати можуть використовуватись у вигляді гідролізуємих естерів. Найбільш переважними прикладами - є етан-1-гідрокси 1,1-дифосфонова кислота, метан дифосфонова кислота, пентан-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, метандихлорфосфонова кислота, метангідроксидифосфонова кислота, етан-1-аміно-1,1-дифосфонова сл 75 кислота, етан-2-аміно-1,1-дифосфонова кислота, пропан-3-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, пропан-М,М-диметил-З3-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, (се) пропан-3,3-диметил-3З-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, феніламінометандифосфонова кислота, с М,М-диметиламінометандифосфонова кислота, М-(2-гідроксиетил)амінометандифосфонова кислота, бутан-4-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, пентан-5-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, (ее) 50 гексан-б-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота і їх фармацевтично прийнятні естери і солі.
ГТ» Зокрема, сполуки цього винаходу можуть бути використані в комбінації з агоністами/антагоністами естрогену ссавців. Будь який агоніст/(антагоніст естрогену може бути використаний в якості другої сполуки цього винаходу. Під терміном агоніст/антагоніст естрогену розуміють сполуки, що зв'язуються з рецептором естрогену, інгібують ламкість кісток і попереджають відмирання кісткових тканин. Зокрема, агоністи естрогену, що тут 59 згадуються в якості хімічних сполук, здатні зв'язувати рецептори естрогену, що знаходяться в тканинах ссавців
ГФ) і імітувати дію естрогену в одній або більшій кількостях тканин. Антагоністи естрогену, що тут згадуються в 7 якості хімічних сполук, здатні зв'язувати рецептори естрогену, що знаходяться в тканинах ссавців і блокувати продукування естрогену в одній або більшій кількостях тканин. Така активність легко визначається спеціалістами в цій галузі, згідно стандартних методик, що включають зв'язування рецепторів естрогену, 60 наприклад за стандартним методом кісткової гістоморфометрії і денситометрії (Егіквеп Е. Р. еї аї.,, Вопе
Нівіюотогрпотеїйгу, Кемеп Ргезв, Мем/ МогКк, 1994, радев 1 - 74; Огпіег 5. у. еї аіЇ., Те Ове ої ЮОиаІ-Епегду Х-Кау
Арзогрітеїйгу Іп Апітаїв5, Іпу. Кадіої., 1996, 31(1): 50 - 62; МУайпег Н. МУ. апа РодеІтап І., Те ЕмаїЇшпайоп ої Овіеороговзів: Юцаі-Епегду Х-Кау АБрзогрітейгу іп Сіїпіса! Ргасііїсе., Магпіп Оп» (4. Іопдоп 1994, радез 1 - 296). Різноманітність цих сполук описується і згадується з посиланнями нижче. бо Переважним агоністом/антагоністом естрогену - є дролоксифен:
()-3-(1-(4-(2-(диметиламіно)етокси|феніл/)|-2-феніл|-1-бутенілфенол) і йому подібні сполуки, що описуються в патенті США Мо5047431(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є тамоксифен: (2-І4-(1,2-дифеніл-1-бутеніл)уфенокси|-М,М-диметилетанамін, / (2)-2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат(1:1). і їм подібні сполуки, що описуються в патенті США Мо4563516(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Іншою спорідненою сполукою - є 4-гідрокситамоксифен, що описуються в патенті США Мо462366бО(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Переважним агоністом/антагоністом естрогену - є ралоксифен: 70 (гідрохлорид|б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензоїБІгієн-3-ілІ(4-(2-(1-піперідиніл)етокси|феніл|метанону), що описуються в патенті США Мо4418068(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є тореміфен: (2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-1-бутеніл)уфенокси|-М,М-диметилетанамін, (2-2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат(1:1, що описуються в патенті США Мо4996225(опис якого, в даному /5 Випадку, включений в огляд).
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є центрхроман: 1-(2-(4-(метокси-2,2-диметил-3-фенілхроман-4-іл||фенокси|етил|пірролідин, що описуються в патенті США
Мо3822287(опис якого, в даному випадку, включений в огляд). Також, переважним варіантом - є левормелоксифен.
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є ідоксифен: 1-І4-((1-(4-йодфеніл)-2-феніл-1-бутеніл|фенокси|етил|пірролідин, що описуються в патенті США Мо4839155(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є 6-(4-гідроксифеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил|Інафтален-2-ол, що описуються в патенті США сч
Мо5484795(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є і) т4-(2-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)етокси|феніл)-|б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Ігіофен-3-іл|метанон, що описуються разом з методом його одержання в публікації РСТ Мо95/10513 поданою фірмою Пфайзер Інк.
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену - є СУУ5638 3-І4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл|іакрилова «г
Зо Кислота; дивіться У/іЇзоп, Т. М. апа сожогкКегз іп Епагосгіпоїоду 1997, 138, 9, 3901 - 3911.
Інші переважні агоністи/антагоністи естрогену включають сполуки, що описані в патенті США Мо5552412, опис со якого, в даному випадку, включений в огляд. Особливо переважними сполуками описаними в цьому патенті є: со
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; (-У-Цис-6-феніл-5-І4-(2-пірролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; ме)
Цис-6-феніл-5-І4-(2-пірролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; ю
Цис-1-(6-(2-пірролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; 1-(2-Пірролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл|-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; і 1-(4-Пірролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін. «
Інші агоністи/антагоністи описуються в патенті США Мо4133814(опис якого, в данному випадку, включений в шщ с огляд). в патенті США Мо4133814 описуються похідні 2-феніл-3-ароілбензотіофен і 2-феніл-3З-ароілбензотіофен-1-оксид. ;» Спеціалісти в цій галузі визнають, що кісткові анаболічні агенти(агенти, що підвищують масу кісток) можуть використовуватись разом з сполуками цього винаходу. Агент, що підвищує масу кісток - це сполука, що
Підвищують масу кісток до вихідного рівня після перелому кісток(більш детально це висвітлено в УХопіа Неайй с Огдапігайоп 5іцду, ,Авззезвзтепі ої гасішге КівК апа ів Арріїсайоп йо Зсгеепіпд бог Розвітепораизаї!
Овіеороговів(1994). Керогі ої а МУНО 5іцау Огоир. Уопа Неайй Огдапігайоп Тесппіса! Зегіеєв 843"). ік Деякі простагландини або агоністи/антагоністи простагландинів можуть бути використані в якості других оо сполук цього винаходу(це передбачає використання двох різноманітних сполук Формули | цього винаходу). 5о Спеціалісти. в цій галузі визнають, що ІСЕ-1 з або без |ІСЗЕ зв'язаного протеїну 3, фторид натрію, со паратиреосідний гормон(РТН), активний фрагмент паратиреоідного гормону, що продукує гормони або продукує ї» гормони, що стимулюють секрецію можуть також бути використані. Наступні розділи описують приклади інших сполук цього винаходу в більших подробицях.
Деякі простагландини можуть бути використані в якості других сполук цього винаходу. Термін простагландин ов розуміють сполуку яка є аналогом природних простагландинів РОЮ 5 РОЮ», РОЕ», РОБ) і РОГ» які використовуються при лікуванні остеопорозу. Ці сполуки зв'язуються з простагландиновими рецепторами. Таке (Ф) зв'язування легко визначається спеціалістами в цій галузі відповідно до стандартних методик Інаприклад, Ап 5. ка еї а. СіІопіпд апа Ехргезвіоп ої Ше ЕР» Зи!Їиріуре ої Нитап Кесеріоге їог Рговіадіапайп Е», Віоспетіса! апа
Віорпузіса! Кезеагспй Соттипісаціопв, 1993, 197(1):263 - 270). во Простагландини аліциклічни сполуки, що відносяться до основних похідних простанової кислоти. Атом вуглецю основних простагландинів нумеруються послідовно починаючи з карбоксильного атому вуглецю через циклопентильне кільце до кінцевого атому сусіднього бічного ланцюгу. Зазвичай сусідні бічні ланцюги знаходяться в трансорієнтації один до одного. Присутність оксогрупи при С-9 циклопентильного радикалу показує, що простагландин відноситься до Е класу, клас РОЕ о містить транс ненасичений подвійний зв'язок в 65 положенні С13-С44 і ЦИС подвійний зв'язок в положенні Св-Св.
Різноманітні простагландини описуються і занотовуються нижче, однак, деякі простагландини добре відомі для спеціалістів в цій галузі. Приклади простагландинів описуються в патентах США Мо4171331 і 3927197(опис якого, в даному випадку, включений в огляд).
Моггаї ей а), Те Коїе ої Ргозвіадіапдійв іп Вопе іп о Мімо, (Рговіадіапаіїпз ІеиКкоїіепе Еззгпіаї Рацу
Авідз 41, 139 - 150, 1990) описується можливість використання простагландинів в якості кісткових анаболічних агентів. ЧУее апа Ма, Те Іп Мімо Апабоїїс Асійопе ої Ргозіадіапаіпв іп Вопе(Вопе, 21: 297 - 304) описуються нові простагландини в якості кісткових анаболічних агентів.
Деякі агоністи/антагоністи простагландину можуть бути використані в якості других сполук цього винаходу.
Під терміном агоністи/антагоністи простагландину слід розуміти сполуки, що зв'язуються з рецепторами 7/0 простагландину (наприклад, .. УМ. Кедап еї аї., Сіопіпу ої а Моме! Нитап Ргозіадіапаіп Кесеріог м/п
Спагасіегівісв ої (Ше РІаптасоіодісайу Оейпеа ЕР» Зибіуре, Моіесціаг РНагтасоіоду, 46: 213 - 220, 1994| і імітують активність простагландинів іп мімо(наприклад стимулюють утворення кісткових тканин і підвищують масу і довжину кісток). Така активність легко визначається спеціалістами в цій галузі, згідно стандартних методик
ІЕпіКвеп Е. Р. еї аІ., Вопе Нівіотогрпотеїйгу, Кемеп Ргевзз, Мем/ МогК, 1994, радез 1 - 74; Огіег 5. 9. еї аї., 7/5 ПШпе Ове ої ЮОцаІ-Епегдау Х-Кау Арзогріотейгу Іп Апітаї!в, Іпу. Кадіо!., 1996, 31(1):50 - 62; УМаппег Н. МУ. апа
Еодеітап І!., Те ЕмаїЇцайоп ої Овіеороговзізв: Юцаі! Епегду Х-Кау Арзогрітеїйїгу іп Сіїпіса! Ргасіісе., Мапіп
Оп: Ца., Гопдоп 1994, радез 1 - 296). Різноманітність цих сполук описується і згадується з посиланнями нижче, однак, деякі агоністи/антагоністи простагландину добре відомі спеціалістам в цій галузі. Приклади агоністів/антагоністів простагландину описуються нижче.
Зазвичай згадуємий патент США Мо3932389(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує 2-декарбокси-2-(тетразол-5-іл)11-дезокси-15-заміщені-омега-пентано-простагландини, що використовуються для підвищення росту кісток.
Зазвичай згадуємий патент США Мо4018892(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує 16-арил-13,14-дигідро-РОЕ 5 р-бифеніл естери, що використовуються для підвищення росту кісток. сч
Зазвичай згадуємий патент США Мо4219483(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує 2,3,6 заміщені-4-пірони, що використовуються для підвищення росту кісток. і)
Зазвичай згадуємий патент США Мо4132847(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує 2,3,6 заміщені-4-пірони, що використовуються для підвищення росту кісток.
Патент США Мо4000309(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує « зо 16-арил-13,14-дигідро-РОЕ 2 р-бифеніл естери, що використовуються для підвищення росту кісток.
Патент США Мо3982016б(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує со 16-арил-13,14-дигідро-РОЕ 5 р-бифеніл естери, що використовуються для підвищення росту кісток. с
Патент США Мо4621100(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує заміщені циклопентани, що використовуються для підвищення росту кісток. Ме
Патент США Мо5216183(опис якого, в даному випадку, включений в огляд) описує циклопентанони, що ю використовуються для підвищення росту кісток.
Фторид натрію може використовуватись в якості другої сполуки цього винаходу. Під терміном фторид натрію розуміють фторид натрію і всі його форми(наприклад, слабо розтертий фторид натрію, добре розтертий фторид натрію). Добре розтертий фторид натрію описується в патенті США Мо4904478 опис якого, в данному випадку, « включений в огляд. Активність фториду натрію легко визначається спеціалістами в цій галузі, згідно з с біологічного протоколу |дивіться наприклад, Егіквеп Е. Р. еї аІ,, Вопе Нівіотогрпотеїйгу, Кемеп Ргевзз, Мем . МогКк, 1994, радез 1 - 74; Сгпег 5. 9. ей аі, Те Ове ої ЮцаІ-Епегду Х-Кау АбБрзогрііотеїйгу Іп Апітаїв5, Іпу. и?» Кадіо!., 1996, 31(1):50 - 62; МУаппег Н. МУ. апа Родеїтап І., Тйе ЕмаїЇшайоп ої Овіеороговів: ЮОца! Епегду Х-Кау
Арзогріотеїггу іп Сіїіпіса! Ргасіісе., Мапіп Юипії2 Ца., Гопдоп 1994, радез 1 - 296).
Будь який паратіроїдний гормон(РТН) може бути використаний в якості другої сполуки цього винаходу. Під с терміном паратіроїдний гормон розуміють паратіроїдний гормон, його фрагмент або продукт його метаболізму а також його структурні аналоги, що можуть стимулювати утворення кісток і підвищення кісткової маси. Також до ік паратіроїдного гормону відносять пептиди, активні фрагменти і аналоги пептидів, що виробляються 2) паращитовидною залозою і описані в УУО 94/01460. Активність таких похідних легко визначається спеціалістами 5о В цій галузі, згідно стандартних методик |дивіться наприклад, Егікзеп Е. Р. еї аіІ., Вопе Нізіотогрпотеїгу, со Кемеп Ргез5з, Мем Могк, 1994, радез 1 - 74; ОСгіег 5. у. еї аі., Те Ове ої ЮОцаІ-Епегду Х-Кау Арзогріотейгу Іп ї» Апітаїв, Іпу. Кадіої., 1996, 31(1):50 - 62; МУаппег Н. МУ. апа РодеІтап /., Тйе ЕмаїЇцайоп ої Овіеороговів:
Юма! Епегду Х-Кау АБрзогрітеїйїгу іп Сіїпіса! Ргасіїсе., Мапйіп ЮОцпі: (а, Іопдоп 1994, радез 1 - 296).
Перелік таких сполук описується і згадується з посиланнями нижче, однак, деякі паратіроїдні гормони добре ов Відомі спеціалістам в цій галузі. Приклади паратіроїдних гормонів описуються нижче. (|"Нитап Рагаїйугоїй Рерііде Тгтеаїтепі ої Мегіебга! Овіеороговів", Овіеороговіз Іпі., З, (Зирр 1): 199 - 203).
Ф) ГРТН 1-34 Тгеаітепі ої Овіеороговів мій Аддей Нопгтопе Керіасетепі Тпегару: Віоспетісаї, Кіпейіс апа ка Кезропзев" Овіеороговів Іпі. 1:162 - 170).
Будь який гормон росту або засіб, що стимулює секрецію гормону росту можуть бути використані в якості бор других сполук цього винаходу. Під терміном засіб, що стимулює секрецію гормону росту розуміють сполуки, що стимулюють вивільнення гормону росту або подібних за дією гормону росту сполук(наприклад, підвищують утворення кісток, що приводить до підвищення кісткової маси). Така активність легко визначається спеціалістами в цій галузі, згідно стандартних методик. Перелік сполук, що можуть бути використані міститься в слідуючих патентних публікаціях |РСТ: УМО 95/14666; УМО 95/13069; УУО 94/19367; МО 94/13696 і МО 95/34311. 65 Однак, інші гормони росту або засоби, що стимулюють секрецію гормону росту добре відомі для спеціаліста в цій галузі.
Зокрема переважним засобом, що стимулює секрецію гормону росту - є
М-П1(РО-(11,2-дигідро-1-Метансульфонілеспіро|ЗН-індол-3,4"-піперідині-1-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!|д-2- аміно-2-метилпропанамід: МК-677.
Іншими переважними засобами, що стимулюють секрецію гормону росту є: 2-Аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)-бензи локсиметил-2-оксоетиліізобутирамід або його сіль І -винной кислоти; 2-Аміно-М-11-(К)-бензилокси-2-І|За-(К)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с піридин-5-іл|-2-оксоетил)ізобутирамід; і 70 2-Аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4 6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)-бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід; 2-Аміно-М-11--2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл|іетил)-2-метилпропіонамід.
Деякі препаративні методи, що використовуються для одержання сполук описаних тут можуть потребувати 7/5 захисту другорядних функціональних груп(наприклад, первинних амінів, вторинних амінів, карбоксильних груп вихідних сполук Формули І). Вибір необхідного захисту залежить від природи другорядних функціональних груп і умов протікання реакцій. Вибір необхідного захисту легко визначається спеціалістом в цій галузі.
Використовуються такі методи захисту/зняття захисних груп, що добре відомі для спеціаліста в цій галузі.
Основним джерелом в якому описується захисні групи і їх використання є: |. МУ. Сгеппе, Ргогесіїме СгоиМрз іп Огдапіс Зупіпезів, Уопп УМїеу апа зопз, Мем/ Уогк, 19911.
Вихідні матеріали і реагенти для вище описаних сполук легко одержуються або можуть легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальноприйняті методи органічного синтезую Для прикладу, багато сполук, що використовуються тут, відносяться до похідних сполук, що зустрічаються в природі, і мають великий науковий і комерційний інтересі потребу, і відповідно багато з таких сполук можуть бути одержані з с ов комерційних джерел, або описуються в літературі, або легко одержуються з інших загальних речовин за о методами, що описуються в літературі, такі сполуки включають, наприклад, простагландини.
Деякі сполуки цього винаходу мають асиметричний атом вуглецю і існують у вигляді енантіомерів і діастереомерів. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на індивідуальні діастереомери виходячи з їх фізико-хімічних відмінностей за методиками добре відомими спеціалістами в цій галузі, наприклад, «г зо Ххроматографічне мМабо фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділені перетворенням енантіомерних сумішей в діастереомерні суміші взаємодією перших з придатною оптично активною со сполукою(наприклад, спиртом), розділенням діастереомерів і перетворенням(наприклад, гідролізом) с індивідуальніих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастереомери, енантіомери і їх суміші, слід розглядати як частину цього винаходу. Також, деякі сполуки цього винаходу ме) існують у вигляді атропоізомерів(наприклад, заміщені біарили) і їх також слід розглядати, як частину цього ю винаходу.
Багато сполук цього винаходу - є кислотами і утворюють солі з фармацевтично прийнятними катіонами. Деякі сполуки цього винаходу є основами і утворюють солі з фармацевтично прийнятними аніонами. Всі такі солі є предметом цього винаходу і вони можуть бути одержані з використанням відповідних методик. Для прикладу, «
Вони можуть бути одержані, просто взаємодією кислоти і основи, зазвичай в стехіометричному співвідношенні, В отже) с водному, безводному або частково водному середовищі, відповідно. Солі виділяються фільтруванням, висадженням з підходящого розчинника з послідуючим фільтруванням, випаровуванням розчинника або у з випадку, коли в якості розчинника використовується вода, ліофілізацієй, відповідно.
На додаток, коли сполуки цього винаходу існують у формі гідратів або сольватів, вони також є предметом цього винаходу. с Сполуки цього винаходу призначенні для терапевтичного використання в якості агентів, що стимулюють утворення кісток і підвищення кісткової маси у ссавців, особливо людей. Ефективність цих сполук в дії на ік кістки, перешкоджанні, затримці і/або регресі остеопорозу у більшій ступені залежить від стадії розвитку оо остеопорозу і кістковозалежних захворювань.
Корисність сполук представленого винаходу, в якості медичного агенту при лікуванні станів, що со характеризуються зниженням кісткової маси(наприклад, остеопороз) у ссавців(наприклад, люди, особливо жінки) ї» демонструються активністю сполук цього винаходу в загальноприйнятих випробуваннях, що включають, випробування іп мімо, вимірювання зв'язування рецептору, вимірювання вмісту циклічного АМФ і вимірювання терміну лікування перелому(всі, які описані нижче). У випробуваннях іп мімо(з підходящими модифікуваннями, ов Зрозумілими спеціалістами в цій галузі) визначається активність агоністів простагландину цього винаходу, також в цих випробуваннях може бути визначена активність і інших анаболічних агентів. Для визначення
Ф) активності агоністів/(антагоністів естрогену, а також інших антиусмоктуючих агентів може бути використана ка методика визначення агоністів/(антагоністів естрогену(з підходящими модифікуваннями, зрозумілими для спеціаліста в цій галузі). Комбінація і слідуючі методи здійснення описуються нижче, з використанням для бо демонстрації комбінацій анаболічного агенту(наприклад, сполуки цього винаходу) і антиусмокутючого агенту(наприклад, агоніст/антагоніст естрогену), що описані тут. Такі дослідження, також передбачають одержання значень активності для сполук цього винаходу(або інших анаболічних агентів і антиусмоктуючих агентів описаних тут) і можуть бути поєднані з будь якими іншими і можуть бути проведені з використанням інших відомих сполук. Результати цих досліджень використовувались для визначення лікувальних доз 65 придатних для ссавцям, включаючи людину і для лікування захворювань.
Вимірювання активності анаболічних агентів п Мімо
Активність анаболічних кісткових агентів у стимулюванні утворення кісток і підвищення кісткової маси може бути визначена на непошкоджених самицях і самцях щурів або на самицях і самцях з недостатнім вмістом статевого гормону(орхідектомія або оваріектомія).
Можуть біти використані самиці і самці щурів різного віку(наприклад, віком З місяці). Непошкодженим або кастрованим(орхідектомізованим або оваріектомізованим) щурам за допомогою підшкірної ін'єкції або за допомогою гіпераліментації вводили різні дози(такі як, 1, З або 1Омг/кг/день) Агоністів простагландину протягом 30 днів. У кастрованих щурів лікування починали на слідуючий день після операції(з ціллю запобігання зменшення кісткової маси) або в час коли зменшення кісткової маси мало місце(з ціллю відновлення кісткової /о маси). Під час досліджень всі щури мали вільний доступ до води і одержували гранульовану комерційну дієту("Текієй Кодепі Оівї 258064, Нагпап Текіад, Мадізоп, УМ), містила 1,4695 кальцію, 0,9995 фосфору і 4,96 од/г вітаміну Юз3. Всі щурі одержували підшкірні ін'єкції ТОмг/кг кальцію за 12 днів і 2 дні до умертвіння. Щурів умертвляли. І потім визначали слідуючі показники:
Вимірювання мінералізації стегнової кістки:
Праве стегно кожного щура відділяли після аутопсії і сканували використовуючи абсорбціонометор
Х-випромінювання подвійної енергі(ОХА, ОК 1000ЛИ, Ноіодіс Іпс., УХактат, МА) споряджений "Кедіопа! Нідй
Кезоїшіоп Зсап" виробляємий(Ноіодіс Іпс., ММактат, МА). Область сканування була в межах 5,08 х 1,902см, роздільна здатність 0,0254 х 0,0127см і швидкість сканування 7,25мм/секунду. Скануванням стегна були визначені і апроналізовані слідуючі показники: площа кістки, вміст мінералів в кістц(ВМСОС), і мінеральна 2о Щільність кістки(ВМО) всього стегна, дистальний стегновий метафіз(ОРМ), стегновий стержень(Е5) і проксимальність стегна(РЕ).
Гістоморфометричний аналіз великогомілкової кістки
Праву великогомілкову кістку відділяли під час аутопсії, звільняли від м'язів і розрізали на три частини.
Проксимальну великогомілкову кістку і стержневу великогомілкову кістку поміщали в 7095 розчин етанолу, с ов дегідратували підвищенням концентрації спирту, звільняли від жирів в ацетоні і потім клали в метилметакрилат(Еавітап Огдапіс Спетісаї!в, Коспезіег, МУ). і)
Крайні частини матафізу проксимальної великогомілкової кістки 4 і 10Мм завтовшки розрізали використовуючи мікротом Кеїспегп-дипд Роїусці 5. 4Мм. Частину покривали модифікованим покриттям Маззгоп
Тгіспготе, а 10Мм частину лишали без покриття. Одну 4Мм і одну 10Мм частину кожного щура використовували «г зо для гістотоморфометрії губчатої кістки.
Середню частину стержня великогомілкової кістки, завтовшки 10Мм, розрізали використовуючи мікротом со
Кеїспепі-Уипд Роїусці 5. Цю частину використовували для гістоморфометричного аналізу коркової кістки. с
Гістоморфометрія губчатої кістки:
Для статичних і динамічних гістотоморфометричних вимірювань середньої пористості дистальної з'єднуючої ме) ростущої епіфізорчатої платівки проксимальної великогомілкової метафізи між 1,2 і З,бмм використовували ю гістоморфометричну систему Віодпапі О5Б/4(К й М Бріотейгісв, Іпс., МавпміШе, ТМ). Перші 1,2мм великогомілкової метафізальної частини пропускали в порядку обмеження вимірювання середньої пористості. 4Мм. Частини використовували для визначення таких показників: кістковий об'єм, кісткова структура і кісткова резорбція, 10Мм частини використовували для визначення слідуючих показників: утворення кісток і кісткових « розладів. з с І) Вимірювання і розрахунок залежності об'єму і структури трабеуклярної кістки: ц (1) Загальна метафізальна площа(ТМ, мм): метафізальна площа між 1,2 і З,бмм дистальної з'єднуючої "» ростущої епіфізорчатої платівки. (2) Площа трабекулярної кістки(ВМ, мм): загальна площа трабекули без ТУ. (3) Периметр трабекулярної кістки(В5, мм): довжина трабекули загального периметру. 1 (4) Об'єм трабекулярної кістки(«ВМ/ТМ, 90): ВМ/М х 100. со (5) Кількість кісткових трабекул(ТВМ, Ж/мм): 1,199/2 х В/М. (6) Товщина кісткових трабекул(ТВТ, Мм):(2000/1,199) х (ВМ/ В5). (95) (7) Відділення кісткової трабекули(ТВ5, Мм):(2000 х 1,199) х (ТМ х ВМ). бо 50 І) Вимірювання і розрахунок залежності резорбції кістки: (1) Кількість остеокластів(ОСМ, 2): загальна кількість остеокластів без загальної метафізальної площі. чз» (2) Периметр остеокласту(ОСР, мм): довжина трабекулару, що покриває остеокласт. (3) Кількість остеокластів/мм(ОСМ/мм, й/мм): ОСМ / В5. (4) Процент периметру остеокласту(доОСсР, 90): ОСК / В5 х 100.
І) Вимірювання і розрахунок залежності утворення кістки і текучості: о | (1) Периметр, що містить одну калцеіїнову мітку(5І 5, мм): загальна довжина трабекулярного периметру міченого однією калцеіновою міткою. іме) (2) Периметр, що містить дві калцеіїнові мітки(0! 5, мм): загальна довжина трабекулярного периметру міченого двома калцеіновими мітками. 60 (3) Відстань між мітками(І! МУ, Мм): середня відстань між двома калцеіновими мітками. (4) Процент мінералізації периметру(РМ5, У) : (51 5/2 ї- БІ 5)/В5 х 100. (5) Градієнт мінералізаці(МАК, Мм/день): І М//Інтервал між мітками. (6) Швидкість утворення кісток/поверхня(ВЕБ/В5, Мм/день/Мм) : (81 5/2 - 0І 5) х МАВ/В5. (7) Швидкість кісткової текучості(ВТК, бо/у) : (51 5/2 - 0 5) х МАК/ВМ х 100. 65 Гістоморфометрія кортикальної кістки:
Для статичних і динамічних гістотоморфометричних вимірювань кортикального великогомілкогового стержню використовували гістоморфометричну систему Віодсапі О5Б/24(К й М Біотеїйгісв, Іпс., Мазпмійе, ТМ).
Вимірювали загальну полощу тканини, площу порожнини кісткового мозку, периостиальний периметр, ендокортикальний периметр, периметр однієї мітки, периметр двох міток і відстань між мітками на періостиальних і ендокортикальних поверхнях, і розраховували площу кортикальної кістки(загальна площа тканини - площа порожнини кісткового мозку), процент площі кортикальної кістки(кортикальна площа/загальна площа тканини х 100), процент порожнини кісткового мозкубплоща порожнини кісткового мозку/загальна площа тканини х 100), процент периостиального і ендокортикального міченого периметру (периметр однієї мітки/2 жк периметр двох міток)/'загальний периметр х 100), градієнт мінералізації(відстань між мітками/інтервал) і /о0 Швидкість утворення кісток (градієнт мінералізації х периметр однієї мітки/2 ж периметр двох мітокуузагальний периметрі.
Статистичні дані
Статистичні дані розраховували використовуючи пакет БіаїМіем 4.0(Арасив Сопсерів Іпс., ВегкеїІеу, СА).
Аналіз змін АМОМА) слідуючих тестів Фішера РІ 50 здійснювали порівнюючи розбіжності між варіантами.
Визначення підвищення цАМФ в рецепторах стабільних понадекспресійних рекомбінантних людських клітинах ЕР і ЕРА серії 293-5
В якості шаблону використовували повністю відкриті готової будови людські ЕР2 і ЕР4 рецептори, що представлені кКДНК, одержані ланцюговою зворотною транскриптазою полімерази, використовуючи первинні олігонуклеотиди з відомою послідовністю(1, 2) і РНК з клітин людських нирокК(ЕР2) або клітин людських 2о легень(ЕР4). кКДНК клонували багатократним клонуванням псднНКЗ(Іпийгодеп) використовуючи трансфект 293-5 людських ембріональних клітин нирки з послідуючим осадженням фосфатом кальцію. Колонії 3418 вирощували і піддавали тестуванню на специфічне зв'язування ІЗ-НІРОЕ2. Трансфектант демонструє високий рівень специфічності в зв'язуванні І(З-НІРСОЕ2 і використовується для визначення Втах і Каз для РОЕ2. Вибрані лінії для досліджуємих сполук мають приблизно 338, 400 рецепторів на клітину і Ка - 12нМ для РОЕЗ(ЕРЗ) і сч приблизно 265. 400 рецерторів на клітину і Ка - 2,9нМ для РОЕЗ(ЕР4). Загальний вираз обох рецепторів в парентальних клітинах 293-5 незначний. Клітини підтримувались в КРМІ додатковим додаванням фетальної (8) бичої сироватки(1095 в кінці) і 5418(7Обод/мл в кінці).
ЦАМФ відповідних ліній 293-57ЕР2 і 293-5/ЕР4 визначали в окремих клітинах, з культур в їмл колбах, що містили Са""7 і Мд'"" викликаючи РВ5З під час сильного бомбардування, подальшим додаванням вільної «І сироватки ЕРМІ з кінцевою концентрацію 1 х 105 клітин/мл і додаванням З3-ізобутил-1-метилксантину(ІВМХ) з кінцевою концентрацією 1НМ. Один мілілітер кліткової суспензії миттєво розводили до 2мл в колбочці для со центрифугування і піддавали інкубації протягом 10 хвилин при температурі 37"С, вмісті вуглецю в атмосфері 595 «9 і вологості 9595. До клітин з розведенням 71 : 100 додавали тестуємі сполуки, таким чином, що кінцева концентрація ДМСО або етанолу 195. Миттєво після додавання сполук колбочки закривали, перемішували Ф перевертанням два рази і залишали при 37"С на 12 хвилин. Зразки лізовали інкубацією при 1007С протягом 10 юю хвилин і швидко охолоджували льодом 5 хвилин. Кліткові фрагменти розділяли центрифугуванням 1000Х 5 хвилин і очищений лізоат переносили в свіжу колбу. Концентрацію ЦАМФ визначали використовуючи комерційно пропонуємий лічильник ЦАМФ(МЕК-033, МЕМ/ОЮиРопі) після розведення очищеного лізату 1 : 10 буфером ЦАМФ «
КІА. Зазвичай, одну пробу клітин обробляють 6 - 8 концентраціями тестуємої сполуки з підвищенням 1 Іса.
ЕСвбо розраховували використовуючи ручний калькулятор НемлЛей Раскага 3251І шляхом побудови графіка - с лінійної залежності. а Література ,» 1. Кедап, 9. МУ. Вайеу, Т. У. Реррег, О. 9. Ріегсе, К. Її. Водагдиз, А. М. Юопейо, 9. Е. Раїгьаїгп, С.
Е. Кеалієе, К. М. УМУоодулага, О. Р. апа сії, Ю. МУ. 1994 Сіопіпд ої а МомеІ! Нитап Ргозіадіапаіп Кесеріог м/йп
СПагасіегівіїсв ої (пе РіпаптасоіодісаПу Оеїпед ЕР» З!ЇиБбіуре. Мої. Рнпнагтасоїіоду 46: 213 - 220. 1 2. ВазМцеп, Ї, Замуег, М., ОСгудогсгук, К., МейЦеге, К. апа Адат, М. 1994 Сіопіпуду, Рипсіопа! Ехргезвіоп со апа Спагасіегігайоп ої (пе Нитап Ргозіадіапаіпй Е2 Кесеріог ЕР2 БибБіуре. У. Віої. Спет. Мої! 269, 16: 11873 - 11877. (95) Дослідження зв'язування рецепторів Е2 простагландину со 50 Одержання мембран:
Всі операції проводили при температурі 4"С. Трансфектували клітини видавлюванням простагландинів Е2 чз» тип 1 рецептори(ЕР'І), тип 2(ЕР2), тип З(ЕРЗ) або тип 4(ЕР4), рецептори збирали і суспендували одержуючи розчин з концентрацією 2млн. клітин на мілілітр в буфері А |(БХОмм Трис-НО(рнН 7,4), 10мм МосСіІ», їмм ЕДТА, їмм пефаблок пептид, (Зідта, ЗІ, І оціз, МО), Т10ОУМ фосфорамідон пептид, (Зідта, 5, І оців, МО), Т1уУМ пепстатин А пептид, (бідта, ії, Гоців, МО), 10уМ еластатінал пептид, (Зідта, 95, Гоціз, МО), 100умМ антипаїн пептид, (бЗідта, ЗІ, Гоціз, МО)). Цей розчин лізували ультразвуком за допомогою Вгапзоп Зопійег(Моде! 2250, Вгапзоп о ОНгавопісв Согрогайоп, Юапригу, СТ) два рази по 15 секунд. Нелізовані клітини і фрагменти відділяли іме) центрифугуванням 100 х д протягом 10 хвилин. Мембрани збирали центрифугуванням 45000 х д протягом 30 хвилин. Кулькові мембрани ресуспендували до З -1Омг протеїну на мл, концентрацію протеїну визначали згідно 60 методу запропонованого Вгадіога(Вгадоога, М., Апа/!. Віосет., 72, 248(1976)). Ресуспендовані мембрани поміщали до використання в холодильник -807С
Визначення зв'язування:
Заморожені мембрани одержували як описано вище, відігрівали і розводили до концентрації мг протеїну в мл буфером А. Один об'єм мембран одержували об'єднанням з 0,05 об'ємами тестуємої сполуки або буферу і 65 один об'єм ЗНМ ЗН-простагландину ЕХЯТКК 431, Атегзпат, Агіпдіоп Неїіднів, І) в буфері А. Суміщ(загальним об'ємом 205МІ) інкубували протягом 1 години при 257"С. Мембрани відділяли фільтруванням скрізь скляний фільтр типу СР/С(Я1205 - 401, МУУаїЇїас, Сайпегерего, МО) використовуючи збирач Тотіес(Моде! Магси ПП/96,
Тотіес, Огапде, СТ). Мембрани з зв'язаними ЗН-простагландин Е?2 ловили на фільтр, буфер і незв'язані
ЗН-простагландин Е2 пропускали крізь фільтр в вакуум. Кожний зразок промивали З рази по Змл |бХОММ
Трис-НСІ(рН 7,4), 10мм Маосі», 1ММ ЕДТА). Фільтр сушили нагріванням в мікрохвильовій печі. Висушений фільтр розміщували на пластиковій платівці з сцинціляційною рідиною і підрахуванням в КВ 1205 Вейаріаге(умаїас,
Сайнегзрего, МО) визначали кількість зв'язаних ЗН-простагландин рецепторів в мембранах. ІС 5о5 визначали з концентрації тестуємої сполуки, що потрібна для 5095 спецефічного зв'язування ЗН-простагландин Е2.
Дослідження видужання після перелому 70 Дослідження ефективності видужання після перелому при системному призначенні
Техніка перелому:
Щурів Зргаде-ОСаіеу віком З місяці анестезували кетаміном. Робили їсм розріз на передньомедиальній стороні проксимальної частини правої великогомілкової або малогомілкової кістки. Надалі описується хірургічна техніка для великогомілкової кістки. Розріз робили вздовж кістки і просвердлювали отвір товщиною 1мм за 4Ммм /5 Від краю дистальної сторони великогомілкової кістки і за 2мм від переднього краю. В якості інтрамедулярного стержню використовували 0,8мм стальну трубку(максимальне навантаження 36,3Н, максимальна жорсткість 61,8Н/мм, тестування проводили за тих самих умов, що і для кісток). Використаний медулярний канал не залишали. Стандартний закритий перелом робили вище на 2мм від тибіофібулярного вузла за допомогою трьох точкових згинів, що робили регулюємим пінцетом з товстою короткою голкою, що мала вузький вихід. Для го Зменшення пошкодження м'яких тканин, намагалися одержати не зміщений перелом. Шкіру покривали однонитковою нейлоновою тканиною. Операцію проводили за стерильних умов. Радіографію всіх переломів робили негайно після проведення операцій і тварин з перелом відсаджували в окремі спеціальні прозорі комірки.
Тварин, що залишились відбирали навмання і формували групи з 10 - 12 тварин в кожній групі для тестування видужання після перелому. Тваринам першої групу вводили кожний день через зонд розчин(вода: 10095 етанол с дв їж 95: 5) по Тмл/щуру, іншій групі вводили кожний день через зонд від 0,01 до 1ООмг/кг/день тестуємої сполуки(Тмл/щуру) протягом 10, 20, 40 і 80 днів. і)
Після проходження 10, 20, 40 ї 80 днів, 10 - 12 щурів кожної групи анестезували кетаміном і робили безкровний розтин. Обидві великогомілкові і малогомілкові кістки видаляли розсіченням і всі м'які тканини здирали. Кістки від кожних 5 - 6 щурів кожної групи поміщали в 7095 розчин етанолу для гістологічного аналізу, « зо а кістки інших 5 - 6 щурів кожної групи поміщали в буферний розчин Рінгера(ї4"С, рН 74) для радіографічного і біомеханічного тестування яке потім проводили. со
Гістологічний аналіз: с
Для гістологічного аналізу перелому кісток використовувались раніше описані методи Мозекіде апа Вак |(ТПпе
ЕпПесів ої Сгомй Ноптопе оп Егасіцге Неаїйпуд іп Каїв: А Нізіоіодіса! ЮОезсгіріоп. Вопе, 14:19 - 27, 1993). ме)
Стисло, переламану частину вирізали залишаючи по мм з кожної сторони від лінії перелому, кістку для ю декальціювання клали в метилметакрилат і відрізали крайні частини в завтовшки 8Мм на мікротомі Кеїіспегі-дипа
Роїусаї. Середні частини кісток(івключаючи обидві великогомілкові і малогомілкові кістки) покривали
Маззоп-Ттгіспготе і використовували для візуалізації кліткових відмінностей і відмінностей тканин в кістках, що зазнали лікування і в кістках, що не зазнавали лікування. Частини покриті сіріусом червоним «
Використовували для визначення характеристик структури кісткового мозолю і для визначення відмінностей між с кістковими тканинами і пластинчатими кістками в місці перелому. Вимірювали слідуючі показники: (1) зазор перелому - вимірюється, як найкоротша відстань між кінцем кортикальної кістки і переломом, з (2) довжина кісткового мозолю і кісткового мозолю, (3) загальна площа кісткового мозолю, (4) відношення площі кісткової тканини до площі кісткового мозолю, с (5) фібральні тканини в кістковому мозолі, (6) площа хряща кісткового мозолю. і, Біомеханічний аналіз: 2) Для біомеханічного аналізу перелому кісток використовувались раніше описані методи Вак апа Апдегеаззеп 5о (пе ЕПесів ої Адіпу оп Ргасійге Неаїйпо іп Каїв: Саїсії Тіїввце пі 45: 292 - 297, 1989). Стисло, со радіографія всіх переломів є найбільш переважним біомеханічним тестом. Механічні властивості вилікуваних ї» переломів аналізували три або чотири кратному згибанні. Визначали максимальне навантаження, жорсткість, енергія максимального навантаження, максимальне навантаження згину і максимальний тиск.
Дослідження ефективності видужання після перелому при місцевому призначенні
Техніка перелому:
Для досліджень використовували самців і самиць собак віком приблизно 2 роки. Шляхом повільного (Ф, навантаження при трикратному згинанні робили поперечно - радиальний перелом як це описано І епепап еї а). ка (епепап, Т. М.; Ваїїдапа, М.; МипатакКег, ОО. М. МУоод, Б. Е: ЕПесів ої ЕНОР оп РЕгасішге Неаїйпо іп Юодв.
У. Опор. Кев. 3: 499 - 507; 1985). Для гарантування повного анатомічного руйнування кістки крізь перелом бо протягували проволоку. З цього часу, до місця перелому місцево призначали агоністи простагландину, для досягнення повільного вивільнення призначених сполук використовували пігулки з повільним вивільненням активного компоненту або прикладали шину Алзета протягом 10, 15 або 20 тижнів.
Гістологічний аналіз:
Для гістологічного аналізу перелому кісток використовувались раніше описані методи Регбег еї аї. |Регег, 65 С. Ро; СоокК, МУ. О.; МипатакКег, О. М.; Ргомові, М. Т.; беедог, У. б. Кодап, б. А: ЕПесів ої аіепагопаїе оп їтасішге Пеайпд апа ропе гетодеїїпуд іп додв. 9. Огпор. Кев. 14: 74 - 70; 1996| і МозеКкіде апа Вак (Те
ЕпПесів ої Сгомій Ноптопе оп Егасіцге Неаїїпуд іп Каїв: А Нівіоіодіса! Юевзсгіріоп. Вопе, 14: 19 - 27, 1993).
Стисло, переламану частину вирізали залишаючи по мм з кожної сторони від лінії перелому, кістку для декальціювання клали в метилметакрилат і відрізали крайні частини в завтовшки 8Мм на мікротомі Кеїіспегі-дипа
Роїусаї Середні частини кісток(івключаючи обидві великогомілкові і малогомілкові кістки) покривали
Маззоп-Ттгіспготе і використовували для візуалізації кліткових відмінностей і відмінностей тканин в кістках, що зазнали лікування і в кістках, що не зазнавали лікування. Частини покриті сіріусом червоним використовували для визначення характеристик структури кісткового мозолю і для визначення відмінностей між кістковими тканинами і пластинчатими кістками в місці перелому. Вимірювали слідуючи показники: 70 (1) зазор перелому - вимірюється, як найкоротша відстань між кінцем кортикальної кістки і переломом, (2) довжина кісткового мозолю і кісткового мозолю, (3) загальна площа кісткового мозолю, (4) відношення площі кісткової тканини до площі кісткового мозолю, (5) фібральні тканини в кістковому мозолі, (6) площа хряща кісткового мозолю.
Біомеханічний аналіз:
Для біомеханічного аналізу перелому кісток використовувались раніше описані методи |Вак апа Апдегеаззеп
Те ЕпПесів ої Адіпд оп Егасіиге Неаїїпуд іп Каїв: Саїсії Тіїввце Іпі 45: 292 - 297, 1989| і Реїег еї аї.
ІРесег, С. Р. СоокК, МУ. 0. Мипатакег, ОО. М.; Ргомові, М. Т.; Зеедог, 9. 0. Кодап, б. А: ЕПесів ої 2о аіепагопаїе оп їасіиге ПпПеайпу апа ропе гетодеїйпо іп додв. У. Опор. Кев. 14: 74 - 70; 1996). Стисло, радіографія всіх переломів є найбільш переважним біомеханічним тестом. Механічні властивості вилікуваних переломів аналізували три або чотири кратному згинанні. Визначали максимальне навантаження, жорсткість, енергію максимального навантаження, максимальне навантаження згину і максимальний тиск.
Протокол агоністів/антагоністів естрогену сч
Агоністи/антагоністи естрогену - це клас сполук, що інгібують кісткову текучість і попереджають дефіцит естрогену, що приводить до зменшення маси кісток. Оварієктомізовані щурі зі зниженою масою кісток, широко і) використовуються в якості моделей постменопазуального зниження маси кісток. Ці моделі можуть використовуватись для тестування ефективності сполук, що виступають в якості агоністів/(антагоністів естрогену і попереджають зменшення кісткової маси і інгібувати резорбцію кісток. «г зо В цих дослідженнях використовували самиць щурів лінії Зргаде-Оаіеу(Снагіез Кімег, УМітіпдіюп, МА) різного віку(наприклад, 5 місяців). Щурів поміщали в окремі комірки розмірами 20см х 3З2см х 20см на весь со експериментальний термін. Всі щури на час досліджень мали вільний доступ до води і одержували гранульовану се комерційну дієту(Аджау РгоїЇ ар 3000, Аджау Сошпіу Росд, Іпс., Зугасизе, МУ), що містила 0,9795 кальцію, 0,8595 фосфору і 1,05од/г вітаміну Оз. ме)
Групі щурів(від 8 до 10) оперували і потім піддавали підробному лікуванню р. о. вводячі розчинник(109о ю етанол і 9095 саліну, тмл/день), щурів що залишилися білатеральне оварієктомізували(ОМУХ) і лікували введенням розчину 17В-естрадіолу(Зідта, Е-8876, ЕЕ о» ЗОМг/кг, щоденно підшкірна ін'єкція) або агоністом/антагоністом естрогену(таким як, дролоксифен 5, 10 або 20мг/кг, щоденно) визначений період(наприклад, 4 тижні). Всі щури отримували підшкірну ін'єкцію 1Омг/кг калцеіну(флуорохромного кісткового « 70 маркера) за 12 і 2 дні перед умертвінням для визначення динамічних змін кісткових тканин. Через 4 тижні з с лікування щурів умертвляли і розтинали. Надалі визначали слідуючі показники:
Одержана вага тіла: вага аутопсированого тіла мінус вага прооперованого тіла. ;» Вага матки і гістологія: внутрішні органи виділяли з кожного щура після аутопсії і негайно зважували. З цього моменту, матку використовували для гістологічний досліджень, таких як, загальна поперечносекційна площа матки, стромальна товщина і люмінальна епітеліальна товщина. с Загальний вміст холестеролу в сироватці: кров одержували кардиальною пункцією і піддавали згортанню при 4"С, і потім центрифугували при 20009 протягом 10 хвилин. Зразки сироватки аналізували на загальний вміст ік холестеролу використовуючи високо розрішуючу холестерол калолиметрію(Воейгіпдег Маппйпеїт Віоспетіса!в, 2) Іпаіапароїїв, ІМ).
Вимірювання мінералізації стегнової кістки: со Праве стегно кожного щура відділяли після аутопсії і сканували використовуючи абсорбціонометор ї» Х-випромінювання подвійної енергі(ОЕХА, ОМ 1000, Ноїодіс Іпс., Мактат, МА) споряджений "Кедіопа! Нідн
Кезоїшіоп Зсап" виробляємий(Ноіодіс Іпс., ММактат, МА). Область сканування була в межах 5,08 х 1,902см, роздільна здатність 0,0254 х 0,0127см і швидкість сканування 7,25мм/секунду. Скануванням стегна були ов визначені і проаналізовані слідуючі показники: площа кістки, вміст мінералів в кістц(ВМСО), і мінеральна щільність кістки(ВМО) всього стегна, дистальний стегновий метафіз(ОРМ), стегновий стержень(Е5) і
Ф) проксимальність стегна(РЕ). ка Гістоморфометричний аналіз проксимальної великогомілкової метафізиальної губчатої кістки:
Праву великогомілкову кістку відділяли під час аутопсії, звільняли від м'язів і розрізали на три частини. бо Проксимальну великогомілкову кістку їі стержневу великогомілкову кістку поміщали в 7095 розчин етанолу, дегідрадратували підвищенням концентрації спирту, звільняли від жирів в ацетоні і потім клали в метилметакрилат(Еавітап Огдапіс Спетісаї!в, Коспезіег, МУ).
Крайні частини матафізу проксимальної великогомілкової кістки 4 і 10Мм завтовшки розрізали використовуючи мікротом Кеїіспегп-дипд Роїусш 5. 4Мм частину покривали модифікованим покриттям Маззвоп 65 Тгіспготе, а 10Мм частину лишали без покриття. Одну 4Мм і одну 10Мм частину кожного щура використовували для гістотоморфометрії губчатої кістки. Середню частину стержня великогомілкової кістки, завтовшки 10Мм,
розрізали використовуючи мікротом Кеїіспеп-дипуд Роїусш 5. Цю частину використовували для гістоморфометричного аналізу коркової кістки.
Для статичних і динамічних гістотоморфометричних вимірювань середньої пористості дистальної з'єднуючої ростущої епіфізорчатої платівки проксимальної великогомілкової метафізи між 1,2 і З,бмм використовували гістоморфометричну систему Віодпапі О5Б/4(К й М Бріотейгісв, Іпс., МавпміШе, ТМ). Перші 1,2мм великогомілкової метафізальної частини пропускали в порядку обмеження вимірювання середньої пористості. 4Мм частини використовували для визначення таких показників: кістковий об'єм, кісткова структура і кісткова резорбція, 10Мм частини використовували для визначення слідуючих показників: утворення кісток і кісткових 70 розладів.
І) Вимірювання і розрахунок залежності об'єму і структури трабеуклярної кістки: (1) Загальна метафізальна площа(ТМ, мм?): метафізальна площа між 1,2 і З,бмм дистальної з'єднуючої ростущої епіфізорчатої платівки. (2) Площа трабекулярної кістки(ВМ, мм): загальна площа трабекули без ТУ. (3) Периметр трабекулярної кістки(В5, мм): довжина трабекули загального периметру. (4) Об'єм трабекулярної кістки(«ВМ/ТМ, 90): ВМ/М х 100. (5) Кількість кісткових трабекул(ТВМ, Ж/мм): 1,199/2 х В/М. (6) Товщина кісткових трабекул(ТВТ, Мм): (2000/1,199) х (ВМ/В5). (7) Відділення кісткової трабекули(ТВ5, Мм): (2000 х 1,199) х (ТМ х ВМ).
І) Вимірювання і розрахунок залежності резорбції кістки: (1) Кількість остеокластів(ОСМ, 2): загальна кількість остеокластів без загальної метафізальної площі. (2) Периметр остеокласту(ОСР, мм): довжина трабекулару, що покриває остеокласт. (3) Кількість остеокластів/мм(ОСМ/мм, ж/мм): ОСМ/В5. (4) Процент периметру остеокласту(доОсР, 9Ув): ОСР/В5З х 100. Ге
І) Вимірювання і розрахунок залежності утворення кістки і текучості: о (1) Периметр, що містить одну калцеінову мітку(ЗІ 5, мм): загальна довжина трабекулярного периметру міченого однією калцеіновою міткою. (2) Периметр, що містить дві калцеіїнові мітки(0! 5, мм): загальна довжина трабекулярного периметру міченого двома калцеіновими мітками. «І (3) Відстань між мітками(І! МУ, Мм): середня відстань між двома калцеіновими мітками. (4) Процент мінералізації периметру(РМ5, 9в): (5І 5/2 ї- 0І 5У/В5 х 100. со (5) Градієнт мінералізаці( МАК, Мм/день): І/МУ// інтервал між мітками. со (6) Швидкість утворення кісток/поверхня(ВЕБ/В5, Мм/день/ Мм): (81 5/2 - 0І 8) х МАВ/В5. Фо (7) Швидкість кісткової текучості(ВТК, Уо/у): (ЗІ 5/2 - ПІ 5) х МАК/ВМ х 100.
Статистичні дані розраховували використовуючи пакет БіаїмМієм 4.0(Арасиз Сопсерів Іпс., Вегкеієу, СА).
Аналіз змін АМОМА) слідуючих тестів Фішера РІ 50 здійснювали порівнюючи розбіжності між групами.
Комбінований і послідовний лікувальний протокол
Слідуючий протокол може мати різні варіанти зрозумілі для спеціаліста в цій галузі. Для прикладу, можуть « бути використані непошкоджені або кастровані(орхідектомізовані або оварієктомізовані) самці або самиці щурів.
На додаток, можуть бути використані самці або самиці щурів різного віку(наприклад, віком 12 місяців). т с Непошкодженим або кастрованим щурам призначають анаболічний агент, такий як, сполука цього винаходу в ч різних дозах(ї, З або бмг/кг/день) визначений період(від двох неділь до двох місяців) з наступним » призначенням антиусмоктуючого агенту, такого як, дролоксиден в різних дозах(1, 5 або 1Омг/кг/день) визначений період(від двох неділь до двох місяців) або комбінованим лікуванням використовуючи два анаболічні агенти і антиусмоктуючий агент в різних дозах, визначений період(від двох неділь до двох місяців). У випадку о кастрованих щурів, лікування можна розпочинати на наступний день після хірургічного втручання(для о попередження зменшення кісткової маси) або в час коли зменшення кісткової маси вже відбулося(для відновлення кісткової маси). о Хірургічне втручання проводили після анестезії щурів кетаміном. Визначали слідуючі показники: о 20 Вимірювання мінералізації стегнової кістки:
Праве стегно кожного щура відділяли після аутопсії і сканували використовуючи абсорбціонометор ї» Х-випромінювання подвійної енергі(ОХА, ОК 1000ЛИ, Ноіодіс Іпс., УХактат, МА) споряджений "Кедіопа! Нідй
Кезоїшіоп Зсап" виробляємий(Ноіодіс Іпс., ММактат, МА). Область сканування була в межах 5,08 х 1,902см, роздільна здатність 0,0254 х 0,0127см і швидкість сканування 7,25мм/секунду. Скануванням стегна були 2о визначені, і апроналізовані слідуючі показники: площа кістки, вміст мінералів в кістці((ВМС), і мінеральна
Ге! щільність кістки(ВМО) всього стегна, дистальний стегновий метафіз(ОРМ), стегновий стержень(Е5) і проксимальність стегна(РЕ). де Вимірювання мінералізації поперекового хребця:
Використовуючи абсорбціонометор Х-випромінювання подвійної енергікОор 1о00лу, Ноіодіс Іпс., УУакнат, 60 МА) споряджений "Кедіопа! Нідй КезоІшіоп Зсап" виробляємий(Ноіодіс Іпс., УХакпат, МА) у анестезованих щурів визначали площу, вміст мінеральних речовин(ВМС) і мінеральну густину( ВМО) поперекового стовпа і кожного з шести поперекових хребців(І! М1-6). Щурів анестезували ін'єкцією Тмл/кг суміші кетамін/ромпун(в співвідношенні 4 до 3) і потім розташовували щурів на щурячій платформі. Область сканування була в межах 6 х 1,9см, роздільна здатність 0,0254 х 0,0127см і швидкість сканування 7,25мм/секунду. Скануванням поперекового стовпа 65 були визначені і проаналізовані слідуючі показники: площа кістки(ВА) і вміст мінералів в кістці((ВМС) і були розраховані мінеральна густина(ВМС ділили на ВА) для всього поперекового стовпа і кожного з шести поперекових хребців(І М1-6).
Гістоморфометричний аналіз проксимальної великогомілкової метафізиальної губчатої кістки:
Праву великогомілкову кістку відділяли під час аутопсії, звільняли від м'язів і розрізали на три частини.
Проксимальну великогомілкову кістку і стержневу великогомілкову кістку поміщали в 7095 розчин етанолу, дегідратували підвищенням концентрації спирту, звільняли від жирів в ацетоні і потім клали в метилметакрилат(Еавітап Огдапіс Спетісаї!в, Коспезіег, МУ).
Крайні частини матафізу проксимальної великогомілкової кістки 4 і 10Мм завтовшки розрізали використовуючи мікротом Кеїіспегп-дипд Роїусш 5. 4Мм частину покривали модифікованим покриттям Маззвоп 7/0 Тіспготе цю частину використовували для гістоморфометричного аналізу коркової кістки, а 10Мм частину лишали без покриття. Одну 4Мм і одну 10мМм частину кожного щура використовували для гістотоморфометрії губчатої кістки. Середню частину стержня великогомілкової кістки, завтовшки 10Мм, розрізали використовуючи мікротом Кеїіспегп-дипд Роїусцї 5.
Для статичних і динамічних гістотоморфометричних вимірювань середньої пористості дистальної з'єднуючої 7/5 ростущої епіфізорчатої платівки проксимальної великогомілкової метафізи між 1,2 ії З,6бмм використовували гістоморфометричну систему Віодпапі О5Б/4(К й М Бріотейгісв, Іпс., МавпміШе, ТМ). Перші 1,2мм великогомілкової метафізальної частини пропускали в порядку обмеження вимірювання середньої пористості. 4Мм частини використовували для визначення таких показників: кістковий об'єм, кісткова структура і кісткова резорбція, Л10мМм частини використовували для визначення слідуючих показників: утворення кісток і кісткових розладів.
І) Вимірювання і розрахунок залежності об'єму і структури трабеуклярної кістки: (1) Загальна метафізальна площа(ТМ, мм): метафізальна площа між 1,2 і З,бмм дистальної з'єднуючої ростущої епіфізорчатої платівки. (2) Площа трабекулярної кістки(ВМ, мм): загальна площа трабекули без ТУ. с (3) Периметр трабекулярної кістки(В5, мм): довжина трабекули загального периметру. о (4) Об'єм трабекулярної кістки(«ВМ/ТМ, 96): ВМ/ТМ х 100. (5) Кількість кісткових трабекул(ТВМ, Ж/мм): 1,199/2 х В/М. (6) Товщина кісткових трабекул(ТВТ, Мм): (2000/1,199) х (ВМ/В5). (7) Відділення кісткової трабекули(ТВ5, Мм): (2000 х 1,199) х (ТМ х ВМ). Й
ІЇ Вимірювання і розрахунок залежності резорбції кістки: (1) Кількість остеокластів(ОСМ, 2): загальна кількість остеокластів без загальної метафізальної площі. со (2) Периметр остеокласту(ОСР, мм): довжина трабекулару, що покриває остеокласт. со (3) Кількість остеокластів/мм(ОСМ/мм, ж/мм): ОСМ/В5. (4) Процент периметру остеокласту(доОсР, 9Ув): ОСР/В5З х 100. Ф
І) Вимірювання і розрахунок залежності утворення кістки і текучості: юю (1) Периметр, що містить одну калцеінову мітку(ЗІ 5, мм): загальна довжина трабекулярного периметру міченого однією калцеіновою міткою. (2) Периметр, що містить дві калцеіїнові мітки(0! 5, мм): загальна довжина трабекулярного периметру « міченого двома калцеіновими мітками. (3) Відстань між мітками(І! МУ, Мм): середня відстань між двома калцеіновими мітками. - с (4) Процент мінералізації периметру(РМ5, 9в): (5І 5/2 ї- 0І 5У/В5 х 100. а (5) Градієнт мінералізації МАК, Мм/день): І МУ інтервал між мітками. » (6) Швидкість утворення кісток/поверхня(ВЕВ/В5, Мм/день/ Мм): (І 5/2 ж 0І 8) х МАВ в. (7) Швидкість кісткової текучості(ВТК, Уо/у): (ЗІ 5/2 - ПІ 5) х МАК/ВМ х 100.
Статистичні дані розраховували використовуючи пакет БіаїМіем 4.0(Арасив Сопсерів Іпс., ВегкеїІеу, СА). 1 Аналіз змін АМОМА) слідуючих тестів Фішера РІ 50 здійснювали порівнюючи розбіжності між групами. о Використання агоністів рецепторів простагаландину при регенерації нирки.
Роль агоністів простагландину при регенерації нирки досліджувалась по здатності РОЕ» або агоністів о простагландину до стимулювання експресії кісткового морфогенетичного протеїну 7"ВМР-7) в диких клітинах лінії о 20 2935 і клітинах 2935, виділених з ЕР» рецепторів.
Методи: 2935 і ЕР» 2935 клітини вирощували в середивощі ЮшШрессо Моайей Едае(ОМЕМ, бірсо, ВК; ї» Сайнегзриго, МО). За один день до використання РОЕ» або агоністу простагландину клітинами покривали чашку з щільністю 1,5 х109 клітин/ЛОсм. На наступний день моношар клітин промивали ОріїМЕМ(Сівсо, ВЕ) і потім додавали 1Омл ОріїмЕМ/чашку при наявності або відсутності розчинникадйДМСО), РОЕ2(10 ЗМ) або агоніст простагландину(10 УМ). Клітини збирали і екстрагували РНК через 8, 16 і 24 години. Північну пляму (Ф) аналізували(2Омг/лінії) беручи зразки з плям ЗР-мічених ВМР-7. ка Плями нормалізували для завантажених РНК гібридизованих З2Р-міченими 185 рібосомальними РНК пробами. Спостерігали, що РОЕ» і агоніст простагландину в залежності від часу індукують експресію ВМР-7 в бо ЕР»о 2935 клітинах, але не в клітинах парентальної лінії. Під час цього, одержували відомості про роль ВМР-7 в регенерації нирок і здатності агоністів простагландину індукувати експресію ВМР-7 в клітинах нирок 2935 і специфічність дії на рецептори і ролі агоністів простагландину в регенерації нирок.
Сполуки цього винаходу можуть призначатись за допомогою методів, які дозволяють вводити сполуки цього винаходу як систематично, так в локально(наприклад, в місці перелому кістки, остеотомії або ортопедичного 65 Хірургічного втручання). Такі методи включають оральний прийом, парентеральний, інтрадуоденальний прийом та інш. В основному, сполуки цього винаходу призначаються орально, але може бути використане і парентералне призначення(наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або інтрамедулярно), коли оральне призначення не відповідає цілям або пацієнт не здатен проковтнути ліки.
Сполуки цього винаходу або їх композиції використовуються для лікування і прискорення одужання пацієнтів
З переломами кісток і пацієнтів, яким було зроблено остеотомію, шляхом локального використання(наприклад, до місць перелому кісток або остеотомії). Сполуки цього винаходу застосовують до місць перелому кісток або остеотомії, наприклад, за допомогою ін'єкції розчину сполуки, в придатному розчиннику(наприклад, масляний розчинник, такий як, арахісова олію) в місце ростущої хрящової платівки або в випадку відкритого хірургічного втручання, локальним використанням такої сполуки, в суміші з придатним носієм, таким як, кістковий воск, 7/0 демінералізована кісткова пудра, полімерний кістковий цемент, кістковий сіалант та інш. Альтернативно, локальне використання може бути здійснене нанесенням розчинів або дисперсій сполуки з придатним носієм на поверхню твердого або майже твердого загальновживаного імплантанту використовуємого в ортопедичній практиці, такого як, дакрон-меш, Соге-(ехФ), гель-піна, кіел-кістка або протез.
Сполуки цього винаходу можуть також використовуватись локально в місцях перелому або остеотомії з /5 придатними носіями, в комбінації з одним або більшою кількістю анаболічних агентів або кісткових антиусмоктуючих агентів, описаних вище.
Дві різні сполуки цього винаходу можуть бути призначені разом з фармацевтично прийнятними носіями одночасно або окремо один від одного, в будь-якому порядку, або у вигляді одиничної фармацевтичної композиції, що включає сполуку Формули І, що описана вище і другу сполуку, що описана вище.
Для прикладу, кістковий анаболічний агент може використовуватись окремо або в комбінації з антиусмоктуючим агентом на протязі від одного тижня до трьох років, надалі призначається антиусмоктуючий агент на протязі від одного тижня до трьох років, з обов'язковим повторенням повного курсу лікування.
Альтернативно, кістковий анаболічний агент може використовуватись окремо або в комбінації з антиусмоктуючим агентом на протязі від трьох місяців до трьох років, надалі призначається антиусмоктуючий с ов агент на все життя пацієнта. Для прикладу, одним з переважних методів використання сполук Формули І, що описуються вище, може бути призначення один раз на день і призначення другої сполук, що описані і) вище(наприклад, агоністу/антагоністу естрогену) один раз на день або декілька разів на день. Альтернативно, для прикладу, іншим переважним методом, що включає призначення двох сполук, є послідовне призначення сполуки Формули І, що описана вище, один раз на день на протязі часу, що достатній для підвищення кісткової «г зо маси до рівня, що був до перелому кістки (Муогід Неакйп Огдапігайоп біцау "Аззеззтепі ої Егасіцге Кізк апа їв Арріїсайоп (о Зсгеепіпд їог Ровітепорайза! Овіеороговів(1994). Кероп ої а УУогй Неак Огодапігайоп со зішау ОСгоцир. УМогід Неайй Огдапігайоп Тесппіса! Зегіев 843") з послідуючим призначенням другої сполуки, що с описана вище(наприклад, агоніст/(антагоніст естрогену), один раз на день або декілька разів на день.
Переважно, перша сполука, що описана вище, призначається один раз на день у формі з швидким Ме з5 вивільненням, що придатна для орального вжитку(наприклад, переважно у формі з безперервним вивільненням ю активного компоненту).
В будь якому випадку, кількість і час призначення сполук визначається суб'єктом, який здійснює лікування, відповідно до призначення і інструкції що були призначені лікарем. Таким чином, оскільки пацієнти відрізняються один від одного, доза може змінюватись і лікар може визначати дозу ліків в залежності від « Ллікування(наприклад, підвищення кісткової маси), лікар враховує показники пацієнта. В залежності від ступеня з с захворювання лікар може змінювати дозу, враховуючи слідуючі фактори, такі як, початковий рівень кісткової маси, вік пацієнта, наявність преекзистних захворювань, наявність інших захворювань(наприклад, ;» кардіоваскулярних захворювань).
В основному, кількість сполуки цього винаходу, що використовується тут є достатньою для підвищення
Кісткової маси до рівня, який був до перелому кістки(як зазначено в Ууогіа Неайй Огдапігайноп Зіцау). с В основному, ефективна доза для анаболічного агенту, описаного вище, знаходиться в межах від 0,001 до 10Омг/кг/день; переважно, доза агенту знаходиться в межах від 0,01 до 5Омг/кг/день. ік Слідуючі параграфи передбачають межі переважних доз для різноманітних антиусмоктуючих агентів. оо Кількість антиусмоктуючого агенту, що використовується визначається в залежності від його активності при інгібуванні зменшення кісткової маси. Ця активність визначається використовуючи протокол, що було описано со вище(наприклад, ПРОТОКОЛ АГОНІСТІВ/АНТАГОНІСТІВ ЕСТРОГЕНУ) і виходячи з фармокінетичних значень ї» кожної сполуки і її мінімально-максимальної дози, що потрібна для інгібування зменшення маси.
В основному, ефективна доза антиусмоктуючого агенту знаходиться в межах від О0,001мг/кг/день до приблизно 2Омг/кг/день.
В основному, ефективна доза прогестину агенту знаходиться в межах від 0,1 до 1Омг на день; переважно, доза агенту знаходиться в межах від 0,25 до 5мг на день. (Ф) В основному, ефективна доза поліфосфонату визначається згідно до стандартних методик і залежить від ка його активності, в якості інгібуючого агенту резорбції кісток.
Межі для щоденного призначення деяких поліфосфонатів лежать в межах від 0,001мг/кг/день до приблизно во 2Омг/кг/день.
В основному, ефективна доза для агоністів/антагоністів естрогену цього винаходу, що придатна для лікування, наприклад, лікування резорбції кісток знаходиться в межах від 0,01 до 200Омг/кг/день, переважно, від 0,5 до 10Омг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для дролоксифену знаходиться в межах від 0,1 до 4Омг/кг/день; переважно, в 65 Межах від 0,1 до б5мг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для ралоксифену знаходиться в межах від 0,1 до 1О0Омг/кг/день; переважно, в межах від 0,1 до 1Омг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для тамоксифену знаходиться в межах від 0,1 до 1О0Омг/кг/день; переважно, в межах від 0,1 до 5мг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для
Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; (-У-Цис-6-феніл-5-І4-(2-пірролідин-1-іл-етокси)-феніл/)|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-пірролідин-1-іл-етокси)-феніл)|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол;
Цис-1-(6і-пірролідиноетокси-3-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; 70 1-(2-Пірролідиноетоксифеніл|/|-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7, 8-тетрагідронафтален-2-ол; або 1-(2-Пірролідиноетоксифеніл|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін знаходиться в межах від 0,0001 до 100мг/кг/день; переважно в межах від 0,001 до 1Омг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для 4-гідрокситамоксифену знаходиться в межах від 0,0001 до 1ООмг/кг/день; /5 переважно в межах від 0,001 до 1Омг/кг/день.
Сполуки представленого винаходу, зазвичай, призначаються у формі фармацевтичних композицій, що включають принаймні одну сполуку цього винаходу разом з фармацевтично придатним розчинником або розріджувачем. Таким чином, сполуки цього винаходу можуть призначатись окремо або разом з будь яким загальноприйнятим способом, наприклад, орально, перентерально, ректально або трансдермально.
Для орального застосування фармацевтичні композиції можуть використовуватися у формі розчинів, суспензій, пігулок, капсул, порошків і їм подібних. Пігулки містять різноманітні наповнювачи, такі як, цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію використовуємих разом з різноманітними дизінтегратори, такі як, крохмаль і переважно картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, і деякі комплекси силікатів, разом з зв'язуючими агентами, такими як, полівінілпіролідон, сахароза, желатин і акація. На додаток, досить часто для сч одержання пігулок використовують змащуючи агенти, такі як, стеарат магнію, лаурил сульфат натрію і тальк.
Також, використовуються тверді композиції простого типу, у вигляді наповнених м'яких або твердих желатинових і) капсул; переважно до матеріалів, що в них містяться, включають лактозу або молочний цукор, також, до їх складу включають високомолекулярний поліетиленгліколь. При бажанні, для орального прийому, можна використовувати водні суспензії і/або еліксири, сполук цього винаходу, в комбінаціях з різноманітними «г зо Ппідсолоджуючими агентами, органолептичними корегентами, барвниками, емульгаторами і/або суспендуючими агентами, а в якості розріджувачів можуть виступати вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і різноманітні їх со комбінації. со
Для перентерального прийому можуть використовуватись розчини в кунжутовій і арахісовій олії або водному розчині пропіленгліколю, також як і стерильні водні розчини відповідних водорозчинних солей сполук цього ме) зв ВИНаходу. Якщо необхідно, такі водні розчини можуть бути придатне буферовані і рідкий розріджувач вперше ю використаний, ізотонічний розчин з достатньою кількістю саліну або глюкози. Ці водні розчини, особливо придатні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних і інтраперітональних ін'єкцій. В зв'язку з цим найкраще використовувати вже готові стерильні водні середовища одержані за стандартних методик добре відомих для спеціаліста в цій галузі. «
Для трансдермального прийому(наприклад, місцевого використання) розведенням стерильного водного або в с частково водного розчину одержуються перентеральні розчини(зазвичай, з концентрацією від приблизно 0,190 до 596). ;» Методики одержання різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного інгредієнту добре відомі для спеціаліста в цій галузі або очевидні в світлі представленого тут опису. Для прикладу,
Методи одержання фармацевтичний композицій дивіться в Кетіппдіоп'з Рнагтасеціїса! Зсіепсез, тагк рибіїзпіпа с Сотрапу, Еазіег, Ра., 1517 Едйіоп(1975).
Фармацевтичні композиції, згідно цього винаходу, можуть містити 0,195 - 9595 сполук(и) цього винаходу, ї-о переважно 195 - 7095. В деяких випадках, композиції або рецептури призначені для прийому, містять такі оз кількості сполук(и), згідно з цим винаходом, що ефективні при лікуванні захворювань/станів, що потребують лікування, наприклад, захворювання кісток. бо Представлений винахід має ще один аспект, що стосується підвищення і підтримки кісткової маси шляхом
Чл» лікування, комбінацією активних інгредієнтів, які можуть призначатися окремо, винахід також стосується комбінацій окремих фармацевтичних композицій у формі набору. Набори включають дві окремі фармацевтичні композиції: сполука Формули І! і друга сполука, що описана вище. Набір включає контейнер призначений для тримання окремих композицій, таких як, окремі пляшечки або окремі фольгові пакети. Типово, набори в основному призначені для прийому окремих компонентів. Набори особливо вигідні, коли переважно окремі
Ф, компоненти призначають в різних дозових формах(наприклад, орально і перентерально), різних інтервалах ко прийому або при бажанні, комбінуванням індивідуальних компонентів, приписаних лікарем.
В якості прикладу таких наборів слід згадати конвалюту. Конвалюта добре відома в пакувальній бо промисловості і широко використовується для одержання фармацевтичних одиничних доз(пігулок, капсул і їм подібних). Конвалюта в основному складається з листа, порівняно жорсткого матеріалу, переважно, прозорого пластичного матеріалу, покритого фольгою. Під час процесу пакування на пластиковій фользі формуються заглиблення. Заглиблення мають розміри і глибину пігулок або капсул, що пакуються. Далі, пігулки або капсули поміщають в заглиблення і покривають порівняно жорстким матеріалом, який кладуть зверху на пластикову 65 фольгу і запечатують. В результаті, пігулки або капсули запечатані в заглиблення між пластиковою фольгою і листом. Переважно, надавлюючи рукою на заглиблення з боку протилежного платівці пігулки і капсули можуть бути виділені з конвалюти. Пігулки або капсули можуть бути виділені через отвір, що утворився.
При бажанні допомогти хворим при користуванні такими наборами, вони можуть містити інструкцію, наприклад, над кожною пігулкою або капсулою ставиться номер, який показує послідовність прийняття хворим тої чи іншої пігулки або капсули. Іншим прикладом такої Інструкції є надрукована календарна картка, наприклад, "Перший тиждень, понеділок, вівторок і так далі. Другий тиждень, понеділок, вівторок і так далі, іншими варіантами інструкцій може бути очевидність прийому. "Добова доза" може являти одну пігулку або капсулу або декілька пігулок або капсул в день. Також, добова доза сполуки Формули | може вміщуватись в одній пігулці або капсулі, а добова доза другої сполуки може вміщуватись в декількох пігулках або капсулах і навпаки. 70 Іншим специфічним втіленням винаходу є забезпечення фармацевтам приготування одиничних добових доз, в порядку передбаченим призначенням. Переважно, фармацевт забезпечується інструкцією для подальшої легкості використання, відповідно з системою. Наприклад, такою інструкцією є механічний кантер для визначення кількості добових доз, що можуть бути приготовлені. Іншим прикладом такої інструкції є мікрочип з силовою батареєю споряджений зчитуємим рідким кристалом або нагадуючий звуковий сигнал який, для /5 прикладу, зчитує дату, коли буде використана доза останнього дня і/або нагадує, коли треба прийняти наступну дозу.
В основному, сполуки цього винаходу призначаються у вигляді зручних рецептур, окремо або в комбінації одна з одною або іншою сполукою. Наступні приклади рецептур тільки ілюструють і ні в якому разі не обмежують кордони представленого винаходу.
В рецептурах під терміном "активний інгредієнт" розуміють сполуку цього винаходу.
Рецептура 1: Желатинові капсули
Великі желатинові капсули одержують використовуючи слідуючі компоненти:
Інгредієнт Кількість(мг/капсулу) сч
Активний інгредієнт 0,25 -100
Крохмаль, НЕ о - 650 (о)
Крохмаль у вигляді порошку 0 - 50
Рідкий силікон 350 0-15
Рецептури пігулок одержують використовуючи слідуючі компоненти: З
Рецептура 2: Пігулки (ее)
Фо
Ф зв ю
Компоненти змішували і формували в пігулки. «
Альтернативно, пігулки з вмістом 0,25 - 100мг активного інгредієнту одержуються слідуючим чином: с 40 Рецептура 3: Пігулки но) . що 4
Ф
Ф о о 50
Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускали крізь сито Мо45 меш і змішували. Розчин їз» полівінілпіролідону змішували з одержаним порошком і одержану суміш потім пропускали крізь сито Мо14 меш.
Гранули, що утворилися сушили при 50 - 60"С і пропускали крізь сито Мо18 меш. Крохмаль карбоксиметилнатрію, стеарат магнію і тальк пропускали крізь сито МобО меш і додавали до гранул, після чого, 255 все змішували і одержану суміш завантажували в пігулкову машину для одержання пігулок. о Суспензії, що містять 0,25 - 100мг активного інгредієнту на кожну 5мл дозу одержували слідуючим шляхом:
Рецептура 4: Суспензії іме)
Інгредієнт Кількість(мг/Бмл) во Активний інгредієнт 0,25 - 100мг
Целюлози карбоксиметилнатрію Бомг
Сироп 1,2Б5мг
Розчин бензойної кислоти О1Омл
Органолептичний коригент дм. б5 Барвник дм.
Очищена вода до Бмл -Б50-
Активний інгредієнт пропускали крізь сито Мо45 меш і змішували з целюлози карбоксиметилнатрієм і сиропом до одержання рівномірної пасти. Розчин бензойної кислоти, органолептичний коригент і барвник розводили деякою кількістю води і додавали при перемішуванні. Потім додавали достатню кількість води до одержання потрібного об'єму.
Одержані аерозольні розчини вміщували слідуючи інгредієнти:
Рецептура 5: Аерозоль
Інгредієнт Кількість(вАгових 95) 70 Активний інгредієнт 0,25
Етанол 25,15
Пропелант 22 (Хлордифторметан) 70,00
Активний Інгредієнт змішували з етанолом і до суміші додавали порцію пропеланту 22, охолодженого до З07С 75 і поміщували в придатну посудину. Бажану кількість тоді поміщали в стальний контейнер і розводили достатньої кількістю препеланту. Заряджений контейнер споряджали клапаном.
Супозиторії одержували слідуючим чином:
Рецептура 6: Супозиторії
Інгредієнт Кількість(мг/супозиторії)
Активний інгредієнт 250
Гліцериди насичених жирних кислот 2000
Активний інгредієнт пропускали крізь сито МобО меш і суспендували при нагріванні з гліциридами насичених СУ жирних кислот, використовуючи мінімальну температуру. Суміш виливали в супозиторні формочки вмістом 2гі о охолоджували.
Внутрішньовенну рецептуру одержували слідуючим чином:
Рецептура 6: Внутрішньовенний розчин «
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт 20мг со
Ізотонічний салін 1000бмл со
Розчин, вище вказаних інгредієнтів, призначали пацієнту внутрішньовенне зі швидкістю приблизно Тмл на Ме)
Зв ХВИЛИНУ. ю
Вище перерахований активний інгредієнти також може бути комбінованим.
Оснавні експериментальні методики
ЯМР спектри знімали на Магіап ХІ -300(Магіап Со., Раїо А, Саїйогпіа) і Вгикег АМ-300 спектрометрах при температурі 23"С, для протонів при ЗООМГЦц і для атомів вукглецю при 75,4МГц(ВгиКег Со., ВШегіза, «
Маззаспизеце) або протонні спектри знімали на Магіап Опіту 400 при 400МГу. Хімічний зсув визначали в в) с мільйонних частках відносно тетраметилсилану, як внутрішнього стандарту. Вигляд піків позначали слідуючим чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; шс, широкий синглет. Резонанс позначали :з» як спроможність до обміну, що не проявляється в роздільних ЯМР експериментах, при додаванні декількох краплин 020. Масспектри хімічної іонізації при атмосферному тиску(АРСІ) одержували на Рісопс Ріаттогм ІІ
Срестгометег. Масспектри хімічної іонізації одержували на приладі НемЛетт-Раскага 5989(Немей-РаскКага Со., с Раїо АП, СаїйогпіаХіонізація амонію, РВМ5). Хоча спостерігалась інтенсивність хлор- або бром- вмісного іону, описувалась інтенсивність співвідношення(приблизно 3:1 для З5СІ/З1СІ-вміщуючого іону і (1:1 і для /"Вг/8Вг-вміщуючого іону) і інтенсивність тільки іону з найменшою масою. (95) Колонкова хроматографія проводилась на ВакКег Сіїїса (зе(40Мм)(.Т. Вакег, РАШірзриго, М.9.) або Сіїїса со 50 Зеії 6О(ЕМ ЗБсіепсез, (зіррзіомуп, М.9У.) в скляній колонці під низьким тиском азоту. Радиальну хроматографію проводили використовуючи СПпготаїгоп(Моде! 7924Т, Наїтізоп Кезеагсі) і його різновиди, реАгенти, що
ЧТ» використовувались, одержувались з комерційних джерел. Диметилформамід, 2-пропанол, тетрагідрофуран і дихлорметан, що використовувались в реакціях в якості розчинників, були зневоднені і одержувались від Аїагісп
Спетіса! Сотрапу(Мім'ашКее, УУізсопвіп). Мікроаналіз проводили використовуючи Зспуаг2гкорії Містоапацуїісаї | арогаюгу, МУооадвзіде, МУ. Під терміном "концентрування" і "упарювання" слід розуміти видалення розчинника на роторному випаровувачі з водяним насосом при температурі менше ніж 45"С. Під умовами реакції "0 - 2072" або о "0 - 25702" розуміється охолодження колби льодяною банею, яка потім прибирається і колба нагрівається до іме) кімнатної температури протягом декількох годин. Під абревіатурою "хв" і "г" розуміють "хвилини" і "години", відповідно. 60 Приклад 1 7-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
Стадія А: Алкілування етилового ефіру 7-(4-бутилбензил)Метансульфоніламіно|гептанової кислоти
До розчину етилового ефіру 7-К4-бутилбензил)Метансульфоніламіно|гептанової кислоти(25Омг, 1,0ммоль) в
ДМФА(2мл) додавали по краплям розчин Ман(48мг, 1,18ммоль, 6090 в маслі) в ДМФА. Після перемішування 45 хвилин при кімнатній температурі по краплям додавали 1-бромметил-4-бутилбензолу(271мг, 1,19ммоль). 65 Реакційну суміш перемішували 2 години і ДМФА відганяли під вакуумом. Залишок розводили СН Сі» і органічний розчин промивали 1Н НСІ(1 раз), водою(2 рази) і насиченим розчином хлориду натрію(1 раз).
Органічний розчин сушили над Мо5О»5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали радіальною хроматографією(від 1595 етилацетат/гексан до 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(379мг). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7,12-7,30(0, 4), 435(с, 2Н), 412(к, 2Н), З10-319(м, 2Н), 2,8О(с, ЗН), 2,60(т, 2Н), 2,25(т, 2Н), 1,46-1,62(м, 7Н), 1,18-1,39(м, 6Н), 0,92(т, ЗНУ;МС 415(М 18).
Стадія Б: Гідроліз ефіру 7-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
До розчину вказаної в заголовку сполуки Стадії А(37Омг, 0.95ммоль) іп МеОН(бмл) додавали Маон(1.Омл, 5Н). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24г і підкислювали водним розчином
НОК1 Н). МеонН відділяли під вакуумом і залишок розчиняли в СН»Сі». Органічний розчин промивали НСІ(1Н, 1 70 раз), водою(2 рази) і насиченим розчином хлориду натрію(! раз). Органічний розчин сушили над МазоО»,, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали радіальною хроматографією(від СНЬСІ» до 690
Меон/сньсі») одержуючи вказану в заголовку сполуку(З5бмг). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ»з) 5 7,30-7,12(н, 4Н), 4,35(с, 2Н), 3,10-3,19(м, 2Н), 2,80(с, ЗН), 2,60(т, 2Н), 2,31(т, 2Н), 1,48-1,65(м, 7Н), 1,20-1,40(м, 6Н), 0,97(т, ЗН); МО 387(М 18).
Приклади 2-44
Сполуки за Прикладами 2-44 одержувались з відповідних вихідних матеріалів використовуючи Методи описані в СХЕМАХ 1 і 2 і аналогічно до методики, приведеної в Прикладі 1, з варіюванням температури реакції і часу протікання реакції як зазначено в Стадії А.
Приклад 2 (3-((4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота
ТН яЯМР(400МГЦц, СОСІз) 5 7,32-7,14(ц, 5Н), 4,32(с, 2Н), 429(с, 2Н), З,66б(с, 2Н), 2,76(с, ЗН), 2,60(т, 2Н), 1,59(м, 2Н), 1,34(м, 2Н), 0,93(т, ЗН); МС З88(М к).
Приклад З 7-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)гептанова кислота с 29 Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 7,00(ц, НН), Ге) 6,8О(м, 2Н), 4,12(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 3,26(т, 2Н), 2,90(с, ЗН), 2,37(т, 2Н), 1,65(м, 4Н), 1,39(м, 4Н); МС 412(М'к).
Приклад 4 4-(2-13-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|ІМетансульфоніламіно)етил)бензойна кислота тн ЯМР(4ООМГЦ, « зо СОС) 8 8,02(5, 2Н), 7,30(д, 2Н), 7,20(с, 1Н), 7,19(с, 2Н), 6,39(д, 1Н), 6б,08(м, 1Н), 3,94(м, 2Н), 3,50(т, 2Н), 3,00(т, 2Н), 2,78(с, ЗН). со
Приклад 5 со 7-(Метансульфоніл-«4-трифторметилбензил)аміно|гептанова кислота "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ»з) 5 7,60(5, 2Н), б» 7 48(д, 2Н), 4,41(с, 2Н), З16(т, 2Н), 2,87(с, ЗН), 2,29(т, 2Н), 1,40-1,61(м, 4Н), 1,13-1,33(м, 4Н).
Приклад 6 Іо)
Транс-7-ІМетансульфоніл-(3З-фенілаліл)аміно|)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години при нагріванні 90С. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 7,2-ТА(ц, ЗН), 6,59(д, 1Н), 6,12-6,21(м, 1Н), 4О(д, 2Н), 3,21(т, 2Н), 2,32(т, 2Н), 1,55-1,70(м, 4Н), 1,27-1,40(м, 4Н); МС 338,1(М-1). «
Приклад 7
Транс-(4-113-(3,5-Дихлорофеніл)аліл|Метансульфоніламіпо)бутокси)оцтова кислота Стадія А: Реакцію З с проводили 2 години при нагріванні 100. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7,37(м, 2Н), 7,23(м, 1Н), 6,42-6,52(м, з 1Н), 6,15-6,28(м, 1Н), 3,96(м, 4Н), 3,52(м, 2Н), 3,23(м, 2Н), 2,86(с, ЗН), 1,55-1,72(м, 4Н); МО 411,5(М'-1).
Приклад 8 7-Ц4-(1-Гідроксигексил)бензил|Метансульфоніламіно|гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 сл но години при нагріванні 907. Тпл. 68-707С; "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 6 7,20-7,38(ц, 4Н), 4,62-4,66(м, 1Н), 4,34(с, 2Н), 3,10-3,18(м, 2Н), 2,94(с, 1Н), 2,83(с, ЗН), 2,17-2,39(м, ЗН), 1,10-1,83(м, 16Н), 0,80-0,90(м, ЗН). се) Приклад 9 с 7-(Метансульфоніл-(2'і-трифторметилбіфеніл-4-ілметил)аміно)їгептанова кислота Стадія А: Реакцію 5р проводили 24 години при кімнатній температурі. ТН яЯМР(400МГЦц, СОСІз) 5 7,75-1,23(ц, 8Н), 4,46(с, 2Н), со 3,21(т, 2Н), 2,84(с, ЗН), 2,34(т, 2Н), 1,57(м, 4Н), 1,28(м,4Н). «г» Приклад 10 7-К2,6-Дихлорфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) б 7,60-7,20(ц, 7), 4,41(с, 2Н), 3,21(т, 2Н), 2,82(с, ЗН), 2,30(т, 2Н), 1,56(м, 4Н), 1,27(м,4Н); МС 458(М.). о Приклад 11 7-(Метансульфоніл-(2-фоноксиетил)аміно)їгептанова кислота "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ3) 5 7,25-7,36(м, 2Н), о 6,85-7,03(м, ЗН), 4,11:(т, 2Н), 3,62(т, 2Н), 3,27(т, 2Н), 2,91(с, ЗН), 2,34(т, 2Н), 1,72-1,54(м, 4Н), 1,45-1,25(м, 4Н).
Приклад 12 60 7-КМетансульфоніл)(4-(2-піридиніл)/феніл)метилі|аміно|)гептанова кислота гідрохлорид
Стадія А: Реакцію проводили 45 хвилин при кімнатній температурі. "Н ЯМР(400МГЦц, СОСІ»з) 5 8,72(ш с, 1Н), 7,64-7,95(м, 4Н), 7,48(д, 2Н), 7,21-7,32(м, 1Н), 4,40(с, 2Н), З14(т, 2Н), 2,85(с, ЗН), 2,15-2,35(м, 2Н), 1,40-1,60(м, 4Н), 1,08-1,30(м, 4Н).
Приклад 13 бо 7-(Метансульфоніл-(5-фенілгептил)аміно|їгептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 2 години при кімнатній температурі і 18 годин при температурі 702С. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ3) 5 7,28-7,14(м, 5Н), З12(м,
АН), 2,78(с, ЗН), 2,60(т, 2Н), 2,34(т, 2Н), 1,62(м, 8Н), 1,32(м, 6Н).
Приклад 14 7-(2-(2,4-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)їгептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 20 годин при температурі 652С. "Н ЯМР(ДООМГЦц, СОСІз) 5 7,3З(д, 1Н), 7,16(дд, 1Н), 6б,83(д, 1Н), 4,13(т, 2Н), 3,62(т, 2Н), 3,31(т, 2Н), 2,94(с, ЗН), 2,31(м, 2Н), 1,61(м, 4Н), 1,33(м, 4Н).
Приклад 15
Транс-ІЗ-(113-(3,5-Діхлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)метилі)феніл|оцтова кислота
ТН яЯМР(4ООМГЦ, СОСІя) 5 7,32-7,13(м, 7Н), 6,3З(д, 1Н), 6б,09(м, 1Н), 4,38(с, 2Н), 3,91(д, 2Н), 3,61(с, 2Н), 2,89(с, ЗН).
Приклад 16 7-Ї3-(3,5-Дихлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламінозгептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 72 годин при температурі 60С. "Н ЯМР(ДООМГЦц, СОСІз) 5 7,25(с, 1Н), 7,19(с, 2Н), 3,15(м, 4Н), 2,81(с, ЗН), то 2,60(т, 2Н), 2,34(т, 2Н), 1,89(м, 2Н), 1,6О(м, 4Н), 1,32(м,4Н).
Приклад 17
ІЗ-(ІЗ3-(З-Хлорфеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 85 7,31-6,91(м, 8Н), 4,34(с, 2Н), 3,64(с, 2Н),
З18(т, 2Н), 2,81(с, ЗН), 2,49(т, 2Н), 1,78(м, 2Н); МС 413(М18).
Приклад 18 7-((2-Індан-2-ілетилі)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІя) 5 7,13(м, 4Н), 324(т, 2Н), 3,17(т, 2Н), З,08(м, 2Н), 2,83(с, ЗН), 2,62(м, 2Н), 2,48(м, 71), 2,35(т, 2Н), 1,81(м, 2Н), 1,62(м, 4Н), 1,37(м, 4Н). с
Приклад 19 7-(Метансульфоніл-(4-фенілбутил)аміно|)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 72 годин при о температурі 602С. "Н ЯМР(дООМГЦ, СОСІя) 5 7,26(м, 2Н), 7,17(м, ЗН), 3З16(т, 2Н), З10(т, 2Н), 2,78(с, ЗН), 2,63(т, 2Н), 2,34(т, 2Н), 1,70-1,51(м, 8Н), 1,32(м, 4Н).
Приклад 20 «
ІЗ-Ч(2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота со
Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7,27(м, 5Н), 4 48(с, 2Н), 3,97(т, 2Н), 3,64(с, 2Н), 3,57(т, 2Н), 2,92(с, ЗН). Ше
Приклад 21 Ге») 4-(4-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)феніл)бутанова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 1 годину при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз3) 5 7,32-6,97(м, о 8Н), 3,67(т, 2Н), 2,85(с, ЗН), 2,68(т, 2Н), 2,63(т, 2Н), 2,40(т, 2Н), 1,97(м, 2Н), 1,77(м, 2Н).
Приклад 22 (2-(2-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)етилуфенокси|оцтова кислота Стадія А: Реакцію « 0 проводили 1 годину при кімнатній температурі "Н ЯМР(ДООМГЦ, СОСІз) 85 7,29-6,71(м, 8Н), 4,64(с, 2Н), - с 3З,44(т, 2Н), 3,23(м, 2Н), 2,95(т, 2Н), 2,71(с, ЗН), 2,58(т, 2Н), 1,89(м, 2Н).
Приклад 23 ;» ІЗ-«Метансульфоніл-ІЗ-(З-трифторметифеніл)пропіл|Іаміно)їметил)феніл|оцтова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІя) 5 7,42-7,21(м,
АН), 4,34(с, 2Н), 3,62(с, 2Н), 3,22(т, 2Н), 2,81(с, ЗН), 2,56(т, 2Н), 1,79(м, 2Н); МО 447(М 18). 1 Приклад 24 с ТА-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|бутокси)юцтова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 2 години при температурі 1002С. "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 5 7,23(м, 2Н), о 7,14(м, 2Н), 4,34а(с, 2Н), 4,03(с, 2Н), 348(т, 2Н), ЗлеУ(т, 2Н), 2,79(с, ЗН), 2,59(т, 2Н), 1,57(м, 6Н), о 250 1,32(м, 2Н), 0,91:(т, ЗН), МС 370 (М-1).
Приклад 25 їз» 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 5 годин при температурі 1002. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІЗ) 8 7,71(м, 1Н), 7,24-7,15(м, ЗН), 7,03(м, 1Н), 6,83(м, 1Н), 3,19(м, 4Н), 2,89(т, 2Н), 2,81(с, ЗН), 2,61:т, 2Н), 1,94(м, 4Н). 52 Приклад 26
ГФ) 7-Ц5-(1-Гідроксигексил)тіофен-2-ілметил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота "Н ЯМР(4О0МГЦц, СОСІз) 5 з 6,87(5, 71), 6,81(д, 1), 4,86(т, 1Н), 4,53(с, 2Н), 3,20(т, 2Н), 2,76(с, ЗН), 2,33(т, 2Н), 1,79(м, 2Н), 1,22-1,68(м, 14Н), 0,82-0,92(м, ЗН). во Приклад 27 5-3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота Стадія А:: Реакцію проводили 4 годин при температурі 1007С. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 7,65(р, 1Н), 7,20(м, 4Н), 6,68(с, 1Н), 4,33(с, 2Н), 3,22(м, 2Н), 2,81(м, 5Н), 2,59(м, 2Н), 1,84(м, 2Н), 1,57(м, 2Н), 1,33(м, 2Н), 0,91(м, ЗН), МО 408(М-1).
Приклад 28 65 Транс-7-1І3-(3,5-Дифторфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота тн ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІ5) 5 6,870, 2Н), 6,70(м, 1Н), 6б,5О(д, 1Н), 6,14-625(м, 1Н), З98(д, 2Н), 320(т, 2Н), 2,85(с, ЗН),
2,32(т, 2Н), 1,61(м, 4Н), 1,35(м, 4Н).
Приклад 29 7-1І3-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. ТН ЯМР(400МГЦ, СОСІ3) 6 7,04-7,30(ц, 4Н), З,15(м, 4Н), 2,80(с, ЗН), 2,62(т, 2Н), 2,35(т, 2Н), 1,90(м, 2Н), 1,50-1,67(м, 4Н), 1,25-1,40(м, 4Н)
Приклад 30
Транс-5-(3-(13-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А:
Реакцію проводили 4 години при температурі 1002С. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7,15-7,46(ц, 4Н), 6,79(с, 1Н), 70 6,55(д, 1Н), 6,35(м, 1Н), 3,99(д, 2Н), 3,29(м, 2Н), 2,91(м, 5Н), 1,99(м, 2Н); МО 447,7 (М-1).
Приклад 31 7-(4-Ізобутилбензил)Метансульфоніламіно|)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 72 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(400ОМГЦ, СОСІз) 5 7,24(д, 2Н), 7,12(д, 2Н), 4,32(с, 2Н), 3,12(т, 2Н), 2,79(с,
ЗН), 2,45(д, 2Н), 2,30(т, 2Н), 1,85(м, 1Н), 1,45-1,62(м, 4Н), 1,16-1,32(м, 4Н), 0,90(д, 6Н). 19 Приклад 32 7-3-(2-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7,10-7,39(м, 4Н), 3,22(т, 2Н), З10(т, 2Н), 2,82(с, ЗН), 2,73(т, 2Н), 2,35(т, 2Н), 1,86-2,00(м, 2Н), 1,52-1,70(м, 4Н), 1,28-1,45(м, 4Н); МО 376 (М.-1).
Приклад 33 7-К(2-Хлорбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|ептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. 1н ЯМР(4ООМГц, СОСІя) 6 7,21-7,50(м, 8Н), 4,44(с, 2Н), 3,15-3,26(м, 2Н), 2,86(с, ЗН), 2,27-2,38(м, 2Н), 1,48-1,68(м, 5Н), 1,20-1,38(м, 4Н).
Приклад 34 сч 7-(4-Вензилбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз) 5 7,13-7,30(м, 9Н), о 4,32(с, 2Н), 3,98(с, 2Н), 3,12(т, 2Н), 2,90(с, ЗН), 2,30(т, 2Н), 2,45-2,60(м, 4Н), 1,16-1,32(м, 4Н).
Приклад 35
Транс-ІЗ-(113-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)метил)фенокси|оцтова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 4 години при температурі 1007С. "ЯН ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7,30-7,22(м, ЗН), Ж 7,14(м, тн), 6,9-6,82(м, ЗН), 6,34(д, 1), 6,09(м, 7), 4,66(с, 2Н), 4,38(с, 2Н), 3,93(д, 2Н), 2,89(с, ЗН); со
МС 443,8 (М-1).
Приклад 36 со (4--(4-Вутилбензил)Метансульфоніламіно|метилуфенокси)оцтова кислота Стадія А: Реакцію проводили 4 о години при температурі 1007С. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ3) 5 7,29-7,13(м, 5Н), 6,98-6,82(м, ЗН), 4,65(с, 2Н),
Зо 4,29(с, АН), 2,76(с, ЗН), 2,58(т, 2Н), 1,57(м, 2Н), 1,33(м, 2Н), 0,91:(т, ЗН): МС 405 (Ма). о
Приклад 37 3-(2-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламінозетокси)бензойна кислота Стадія А: Реакцію проводили 4 години при температурі 10070. тн ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7,6О(д, 15 1Н), 7,51(с, 1 Н), 7,34(т, 1 « дю Н), 7,11(м, 1н), 6,95(м, 1Н), 6,83(с, 1Н), 4,20(м, 4Н), 3,73(м, 4Н), 3,01(с, ЗН); МС 447,8 (М-1). -
Приклад 38 с 7-(2-(3-Хлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 24 години з при температурі 65"С. "Н ЯМР(дООМГЦц, СОСІз) 8 7,19(м, 1Н), 6б,94(м, 1), 6,66б(м, 1Н), 6,76(м, 1Н), 4,09(т, 2 Н), 3,59(т, 2Н), 3,25(т, 2Н), 2,89(с, ЗН), 2,33(т, 2Н), 1,63(м, 4Н), 1,35(м, 4Н): МС З95(М 18).
Приклад 39 с 7-(2-Цианобіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|)гептанова кислота Стадія А: Реакцію проводили 6 годин при температурі 90С. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7,75(д, 1 Н), 7,65(т, 1 Н), 7,40-7,60(м, 6Н), 4,20(с, 2Н), ї-о 3,20(т, 2Н), 2,85(с, ЗН), 2,25(т, 2Н), 1,55(м, 4Н), 1,25(м, 4Н); МС 414 (М.-1). оз Приклад 40 со 50 5-(3-42-(3,5-Диметилфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 72 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІя) 5 7,69(д, 1Н),
Я» 6б,84(д, 1Н), 6,62(с, 1Н), б,4б(с, 2Н), 408(т, 2Н), 3,62(т, 2Н), З335(т, 2Н), 2,92(м, 5Н), 2,27(с, БН), 2,07(м, 2Н); МО 411 (Маю).
Приклад 41 5-(3-42-(3,5-Диметоксифенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Ге) Стадія А: Реакцію проводили 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7,69(д, 1Н), б,84(д, 1), б, 09(м, 1), б, О1(м, 2Н), 4,08(т, 2Н), 3,74(с, 6Н), З61(т, 2Н), 3З,3А(т, 2Н), 2,93(т, 2Н), о 2,9Ф(с, ЗН), 2,07(м, 2Н); МС 444 (М.-1).
Приклад 42 60 5-(3-Щ12-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 5 годин при температурі 100С. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІя) 5 7,70(д, 1Н), 6,97(м, 7), б,ва(д, 1), 7,22(д, 2Н), 4,08(т, 2Н), 3,59(т, 2Н), 3,33(т, 2Н), 2,92(т, 2Н), 2,89(с, ЗН), 2,06(м, 2Н); МС 452 (М.-1).
Приклад 43 бо ІЗ-(13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)метил)фенокси|оцтова кислота -Б4-
Стадія А: Реакцію проводили 5 годин при температурі 1007С. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7,30-6,85(м, 8Н), 4,66(с, 2Н), 4,32(с, 2Н), З,18(т, 2Н), 2,82(с, ЗН), 2,49(т, 2Н), 1,76(м, 2Н);МС 412 (Ма).
Приклад 44
ІЗ-«(2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)метил)фенокси|оцтова кислота
Стадія А: Реакцію проводили 5 годин при температурі 1002. "Н ЯМР(ООМГц, СОзО0) 5 7,24(т, 1Н), 6,98(м, ЗН), 6,84(м, 1Н), 6,78(д, 2Н), 4,6О(с, 2Н), 4,44(с, 2Н), 3,99(т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 2,98(с, ЗН); МС 448 (Мк).
Приклад 45
Транс-7-1І3-(3-Гідроксифеніл)аліл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: Конденсування
Транс - етиловий ефір 7-13-(3-гідроксифеніл)аліл|Метансульфоніламіно)гептанової кислоти
До розчину етилового ефіру 7-(алілМетансульфоніламіно)згептанової кислоти(25О0мг 0,8бммоль), 1-ацетилокси-3-йодбензолу(225мг, 0,8бммоль) і триетиламіну(139мл, тТммоль) в ДМФА(Змл) додавали ацетат паладію(25мг). Реакційну суміш нагрівали до 807С в атмосфері азоту протягом 24 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали водний розчин тіосульфату натрію і СНоСіІ». Водний розчин екстрагували 12 СНо»сСіІ»(2 рази) і об'єднані органічні шари промивали водою(1 раз) і насиченим водним розчином хлориду натрію(1 раз). Органічний розчин сушили над М950;5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали радіальною хроматографією(гексан до 2595 ЕІЮАс/гексан) одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(95мг). "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 6,88-7,34(м, 4Н), 6,53-6,60(м, 1Н), 6,13-6,20(м, 1Н), 4,10(к, 2Н),
З,95(д, 2Н), 3,17-3,21(м, 2Н), 2,85(с, ЗН), 2,2-2,31(м, 2Н), 2,31(с, ЗН), 1,56-1,62(м, 4Н), 1,27-1,33(м, 4Н), 1,23(т, ЗН).
Стадія Б: Гідроліз ефіру
Транс-7-1І3-(З-гідроксифеніл)аліл|Метансульфоніламіно|ептанова кислота
За аналогічною методикою, описаною в Стадії Б Прикладу 1, проводили гідроліз сполуки вказаної в Стадії А, одержуючи вказану в заголовку сполуку(5Змг). "Н ЯМР(40ОМГц, СОСІз) 5 7,14-7,25(м, 1Н), 6,81-6,89(м, 2Н), 6,74-6,77(м, 1), б,БО(д, 1), 6,08-6,15(м, 1), З3,95(д, 2Н), 3,16-3,20(м, 2Н), 2,85(с, ЗН), 2,26-2,33(м, с 2Н), 1,50-1,65(м, 4Н), 1,20-1,38(м, 4Н); МС 353,9 (М-1). о
Приклад 46-50
Сполуки Прикладів 46 - 50 одержували з підходящих вихідних матеріалів аналогічно з методикою Прикладу 45. «
Приклад 46
Транс-7-1І3-(2-Гідроксифеніл)аліл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота тн ЯМР(аООМГц, 90
СОСІЗ) 6 6,49(5, 1Н), 6б12(м, 1Н), З,94(д, 2Н), ЗИ8(т, 2Н), 2,85(с, ЗН) 2,31(т, 2Н), 1,58(м, 4Н), 1,32(мМ, «се 4Н); МО 353,9 (М-1).
Приклад 47 іа
Транс-7-13-(3-Гідроксиметилфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІЗ) 5 юю 7,19-7,41(н, 4Н), 6б,58(д, 1), 6,13-625(м, 1Н), 4,70(с, 2Н), 3,92-4,02(м, 2Н), 3,15-325(м, 2Н), 2,85(с,
ЗН), 2,29(т, 2Н), 1,52-1,68(м, 4Н), 1,18-1,39(м,4Н); МС 368 (М-1).
Приклад 48 «
Транс-7-1І3-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота тн ЯМР(4ООМГЦ, 70 СОСІ5) 5 7,250 ЗН), 4,80(д, 1Н), 6,15-6,28(м, 71Н), 398(м, 2Н), 3,22(т, 2Н), 2,87(с, ЗН), 2,35(м, 2Н), 8 с 1,48-1,72(м, 4Н), 1,19-1,42(м, 4Н)ММО 98/28264 :з» Приклад 49
Транс-7-1І3-(3,5-бістрифторметилфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)згептанова кислота
ТН ЯМР(400МГЦц, СОСІв) 5 7Т.т7(ш, ЗН), 6,6б(м, 1Н), 6,36б(м, 1Н), 4,02(д, 2Н), 324(т, 2Н), 2,89(с, ЗН), сл 2,33(т, 2Н), 1,62(м, 4Н), 1,35(м, 4Н).
Приклад 50 со Транс-7-ІМетансульфоніл-(4-фенілбут-3-еніл)аміно|Їгептанова кислота
Га ТН яЯМР(4ООМГЦ, СОСІя) 5 7,23(м, 5Н), 6б,4б(д, 1Н), 6,13(м, 1Н), 3,31(т, 2Н), 3,19(т, 2Н), 2,83(с, ЗН), 5о 2,52(м, 2Н), 2,34(м, 2Н), 1,62(м, 4Н), 1,35(м, 4Н); МО 353 (Мк). бо Приклад 51
Чл» 7-4І3-(3,5-Бістрифторметилфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота
Відновлення
Розчин транс-7-113-(3,5-бістрифторметилфеніл)аліл|ІМетансульфоніламіно)гептанової кислоти(21Омг,
О,44ммоль) в МеоН(1ТОмл) додавали до 1095 Ра вуглеці(20Омг). Суміш вносили в гідрогенатор Парра і піддавали відновленню протягом 20 годин при 50 псі. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали Месон і
Ф, розчинник відганяли під вакуумом. Очищали радіальною хроматографією(2мм ротаційна платівка, іме) 20:80:0,1об/об/об Е(ОАс/гексан/АсОН) одержуючи вказану в заголовку сполуку(190мг). "Н ЯМР(400МГЦ, СОСІз) 5 7,69(с, 1Н), 7,63(с, 2Н), 3,20(т, 2Н), 3,14(т, 2Н), 2,81(м, 5Н), 2,28(м, 2Н), 1,94(м, 2Н), 1,32(м, 4Н); МС 495 (М'-18). бо Приклади 52 - 54
Сполуки Прикладів 52 - 54 одержували з підходящих вихідних матеріалів аналогічно з методикою Прикладу 51.
Приклад 52 7-(Метансульфоніл-(3-фенілпропіл)аміно|)гептанова кислота бо ТН яЯМРІ(4ООМГЦ, СОС) 5 7,10-7,30(м, БН), З 18(т, 2Н), З13(т, 2Н), 2,80(с, ЗН), 2,63(т, 2Н), 2,34(т,
2Н), 1,92(м, 2Н), 1,48-2,72(м, АН), 1,09-1,42(м, 4Н).
Приклад 53 7-(Метансульфоніл(З-м-толілпропіл)аміно)їгептанова кислота "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 6,94-7,21(м, 4Н),
Зла(т, 2Н), З13(т, 2Н), 2,80(с, ЗН), 2,59(т, 2Н), 2,34(т, 2Н), 2,32(с, ЗН), 2,85-2,97(м, 2Н), 2,50-2,68(м, 5Н), 1,23-1,40(м, 5Н).
Приклад 54 7-113-(3,5-Дифорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіноїгептанова кислота 'Н ЯМР(4ООМГЦ, СОС) 5 6,60-6,78(м, ЗН), 3,12(м, 4Н), 2,82(с, ЗН), 2,64(т, 2Н), 2,37(т, 2Н), 1,92(м, 2Н), 1,50-1,7О(м, 4Н), 1,18-1,42(м, 4Н).
Приклад 55 7-14-(1-Гідрокси-3-фенілпропіл)/бензил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота
Стадія А: Реакція Грин'яра
Етиловий ефір 7-(4-(1-Гідрокси-3-фенілпропіл)бензил|Метансульфоніламіно)-гептанової кислоти
Розчин етилового ефіру 7-К4-формілбензил)Метансульфоніламіно|гепатнової кислоти(20Омг, О,54ммоль) в
СНо»сСіІ»2,5мл) охолоджували до 0"С. До суміш по краплям додавали фенетилмАгнію хлорид(О,бмл, 1М в ТГФ,
О,бммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали воду і НСКІН) і водний розчин екстрагували СНоСі». Органічний розчин промивали водою(1 раз) і насиченим водним розчином хлориду натрію(!1 раз), сушили над М9503, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали флеш-хроматографією(1095 Е(Ас/гексан до 4095 Е(ОАс/гексан) одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(40мг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7,95(д, 1), 7,45(д, 1), 7,13-7,40(м, 7Н), 4,65-4,73(м, 1Н), 4,32-446(м, 2Н), 411(к, 2Н), 3,25-3,35(м, 1Н), 3,00-322(м, 2Н), 2,83(с, ЗН), 2,60-2,81(м, 1Н), 1,96-2,34(м, 4Н), 1,15-1,70(м, 12Н); МС 493 (М.-18).
Стадія Б: Гідроліз ефіру 7-14-(1-Гідрокси-3-фенілпропіл)бензил|ІМетансульфоніламіно|гептанова кислота с 29 За аналогічною методикою, описаною в Стадії Б Прикладу 1, проводили гідроліз сполуки вказаної в Стадії А, Ге) одержуючи вказану в заголовку сполуку(1їмг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 8 7,93(д, 1), 7,48(д, НН), 7,15-7,38(м, 7Н), 4,31-4,50(м, 2Н), 3,02-3,35(м, 4Н), 2,83(с, ЗН), 2,60-2,80(м, 1Н), 1,96-2,33(м, 4Н), 1,12-1,61(м, 8Н).
Приклади 56 - 58 ! ! ! о. . «
Сполуки Прикладів 56 - 58 одержували з підходящих вихідних матеріалів аналогічно з методикою Прикладу 55. с
Приклад 56 с 7-Ц4-(1-Гідроксипентил)бензил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота "ЯН ЯМР(400МГЦ,
СОСІЩЗ) 6 7,35-7,25(н, 4Н), 4,66(т, 1Н), 4,34(с, 2Н), З 15(т, 2Н), 2,82(с, ЗН), 225(т, 2Н), 1,85-1,61(м, 2Н), Ме 1,55-1,12(м, 1З3Н), 0,90-0,82(м, ЗН); МО 417 (399--18). ою
Приклад 57 7-Ц4-(1-Гідрокси-2-фенілетил)бензил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота "Н ЯМР(400МГЦ, СОСІ»з) 5 7,15-7,35(м, 9Н), 4,85-4,97(м, 1Н), 4,35(с, 2), З15(т, 2Н), 2,98-3,005(м, 2Н), 2,82(с, ЗН), 2,28(т, 2Н), « 1,40-1,60(м, 4Н), 1,14-1,32(м, 4Н); МО 451(М-18).
Приклад 58 - с 7-Ц2-(1-Гідроксигексил)біфеніл-4-ілметил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота "ЯН ЯМР(400МГЦ, "» СОСІЗ) 6 7,55-7,62(н, 1Н), 7,15-7,45(м, 7Н), 4,74(т, 1Н), 4,41(с, 2Н), 3,12-3,28(м, 2Н), 2,88(с, ЗН), 2,30ф(т, " ЗН), 1,43-1,75(м, 6Н), 1,05-1,32(м, 11Н), О,80(т, ЗН)У;МС 507 (М.-18).
Приклад 59
Транс-М-І3З-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|-М-(6-(1Н-тетразол-5-іл)/гексил|метансульфонамід Стадія А: Алкілування іні Транс-м-|Іб-Цианогексил)-М-І3-(3,5-дихлорфеніл)аліл|Іметансульфонамід
Те) За аналогічною методикою, описаною в Стадії А Прикладу 1, транс-М-(3-(3,5-дихлорфеніл)аліл|метансульфонамід(50Омг, 2,45ммоль) алкілували 7-бромгептаннітрилом(781мг, о 2,94ммоль) при кімнатній температурі 24 години одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(7бОмг). /Н (ее) 50 ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7,26(м, ЗН), 649(д, 1Н). 6,22(м, 1Н), 3,98(м, 2Н), 3,22(т, 2Н), 2,88(с, ЗН), 2,36(т,
ГТ» 2Н), 1,68-1,35(м, 8Н).
Стадія Б: Утворення тетразолу
Тгапс-М-(3--3.5-Дихлорфеніл)аліл)-М-(6-(1Н-тетпїрік-5-іл)угексилІіметансульфонамід
Триметилсилілазид(0,1З3бмл, 1,02бммоль) і дибутилоксидолова(З8мг, О0,15ммоль) додавали до розчину 59 транс-М-(6б-цианогексил)-М-І(3-(3,5-дихлорфеніл)аліл|Іметансульфонаміду(59АХ(199мг, 0,52ммоль) в толуолі(4мл).
ГФ) Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом ночі. Реакційну суміш розводили СН Сі» і
ГФ органічний розчин промивали послідовно НСІ(ІН, 1 раз), водою(1 раз) і насиченим водним розчином хлориду натрію(1 раз). Органічний розчин сушили над Мо5О,5) фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт во очищали радіальною хроматографією(СНоСІ» до 595 Меон/СнНьсСіІ») одержуючи вказану в заголовку сполуку(120мг). "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІвз). 5 7,26(0, ЗН), 6б,5О(д, 1Н), 6,22(м, 1Н), 4,00(м, 2Н), 3,23(т, 2Н), 3,02(т, 2Н), 2,90(с, ЗН), 1,83(т, 2Н), 1,62(т, 2Н), 1,38(м, 4Н); МО 132 (Ме).
Приклади 60 - 61
Сполуки Прикладів 60 - 61 одержували з відповідних вихідних матеріалів аналогічно з методикою Прикладу 65 59.
Приклад 60 -58в-
М-(4-Бутилбензил)-М-|6-(2Н-тетразол-5-іл)-гексилметансульфонамід "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ5) 5 7,26-7,17(м, 4Н), 4,36(с, 2Н), 3,17(т, 2Н), З,00(т, 2Н), 2,81(с, ЗН), 2,59(т, 2Н), 1,88(т, 2Н), 1,54(м, 6Н), 1,15(м, 4Н), 0,93(т, ЗН); МО 394 (М1).
Приклад 61
М-(2-(3,5-Дихлорфенокси)етиліІ-М-І6-(1Н-тетразол-5-іл)гексил|метансульфонамід "Н ЯМР(40ООМГЦц, СОСІз) 5 6б,99(м, 1), 6,78(м, 2Н), 410(т, 2), З,61(т, 2Н), 325(т, 2Н), 3,02(т, 2Н), 2,96(с, ЗН), 1,84(м, 2Н), 1,64(м, 2Н), 1,40(м, 4Н); МС 436 (Ме).
Приклад 62 7-(2-Гідроксиметилбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
Стадія А: Відновлення
Етиловий ефір 7-(2'-гідроксиметилбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно1-гептанової кислоти
Борогідрид натрію(З7мг, О,95ммоль) додавали до розчину етилового ефіру 7-ЩЧ2-(1-форміл)біфеніл-4-іл-метилі)гептанової кислоти(415мг, 0,95ммоль) в МеоНі(4мл) при температурі -7870. 12 Реакційну суміш перемішували при -207"С протягом 1,5 годин і додавали воду. Реакційну суміш розводили
СНоСІ» і органічний розчин промивали водою(1 раз) і насиченим водним розчином хлориду натрію(1 раз).
Органічний розчин сушили над М9505;, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали флеш хроматографією(1095 ЕКОАс/гексан до 5095 ЕАбс/гексан) одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(397мг). "НН ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7,55-7,62(м, 1 Н), 7,23-7,45(м, 7Н), 4,62(с, 2Н), 442(с, 2Н), 4,09(к, 2Н), 3,20(т, 2Н), 2,89(с, ЗН), 2,26(т, 2Н), 1,19-1,70(м, 11Н);МС465(М 18).
Стадія Б: Гідроліз 7-К2-Гідроксиметилбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
За аналогічною методикою, описаною в Стадії Б Прикладу 1, проводили гідроліз сполуки вказаної в Стадії А, одержуючи вказану в заголовку сполуку(З0Омг). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІЗ) 5 7,51-7,59(м, 1Н), 7,22-7,43(м, 7Н), с 4,6Ф(с, 2Н), 4,42(с, 2Н), 3,20(т, 2Н), 2,90(с, ЗН), 2,30(т, 2Н), 1,45-1,62(м, 4Н), 1,20-1,30(м, 4Н); МС 437 (М'-18). (о)
Приклад 63 7-(Біфеніл-4-ілметилМетансульфоніламіно)гептанова кислота
Стадія А: Конденсування Сузукі «
Етиловий ефір 7-(БіФеніл-4-ілметилМетансульфоніламіно)гептанової кислоти
Тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію(0)(102мг, 0,09ммоль), водний розчин Ма»СОз(0,9мл, 1М) і фенілборну 0 кислоту(216бмг, 1,77ммоль) додавали до розчину етилового ефіру с 7-Ц4-йодбензил|Метансульфоніламіно)згептанової кислоти(415мг, 0,89ммоль) в толуолі(ЗУ/умл) і ЕЮН(7мл).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом З годин. Розчин розводили Е(Ас і промивали (о) водою(2 рази) і насиченим водним розчином хлориду натрію(1 раз). Органічний розчин сушили над Мо95О,, | ! | ! Іс) фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали радіальною хроматографією(1095 Е(ОАс/гексан до 3096 ЕОАс/гексан), одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(298мг). "НН ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7,62-7,30(м, 4Н), 4,41(с, 2Н), 412(к, 2Н), 3,20(т, 2Н), 2,82(с, ЗН), 2,23(т, ЗН), 1,58(м, 4Н), 1,35(м, 7Н);
МС 418,3 (М.Ю). «
Стадія Б: Гідроліз з с 7-(Біфеніл-4-ілметилМетансульфоніламіно)гептанова кислота . За аналогічною методикою, описаною в Стадії Б Прикладу 1, проводили гідроліз сполуки вказаної в Стадії "» А(298мг, 0,71ммоль), одержуючи вказану в заголовку сполуку(200мг). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7,62-7,30(м,
ОН), 4,42(с, 2Н), 3,20(т, 2Н), 2,87(с, ЗН), 2,30(т, 2Н), 1,58(м, 4Н); МС 407 (М'-18).
Приклад 64 1 7-К2-Формілбіфеніл-4-ілметил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
Стадія А: Конденсування Сузукі і Етиловий ефір 7-Ц2-(1-форміл)-біфеніл-4-ілметилі)гептанової кислоти (95) Тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0)(85мг, О,07ммоль), водний розчин Ма»СО»з(0,вмл, 1М) і 5о 2-формілбензилборну кислоту додавали до розчину етилового ефіру
Со 7-Ц4-йодбензил|Метансульфоніламіно)згептанової кислоти(345мг, 0,74ммоль) в толуолі(ЗОмл) і ЕЮН|(бмл). «з» Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом З годин. Розчин розводили ЕЮдАс і промивали водою(2 рази) і насиченим водним розчином хлориду натрію(1 раз). Органічний розчин сушили над Мо95О,, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали радіальною хроматографією одержуючи етиловий ефір 7-Ц2-(1-форміл)-біфеніл-4-ілметилі)гептанової кислоти(320мг). "НН ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 9,95(р, 1Н), о 8,05(дД, 1), 7,35-7,7О(м, 7Н), 446(с, 2Н), 410(с, 2Н), 3,19-3,28(м, 2Н), 2,90(с, ЗН), 2,28(т, 2Н), 1,50-1,62(м, 5Н), 1,20-1,35(м, 6Н): МС 463 (М 18). де Стадія Б: Гідроліз 7-(2-Формілбіфеніл-4-ілметил)МетансульфоніламіноїІгептанова кислота 60 За аналогічною методикою, описаною в Стадії Б Прикладу 1, проводили гідроліз етилового ефіру 7-ЩЧ2-(1-форміл)біфеніл-4-ілметилі|)гептанової кислоти(7бмг, 0,172ммоль), одержуючи вказану в заголовку сполуку(5б5мг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 9,93(с, 1Н), 8,04(д, 1), 7,63(м, 1), 7,52-7,37(м, 6Н), 4,43(с, 2Н), 3,22(т, 2Н), 2,91(с, ЗН), 2,32(т, 2Н), 1,56(м, 4Н), 1,30(м, 4Н).
Приклад 65 бо 7-14-(3-Гідроксиметилтіофен-2-іл)бензил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота
Стадія А: Конденсування Сузукі
Етиловий ефір7-(4-(3-Формілтіофен-2-іл)/бензил|Метансульфоніламіно)гептанової кислоти
Тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0(9мг, О,Овммоль), водний розчин Ма»СОз(0,87мл, 1М) і 00/ 5-форміл-2-тіофенборну кислоту(247мг, 1,58ммоль) додавали до розчину етилового ефіру 7-Ца4-йодбензил|Метансульфоніламіно)гептанової кислоти(371мг, 0,79ммоль) в толуолі(ЗЗмл) і ЕЮН/(б,5мл).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом З годин. Розчин розводили Ес і органічний розчин промивали водою(2 рази) і насиченим водним розчином хлориду натрію(1 раз). Органічний розчин сушили над МоеБзО), фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали радіальною 7/0 хроматографією(259ю ЕОАс/гексан до 50956 Е(ОАс/гексан), одержуючи вказану в заголовку Стадія А сполуку(75мг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 9,89(с, 1), 7,44-7,60(м, 5Н), 7,21-7,31(м, 1Н), 4,45(с, 2Н), 4,19(к, 2Н), 3,20(т, 2Н), 2,90(с, ЗН), 2,25(т, 2Н), 1,58(м, 4Н), 1,35(м, 7Н); МС 452 (Мк).
Стадія В: Відновлення Етил 7-(І4-(3-Гідроксиметилтіофен-2-іл)бензил|Метансульфоніламіно)гептаноат
Борогідрид натрію(б.Омг, О.1бммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки стадії А(7Ота, 75 0бттої) в МеоН(Тмл) при -78"С. Реакційну суміш перемішували при -207С протягом 2 годин і додавали воду,
Суміш розбавляли СН Сі» і органічний шар промивали водою(їх) насиченим розчином хлориду натрію(1х).
Органічний висушували над М95О), фільтрували та концентрували іп масца з одержанням 65В(62мГг), який використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ53) 5 7.15-7.52(м, 6Н), 4.68(С, 2Н), 4.4Ф(с, 2Н), 4.09(к, 2Н), З.19(т, 2Н), 2.86(с, ЗН), 2.24(т, 2Н), 1.82(шс, 1Н), 1.18-1.60(м, 11Н).
Стадія С: Гідроліз 7-(4-(3-Гідроксиметилтіофен-2-іл)бензилі!Метансульфоніламіно)гептанова кислота
Способом, аналогічним описаному на стадії В Приклада 1, сполуку, вказану в заголовку Стадії В(бомг, 1.13ммоль), піддавали гідролізу з одержанням вказаної сполуки(29мг). "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 7.15-7.52(ц, 7Н), 4.68(с, 2Н), 25 4.40(с, 2Н), 3.19(т, 2Н), 2.88(с, ЗН), 2.30(т, 2Н), 1.52(м, 4Н), 1.33(м, 4Н); МС 443 (М.-18).
Приклад 66 с 7-(4-Гексаноїлбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота Ге)
Розчин // 7-Ц4-(1-гідроксигексил)бензил|Метансульфоніламіно)згептанової кислоти(88мг, 0.21ммоль) і
Оезв-Магпіп реАгент(145мг, 0.34ммоль) в СНоСіо(2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Додавали розчин тіосульфату натрію і реакційну суміш перемішували доти, поки всі тверді частинки не розчинялись. Водний шар екстрагували СН»Сі»(2х), і органічний розчин висушували над М9505, фільтрували і З концентрували у вакуумі. Очищення радіальною хроматографією(СН Сі» до 590 Меон/СНоЬсСІ») приводило до о одержання вказанної в заголовку сполуки(93.бмг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.92(5, 2Н), 7.43(д, 2Н), 4.4Ф(с, с 2Н), З1Е(т, 2Н), 2.95(т, 2Н), 2.85(с, ЗН), 2.28(т, 2Н), 1.71(м, 2Н), 1.50(м, 4Н), 1.15-1.40(м, 8Н), 0.85-0.95(м, ЗН).
Приклад 67 Ге) (4--2-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|етилуфеніл)оцтова кислота
А. . ІФ)
Стадія А: Алкілування
Метиловий ефір(4-(2-(4-Бутилбензил)метансульсьоніламіно|Іетил)феніл)оцтової кислоти Суміш метилового ефіру(4--2-Метансульфоніламіно|етилуфеніл)оцтової кислоти(З8мг, О.14ммоль), 1-бромометил-4-бутилбензолу(З5мг, 0.15ммоль), К»СОз(25мг, 0.182ммоль) та ацетонітрилу нагрівали при « 20 кип'ятінні протягом 1 години. Водну НСІ(2мл, 1 М) та ЕЮАс(ЗОмл) додавали до реакційної суміші. Органічний з розчин сушили над МазО);, фільтрували, та концентрували у вакуумі Продукт очищали с флеш-хроматографією(3095 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку Стадії А. "'ЯМР(4ООМГЦ, з СОСІї) 6 7.28-7.05(м, 8Н), 4.37(с, 2Н), 3.65(с, ЗН), 3.58(с, 2Н), 3.26(т, 2Н), 2.77(т, 2Н), 2.69(с, ЗН), 2.60(т, 2Н), 1.59(м, 2Н), 1.37(м, 2Н), 0.94(т, ЗН).
Стадія В: Гідроліз(4--2-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|етил)феніл)оцтова кислота с Способом, аналогічним способу на Стадії В Прикладу 1, сполуку, вказану в заголовку Стадії А, піддавали со гідролізу з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 7.15(м, 8Н), 4.35(с, 2Н), 3.66(с, 2Н), 3.35(т, 2Н), 2.75(т, 2Н), 2.65(с, ЗН), 2.59(м, 2Н), 25 1.58(м, 2Н), 1.34(м, 2Н), 0.91:т, ЗН). оз Приклад 68 7-(4-(1-Гідроксигексил)бензиліІ-(пропан-1-сульфоніл)аміно|гептанова кислота со Стадія А: Відновне амінування 7-Метил-(14-(1-гідроксигексил)бензиліаміно)гептаноат
Чл» А розчин гідрохлоридної солі метилового ефіру 7-аміногептанової кислоти(1.57г, 8.02мМмоль), 4-(1-гідроксигексил)бензальдегіду(1.98г, 9.6Зммоль), ацетату натрію(1.32г, 16.05ммоль) та МмавнзоМ(бо5мг, 9.63ммоль) в МеоН(бОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш Концентрували у вакуумі і розбавляли Е(Ас. Те розчин промивали послідовно Мансо з(1х), водою(1х), та насиченим розчином хлориду натрію(1їх). Органічний розчин висушували над МаозоО), фільтрували, і
Ф, концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш хроматографією(196 Меон/СнНсСІз до 5965 Меон/СНеЇ») з ко одержанням 7-метил-/(4-(1-гідроксигексил)бензил|-аміно)гептаноат(1.289).
Стадія В: Утворення аміду во Метиловий ефір 7-(4-(1-гідроксигексил)бензилі-(пропан-1-сульфоніл)аміно|-гептанової кислоти
Розчин Ге) 7-метил-/Л4-(1-гідроксигексил)бензилі|аміно)гептаноату(82.2мМГг, 0.235ммоль), 1-пропансульфонілхлориду(29.1мкл, 0.259ммоль) та 4-метилморфоліну(28.5мкл, 0.259ммоль) в СНоСі»(1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткові кількості 1-пропансульфонілхлориду(14.5 мкл) та 4-метилморфоліну(14.Змкл) і реакційну суміш перемішували протягом 5 65 днів. Органічний розчин промивали послідовно 5.590 НСІ, водою, водним розчином МансСоО»з, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували(М950О)), фільтрували, та концентрували з одержанням метилового ефіру /7-(Ц4-(1-гідроксигексил)бензилі-(пропан-1-сульфоніл)-аміно|-гептанової кислоти, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія С: Гідроліз 7-((4-(1-Гідроксигексил)бензил|-(пропан-1-сульфоніл)аміно|)гептанова кислота
Аналогічно процесу, описаному на стадії в Прикладу 1, метиловий ефір 7-І(4-(1-гідроксигексил)-бензилі|-(пропан-1-сульфоніл)аміно)гептанової кислоти гідролізували при кімнатній температурі близько 24 годин з одержанням сполуки, вказаної в заголовку(4Змг) у вигляді масла. '/Н
ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ) 5 7.35-7.22(д, 2Н), 7.11-7.00(д, 2Н), 4.61 25(к, 1Н), 4.50(с, 2Н), З3.31(т, 2Н), 2.40-2.20(м, 4Н), 2.81-1.43(м, 1ОН), 1.41-1.22(м, 8Н), 1.31-0.81(м, 6Н); МС 440 (М-1). 70 Приклад 69
Приклад 69 одержували з приданих вихідних матеріалів способом, аналогічним до способу Приклада 68.
Приклад 69 7-(Метансульфоніл(4-фенілтіофен-2-ілметил)аміно|)гептанова кислота "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ3) 5 7.55(д, 1Н), 7.40-7.20(м, 6Н), 4.65(с, 2Н), 3.20(т, 2Н), 3.02(с, ЗН), 2.25(т, 2Н), 1.60(м, 4Н), 1.25(м, 4Н); МС З394(М-1).
Приклад70 7-14-(1-Гідроксигексил)-бензил|пропіоніламіно)гептанова кислота
Стадія А: Утворення аміду 7-Метил-(І4-(1-гідроксигексил)бензил|пропіоніл аміно)гептаноат
Розчин 7-метиліЦ4-(1-гідроксигексил)бензилі|аміно)гептаноату(З14мг, 0.9Оммоль), пропіонової кислоти(73.02мг, 0.99ммоль), апа ОСС(203.бмг, 0.99ммоль) іп СНоСіз(2Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді частинки відокремлювали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Додавали Е(Ас до залишку і нерозчинні частинки відокремлювали фільтрацією. Органічний розчин промивали послідовно водною НСІ(5.590, 1х), водою(1х), водним розчином МансСоз(1х), та насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний розчин висушували(М95О)), фільтрували, та концентрували з одержанням 7-метиліТ4-(1-гідроксигексил)бензил|-пропіоніламіно)гептаноату(40Змг) у вигляді масла, яке використовували с без подальшого очищення. о
Стадія В: Гідроліз 7-Ц4-Оідроксигексил)бензил|пропіоніламіно)гептанова кислота
Способом, аналогічним до способу, описаному на Стадії В Прикладу 1, 7-метил-ЛЦ4-(1-гідроксигексил)бензил|пропіоніламіно)гептаноат(З3б5мг, 0.9О0ммоль) гідролізували при кімнатній Ж температурі протягом 24 годин з одержанням сполуки, вказаної в заголовку(254мг) у вигляді масла. тн со
ЯМР(ЗООМГЦ, СОС) 85 7.33-7.11(м, 4Н), 4.43-4,66б(м, ЗН), З3.33(т, 1), 3.17(т, 1Н), 2.25-2.47(м, 4Н), 1.02-1.87(м, 19Н), 0.86(м, ЗН); М5 391.4(М 1). о
Приклади 71 - 72 Ге»)
Приклади 71 - 72 одержували з використанням придатних вихідних матеріалів аналогічно до Прикладу 70. 325 Приклад 71 о 7--Бутирил-І4-(1-гідроксигексил)бензил|аміно)гептанова кислота
ТН ЯМР(ЗООМГЦ, СОСІї) 5 7.32-7.21(д, 2Н), 7.15-7.02(д, 2Н), 4.6бО(к, 1), 4.40(с, 2Н), 3.22(т, 2Н), 2.7Ф(т, 2Н), 2.41-2.20(т, 2Н), 1.85-1.55(м, 1ОН), 1.45-1.22(м, 8Н), 1.01-0.85(м, 6Н); МО 404(М-1). « 20 Приклад 72 з 7-К(4-Бутилбензил)пропіоніламіно|)гептанова кислота с ТН ЯМР(ЗООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.32-7.21(д, 2Н), 7.10-7.00(д, 2Н), 4.50(с, 2Н), 3.30(т, 2), 2.50(м, 2Н), ;» 2.32(м, АН), 1.50(м, 4Н), 1.22(м, 8Н), 1.20(т, ЗН), 0.95(т, ЗН): МС 348(М 1).
Приклад 73 7-(Метансульфоніл-(4-фенетилбензил)аміно|гептанова кислота с Стадія А: Алкілування
Етиловий ефір транс-7-ІМетансульфоніл-(4-стірилбензил)аміно)гептанової кислоти ік Аналогічно до способу, описаному на Стадії А Прикладу 1, етил-7-аміногептаноат(502мг, 2ммоль) алкілували 2) за допомогою транс-4-хлорметилстільбену(502.7мг, 2.2ммоль) при кімнатній температурі близько 24 годин одержуючи етиловий ефір транс-7-ІМетансульфоніл-(4-стірилбензил)-аміно)гептанової кислоти(0.90ОГ). тн со ЯМР(4ООМГц, СОСІЗ) 5 7.50(м, 4Н), 7.40-7.20(м, 5Н), 7.10(м, 2Н), 4.36б(с, 2Н), 4.09(к, 2Н), 3.15(т, 2Н), т» 2.81(с, ЗН), 2.22(т, 2Н), 1.54(м, 4Н), 1.15-1.32(м, 7Н).
Стадія В: Гідрування
Етиловий ефір 7-ІМетансульфоніл-(4-фенетилбензил)аміно|гептанової кислоти
Розчин етилового ефіру транс-7-ІМетансульфоніл-(4-стірилбензил)аміно|-гептанової кислоти(0.бОг) в
Меоні(5мл) та ЕЮАс(5Омл) додавали до 1095 Ра/вуглець(0.2г). Реакційну суміш переносили в гідрогенатор РАїта
ІФ) та гідрували протягом 20 годин при 50 рзі. Реакційну суміш фільтрували через сеїйе та концентрували з ко одержанням етилового ефіру 7-(Метансульфоніл-(4-фенетилбензил)аміно|гептанової кислоти(0.60г). "ЯМР(ДООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.30-7.10(м, 9Н), 4.32(с, 2Н), 4.10(к, 2Н), 3.12(т, 2Н), 2.90(с, 4Н), бо 2.79(с, ЗН), 2.25(т, 2Н), 1.60-1.45(м, 4Н), 1.30-1.19(м, 7Н).
Стадія С: Гідроліз ефіру 7-ІМетансульфоніл-(4-фенетилбензил)аміно|гептанова кислота
Аналогічно способу, описанному на Стадії в Прикладу 1, етиловий ефір 7-(Метансульфоніл-(4-фенетилбензил)аміно|-гептанової кислоти(бООмг) гідролізували з одержанням сполуки, вказаної в заголовку. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.30-7.10(м, 9Н), 4.32(с, 2Н), З.13(т, 2Н), 2.91(с, 4Н), бо 2.т9(с, ЗН), 2.30(т, 2Н), 1.61-1.47(м, 4Н), 1.32-1.18(м, 4Н).
Приклад 74 Транс-4-2-|ІМетансульфоніл-(З-фенілаліл)аміно)етокси)бензойна кислота
Стадія А: Алкілування
Метиловий ефір транс-4-2-|ІМетансульфоніл-(3-Фенілаліл)аміно|)етокси)бензойної кислоти
До розчину метилового ефіру 4-(2-Метансульфоніламіноетокси)бензойної кислоти(б2мг, 0.2З3ммоль) в
ДМФ(1Омл) при 0"С додавали біс(триметилсіліл)амід натрію(1.0 М в ТГФ, 0.24мл, 0.24ммоль) по краплям. Через 20 хвилин додавали цинамілбромід(51мг, 0.2бммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали водний 1 М розчин НСЇ і одержаний продукт екстрагували в ЕЮАс. Органічний розчин промивали 1 М розчином НСІ(Зх) і потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин 7/0 висушували(Ма»СО;), фільтрували і концентрували. Радіальною хроматографією(2090 ЕЮАс в гексані) одержували метиловий ефір транс-4--22-ІМетансульфоніл-(З-фенілаліл)аміно|етокси)бензойної кислоти(70то). "ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.97(д, 2Н), 7.35-7.23(м, 5Н), 6.88(д, 2Н), 6.58(д, 1Н), 6.18(м, 1Н), 4.20(т, 2Н), 4.12(д, 2Н), 3.88(с, ЗН), 3.68(т, 2Н), 2.95(с, ЗН).
Стадія В: Гідроліз
Транс-4-(2-ІМетансульфоніл-(3З-фенілаліл)аміно|)етокси)бензойна кислота
Аналогічно способу, описанному на Стадії в Прикладу 1, метиловий ефір транс-4-22-(Метансульфоніл-(3З-фенілаліл)аміно)етокси)бензойної кислоти(бОмг) гідролізували для одержання сполуки, вказаної в заголовку(З5мг). "Н ЯМР(ЗООМГЦ, СОСІз) 5 8.04(д, 2Н), 7.30(м, 5Н), 6.92(д, 2Н), 6.бО(д, 1Н), 6.19(м, 1Н), 4.24(т, 2Н), 4.15(д, 2Н), 3.71(т, 2Н), 2.98(с, ЗН); МО 375(М кю).
ПРИГОТУВАННЯ А!1
М-(4-Бутилбензил)метансульфонамід
Стадія А: Відновлення нітрилу 4-Бутилбензиламін. Розчин 4-бутилбензонітрилу(3.63г, 22.8ммоль) в ТГФ(1Омл) вносили в тригорлу круглодонну колбу, оснащену колонкою з високою роздільною здатністю та короткою дистиляційною насадкою. СМ
Розчин нагрівали до кипіння і додавали по краплям ВНз-метилсульфідний комплекс(2.0 М в ТГФ, 15мл, ЗОммоль) о протягом 15 хвилин. Метилсульфід відганяли з реакційної суміші проягом 1 години і розчин охолоджували до кімнатної температури. Додавали повільно водний розчин НСІ(б М, 25мл) через додаткову воронку і суміш нагрівали при кип'ятінні на протязі ЗО хвилин.
Реакційну суміш охолоджували до 07"С і додавали порціями МасОнН/(7.Ог) Водний розчин екстрагували -
ЕЮАс(З3Х) і органічний о розчин висушували(МаСО)), фільтували і концентрували. Продукт(4.01г) со використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.34(м, 2Н), 7.24(м, 2Н), 4.04(с, 2Н), 2.62(т, 2Н), 1.58(м, 2Н), 1.34(м, 2Н), 0.92(т, ЗН). о
Стадія В: Утворення сульфонаміду Ге»)
До розчину 4-бутилбензиламіну(4.01г, 24.бммоль) в СНоСіІ»(75мл) додавали піридин(4.Омл, 49ммоль) з
Зо наступним додаванням по краплям Метансульфонілхлориду(2.5мл, 32.3ммоль). Реакційну суміш перемішували о при кімнатній температурі протягом 24 годин і додавали воду. Продукт екстрАгували в СН оСід(2х) і органічний розчин висушували(Ма95О)), фільтрували та концентрували. Флеш хроматографією(2:1 до 1:1 гексан"'ЕЄЮдАс) одержували сполуку, вказану в заголовку у вигляді твердої речовини білого кольору(3.4114 г). "ЯН ЯМР(4ООМГЦ, «
СОСІї) 5 7.23(д, 2Н), 7.15(д, 2Н), 4.84(м, 71Н), 4.25(д, 2Н), 2.82(с, ЗН), 2.58(т, 2Н), 1.56(м, 2Н), 1.33(м, -о 70 2н),091(т, ЗН). с Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи :з» вищенаведені загальні методи Приготування А1.
ПРИГОТУВАННЯ А2 15 ІМ-(2-(3.5-Дихлорфенокси)етил|метансульфонамід сл ПРИГОТУВАННЯ АЗ
ІМ-(2--3-Хлорфенокси)етил|метансульфонамід се) ПРИГОТУВАННЯ А4 сю 4-Йодбензилметансульфонамід 20 Вказану в заголовку сполуку було одержано з 4-йодбензиламіну аналогічно до стадії В Приготування АТ. /Н бо ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 5 7.69(д, 2Н), 71О(д, 2Н), 4.82(шс, 1Н), 4.28(д, 2Н), 2.87(с, ЗН). ї» ПРИГОТУВАННЯ А5
ІМ-ІЗ--2-Хлорфеніл)пропіл|Іметансульфонамід
ПРИГОТУВАННЯ ВІ1
Етил 7-Ц4-йодбензил|Метансульфоніламіно)гептаноат
Аналогічно способу, описанному на Стадії А Прикладу 1, піддавали алкілуванню
Ф) 4-йодбензилметансульфонамід(2.679, 8.59ммоль) етил-7-бромгептаноатом(2.00г, 8.44ммоль) при 507С протягом ко 2 годин та при кімнатній температурі протягом 24 годин з одержанням сполуки, вказаної в заголовку(3.61г). /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.68(д, 2Н), 7.12(д, 2Н), 7.31(с, 2Н), 4.12(к, 2), 3.13(т, 2Н), 2.83(с, ЗН), 2.27(т, бо 0 2Н), 1.42-15 1.65(м, 5Н), 1.15-1.35(м, 6Н): МС 468(М').
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи вищенаведені загальні методи Приготування В1, з варіюванням температури реакції та часу.
ПРИГОТУВАННЯ В2
Етиловий ефір7--«АлілМетансульфоніламіно)гептанової кислоти 65 Як описано в Приготуванні В1: 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ5) 6 5.71-5.81(м, 1Н), 5.16-5.24(м, 2Н), 4.01-4.10(м, 2Н), 3.70-3.80(м, 2Н), 3.07-3.15(м, 2Н), 2.77(с, ЗН), 2.21(т, 2Н),
1.47-1.58(м, 4Н), 1.22-1.34(м, 4Н), 1.18(т, ЗН).
ПРИГОТУВАННЯ ВЗ
Етиловий ефір7-(Бут-3З-енілМетансульфоніламіно)гептанової кислоти
Як описано в Приготуванні В1: 907С протягом 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ В4
М-(6-Ціаногексил)метансульфонамід
Як описано в Приготуванні В1: 902 протягом 24 годин. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 4.24(М, 1Н), 3.11(4, 2Н), 2.83(с, ЗН), 2.35(т, 2Н), 1.70-1.37(М, 8Н); МО 222(М 18). 70 ПРИГОТУВАННЯ С1
Метиловий ефір 5-(3-Метансульфоніламінопропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти
Стадія А Метиловий ефір 5-(3-Метансульфоніламінопроп-1-ініл)-тіофен-2-карбонової кислоти
До розчину метилового ефіру 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти(1.66г, 8.Оммоль),
М-проп-2-інілметансульфонаміду(1.09г, 8.2ммоль), Е6БІМ(1.7мл, 12.ммоль) та СНУсСМ(ЗОмл) додавали 75 РасгРРПЗ)4(462 ми, О.4ммоль) з наступним додаванням Сци(7бмг, 0.4ммоль). Реакційну суміш кип'ятили протягом 24 годин і охолоджували до кімнатної температури. Леткі речовини виділяли у вакуумі і залишок очищали за допомогою флеш хроматографії(2095 ЕЮАс в гексані до 3396 ЕЮдАсв гексані) з одержанням метилового ефіру 5-(3-Метансульфоніламінопроп-1-ініл)-тіофен-2-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини блідно-жовтого кольору(1.1 г). "Н ЯМР(ЗООМГЦ, СОСІз) 5 7.64(5, 1), 7.14(д, 1Н), 4.60(м, ІН), 4.22(д, 2Н), 3.88(с, ЗН), 3.1Ф(с. ЗН); МО 274(М 1).
Стадія В: Гідрування
Розчин метилового ефіру 5-(3-Метансульфоніламінопроп-1-ініл)утіофен-2-карбонової кислоти(3.Ог, 10.9ммоль) в ЕЮАсС(1О00мл) апа меон(зОомл) гідрували за допомогою 1095 Ра/С(68Омг) при 50 рзі протягом 7 годин. Розчин фільтрували через прокладку Сеіе за допомогою МеонН і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, с 29 вказаної в заголовку у вигляді твердої речовини білуватого кольору(2.95г). "Н ЯМР(ЗООМГЦц, СОСІв) 5 7.62(5, Ге) 1Н), 7.23(д, 1Н), 4.29(м, 1Н), 3.85(с, ЗН), 3.18(к, 2Н), 2.93(м, 5Н), 1.96(м,2Н).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи вищенаведені загальні методи Приготування С1.
ПРИГОТУВАННЯ С2 М
ІМ-ІЗ-"3-Хлорфеніл)пропіл|Іметансульфонамід с
ПРИГОТУВАННЯ ССЗ
ІМ-ІЗ--3-Трифторметилфеніл)пропіл|Іметансульфонамід о
ПРИГОТУВАННЯ 01 Ф 1-Бромометил-4-бутилбензол 3о НВг барботували через розчин(4-бутилфеніл)метанол(10.0г, 60.Уммоль) в СНьоСі»(1ООмл) на протязі 15 о хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 45 хвилин і виливали у льодяну воду. Водний розчин екстрагували за допомогою СНоСіз(2х) і висушували(МазО)), фільтрували і концентрували з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, яку використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 « дю 7.29(д, 2Н), 7.14(д, 2Н), 4.49(с, 2Н), 2.60(т, 2Н), 1.58(м, 2Н), 1.36(м, 2Н), 0.92(т, ЗН). -
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи с вищенаведені загальні методи Приготування 01. :з» ПРИГОТУВАННЯ 02 1-Бромометил-4-ізопропілбензол "ІН ЯМР(400МГу, СОСІЗз) 5 7.31(5, 2Н), 7.19(д, 2Н), 4.49(с, 2Н), 2.90(м, 1Н), 1.24(Д, 6Н). с ПРИГОТУВАННЯ ЕЇ 4- Бромометил-2-хлорбіФеніл Стадія А: Сполучення Зигикі ік 4-Метил-2-хлорбіФеніл. Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)(637мг, 0.551ммоль), Ма»СОз(б5мл, 1 М) і 2) 4-метилбензолборна кислота(1.5г, 11.0ммоль) додавали до розчину 2-хлорйодбензолу(1.315г, 5.514ммоль) в 5ор толуолі(УВмл) ії ЕЮН(2Омл). со Реакційну суміш кип'ятили протягом З годин. Охолоджений розчин розбавляли ЕЮдс і органічний розчин ї» промивали водою(2х) і потім насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний розчин висушували над
МаЗО), фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш хроматографією(гексан до 1090
ЕЮАС/гексан) з одержанням «"-метил-2-хлорбіфенілу(1.08г).. -"Н ЯМР(СОСІз 400МГЦ) 6 7.49-7.21(м, 8Н), 2.39(с, ЗН).
Стадія В; Бромування бензилу
ІФ) Суміш 4-метил-2-хлорбіфенілу(1.08г, 5.3Зммоль), МВ5(1.14г, 6б.4Оммоль) і АІВМ(175мг, 1.0бммоль) в ко ССІД(З7мл) кип'тили протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли СН 25Сі» і органічний розчин промивали послідовно водним насиченим МансСоО»з(2х), водою(1х), і насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний 60 розчин висушували над МазоО;, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш хроматографією(гексан до 595 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку(920мг). /Н ЯМР(СОСІЗ 400МГц) 5 7.63-7.25(м, 8Н), 4.56(с, 2Н).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи вищенаведені загальні методи Приготування Е1. 65 ПРИГОТУВАННЯ Е2 4-Бромометил-2-трифторметилбіфеніл
ПРИГОТУВАННЯ ЕЗ
4- Бромометил -2.6-дихлорбіфеніл
ПРИГОТУВАННЯ РЕ1
Метиловий ефір(З3-Бромометилфеніл)оцтової кислоти
Розчин метилового ефіру т-толілоцтової кислоти(11.41г, 69.49ммоль), М-бромсукциніміду(12.59Г, 70.7Зммоль), АІВМ(1ООмг) іп ССІ /(200мл) кип'ятили протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали водний розчин МанНсСОз(насичений). Водний розчин екстрагували за допомогою СНьоСі»(2х) і органічний розчин висушували(Ма5О)), фільтрували і концентрували. Очищенням 7/0 фФлеш-хроматографією(гексан до 9:1 гексан'Є(ОАс) одержували названу в заголовку сполуку у вигляді чистої безбарвної рідини(11.99 г), "Н ЯМР(СОСІз 400МГц) 5 7.27(м, 4Н), 4.47(с, 2Н), 3.69(с, ЗН), 3.62(с, 2Н).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи вищенаведені загальні методи Приготування Е1.
ПРИГОТУВАННЯ г2 2-(4-Бромометилфенілі )піридин
ПРИГОТУВАННЯ 01 4-(1-Ацетокси)гексил|бензилбромід Стадія А: Реакція Гріньяра та захист 4-((1-Ацетокси)гексил|ітолуол. Пентилмагнійбромід(2.0 М в ЕБО, 25мл, 5Оттої) додавали повільно до р-толілбензальдегіду(5.Омл. 42.4ммоль) іп ТГФ(БОмл) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Додавали водну 1 М НОЇ і водний розчин екстрагували Е(Ас.
Органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над М950;, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в піридині(З5мл) і додавали АсоО(1Омл). Реакційну суміш перемішували на протязі 24 годин і розбавляли водою. Продукт екстрАгували в ЕюАСс(Зх) і органічний розчин промивали 1М НОСІ з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію, висушували над Мо5О 4 фільтрували і с концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(109о ЕЮдАс/гексан) Кк) одержанням о 4-(1-ацетокси)гексил|-толуолу(2.082г). "Н ЯМР(40ОМГу, СОСІв) 6 7.12-7.28(ц, 4Н), 5.69(т, 1Н), 2.33(с, ЗН), 2.04(с,ЗН), 1.88(м, 1Н), 1.74(м, 1Н), 1.27(м, 6Н), 0.86(м, ЗН); МС 252(М 18).
Стадія В: Бромування бензилу
Суміш 4-(1-ацетокси)гексилітолуолу(2.082г, 8.89ммоль), МВ5(1.58г, 8.89ммоль) та каталітичного АІВМ в Ж СсСідЗОмл) кип'ятили протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і промивали водним розчином со
МанНсСоО»з(насиченим), висушували над Мо95О), фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(5965 Е(ОАс/гексан) з одержанням сполуки, названої в заголовку(2.67г). "Н ЯМР(40ОМГЦ, і,
СОСІ»з) 6 7.34-7.40(м, 4Н), 5.7Ф(т, 1Н), 4.47(с, 2Н), 2.06(с, ЗН), 1.86(м, 1Н), 1.73(м, 1 Н), 4.27(м, 6Н), 0.85(м, ЗН). Ге!
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи 3о вищенаведені загальні методи Приготування 1. о
ПРИГОТУВАННЯ 02 1--5-Бромометилтіофен-2-іл)гексиловий ефір оцтової кислоти
ПРИГОТУВАННЯ НІ1 «
Транс-1-(3-Бромпропеніл)-3.5-дихлорбензол З
Стадія А: Реакція Гріньяра с 1-3.5-Дихлорфеніл)проп-2-ен-1-ол. Розчин 3,5-дихлорбензальдегіду(7.5г, 4Зммоль) іп ТГФ(75мл)
Із» охолоджували до 0"С і додавали по краплям вінілмАгній бромід(1 М в ТГФ, 48мл, 48ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Додавали водний розчин НСІ(1М) та ЕЮАс.
Водний розчин екстрАгували ЕЮАс і органічний розчин висушували(Ма95О)), фільтрували і концентрували. 49 Залишок використовували в наступній стадії без подальшого очищення. і-й Стадія В: Бромування (се) Залишок, одержаний на Стадії А розчиняли Еб2О і повільно барботували через розчин НВг протягом приблизно 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і додавали о воду та ЕЮАс. Водний розчин екстрАгували ЕЮАс і органічний розчин висушували(М95О)), фільтрували та о 20 концентрували. Очищення флеш-хроматографією(гексан) приводило до одержання вказаної в заголовку
Т» сполуки(6.91 г). "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 5 7.24(с, ЗН), 6.53(4, 1Н), 6.40(м, 1Н), 4.10(м, 2Н).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи вищенаведені зАгальні методи Приготування НІ.
ПРИГОТУВАННЯ Н2
Транс-1-(3-Бромпропеніл)-3.5-дифторбензол (Ф. "ІН ЯМР(400МГу, СОСІЗз) 5 6.83-6.95(м, 2Н), 6.65-6.75(м, 1Н), 6.55(а, 1Н), 6.34-6.45(м, 1Н),4.19(а, 2Н). ка ПРИГОТУВАННЯ 11 4-Ізобутилбензилбромід во Стадія А: Відновлення (4-Ізобутилфеніл)метанол. Розчин літійалюмінійгідриду(ЗОмл, ТМ в ТГФ, ЗОммоль) додавали по краплям до розчину 4-ізобутилбензойної кислоти(5.34 г, ЗОммоль) в ТГФ(5Омл) при 0"С. Льодяну баню забирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обережно виливали на суміш льоду та водної НСІ(1Омл, ЄМ). Продукт екстрАгували ЕФОАс і органічний розчин висушували(Ма5зо)), 65 фільтрували і концентрували з одержанням(4-ізобутилфеніл)-метанолу, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. тн ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.26(д, 2Н), 7.13(д, 2Н), 4.65(с, 2Н), 2.46(д,
2Н), 1.85(м, 1Н), 0.89(а, 6Н).
Стадія В: Бромування
НВг У вигляді газу барботували через розчин(4-ізобутилфенілі)метанолу(5г, 28ммоль) в ЕБ2О(5Омл) протягом - 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і виливали на лід(100г). Додавали ЕГоО і органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію(2х). Органічний розчин висушували(Ма5ЗО)), фільтрували і концентрували з одержанням сполуки, вказаної в заголовку(бг). тн
ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ») 5 7.28(д, 2Н), 7.1О(д, 2Н), 4.49(с, 2Н), 2.45(д, 2 Н), 1.84(м, 1 Н), 0.89(д, 6Н).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи 70 вищенаведені загальні методи Приготування 11.
ПРИГОТУВАННЯ 12 1--"Бромометил)-4-(Фенілметил)бензол
ПРИГОТУВАННЯ 1 7-К4-Формілбензил)Метансульфоніламіно)гептанова кислота
Стадія А 1-Бромометил-4-вінілбензол. Бром(16.4г, 103ммоль) повільно додавали до розчину трифенілфосфіну(28.87тг, 110.1ммоль) в СНЬСІ»(26Омл) при 0"С. Через 10 хвилин додавали 4-вінілбензиловий спирт(12.5г, 93.Зммоль) і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали водою(1х) і потім насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний розчин висушували над Мао5зО), фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт розтирали з петролейним ефіром(Зх), і ефірний розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією(гексан) з одержанням «4-вінілбензилброміду(6.23г). /"Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІ»з) 5 7.32-7.45(м, 4Н), 6.72(дд, 1Н), 5.77(д, 1Н), 5.28(д, 1Н), 4.50(с, 2Н).
Стадія В: Алкілування
Етил-7-К4-вінілбензил)Метансульфоніламіно|гептаноат. Згідно з методикою, описаною в Приготуванні ВІ, СМ етил-7-Метансульфоніламіногептаноат(2.30г, 9.02ммоль) алкілували 4-вінілбензилбромідом(1.77г, 9.02ммоль) о протягом З годин при кімнатній температурі з одержанням після флеш-хроматографії(1095 ЕІЮАс/гексан до 5090
ЕОАс/гексан), с (2.21г). "Н ЯМР(ДООМГЦ, СОСІз) 5 7.23-7.45(м, 4Н), 6.72(дд, 1Н). 5.76(д, 1Н), 5.28(д, 1Н), 4.38(с, 2Н), 4.12(к, 2Н), З.14(т, 2Н), 2.83(с, ЗН), 2.24(т, 2Н), 1.15-1.64(м, 11Н); МС 385 (М'-18).
Стадія С: Оксидування в
Розчин ої етил-7-((4-вінілбензил)Метансульфоніламіно|гептаноату(2.2г, б6.Оммоль) в діоксані(45мл) додавали с до розчину ої М-метилморфолін-М-оксиду(1.47г, 12.Б5ммоль) у воді(45мл). Додавали тетроксид осмію(4.бмл, 2.5ваг.Уо в 2-метил-2-пропанолі) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну о суміш заливали 1М розчином НСІ(5Омл) і водний розчин екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали ду водою(1х), потім насиченим розчином хлориду натрію(їх), висушували над Мао5зО;, фільтрували і
Зо концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 3595 водному ТГФ(10Омл) і додавали Ма! /(1.41г, 6.59ммоль). о
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і розбавляли Е(ОАс і водою. Органічний розчин промивали водою(1х), потім насиченим розчином хлориду натрію(1х), висушували над Мао»), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, вказаної у заголовку(1.9г), яку використовували без подальшого « й очищення. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 10.0(с, 1Н), 7.82-7.90(д, 1), 7.50-7.59(д, 2Н), 5.30(с, 2Н), 4.45(с, -о с 2Н), 4.05-4.18(м, 2Н), 3.12-3.22(м, 2ГОДИН), 2.86(с, ЗГОДИН), 2.19-2.30(м, 2ГОДИН), 1.42-1.62(м, ЄГОДИН), 1.18-1.30(м, ЗН); МС 387(М 18). :з» ПРИГОТУВАННЯ КІ
Етиловий ефір(4-Метансульфоніламінобутокси)оцтової кислоти 15 Стадія А: Алкілування сл Етиловий ефір(4-бромбутокси)оцтової кислоти. Розчин етидгіколату(4.б6г, 44ммоль) іп ДМФ(Б5Омл) охолоджували до 07"С і повільно додавали розчин біс(триметилсіліллуамідуб1.б0 М в ТГФ, 5Змл, 5Зммоль). се) Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і додавали 1,4-дибромбутан(5.6 мл, 48.4ммоль). Реакційну сю суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Додавали ЕГ2О і органічний розчин промивали послідовно НСІ(1М, Зх), водою(Зх), і насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний (ее) 50 розчин висушували(Ма»5О»)), фільтрували і концентрували. Проведеною вакуумною дистиляцією видалялась
І» більшість домішок і було одержано суміш продукту і 1,4-дибромбутану(3.539г). Флеш-хроматографією(9:1 гексан:Е(ОАс) цієї суміші одержували етиловий ефір(4-бромбутокси)оцтової кислоти(1.862г). "Н ЯМР(40ОМГЦ,
СОСІ»з) 5 4.19(к, 2Н), 4.04(с, 2Н), 3.54(т, 2Н), 3.45(т, 2Н), 1.97(м, 2Н), 1.75(м, 2Н), 1.26(т, ЗН): МО 239.1(М'к).
Стадія В: Алкілування
До суміші Ман(боОбо в маслі, 167мг, 4.18ммоль) і ДМФ(1Омл) додавали розчин метансульфонаміду(398мг,
Ф) 4.18ммоль) в ДМФ(бмл). Суміш нагрівали при 100"С протягом 1.5 годин і охолоджували до кімнатної ка температури. Додавали розчин етилового ефіру(4-бромбутокси)оцтової кислоти(1.000г, 4.182ммоль) в
ДМФ(1Омл) і реакційну суміш гріли при 1007С протягом 21 годин. Додавали воду до охолодженої реакційної бо суміші і водний розчин підкисляли до рН - 2 концентрованою НС. Водний розчин екстрАгували ЕЮАСФ4Х) і органічний розчин висушували(Мазо)), фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(6095 Е(ОаАс/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(181мг). "Н. ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІЗ) 6 4.90(ц, 1), 4.20(к, 2Н), 4.04(с, 2Н), 3.54(м, 2Н), 3.16(м, 2Н), 2.93(5, 2Н), 1.69(м, 4Н), 1.26(т,
ЗН); МО 254.1(М 1). 65 ПРИГОТУВАННЯ 11 1--2-Брометокси)-3.5-дихлор-бензол
До розчину Маон/(2.45г, 61.3ммоль) у воді(2Оомл) додавали З3,5-дихлорфенолі(5г, 30.7ммоль).
Розчин нагрівали при кип'ятінні протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури.
Диброметан(11.52г, 61.3ммоль) додавали і реакцію проводили при кип'ятінні протягом 24 годин. Охолоджений
ВОЗчЧИН розбавляли ЕТАс і органічний розчин промивали послідовно НСІ(ІМ, 1х), водою(1х), і насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний розчин висушували(Мо5зО)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією(гексан до 595 Е(ОАс в гексані) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки(3.79г). ІН ЯМР(40ОМГуц, СОСІ»з) 5 6.98(у, 1Н). 6.82(м, 2Н). 4.25(т, 2Н), 3.61(т, 2Н).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи 70 вищенаведені загальні методи Приготування І 1.
ПРИГОТУВАННЯ 12 1--2-Брометокси)-3.5-диметилбензол
ПРИГОТУВАННЯ ІЗ
1--2-Брометокси)-3.5-диметоксибензол 15 ПРИГОТУВАННЯ М!1 4-(1-Гідрокси)бензальдегід
Розчин 4-діетоксиметилбензальдегіду(0.30Омл, 1.51ммоль) іп ТГФ(Змл) охолоджували до 0"С. Додавали по краплям пентилмагній бромід(З.Омл, 2.0 М в ТГФ, бммоль). Реакцію проводили при перемішуванні при 07 протягом 1 години і нагрівали до кімнатної температури. Додавали водний розчин МН /Сі(насичений) і водний 20 розчин екстрагували ЕїОАс. Органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували(МазоО)), фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в 1095 водному ацетоні(5Омл) і додавали сиру смолу Атрегіуві-15(1.5г). Те тіхішге перемішували їог 24 п і (Ше гевіп улаз ЯШегедй ої (пПгоцдй Сеїйе.
Розчин концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією(4:1 гексан:'ЄЮАс) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки(1.15г). "Н ЯМР(40ОМГц, СОСІя) 5 9.99(с, 1Н), 7.86(д, 2Н), 7.51(д, 2Н), 4.77(м, С 25 1Н), 1.89(м, 1Н), 1.74(м, 2Н), 1.48-1.28(м, 6Н), 0.87(м, ЗН). о
ПРИГОТУВАННЯ М1 1-(3-Бромпропіл)-3-хлорбензол
Стадія А: Відновлення 3-(3-Хлорфеніл)пропан-1-ол. - 30 Шлам літійалюмінійгідриду(2.Ов8г, 54.7ммоль) іп ТГФ(10Омл) охолоджували до -782С. Додавали по краплям со розчин З-хлорцинамової кислоти(5.00г, 27.4ммоль) іп ТГФ(25мл). Приймали холодну баню і суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 6 годин, реакцію закінчували додаванням декагідрату сульфату натрію і суміш і перемішували протягом ночі. Тверді частинки видаляли фільтрацією за допомогою Ес і органічний розчин Ф промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мао»), фільтрували і концентрували у вакуумі з 3о одержанням 3-(3-хлор-феніл)пропан-1-олу(5.17г) у вигляді масла. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 65 7.30-7.07(ц, 4Н), о 5.06(шс, 1Н), 3.67(м, 2Н), 2.69(м, 2Н), 1.89(м, 2Н).
Стадія В: Бромування
Розчин 3-(3З-хлорфеніл)пропан-1-олу(12.54г, 73.бммоль) і М.М'-карбонілдіїмідазолу(13.12г, В'ммоль) в СНЗзСМ « перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали алілбромід(53.43 г, 442ммоль) і реакцію З7З проводили при кип'ятінні протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали с насичений розчини хлориду натрію і ЕТОАс. Водний розчин екстрАгували ЕОАс і органічний розчин "з висушували(Ма5ЗО)), фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографією одержували вказану в заголовку сполуку приблизно з 8595 виходом. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 7.30-7.09(ц, 4Н), 3.38(т, 2Н), 2.76(т, 2Н), 2.15(т, 2Н). 415 ПРИГОТУВАННЯ 01 с 2-Інданілетилбромід
Стадія А: Відновлення се) 2-Інданілетанол. Літійалюмінійгідрид(ії М а ББО, 14мл, 714ммоль) повільно додавали до розчину о 2-інданілоцтової кислоти(2.5г, л14ммоль) в ЕБбО. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин і 5р бхолоджували до кімнатної температури. Додавали воду і ЕЮАс і органічний розчин промивали водою(2х) і со насиченим розчином хлориду натрію(1х), висушували над Мао5О;, фільтрували і концентрували з одержанням ї» 2-інданілетанолу(2.1г), який використовували в наступній стадії без подальшого очищення. "НН ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІ»з) 6 7.08-7.24(ц, 4Н), 3.75(т, 2Н), 3.07(м, 2Н), 2.61(м, ЗН), 1.80(м, 2Н); МО 180(М 18).
Стадія В: Бромування 2-Індалілетилбромід. М.М-карбонілдіїмідазол(2.Ог, 12.3ммоль) додавали до розчину 2-індалілетанолу(2.ОГг, 12.3ммоль) в ацетонітрилі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і іФ) додавали алілбромід(8.93г, 73.8ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 707С протягом 24 годин і виливали на ко воду. Водний розчин екстрагували ЕБО і органічний розчин промивали водою(1х) з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію(1їх). Органічний розчин висушували над Ма5зО;, фільтрували і 60 концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки(2.54г). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.10-7.25(ц, 4Н), 3.48(т, 2Н), 3.11(м, 2Н), 2.63(м, ЗН), 2.07(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ РІ1
Транс-3-((3.5-Дихлорфеніл)алілметансульфонамід
Суміш метансульфонаміду(3.27г, 34.4ммоль), транс-(3,5-дихлорфеніл)-алілброміду(1.83г, 6.88ммоль), 65 К»СО3(0.95г, 6.8вммоль) і СНЗСМ нагрівали до 557С протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали на ЕЮАс і 1М розчин НС. Органічний розчин промивали декілька разів 1 М НСЇ, висушували над Мо9505, фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(3095 ЕЮАс/гексан до 4095 Е(Одс/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(1.40г). "ЯН ЯМР(40ОМГц, СОСІз) 5 7.24(м, ЗН), 6.50(д, 1), 6.25(м, 1Н), 4.45(м, 1Н), 3.94 20(м, 2Н), 3.0Ф(с, ЗН).
ПРИГОТУВАННЯ 01
Етиловий ефір(4-Метансульфоніламінофеніл)масляної кислоти
Стадія А: Етерифікація
Етиловий ефір 4-(4-амінофеніл)масляної кислоти. Каталітичну сірчану кислоту додавали до розчину 4-(4-амінофеніл)масляної кислоти(б.Ог, 33.4в8ммоль) іп ЕН. Реакційну суміш перемішували при кімнатній 70 температурі протягом 24 годин. Додавали НС|(5мл, 6 М) і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і СНЬСІ» і додавали воду. Величину рН доводили 7.0 за допомогою водного розчину МанНСоОз(насичен.). Органічний розчин промивали водою(1х) і насиченим розчином хлориду натрію(їх), висушували над М9505, фільтрували і концентрували з одержанням етилового ефіру 4-(д-амінофеніл)масляної кислоти(1.53г). "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз) 5 6.95(д, 2Н), 6.б1(д, 2Н), 4.10(к, 2Н), 75 3.66б(шс, 2Н), 2.53(т, 2Н), 2.29(т, 2Н), 1.88(м, 2Н), 1.24(т, ЗН).
Стадія В: Утворення сульфонаміду
Піридин(0О.87мл, 10.9Уммоль) додавали до розчину етилового ефіру 4-(4-амінофеніл)масляної кислоти(1.50г, 7.25ммоль) іп СНоЬСіІ». Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали Метансульфонілхлорид(91Зптг, 7.97ммоль). Реакційну суміш перемішували при 07С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 2 20 годин. Суміш виливали у воду і додавали СНоСі». Доводили рН до 1.0, використовуючи 1 М розчин НОСІ.
Органічний розчин промивали водою(їх) і насиченим розчином хлориду натрію(1х), висушували над Мо5оО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт, що кристалізувався при стоянії, приводив до утворення вказаної в заголовку сполуки(2.03г). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.09-7.32(м, 4Н), 4.12(к, 2Н), 2.97(с, ЗН), 2.60(т, 2Н), 2.30(т, 2Н), 1.91(м,2Н), 1.24(т, ЗН). с 29 ПРИГОТУВАННЯ ВІ о
Етиловий ефір (2-(2-Метансульфоніламіноетил)фенокси|оцтової кислоти Стадія А: Утворення сульфонаміду
ІМ-(2--2-Метоксифеніл)етил|метансульфонамід. Піридин(12.Омл, 15О0ммоль) додавали до розчину 2-метоксифенетиламіну(15.1г, 10О0ммоль) іп СНЬСІ»(10Омл). Температуру реакції знижували до 0"С і додавали
Метансульфонілхлорид(12.бг, 110ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 0.5 годин і при З 30 кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали воду і водний шар екстрагували СН 2СіІ»(2х). Органічний о розчин промивали водою(1х) і насиченим розчином хлориду натрію(1х), висушували над Мао»), фільтрували і концентрували з одержанням Іч-(2-(2-метокси-феніл)етил|метансульфонамідуе(18.5Гг). о
Стадія В: Деметилування Ге»)
І-(2-(2-Гідроксифеніл)етил|метансульфонамід. Трибромід бору(1.0 М в СНЬСІ» 80.в8мл, 80.8ммоль) додавали 39 до розчину М-(2-(2-метоксифенілі)етил|метан-сульфонаміду(18.5г, 80.8ммоль) в СНоСІ»(200Омл). Реакційну суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і виливали на воду(200мл). Водний шар екстрагували
СНоСІ»(2х) і органічний розчин промивали водою(їх) і водним розчином МаНсоОз(насич., 1х). Органічний розчин висушували над Мазо, фільтрували і концентрували, одержуючи «
М-(2-(2-гідроксифеніл)етил|метансульфонамід(16.8г). 'Н ЯМР(4О0ОМГЦ, СОСІї) 6 7.110м, 2Н), 6.86б(м, 1Н), -о то 6.80(м, 1Н), 4.79(м, 1Н), 3.39(т, 2Н), 2.88(т, 2Н), 2.77(с, ЗН). с Стадія С: Алкілування :з» Суміш /М-(2-(2-гідроксифеніл)етил|метансульфонаміду(4.3г, 2Оммоль), МаК(1.2г, 8.Оммоль), КьСО»з(6.07тг, 44ммоль), етилбромацетату(3.34г, 20ммоль) та ДМФ(7Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали у воду і водний розчин екстрАгували СНьЬСі». Органічний розчин промивали сл водою(їх) з наступним промиваням насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний розчин висушували(МаЗО)), фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографією(гексан до 7:З3 гексан"ЕюЮдс) со одержували вказану в заголовку сполуку(800мг). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.18(м, 2Н), 6.93(т, 1Н), 6.71(д, оо 1Н), 4.97(м, 1Н), 4.65(с, 2Н), 4.24(к, 2Н), 3.42(м, 2Н), 2.94(т, 2Н), 2.75(с, ЗН), 1.27(т, ЗН); МС 319(М 18).
ПРИГОТУВАННЯ 81 со 1 -(3.5-Дихлорфеніл)пропілбромід ї» Стадія А 3-(3.5-Дихлорфеніл)уакрилова кислота. Суміш 3,5-дихлорбензальдегіду(15.Ог, 85.7ммоль), малонової кислоти(12.5г, 120.2ммоль) і піперидину(бмл) нагрівали при 1007 протягом 2 годин і при 15073 протягом 1 дв ГОДИНИ. Реакційну суміш виливали ЗМ НСІ(200мл) і осад відокремлювали фільтрацією. Продукт очищали перекристалізацією(1ООмл гарячого ЕН) з одержанням 3-(3,5-дихлорфеніл)акрилової кислоти(11.5Г). тн о ЯМР(25ОМГц, ОМО-ав) 5 12.6(ше, 1Н), 7.83(м, 2Н), 7.64-7.51(м, 2Н), 6.72(д, 1Н). ко Стадія В: Гідрування 3-(3.5-Дихлорфеніл)упропіонова кислота. До розчину 10956 Ра/С(1.5г) іп ТГФ(200мл) додавали 60 3-(3,5-дихлорфеніл)акрилову кислоту(11.5г). Реакційну суміш гідрували на грохоті Раїт, що коливається при 50 рзі протягом З годин. Каталізатор видаляли фільтрацією через целіт і органічний розчин концентрували у вакуумі з одержанням 3-(3,5-дихлорфеніл)пропіонової кислоти(11.3г). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІя) 5 7.00-7.35(М,
ЗН), 2.89(т, 2Н), 2.66(т, 2Н).
Стадія С: Відновлення б5 3-(3.5-Дихлорфеніл)упропанол. ГіАІН1 М в БЕБоО, т1Омл, 1Оммоль) повільно додавали до розчину 3-(3,5-дихлорфеніл)пропіонової кислоти(2.19г, ТОммоль) в ЕБоО(б5Омл). Реакцію проводили при кип'ятінні протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і обережно додавали 2 М Масон(Тмл) і водний розчин МН.Сі(насич., Змл). Розчин фільтрували через целіт і фільтрат висушували над Ма5оО», фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(2595 ЕЮдАс/гексан)з одержанням
З-(3,5-дихлорфеніл)пропанолу(640Омг). ТН яЯМР(ДООМГЦ, СОСІЗ) 85 7.17(м, 1Н), 7.07(м, 2Н), 3.64(м, 2Н), 2.65(т, 2Н), 1.84(м, 2Н).
Стадія ОЮ: Бромування
Трифенілфосфін(З15мг, 1.20ммоль) додавали до розчину 3-(3,5-дихлорфеніл)-пропанолу(20Омг, 0.98ммоль) і, СНИСІХ20мл). Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали по краплям бром(207мг, 1.3Оммоль). 70 Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали у воду і водний розчин екстрАгували СНьЬСіІ». Органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над МаоеБзО;, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією(гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(134мг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ») 5 7.21(м, 1Н), 7.08(м, 2Н), 3.37(т, 2Н), 2.74(т, 2Н), 2.13(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ Т1
Метиловий ефір 4-(2-Метансульфоніламіноетокси)бензойної кислоти
Стадія А: Зняття захисту
Метилового ефіру 4-(2-аміноетокси)бензойної кислоти гідрохлоридна сіль. До розчину метилового ефіру 4-(2-(-2,2-диметилпропіоніламіно)етокси|бензойної кислоти(З35Омг) в ЕЮНІ(бмл) при 0"С додавали концентровану НО((Змл). Розчин нагрівали до кімнатної температури і концентрували у вакуумі з одержанням гідрохлоридної солі метилового ефіру 4-(2-аміноетокси)бензойної кислоти(2б6бмг) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували в наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія В: Утворення сульфонаміду
Метансульфонілхлорид(144мг, 1.27ммоль) додавали до розчину метилового ефіру.й Є 4-(2-аміноетокси)бензойної кислоти(26ббмг, 1.15ммоль) і піридину(255мг, 2.52ммоль) в СНьЬСіІо(1Омл) при 0"С. о
Розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Додавали Ес і органічний розчин промивали НСІ(ІМ, 2х) з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували(Ма»ЗО)), фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору(240мг). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.99(дд, 2Н), 6.9О(дд, 2Н), 4.77(м, - 1Н), 415Хт, 2Н), 3.88(с, ЗН), 3.58(м, 2Н), 3.02(с, ЗН); МО 274(М 1). с
ПРИГОТУВАННЯ Ш1
Метиловий ефір 7-(4-бутилфеніламіно)гептанової кислоти о
У відповідності з методикою, описаною на Стадії А Прикладу 68, проводили відновне амінування Ге») 4-бутилбензальдегіду(1.50г, 9.2бммоль) гідрохлоридом метилового ефіру 7-аміногептанової кислоти(1.51г, 7.72ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(955мг). "Н ЯМР(ЗООМГЦ, СОСІз) 6 7.29(65, 2Н), 7.16(д, о 2Н), 3.85(с, 2Н), 3.67(с, ЗН), 3.54(мМ, 71Н), 2.70(т, 2Н), 2.59(т, 2-2.29(т, 2Н), 1.60(м, 6Н), 1.32(м, 6Н), 0.92(т, ЗН); МОЗОЄ(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ М1 « 20 ІЗ-" Метансульфоніламінометил)фенокси|оцтова кислота з
Стадія А: Утворення сульфонаміду с М-(3-Метоксибензил)метансульфонамід. Метансульфонілхлорид(4.170г, 36б.4ммоль) додавали до розчину :з» З-метоксибензиламіну(5.000г, 36б.4ммоль) і триетиламіну(3.946бг, 39.О0ммоль) в ТГФ(10Омл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 18 годин і нерозчинні частинки відокремлювали фільтрацією. 15 Органічний розчин концентрували до масла жовтого кольору, яке очищали флеш-хроматографією(6:4 с гексан'Е(ОАс до 1:1 гексан"Е(ОАс), з одержанням М-(З-метоксибензил)-метансульфон-аміду(7.431г).. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІЗ) 6 7.26(м, 1Н), 6.92-6.82(м, ЗН), 4.62(м, 1Н), 4.28(д, 2Н), 3.80(с, ЗН), 2.87(с, ЗН); МО ік 214 (М-1). 2) Стадія В: Деметилування
М-(3-Гідроксибензил)метансульфонамід. Розчин ВВга(1.0 М в СНоСі», 111мл, 111ммоль) повільно додавали со до розчину М-(З-метоксибензил)метансульфонаміду(12.000г, 55.7ммоль) в СНьСіІ»(200мл) аг 0"С. Реакційну ї» суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Обережно додавали метанол(їООмл) і розчин концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографією(1:11 гексан'Є(Ас) одержували
М-(3-гідроксибензил)метансульфонамід(11.50г). "НН ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 6 7.20(м, 1Н), 6.в84(м, 2Н), 6.77(м,
АН), 4.83(шс, 1Н), 4.24(с, 2Н), 2.86(с, ЗН); МО 201(М).
Стадія С: Алкілування
ІФ) Суміш М-(3-гідроксибензил)метансульфонаміду(6.000г, 29.82ммоль), метилбромацетату(4.562г, 29.82ммоль), ко К»СОх(4.121г, 29.82ммоль) і ацетону(25О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 68 годин. Тверді частинки видаляли фільтрацією і розчин концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією(1:1 60 гексан'Е(Ас) забезпечувало одержання вказаної в заголовку сполуки(5.6377/. НН ЯМР(4О0ОМГЦц, СОСІз) 5 7.25(м, 1Н), 6.96(м, 1Н), 6.89(с, 1Н), 6.82(м, 1Н), 4.63(м, ЗН), 4.28(м, 2Н), 3.80(с, ЗН), 2.86(с, ЗН); МО 274(М 1).
Слід розуміти, що винахід не обмежується конкретними втіленнями, описаними тут, і що можуть бути проведені різні зміни та модифікації без відхилень від суті та об'єму цієї нової концепції, визначеної наступною формулою винаходу. 65 ПРИГОТУВАННЯ УУ1
Етиловий ефір (З-"Метансульфоніламінометил)феніл|оцтової кислоти
Стадія А: Утворення ефіру
Етиловий ефір(З-бромФеніл)оцтової кислоти. До розчину 3-бромфенілоцтової кислоти(10.Ог, 46.5ммоль) іп
СНЗСМ(15О0мл) додавали К»СОз3(7.39г, 53.5ммоль) з наступним додаванням етилиодиду(5.бмл, 70.О0ммоль).
Суміш кип'ятили протягом 2.5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Леткі речовини видаляли у вакуумі і додавали воду. Водний розчин екстрАгували ЕАс(Зх) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували(М950О)), фільтрували і концентрували з одержанням етилового ефіру(З-бромфеніл)оцтової кислоти(9.30г) у вигляді масла. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 7.43(с, 1Н), 7.38(м, 1Н), 7.21-7.16(м, 2Н), 4.14(к, 2Н), 3.56(с, 2Н), 1.24(т, ЗН). 70 Стадія В: Утворення нітрилу
Етиловий ефір(З-ціанофФеніл)уоцтової кислоти. Суміш етилового ефіру(3З-бром-феніл)оцтової кислоти(9.15Гг, 37.бммоль), ціаніду міді(5.Обг, 56.5ммоль), і 1-метил-2-піролідинону(8Омл) ставили в масляну баню, нагріту до 1207С, розташовану за захисним екраном. Реакційну суміш нагрвали до 2007"С протягом 1 години і додавали додаткову кількість ціаніду міді(на кінчику шпателя). Пісял додаткового нагрівання протягом 0.5 години, 75 реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакціни суміш розбавляли Ес і органічний розчин промивали водою/розчином гідроксиду амонію(2:1 об/об) доти, поки водний розчин не перестав бути блакитним.
Органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували(Мао5ЗО)), фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографією(9:1 гексан'Е(ОАс) одержували етиловий ефір(3-ціанофеніл)оцтової кислоти(6.31г) у вигляді чистого масла, яке тверділо при стоянні. "Н ЯМР(400ОМГЦц, СОСІ»з) 5 7.57-7.50(ц, ЗН), 7.42 5(м, 1Н), 4.15(к, 2Н), 3.63(с, 2Н), 1.24(т, ЗН).
Стадія С: Відновлення нітрилу
Етилового ефіру(З-амінометилфеніл)оцтової кислоти гідрохлорид. Розчин етилового ефіру(З-ціанофеніл)оцтової кислоти(б.Зг, 33.29ммоль) в Е(Н(ЗОмл) додавали до суміші 1095 Ра/С(1.26г) в
ЕЮНІ(БОмл) у атмосфері азоту. Додавали додаткову кількість ЕЮН(15Омл) з наступним додаванням розчину НСІ СМ в діоксані(4 М, 11.4мл, 45.бммоль). Суміш гідрували на грохоті Раїт, що коливався, при 45 рзі протягом 20 о годин, і каталізатор відокремлювали фільтрацією через целіт. Розчин концентрували з одержанням етилового ефіру(З-амінометилфеніл)оцтової кислоти у вигляді гідрохлоридної солі(7.31г). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.42-7.32(м, 4Н), 4.12(4, 2Н), 4.09(с, 2Н), 3.68(с, 2Н), 1.23(т, ЗН).
Стадія ОЮ: Утворення сульфонаміду З
Етиловий ефір (|З-««Метансульфоніламінометил)феніл|оцтової кислоти. Метан-сульфонілхлорид(2.бмл, о
Заіммоль) повільно додавали до розчину етилового ефіру(З-амінометилфеніл)оцтової кислоти гідрохлориду(7.31г, З4ммоль) і триетиламіну(9У.вмл, 7Оммоль) в СНьЬСіІ»(1О0Омл) при 0"С. Суміш перемішували о протягом 1 години і додавали 1М водний розчин НОСІ. Водний розчин екстрагували СН 2СіІо(Зх) і об'єднані ду органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над МаЗО4 3о фільтрували і концентрували. Очищенням флеш-хроматографією(1:1 гексан:Е(ОАс) одержували вказаний в о заголовку сульфонамід(8.56бг) у вигляді чистого і безбарвного масла. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.34-7.21(м,
АН), 4.70(широкий, 1Н), 4.29(д, 2Н), 4.12(к, 2Н), 3.6О(с, 2Н), 2.86(с, ЗН), 1.24(т, ЗН).
Додаткові загальні експериментальні методики « 20 Хроматографію середнього тиску проводили на Ріазп 40 Віоїаде Зувіет(Віоїаде Іпс., ЮОуах Согр., з
СпаповцевмуйШе, МА). с Приклади 75 - 110 :з» Приклади 75 - 110 готували аналогічно Прикладу 71, виходячи з відповідних алкілуючих Агентів та сульфонамідів в алкілуванні Стадії А з наступним гідролізом ефіру на Стадії В з різними змінами температури реакції та часу на стадії А, як вказано. сл Приклад 75 5-13-(б-Хлорхінолін-2-ілметил)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час со реакції 2 години при кімнатній температурі і 24 години при 752. "Н ЯМР(400МГЦц, СОСІв) 5 8.01(5, 1Н), 7.8О(д, оо 1Н)У, 7.70(с, 1), 7.52-7.54(м, 2Н), 7.35(д, 1Н), 6.5О(д, 1), 4.54(с, 2Н), 4.02(шс, 1Н), 3.19-3,24(м, 2Н), 2.89(с, 2Н), 2.62(т, 2Н), 1.72(т, 2Н); МС 453(М14). бо Приклад 76 ї» 5-(3-Щ2-(3,5-Біс-трифторметилфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.69(5, 1Н), 7.48(с, 1Н), 7.25(с, 2Н), 6.84(д, 1Н), 4.22(т, 2Н), 3.63(т, 2Н), 3.З6(т, 2Н), 2.91-2.96(м, 5Н), 2.10(т, 2Н); МО 519(М'1).
Приклад 77 о 5-(3--МетансульфонілІ2-(3-метоксифенокси)етилі|аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції ЗО хвилин при кімнатній температурі 'Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІя) 5 7.70(5, 1Н), о 7.15-7.19(м, 7), 6.84(д, 1Н), 6.51-6.54(м, 1Н), 6.39-6.47(м, 2Н), 4.10(т, 2Н), 3.77(с, ЗН), 3.62(т, 2Н), 3.35(т, 2Н), 2.91-2.97(м, 5Н), 2.07(т, 2Н); МС 412(М-1). 60 Приклад 78 7-4І3-(3-Хлор-5-метоксифенокси)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 6.48-6.51(0ц, 2Н), 6.32(с, 1Н), 3.97(т, 2Н), 3.76б(с, ЗН), 3.33(т, 2Н), 3.16(т, 2Н), 2.82(с, ЗН), 2.33(т, 2Н), 2.07(т, 2Н), 1.60-1.61(м, 4Н), 1.31-1.33(м, 4Н); МО 420(М-1). бо Приклад 79
5-(3-13-(3-Хлор-5-метоксифенокси)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.69(5, 1Н), 6.81(д, 1Н), 6.47-6.50(м, 2Н), 6.30-6.31(м, 1), 3.97(т, 2Н), 3.75(с, ЗН), 3.36б(т, 2Н), 3.24(т, 2Н), 2.90(т, 2Н), 2.83(с, 2Н), 1.98-2.11(м, 4Н); МС 460(М-1).
Приклад 80 5-(3-13-(3,5-Дихлорфенокси)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.69(5, 1Н), 6.94(т, 1Н), 6.82(д, 1Н), 6.76б(с, 2Н), 3.99(т, 2Н), 3.35(т, 2Н), 3.24(т, 2Н), 2.90(т, 2Н), 2.84(с, ЗН), 1.98-2.12(м, 70 4н); МС 466(М-1).
Приклад 81 5-(3-42-(3-Етилфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз) 5 7.70(5, 1), 7.19(т, 1Н), 6.81-6.85(м, 2Н), 6.65-6.68(м, 2Н), 4.11(т, 2Н), 3.64(т, 2Н), 3.36(т, 2Н), 2.91-2.95(м, 2Н), 2.92(с, ЗН), 2.60(к, 2Н), т 2.06-2.12(м, 2Н), 1.19-1.25(м, ЗН); МС 419(М7-1).
Приклад 82 5-(3-112-(3-Ізопропілфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 6 7.70(5, 1Н), 7.2Ф(т, 1Н), 6.84-6.86(м, 2Н), 6.65-6.71(м, 2Н), 4.11(т, 2Н), 3.64(т, 2Н), 3.37(т, 2Н), 2.92-2.95(м, 2Н), 2.92(с,
ЗН), 2.82-2.89(м, 1Н), 2.08(т, 2Н), 1.22(д, 6Н); МС 424(М'-1).
Приклад 83 5-(3--Метансульфоніл-|(2-(З-трифторметилфенокси)етиліІаміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.68(5, 1Н), 7.37(т, с
Л1Н), 7.21-7.23(м, 1Н), 7.05(с, 1Н), 7.00(д, 71), 6б.82(д, 1), 4.14(т, 2Н), 3.62(т, 2Н), 3.3З4(т, 2Н), 2.94(т, о 2Н), 2.9Ф(с, ЗН), 2.07(т, 2Н); МС 450(М'-1).
Приклад 84 2-(3-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіазол-4-карбонова кислота
Стадія А: Час реакції 5 годин при 1007С. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 8.20(с, 1Н), 6.98(с, 1Н), 6.89(с, 2Н), - 4.16(т, 2Н), 3.62(т, 2Н), 3.37(т, 2Н), 3.08(т, 2Н), 2.93(с, ЗН), 2.15(т, 2Н); МС 452(М7-1). (ее)
Приклад 85 5-13-ІМетансульфоніл(З-фенілпропіл)аміно|Іпропілугіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час реакції 5 годин о при 71002С. "Н ЯМР(ДООМГЦ, СОСІ) 85 7.57(5, 1), 7.22-7.26(м, 2Н), 7.12-7.18(м, ЗН), 6.8бід, 1), ФІ
Зв 3З.16-3.22(м, 4Н), 2.87(т, 2Н), 2.83(с, ЗН), 2.61(т, 2Н), 1.84-1.97(м, 4Н); МС З8о(М 7-1). ю
Приклад 86 7-113-(3,5-Дихлорфенокси)пропіл|Метансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.70(5, 1), 7.19-7.23(м, 1Н), 6.84(д, 1Н), 6.61-6.70(м, « 2Н), 6.56(д, 1Н), 4.10(т, 2Н), 3.62(т, 2Н), 3.З4(т, 2Н), 2.90(с, ЗН), 2.86-2.95(м, 2Н), 2.07(т, 2Н); МО 401(МУ-1).
Приклад 87 - с 5-(3-- МетансульфоніліІ2-(3-фторфенокси)етилі|аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час реакції ч» 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.70(5, 1), 7.19-7.23(м, 1Н), 6.84(д, 1Н), " 6.61-6.70(м, 2Н), 6.56б(д, 1Н), 4.10(т, 2Н), 3.62(т, 2Н), 3.34(т, 2Н), 2.90(с, ЗН), 2.86-2.95(м, 2Н), 2.07(т, 2Н); МО 409(М-1).
Приклад 88 о 5-(3--МетансульфонілІ3-(З-метоксифенілпропіліаміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час
Ге) реакції 2 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІЗ) 5 7.71(5, 1Н), 7.20(т, 1Н), 6.83(д, 1Н), 6.71-6.78(м, ЗН), 3.78(с, ЗН), 3.17-3.22(м, АН), 2.89(т, 2Н), 2.81:(с, ЗН), 2.61:т, 2Н), 1.88-2.01(м, 4Н); МО 411(М кю). о Приклад 89
Ге | 20 5-ІЗ-«Бензофуран-2-ілметилМетансульфоніламіно)пропіл|тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час реакції 2
ГТ» години при кімнатній температурі 'Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.68(5, 1), 7.54(д, 1), 7.42(д, 1Н), 7.22-1.32(м, 2Н), 6.82(д, 1), 6.б8(с, 1Н), 4.58(с, 2Н), 3.32(т, 2Н), 2.92(т, 2Н), 2.86(с, ЗН), 2.01-2.08(м, 2Н); МО З93(М к). 5 Приклад 90 5-(3-Ц2-(3-Хлор-5-метоксифенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота (Ф. Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.71(5, 1Н), 6.84(д, ка 1Н), 6.53(с, 1Н), 6.44(с, 1Н). 6.28(с, 1Н), 4.08(т, 2Н), 3.75(с, ЗН), 3.6бО(т, 2Н), 3.34(т, 2Н), 2.90-2.95(м,
ЗН), 2.07(т, 2Н); МС 448(М к). 60 Приклад 91 5-(3-42-(3-Етоксифенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ53) 5 7.69(5, 1Н), 7.16(т, 1Н), 6.83(д, 1Н), 6.50-6.53(м, 1), 6.39-6.44(м, 71Н), 4.10(т, 2), 3.98(кК, 2Н), 3.62(т, 2Н), 3.35(т, 2Н), 2.86-2.94(т, 5Н) 2.04-2.11(т, 2Н), 1.39(т, ЗН); МС 428(М к). 65 Приклад 92 (4-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)бутокси)оцтова кислота Стадія А: Час реакції 2 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз) 5 6.96(с, 1Н), 6.77(с, 2Н), 4.10(с, 4Н), 3.56-3.60(м, 4Н), 3.з0(т, 2Н), 2.89(с, ЗН), 1.73-1.80(м, 2Н), 1.63-1.69(м, 2Н); МС415(М 1).
Приклад 93 (3-(4-Бутоксибензил)Метансульфоніламінометилфеніл)оцтова кислота Стадія А: Час реакції 2 години при кімнатній температурі і З години при 707С. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.28-7.33(ц, 1), 7.17-7.25(м, 5Н), 6.85(д, 2Н), 4.29(с, 2Н), 4.24(с, 2Н), 3.94(т, 2Н), 3.б4а(с, ЗН), 2.73(с, ЗН), 1.72-1.79(м, 2Н), 1.44-1.53(м, 2Н), 0.97(т, ЗН); МО 423(М 18).
Приклад 94 7-(4-Бутоксибензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота
Стадія А: Час реакції 2 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4О0ОМГЦ, СОСІз) 5 7.23(5, 2Н), 6.85(д, 2Н), 4.29(с, 2Н), 3.94(т, 2Н), 3.11(т, 2Н), 2.77(с, ЗН), 2.29(т, 2Н), 1.75(м, 2Н), 1.58-1.43(м, 6Н), 1.24(м,
АН), 0.96(т, ЗН); МС 403(М 18).
Приклад 95 12 7-Кб-Хлорхінолін-2-ілметил)Метансульфоніламіно|)гептанова кислота Стадія А: Час реакції 2 годин при кімнатній температурі. "НН ЯМР(дООМГц, СОСІз) 5 8.13(5, 1Н), 8.03(д, 1Н), 7.81(с, 1Н), 7.67(м, 2Н), 4.72(с, 2Н), 3.26(т, 2Н), 2.99(с, ЗН), 2.25(т, 2Н), 1.52(м, 4Н), 1.22(м, 4Н); МС 417(М 18).
Приклад 96 13-КБензофуран-2-ілметилМетансульфоніламіно)метилІ|феніліюцтова кислота Стадія А: Час реакції 2 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ»з) 5 7.52-7.19(ц, 8Н), 4.42(с, 2Н), 4.37(с, 2Н), 3.63(с, 2Н), 2.91(с, ЗН).
Приклад 97 (3-(4-Етилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: сч (3-(4-Етилбензил)Метансульфоніламіно)метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.29-7.33(м, 1Н), 7.16-7.25(м, 7Н), 4.ЗО(д, 4Н), 3.69(с, і9)
ЗН), 3.62(с, 2Н), 2.76(с, ЗН), 2.64(к, 2Н), 1.54(т, ЗН); МС 376(М'1).
Стадія. В:(3-4(4-Етилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 7.30-7.34(м, 1Н), 7.15-7.25(м, 7Н), 4.29(д, 4Н), 3.65(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 2.63(к, 2Н), 1.20-1.24(м, ЗН). «
Приклад 98 со (3-ІМетансульфоніл-(4-пропілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: (3-(Метансульфоніл-(4-пропілбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 години ФО при кімнатній температурі. Мо 4ов(мМ" 18). Стадія В: б (3-ІМетансульфоніл-(4-пропілбензил)аміно|метиліфеніл)оцтова кислота. МС 374(М'-1). 3о Приклад 99 о (3-(4-Бензилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: (3-(4-Бензилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 години при кімнатній температурі. Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.14-7.29(м, 13Н), 4.28(д, 4Н), 3.95(с, 2Н), 3.67(с, ЗН), « 3.59(с, 2Н), 2.75(с, ЗН); МС 456(М 18). 2 с Стадія В:(3-Д(4-Бензилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 ц 7.12-7.29(м, 1ЗН), 4.27(д, 4Н), 3.94(с, 2Н), 3.61(с, 2Н), 3.73(с, ЗН); МС 422(М'-1). "» Приклад 100 (3-(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія
А(3-(|(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|метил|феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. тн 1 ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 4.3ЗО0(д, 4Н), 3.69(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 2.82-2.86(м, 2Н), 2.59(т, 2Н), 1.78-1.84(м, со 2Н), 1.58(т, 2Н).
Стадія. В:(3-Д(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)уоцтова кислота. 'Н ЯМР(4ООМГЦ, о СОСІї) 68 7.12-7.32(т, 8Н), 4.ЗО(д, 4Н), 3.64(с, 2Н), 2.81-2.90(0м, 2Н), 2.59(т, 2Н), 1.74-1.83(м, 2Н),
Го) 20. 1,54-1,61(м, 2Н), 1.31-1.40(м, 2Н), 0.87-0.97(м, 6Н); МС 416(М"-1).
Приклад 101
Т» 7--МетансульфонілІЗ-(5-метилтіофен-2-іл)/пропіл|Іаміно)гептанова кислота
Стадія А: 7-(МетансульфонілІЗ-(5-метилтіофен-2-іл)/пропіл)іаміно)дгептанової кислоти метиловий ефір. Час реакції 1 година при 607С. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 6.55(д, 2Н), 3.66(с, 2Н), 3.12-3.21(м, 4Н), 2.80(с, ЗН), 29 2.76-2.80(м, 2Н), 2.42(с, ЗН), 2.30(т, 2Н), 1.89-1.97(м, 2Н), 1.53-1.65(м, 4Н), 1.31-1.36(м, 4Н); МС 376(М'1), іФ) 393(М 18). ко Стадія В: 7-(Метансульфоніл|З3-(5-метилтіофен-2-іл)пропіліаміно)гептанова кислота. ТН. яЯМР(400МГЦ,
СОСІ.) 6 6.53-6.57(м, 2Н), 3.12-3.21(м, 4Н), 2.80(с, ЗН), 2.78(т, 2Н), 2.42(с, ЗН), 234(т, 2Н), бо 1.89-1.97(м, 2Н), 1.54-1.66(м, 4Н), 1.30-1.40(м, 4Н); МС 379(Мн18).
Приклад 102 5-13-(3-Фуран-2-ілпропіл)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота Стадія А: 5-13-(3-Фуран-2-ілпропіл)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Час реакції 2 години при кімнатній температурі "НН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.6б2(д, 1Н), 7.29(д, 1Н), 6.80(д, 1Н), бо 6.26-6.28(м, 1), 6б.0б0(д, 1), 3.85(с, ЗН), 3.18-3.23(м, 4Н), 2.88(т, 2Н), 2.81(с, ЗН), 2.66(т, 2Н),
1.90-2.03(м, 4Н). Стадія В: 0 5-3-(3-Фуран-2-ілпропіл)Метансульфоніламіно|пропілугіофен-2-карбонова кислота. "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз) 5 7.71(д, 1), 7.29(д, 1Н), 6.84(д, 1), 6.26-6.28(м, 1), 6.00-6.01(м, 1Н), 3.22(к, АН), 2.90(т, 2Н), 2.82(с, ЗН), 2.67(т, 2Н), 1.88-2.03(м, 4Н); МС 370(МУ-1).
Приклад 103 7--МетансульфонілІ3-(З-метоксифенілі)пропіл|аміно)гептанова кислота Стадія А: 7--МетансульфонілІЗ3-(3З-метоксифенілі)пропіл|Іаміно)гептанової кислоти метиловий ефір. Час реакції 2 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз) 5 7.18-7.22(м, 1Н), 6.75-6.78(м, 2Н), 6.73(с, 1Н), 3.79(с,
ЗН), 3.6б(с, ЗН), 3.11-3.20(м, 4Н), 2.80(с, ЗН), 2.61(т, 2Н), 2.29(т, 2Н), 1.88-1.95(м, 2Н), 1.52-1.64(м, 70 ан), 1.28-1.32(м, 4Н).
Стадія В: 7-"Метансульфоніл|З3-(3З-метоксифенілі)пропілІіаміно)гептанова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОС») 5 7.18-7.22(м, 71), 6.75-6.78(м, 2Н), 6.73(с, 1), 3.79(с, ЗН), 3.11-3.20(м, 4Н), 2.80(с, ЗН), 2.61(т, 2Н), 2.3А4(т, 2Н), 1.89-1.95(м, 2Н), 1.53-1.66(м, 4Н), 1.29-1.36(м, 4Н).
Приклад 104 12 ІЗ-14-(1-Гідроксигексил)бензил|Метансульфоніламіно)метилі)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ-«44-(1-Гідроксигексил)бензил|Метансульфоніламіно)метилі)Феніл|оцтової кислоти етиловий ефір. Час реакції 2 години при кімнатній температурі "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІЗ) 85 7.17-7.31(м, 8Н), 5.70(т, 1Н), 4.31(с, 4Н), 4.12-4.17(м, 4Н), 3.60(с, 2Н), 2.76(с, ЗН), 2.06(с, ЗН), 1.83-1.88(м, 1Н), 1.57-1.75(м, 1Н), 1.20-1.27(м,
ОН), 0.85(т, ЗН); МО 525(Мн18).
Стадія В: І3-(Л4-(1-Гідроксигексил)бензил|Метансульфоніламіно)метилі)феніл|оцтова кислота. тн
ЯМР(4ООМГц, СОС) 5 7.13-7.28(0м, 7Н), 7.02(с, 1Н), 4.61(т, 1Н), 4.29(д, 4Н), 3.53(с, 2Н), 2.79(с, ЗН), 1.60-1.77(м, 2Н), 1.18-1.36(м, ЄН), 0.83(т, ЗН); МС 432(М'-1).
Приклад 105 сч 5-(3-Ц2-(3-Хлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: 5-(3-ЩЦ2-(3-Хлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Час і) реакції 18 годин при 602С. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 7.60-7.62(ц, 1Н), 7.15-7.20(м, 1Н), 5.93-6.95(м, 1Н), 6.79-6.80(м, 2Н), 6.71-6.73(м, Л1Н), 4.09(т, 2Н), 3.84(с, ЗН), 3.60(т, 2Н), 3.32(т, 2Н), 2.89(с, ЗН), 2.86-2.94(м, 2Н), 2.01-2.08(м, 2Н). чу
Стадія В: 0 5-(3-12-(3-Хлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. тн со
ЯМР(4ООМГц, СОСІя) 5 7.67(д, 1 НН), 7.11-7.22(м, 1Н), 6.91-6.93(м, 1Н), 6.81(с, 2Н), 6.69-6.72(м, 1Н), 4.07(т, 2Н), 3.59(т, 2Н), 3.31(т, 2Н), 2.88(с,ЗН), 2.78-2.91(м, 2Н), 2.01-2.05(м, 2Н). о
Приклад 106 о 2-І3-ІМетансульфоніл(З-фенілпропіл)аміно|пропіл)тіазол-4-карбонова кислота Стадія А: 2-13-ІМетансульфоніл(З-фенілпропіл)аміно|пропіл)утіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір. Час реакці 5 М годин при 1002С. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 8.03(с,1Н), 7.23-7.27(м, 2Н), 7.137.18(м, ЗН), 4.38(К, 2Н), 3.18-3.25(м, 4Н), 3.06(т, 2Н), 2.79(с, ЗН), 2.61(т, 2Н), 2.05-2.13(м, 2Н), 1.86-1.94(м, 2Н), 1.37(т, ЗН); МС 411(М'1). Стадія В: 2-(3-ІМетансульфоніл(З-Фенілпропіл)аміно|пропілутіазол-4-карбонова кислота. тн « й ЯМР(ООМГц, СОСІз) 5 8.20(с, 1Н), 7.10-7.24(м, 5Н), 3.17-3.28(м, 4Н), 3.04(т, 2Н), 2.83(с, ЗН), 2.61(т, -о 2Н), 2.02-2.09(м, 2Н), 1.85-1.92(м, 2Н); МС 381(М'-1). с п 107 риклад ; т 2-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіазол-4-карбонова кислота Стадія А: 2-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір. Час реакції 5 годин при 1007С. ТН ЯМР(40ОМГЦц, СОСІя) 5 8.06(с,1Н), 7.16-7.23(м, ЗН), 7.05(д, 1Н), 4.40(к, 2Н), с 3.09(т, 2Н), 3.19-3.28(м, 4Н), 2.83(с. ЗН), 2.62(т, 2Н), 2.08-2.17(м, 2Н), 1.87-1.95(м, 2Н), 1.39(т, ЗН); МС со 445Б(МНУ). Стадія В: 2-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)зпропіл)тіазол-4-карбонова кислота. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОС) 85 8.22(с, 1Н), 7.21-7.25(м, 2Н), 7.12-7.16(т, 2Н), 3.20-3.30(м, 4Н), 3.07(6 2Н), і 2.86(с, ЗН), 2.63(т, 2Н), 2.05-2.12(м, 2Н), 1.86-1.94(м, 2Н); МС415(М'-1). о 20 Приклад 108 2-(3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропіл)утіазол-4-карбонова кислота Стадія А: ї» 2-(3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропілутіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір. Час реакції 5 годин при 1002с. "НН ЯМР(дООМГЦ, СОСІя) 5 8.00(с, 1), 7.21(д, 2Н), 7.11(д, 2Н), 4.З8(к, 2Н), 4.33(с. 2Н), 3.23(т, 2Н), 2.96(т, 2Н), 2.78(с, ЗН), 2.56(т, 2Н), 1.96-2.03(м, 2Н), 1.50-1.58(м, 2Н), 1.37(т, ЗН), 99 1.26-1.33(т, 2Н), 0.89(т, ЗН); МС 439(М 1).
ГФ) Стадія В: 2-(3-14-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропіл)тіазол-4-карбонова кислота "Н ЯМР(4ООМГЦ, 7 СОСІї) 5 8.15(с,1Н), 7.25(д, 2Н), 7.12(д, 2Н), 4.32(с, 2Н), 3.22-3.28(м, 2Н), 2.88-2.91(м, 2Н), 2.88(с, ЗН), 2.57(т, 2Н), 1.87(м, 2Н), 1.54(м, 2Н), 1.27-1.32(м, 2Н), 0.90(т, ЗН); МС 409(М-1). во Приклад 109 (5-((4-Ізобутилбензилі)Метансульфоніламіно|метилугіофен-2-іл)уоцтова кислота Стадія А: (5-((4-Ізобутилбензилі)Метансульфоніламіно|метил)тіофен-2-іл)уоцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 години при кімнатній температурі.
Стадія. В:(5-Ц(4-Ізобутилбензилі)Метансульфоніламіно|метил)тіофен-2-іл)оцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ, 65 СОСІз) 5 6.80-7.32(м, 6Н), 4.40(с, 2Н), 3.80(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 1.80(м, 2Н), 0.85(д, 6Н); МО З94(М-1 ).
Приклад 110
2-33-К(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропілутіазол-4-карбонова кислота Стадія А: 2-33-К4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропіл)тіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір. Час реакції 5 годин при 1002С. "НН ЯМР(ДООМГЦ, СОСІз) 5 8.00(с, 1Н), 7.21(д, 2Н), 7.11(д, 2Н), 4.38(к, 2Н), 4.33(с, 2Н), 3.23(т, 2Н), 2.96(т, 2Н), 2.78(с, ЗН), 2.56(т, 2Н), 1.96-2.03(м, 2Н), 1.50-1.58(м, 2Н), 1.37(т, ЗН), 1.26-1.33(м, 2Н), 0.89(т, ЗН); МС4З9(М' 1).
Стадія В: 2-(3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропілутіазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІз) 5 8.15(с,1Н), 7.25(д, 2Н), 7.12(д, 2Н), 4.32(с, 2Н), 3.22-3.28(м, 2Н), 2.88-2.91(м, 2Н), 2.88(с, ЗН), 2.57(т, 2Н), 1.87(м, 2Н), 1.54(м, 2Н), 1.27-1.32(м, 2Н), 0.90(т,3Н);МС 409(М'-1).
Приклад 111 7-Щ12-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота
Стадія А: 2-(2-(3.5-Дихлорфенокси)етиліізоіндол-1.3-діон. Розчин 1--2-брометокси)-3,5-дихлорбензолу(2.41г, 8.93ммоль) та фталіміду калію(2.00г, 10.б4ммоль) іп ДМФ(7.бмл) нагрівали при 857"С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали хлороформ. Органічний розчин промивали 0.2 М водним розчином МасонН з наступним промиванням водою. 75 Органічний розчин висушували(Ма»5О4), фільтрували і концентрували. Залишок суспендували в ЕБО і тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням вказаної в заголовку сполуки(2.21г). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ») 5 7.82(м, 2Н), 7.77(м, 2Н), 6.89(м, 1Н), 6.88(м, 2Н), 416(т, 2Н), 4.05(т, 2Н); МС ЗЗ6(М а).
Стадія В: 2-(3.5-Дихлорфенокси)етиламін. Розчин 2-(2-(3,5-дихлорфенокси)етил|-ізоіндол-1,3-діону(1.29Г,
З.84ммоль) та гідразингідрату(202мг, 4.05ммоль) іп МеоН(Тбмл) жаз нагрівали при кипінні протягом 2 годин.
Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали ЕБО. Суспензію струшували з 4095 водним розчином гідроксиду калію. Водний розчин екстрагували ЕБО(З3х) і об'єднані органічні шари висушували(К»СО»), фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки(87ОмгГ). ТН ЯМР(400МГЦ,
СОСІЗ) 6 6.95(0, 1Н), 6.80(м, 2Н), 3.95(м, 2Н), 3.07(т, 2Н), 1.70(шс, 2Н). Стадія С. сч
М-(2-Дихлорфенокси)етил)|метансульфонамід. Вказану в заголовку сполуку одержували з о 2-(3,5-дихлорфенокси)етиламіну, ЕБМ, та Метансульфонілхлориду з використанням методики, описаної на
Стадія 2 Приготування А1. Рекристалізація з ЕЮН приводила до одержання вказаної в заголовку сполуки. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 6.93(м, 1Н), 6.74(м, 2Н), 5.09(м, 1), 4.01(т, 2Н), 3.47(к, 2Н), 2.96(с, ЗН). Стадія
Ор: 7-(2-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)гептанової кислоти етиловий ефір. Розчин МанН(боОбо в «Ж маслі, ЗЗ38мг, 8.4бммоль) в ДМФ(2Змл) охолоджували до 0"С з наступним додаванням
ІМ-(2-(3,5-дихлорфенокси)етил|-метансульфонаміду(2.Ог, 7.04ммоль). Реакційну суміш перемішували при со кімнатній температурі протягом 0.5 годин і охолоджували до 0"С з наступним додаванням етил со 7-бромгептаноату(2.Ог, 8.45ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 657С протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕАс і органічний розчин промивали послідовно 1М НОЇ, водою і насиченим Ф розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували(МаЗО)), фільтрували і концентрували. Очищення юю флеш-хроматографією(4:1 гексан:Е(ОАс) забезпечувало одержання вказаної в заголовку сполуки(2.84г)..-/Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 65 6.95(м, 1), 6.75(м, 2Н), 4.06б(м, 5Н), 3.56(т, 2Н), 3.22(т, 2Н), 2.86(с, ЗН), 2.26(т, 2Н), 1.60(м, АН), 1.32(м, АН), 1.22(т, ЗН). Стадія Е: « 7-(42-(3.5-Дихлорфенокси)етилі!Метансульфоніламінозугептанова кислота. Вказану в заголовку сполуку одфержували з етилового ефіру 7-12-(3,5-дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)згептанової кислоти з о) с використанням методики, описаної на Стадії В Прикладу 1, з 2М МаонН. Очищення флеш-хроматографією(19о з» Меон іп СНЬСІ») приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 6.95(м, 1Н), 6.75(м, 2Н), 4.07(т, 2Н), 3.56(т, 2Н), 3.23(т, 2Н), 2.86(с, ЗН), 2.33(т, 2Н), 1.61(т, 4Н), 1.33(м, 4Н); МО 411(М-1).
Приклади з номерами 112 - 122 не використовувалися в даному описі
Приклади 123 - 137 і-й Приклади 123 - 137 одержували аналогічно до Прикладу 1, виходячи з відповідних алкілуючих Агентів та (Се) сульфонамідів при алкілуванні на Стадії А, з наступним гідролізом ефіру на Стадії В зі змінами температури реакції та часу на Стадії А, як вказано. о Приклад 123 (оо) 20 І5-(І3-(З-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)метил)тіофен-2-іл|Іоцтова кислота Стадія А:
Їх Г5-(113-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)метил)тіофен-2-іл|оцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 годин при кімнатній температурі. Стадія В:
ІБ-(І3-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)метил)тіофен-2-іл|-оцтова кислота. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 5 7.06-7.36б(м, 4Н), 6.86б(м, 2Н), 4.40(с, 2Н), 3.80(с, 2Н), 2.90(с, ЗН), 3.00(т, 2Н, 9-7.0), 2.40(т, 2Н, 9-7.0), 1.70(м, 2Н); МС 399(М-1).
ГФ) Приклад 124 г І5-((2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)метил)тіофен-2-іл|оцтова кислота Стадія А:
І5-12-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)метил)тіофен-2-іл|- оцтової кислоти метиловий ефір. Час во реакції 24 години при кімнатній температурі. Стадія В:
І5-(42-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)метил)тіофен-2-ілісцтова кислота. 'Н ЯМР(40ОМГу,
СОСІ»з) 5 6.60-7.6О(м, 5Н), 4.6О(с, 2Н), 4.10(м, 2Н), 3.8О(с, 2Н), 3.6О(м, 2Н), 2.90(с, ЗН); МС 436(М-1), 438(М 1).
Приклад 125 (5-((4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метилутіофен-2-іл)уоцтова кислота Стадія А: б (5-((4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)тіофен-2-іл)оцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 годин при кімнатній температурі.
Стадія В:(5-1(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)тіофен-2-іл)оцтова кислота. НН ЯМР(400МГЦ,
СОСІЗ) б 7.00-7.30(ц, 4Н), 6.80(д, 1Н, -4.0), 6.70(д, 1Н, -4.0), 4.40(с, 2Н), 4.30(с, 2Н), 3.80(с, 2Н), 2.9Ф(с, ЗН), 2.60(м, 2Н), 1.60(м, 2Н), 1.30(м, 2Н), 0.90(т, ЗН,.О-7.0); МС З94(М-1).
Приклад 126 5-(3-Ц2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)/фуран-2-карбонова кислота
Стадія А: 0 5-(3-12-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Час реакції 72 години при кімнатній температурі: МС 450(М 1).
Стадія В: 5-(3-Ч2-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонова кислота. /Н 70 ЯМР(дООМГЦц, СОСІз) 5 6.80-7.70(м, 5Н), 6.19(д, ІН, 9-3.8), 4.20(т, 2Н, 9-7.0), 3.80(м, 2Н), 3.25-3.40(м,
АН), 2.95(с, ЗН), 2.65(м, 2Н), 1.80-2.00(м, 2Н); МС 435
Приклад 127
Транс-5-(3-13-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|ІМетансульфоніламіно)пропіл)уфуран-2-карбонова кислота
Стадія А: Транс-5-(3-Ї13-(3.5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонової кислоти 75 метиловий ефір. Час реакції 72 години при кімнатній температурі; МС 446(М кю).
Стадія В: Транс-5-(3-13-(3.5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонова кислота. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.00-7.50(м, 4Н), 6.00-6.60(м, ЗН), 4.О0(д, 2Н, -5.0), 3.20(м, 2Н), 2.60-2.7Ф0(м, 2Н), 1.70-2.00(м, 2Н); МС 430(М-1), 432(М 1).
Приклад 128 3-(2-4Ц2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)зетил)бензойна кислота Стадія А: 3-(2-4Ц2-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)зетил)бензойної кислоти метиловий ефір. Час реакції 2 години при кімнатній температурі; Мо 446(М ). Стадія В: 3-(2-Ф2-(3.5-Дихлорфенокси)етил|метансульсроніламіно)етилубензойна кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 6.80-7.90(м, 7Н), 4.20(т, 2Н, 9У-6.7), 3.20-3.30(м, 4Н), 2.85(с, ЗН), 2.30(т, 2Н, 9-6.8); МО 431(М-1). с
Приклад 129 о
ІЗ-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)Феніл|оцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 2 години при кімнатній температурі "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІЗ) 5 7.03-7.29(м, 8Н), 3.68(с, ЗН), 3.59(с, 2Н), « зо 3.15-3.20(м, 4Н), 2.80(с, ЗН), 2.58-2.64(м, 4Н), 1.84-1.94(м, 4Н).
Стадія В: І3-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)феніліоцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ, со
СОСІз) 5 7.02-7.29(м, 8Н), 3.61(с, 2Н), 3.14-3.19(м, 4Н), 2.78(с, ЗН), 2.57-2.80(м, 4Н). 1.82-1.93(м, 4Н). со
Приклад 130 5-13-(3-Бензо|1,3|діоксол-5-ілпропіл)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота Ф
Стадія А: 5-3-(3-Бензо|1.3|діоксол-5-ілпропіл)Метансульфоніламіно|пропілугіофен-2-карбонової кислоти юю метиловий ефір. Час реакції 2 години при кімнатній температурі. "Н ЯМР(40ОМГц, СОСІз) 5 7.61(5, 1Н), 6.79(д, 1Н), 6.58-6.72(м, ЗН), 5.91(с, 2Н), 3.85(с, ЗН), 3.14-3.21(м, 4Н), 2.87(т, 2Н), 2.80(с, ЗН), 2.55(т, 2Н), 1.82-1.99(м, 4Н). Стадія В: « 5-13-((3-Бензо|1.3)діоксол-5-ілпропіл)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота. "Н ЯМР(400ОМГЦ,
СОС) 5 7.70(д, 1Н), 6.83(д, 1), 6.59-6.73(м, ЗН), 5.91(с, 2Н), 3.15-3.22(м, 4Н), 2.89(т, 2Н), 2.81(с, в с ЗН), 2.55(т, 2Н), 1.83-2.01(м, 4Н); МС 424(М-1). "з Приклад 131 " (3-4(4-Ізобутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія
А:(3-5(4-ізобутилбензил)Метансульфоніламіно|Іметиліфеніл)уоцтової кислоти метиловий ефір. Час реакції 2 сл 395 години при кімнатній температурі "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.20-7.32(м, 6Н), 7.11(д, 2Н), 4.3О(д, 4Н), 3.6б9(с, ЗН), 3.62(с, ЗН), 3.62(с, ЗН), 2.75(с, ЗН), 2.46(с, 2Н), 1.81-1.88(м, 1Н), 0.88(д, 6Н); МС 404(М1), со 426(М-23). Стадія В:(3-4(4-ізобутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ, с СОСІз) 5 7.18-7.31(м, 6Н), 7.1О(д, 2Н), 4.29(д, 4Н), 3.63(с, 2Н), 2.73(с, ЗН), 2.45(д, 2Н), 1.80-1.87(м, 1Н), 0.88(д, 6Н).
Приклад 132 со 7-К(4-Ізопропілбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота ї» Стадія А: 7-(4-ізопропілбензил)Метансульфоніламіно|гептанової кислоти етиловий ефір. Час реакції 24 години при кімнатній температурі "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ) 5 7.20-7.30(м, 4Н), 4.35(с, 2Н), 410(к, 2Н),
З15(т, 2Н), 2.85-2.95(м, 1Н), 2.80(с, ЗН), 2.25(т, 2Н), 1.48-1.62(м, 4Н), 1.18-1.32(м, 13Н); МС з84(М1).
Стадія В: 7-К4-ізопропілбензил)Метансульфоніламіно|гептанова кислота. МС З56(М 1).
Приклад 133
ІФ) 7-(42-(3,5-Дифторфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)гептанова кислота. Стадія А: ко 7-ЩЧ42-(3.5-Дифторфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)гептанової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 годин при 507С. "НН ЯМР(ДООМГЦ, СОСІЗ) 5 6.39-6.45(м, ЗН), 4.08(т, 2Н), 3.65(с, 2Н), 3.58(т, 2Н), 3.23-3.27(М, 60 2Н), 2.88(с, ЗН), 2.30(т, 2Н), 1.57-1.65(м, 5Н), 1.33-1.35(м, 4Н); МС З94(М 1).
Стадія В: 7-Ч2-(3.5-Дифторфенокси)етил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 6.39-6.45(м, ЗН), 4.08(т, 2Н), 3.58(т, 2Н), 3.25(т, 2Н), 2.35(т, 2Н), 1.64(м, 5Н), 1.24-1.37(м, 4Н): МС З8О(М-1).
Приклад 134 7-(42-(3,5-Диметилфенокси)етил|Метансульфоніламіно)гептанова кислота Стадія А: бо 7-42-(3.5-Диметилфенокси)етил|Метансульфоніламіно)гептанової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 години при 507С. "НН ЯМР(дООМГЦ, СОСІя) 5 6.61(с, 1), 6.49(с, 2Н), 4.06-4.14(м, 2Н), 3.65(с, ЗН), 3.61(т, 2Н), 3.26(т, 2Н), 2.90(с, ЗН), 2.27-2.33(м, 8Н), 1.55-1.63(м, 4Н), 1.25(шс, 4Н); МО З85(М 1).
Стадія В: 7-Щ2-(3.5-Диметилфенокси)етиліМетансульфоніламіно)гептанова кислота. 'Н ЯМР(400МГЦ,
СОС) 6 6.61(с, 1Н), 6.49(с, 2Н), 4.06-4.07(м, 2Н), 3.59-3.,61(м, 2Н), 3.2И(т, 2Н), 2.91(с, ЗН), 2.34(т, 2Н), 2.27(с, 6Н), 1.63-1.65(м, 4Н), 1.36(шс, 4Н); МО 37О(М-1).
Приклад 135 (2--3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно)пропіл)феніл)оцтова кислота Стадія А: (2-13-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно)пропіл)/Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(40ОМГу, 70 СОСІї) 6 7.11-7.23(м, 7Н), 6.99-7.01(м, ІН), 4.31(с, 2Н), 3.63(с, ЗН), 3.54(с, 2Н), 3.19(т, 2Н), 2.78(с,
ЗН), 2.49-2.59(м, 4Н), 1.72-1.80(м, 2Н), 1.54-1.59(м, 2Н), 1.27-1.36(м, 2Н), 0.89(т, ЗН); МС 432(М 1).
Стадія /В:(2-13-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно)пропіл)феніл)оцтова кислота. ТН ЯМР(400МГЦ,
СОСІ5) 6 7.13-7.27(м, 7Н), 7.02(д, 1Н), 4.32(с, 2Н), 3.59(с, 2Н), 3.21(т, 2Н), 2.79(с, ЗН), 2.50-2.61(м, 4Н), 1.73-1.81(м, 2Н), 1.54-1.62(м, 2Н), 1.29-1.38(м, 2Н), 0.92(т, ЗНМ 416(М-1).
Приклад 136 5-(3-Ц2-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)етил|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: 5-(3-Щ2-(Бензо!|1.3)діоксол-5-ілокси)етил|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Час реакції 24 години при кімнатній температурі. "ІН ЯМР(40ОМГц, СОСІз) 5 7.61(д, 1
НН), 6.80(д, 1 Н), 6.67-6.70(м, 71), 6.41(д, 1Н), 6.24-6.27(м, 1Н), 5.91(с, 2Н), 4.03(т, 2Н), 3.85(с, ЗН), 3.59(т, 2Н), 3.33(т, 2Н), 2.89(с, ЗН), 2.88-2.92(м, 2Н), 2.01-2.08(м, 2Н); МС 442(М1).
Стадія В: 5-(3-Щ2-(Бензо|1.3|)діоксол-5-ілокси)етил|Метансульфоніламіно! пропіл)утіофен-2-карбонова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ) 5 7.69(д, 1), 6.84(д, 1Н), б.б8(д, 1Н), 6.40(с, 1Н), 6.24-6.27(м, 1Н), 5.91(с, 2Н), 4.03(т, 2Н), 3.60О(т, 2Н), 3.ЗА(т, 2Н), 2.90(с, ЗН), 2.90-2.94(м, 2Н), 2.02-2.10(м, 2Н); МО 426(М-1). с
Приклад 137 о
ІЗ-012-(3-Хлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ-Ч(2-(3-Хлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)метил)феніл|оцтової кислоти метиловий ефір. тн
ЯМР(4ООМГц, СОСІЗ) 6 7.15-7.33(м, 5Н), 6.93-6.95(м, 1Н), 6.80-6.81(м, 1Н), 6.69-6.71(м, 1Н), 4.49(с, 2Н), 3.96-4.02(м, 2Н), 3.67(с, 2Н), 3.54-3.67(м, АН), 2.94(с, ЗН). в
Стадія В: ІЗ-(12-(3-Хлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)метил)феніліюоцтова кислота. "Н ЯМР(ДООМГЦ, о
СОСІї) 85 7.13-7.33(м, 5Н), 6.91(д, 1Н), 6.78(с, 1Н), 6.66-6.69(м, 1Н), 4.48(с, 2Н), 3.98(т, 2Н), 3.62(с, 2Н), 3.56(т, 2Н), 2.92(с, ЗН). со
Приклад 138 Ге»)
ІЗ-(2-І3-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)етил)феніл|оцтова кислота
Стадія А: Алкілування о
ІЗ-(2-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламінозетил)феніл|оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Стадію
А проводили з відповідних вихідних матеріалів аналогічно до Стадії А Прикладу 1 з часом реакції 24 години при кімнатній температурі: МС 466(М к). « дю Стадія В: Гідроліз ефіру з
ІЗ-(2-4І3-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)етил)Феніліоцтова кислота. Розчин с ІЗ-(2-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)етил)феніл|оцтової кислоти трет-бутилового ефіру(17Омг, :з» 0.Збммоль) в Неі/діоксан(бмл) перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і залишок переносили в розбавлений водний Маон(тТОмл, рН - 9.3). Водний розчин промивали
ЕЮАС(1ТОмл) і шари відокремлювали. Водний розчин після екстракції ЕЮФАсС(1Омл) підкислювали розбавленою сл 15 НОЇ до рН 2.5. Після екстракції підкисленого водного шару ЕЮАсС(1Омл) органічний розчин висушували над
Ма5О»,, фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла(2Омг). "НН ре) ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 6 6.90-7.50(м, 8Н), 3.00-3.30(м, 4Н), 2.95(с, ЗН), 2.45-2.85(м, 4Н), 1.80(м, 2Н), МО 408(М-1). со Приклади 139 - 140
Приклади 139 - 140 одержували аналогічно до Прикладу 138, виходячи з придатних алкілуючих Агентів та бо сульфонамідів при алкілуванні на Стадії А, з наступним гідролізом ефіру на Стадії В, зі змінами температури
Т» реакції та часу на Стадії А, як вказано.
Приклад 139
ІЗ-(2-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)етил)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ3-(2-42-(3.5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)етил)феніл|юоцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Час реакції 4 години при кімнатній температурі. Стадія В: іФ) ІЗ-(2-Ч2-(3.5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)етил)феніл|оцтова кислота. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 іме) 6.70-7.50(м, 7Н), 4.20(м, 2Н), 3.25(м, 4Н), 2.95(с, ЗН), 2.35-2.65(м, 2Н); МО 445(М-1).
Приклад 140 60 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропілІтрифторацетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Ігрифторацетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. Час реакції 24 годин при кімнатній температурі. МС 508(М 18).
Стадія В: 0 5-(3-Ї13-(З3-Хлорфеніл)пропілітрифторацетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. тн
ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 5 6.60-7.80(м, 6Н), 3.22(м, 4Н), 2.80(м, 2Н), 2.63(м, 2Н), 1.60-2.02(м, 4Н); МО 433(М-1). 65 Приклад 141 (3-(2,3-Дигідробензо|1,4)діоксин-5-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)уфеніл)оцтова кислота
Стадія А: Відновне амінування (3-1(2.3-Дигідробензо!|1.4)діоксин-5-ілметил) амінометилуфеніл)оцтової кислоти етиловий ефір. До розчину 1,4-бензодіоксан-б6-карбоксиальдегіду(1ООмг, 0.бб09ммоль) та етилового ефіру(З-амінометилфеніл)оцтової
КИСЛОТИ гідрохлориду(148мг, 0.645ммоль) в Меон(2.5мл) додавали триетиламін(бо5мг, 0.64бммоль). Реакціній суміш перемішували протягом З годин, охолоджували до 0"С, і додавали Мавн /(З7мг, 0.975ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, додавали 1:11 суміш насиченого водного
Ммансо»з:НьЬо. Продукт екстрАгували в СНоСі» і органічний розчин промивали водою з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над МаоЗО»), фільтрували і концентрували 70 з одержанням вказаної в заголовку сполуки(202мгГ). ТН ЯМР1(40ОМГЦц, СОСІз) 5 7.14-7.27(м, 4Н), 6.84(с, 1Н), 6.78(с, 2Н), 4.22(с, 4Н), 4.12(к, 2Н), 3.75(с, 2Н), 3.67(с, 2Н), 3.57(с, 2Н); МО 343(М 1).
Стадія В: Утворення сульфонаміду (3-1(2.3-Дигідробензо!|1.4)діоксин-5-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)оцтової кислоти етиловий ефір. До розчину(3-1(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-ілметил)-аміно|метил)уфеніл)оцтової кислоти етилового 75 ефіру(20Омг, 0.585мМмолЬь) та триетиламіну(7 мг, 0.702мМмоль) іп СНьЬСІТОмл) додавали метансульфоншхлорид(0.О5мл, 0.643ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин і промивали
СНоСІ». Органічний розчин промивали водою з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію, висушували над МазО»), фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(2096 ЕЮАс в гексані до 4095 ЕОАс в гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(21Омг). "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 7.20-7.31(м, 4Н), 6.75-6.82(м, ЗН), 4.30(с, 2Н), 4.24(с, 4Н), 4.20(с, 2Н), 4.13(к, 2Н), 3.59(с, 2Н), 2.74(с,
ЗН), 1.24(т, ЗН); МС 420(М к), 437(М-17).
Стадія с: Гідроліз ефіру (3-(2.3-Дигідробензо!|1.4діоксин-5-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)уоцтова кислота. До розчину етилового ефіру(3-1(2,3-Дигідробензо|1,4)діоксин-5-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтової с кислоти(21Омг, О.Бммоль) в МеоОН(Змл) при 0"С додавали водний Маон(2М, 0.Бмл). Реакційну суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і розбавляли 1 М НС. Продукт екстрагували в
Сн» СІ» органічний розчин промивали водою з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію.
Органічний розчин висушували над Ма95О)у фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки(1б5мг). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІв) 5 7.19-7.32(0, 4Н), 6.73-6.81(м, ЗН), 4.29(с, 2Н), 4.22(с, 4Н), в д18(с, 2Н), 3.63(с, 2Н), 2.75(с, ЗН). со
Приклади 142 - 162
Приклади 142 - 162 одержували аналогічно до Прикладу 141, виходячи з придатного альдегіду та змінних Ше реАгентів на Стадії А, з наступним утворенням необхідного сульфонаміду на Стадії В гідролізом ефіру на Стадія Ге») с. 325 Приклад 142 о (3--(К5-Етилтіофен-2-ілметил)Метансульфоніламіно|метилуфеніл)оцтова кислота Стадія А: (3-4(5-Етилтіофен-2-ілметил)аміно|метил|Феніл)оцтової кислоти етиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз). 5 7.15-7.29(м, 4Н), 6.70(д, 1), 6б.59(дД, 1Н), 4.11-4.15(м, 2Н), 3.90(с, 2Н), 3.80(с, 2Н), 3.58(с, 2Н), « 20 2.16-2.82(м, 2Н), 1.84(шс, 1Н), 1.20-1.29(м, 6Н); МСЗ4А8(М 1). з с Стадія В:(3-((5-Етилтіофен-2-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)уоцтової кислоти етиловий . ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІЗ) 5 7.23-7.35(м, 4Н), 6.77(д, 1Н), 6.63-6.64(м, 1Н), 4.40(с, 2Н), 4.38(с, 2Н), "» 4.15(К, 2Н), 3.624(с, 2Н), 2.82(КФ, 2Н), 2.77(с, ЗН), 1.23-1.31(м,6Н); МС 413(М-н18). Стадія с(3-Ц(5-Етилтіофен-2-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ») 5 7.23-7.33(м, 4Н), 6.74(с, 1Н), 6.61(с, 1Н), 4.38(с, 2Н), 4.36(с, 2Н), 3.6б(с, 2Н), 2.80(к, 2Н), 2.75(с, ЗН), о 1.25-1.30(м, ЗН); МС З66(М'-1). о Приклад 143 (3-ІМетансульфоніл(5-фенілфуран-2-ілметил)аміно|метилуфеніл)оцтова кислота Стадія о А:(3-Ц(5-Фенілфуран-2-ілметил)аміно|метил)Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ») 5 (ее) 50 7.62(д, 2Н), 7.34(т, 2Н), 7.14-7.29(м, 5Н), 6.55(д, 1Н), 6.24(д, 1Н), 3.81(д, 4Н), 3.66(с, ЗН), 3.59(с, 2Н), 1.73(шс, 1Н).
ГТ» Стадія /В:(3-ПМетансульфоніл(5-Фенілфуран-2-ілметил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.62(д, 2Н), 7.38-7.42(м, 2Н), 7.23-7.38В(м, 5Н), 6.60-6.61(м, 1Н), 6.З4(д, 1Н), 4.37(д, 4Н), 3.69(с, ЗН), 3.63(с, 2Н), 2.89(с, ЗН): МС 436(М 23).
Стадія. С:(3-Щ1(5-Етилтіофен-2-ілметил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота "Н ЯМР(400ОМГЦ,
СОСІз) 5 7.бО(д, 2Н), 7.37(т, 2Н), 7.22-7.33(м, 5Н), 6.57(д, 1Н), 6.З1(д, 7Н), 4.36(с, 2Н), 4.33(с, 2Н), о 3.64(с, 2Н), 2.87(с, ЗН). МС З98(М -1). іме) Приклад 144 (3-((3-Гідрокси-4-пропоксибензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: бо (3-((3-Гідрокси-4-пропоксибензиламіно)метил|Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 7.24-7.30(м, ЗН), 7.16(д, 71Н), 6.91(с, 1), 6.79(с, 2Н), 3.98(т, 2Н), 3.77(с, 2Н), 3.7О(с, 2Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 1.82(к, 2Н), 1.03(т, ЗН); МС З365(М" 22).
Стадія В: (3-ІМетансульфоніл(3-Метансульфонілокси-4-пропоксибензил)аміно|метил)-Фенілоцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.31-7.17(м, 6Н), 6.93(д, 1Н), 4.28(с, 2Н), 4.23(с, 2Н), 3.97(т, бо 2Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 3.16(с, ЗН), 2.78(с, ЗН), 1.82(м, 2Н), 1.03(т. ЗН).
Стадія С: (3-Ї((3-Гідрокси-4-пропоксибензил)Метансульфоніламіно)метил)фенілоцтова кислота. тн
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.34-7.20(м, 4Н), 6.84-6.78(м, ЗН), 4.31(с, 2Н), 4.20(с, 2Н), 3.98(т, 2Н), 3.65(с, 2Н), 2.76(с, ЗН), 1.83(м, 2Н), 1.04(т, ЗН).
Приклад 145
ІЗ-Ч(2-(4-Хлорфенілсульфаніл)етил|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота МС 414(М к).
Приклад 146 (3-ІМетансульфоніл-(4-фенетилсульфанілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія
А:(3-Щ(4-Фенетилсульфанілбензил)аміно|метил)феніл)уоцтової кислоти метиловий ефір "Н ЯМР(40ОМГЦ, 70. СОСІ.3) 6 7.16-7.33(м, 1З3Н), 3.78(д, 4Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 3.12-3.16(м, 2Н), 2.89-2.93(м, 2Н); МС 406(Мн1).
Стадія. В:(3-ІМетансульфоніл-(4-Фенетилсульфанілбензил)аміно|метил)уФеніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "ЯН ЯМР(ДООМГЦц, СОСІз) 8 7.18-7.31(м, 13Н), 4.3О(д, 4Н), 3.69(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 3.13-3.19(м, 2Н), 2.84-2.94(м, 2Н), 2.18(с, ЗН); Ме 505(М 22). Стадія 75 С((3-ЇМетансульфоніл-(4-фенетилсульфанілбензил)аміно|метил)феніл)уоитова кислота. ТН 0 яЯМР(400МГЦ,
СОСІВ) 5 7.13-7.29(м, 1З3Н), 4.27(д, 4Н), 3.61(с, 2Н), 3.12-3.16(м, 2Н), 2.88-2.92(м, 2Н), 2.76(с, ЗН); МС 468(М-1).
Приклад 147
ІЗ-13-(3.5-Дихлорфенокси)бензил|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ-(13-(3.5-Дихлорфенокси)бензил|іаміноїметил)Феніл|оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(400ОМГЦ, 2о СОСІ3) 8 7.21-7.33(м, 4Н), 7.15(д, 2Н), 7.03-7.04(м, 2Н), 6.88-6.90(м, 1Н), 6.84(с, 2Н), 3.78(д, 4Н), 3.66(с, ЗН), 3.59(с, 2Н), 1.82(шс, 1н). Стадія В:
ІЗ-(13-(3.5-Дихлорфенокси)бензил|Метансульфоніламіно)метил)Феніл|юцтової кислоти метиловий ефір. /Н
ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 6 81-7.17(м, 11Н), 4.31(д, 4Н), 3.65(с, ЗН), 3.58(с, 2Н), 2.8ФО(с, ЗН).
Стадія С: І3-(413-(3.5-Дихлорфенокси)бензил|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота. 3 25 ЯМР(400МГЦц, СОСІз) 5 7.07-7.35(м, 8Н), 6.92-6.93(м, 2Н), 6.82(с, 1Н), 4.32(д, АН), 3.62(с, 2Н), 2.81(с, ЗН). ге)
Приклад 148 (3-ІМетансульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія
А:(3-Ц(4-Піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОС») 5 зо 8.77(д, 2Н), 8.37(д, 2Н), 744(д, 2Н), 7.23-7.29(м, ЗН), 7.14-7.16(м, 2Н), 3.86(с, 2Н), 3.79(с, 2Н), 3.66(с, ч 2Н), 3.6О(с, 2Н); Ме За8(М 1). Стадія В: (ее) (3-ІМетансульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. тн со
ЯМР(4ООМГц, СОС) 5 8.83(с, 2Н), 8.43(с, 2Н), 7.44-7.49(м, 2Н), 7.23-7.33(м, 5Н), 4.37-4.41(м, 4Н), 3.71(с, ЗН), 3.61-3.68(м, 2Н), 2.82(с, ЗН); МС 426(М 1). Ме) 35 Стадія. С:(3-ІМетансульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)Феніл)уоцтова кислота "Н ЯМР(4ООМГЦ, ю
СОСІз) 5 8.82(д, 2Н), 8.15(д, 2Н), 7.ЗО(д, 2Н), 7.24-7.27(м, ЗН), 7.15-7.17(м, 1Н), 7.03(с, 1Н), 4.42Х(с, 2Н), 4.37(с, 2Н), 3.52(с, 2Н), 2.90(с, ЗН).
Приклад 149 « (3-І(Метансульфоніл(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфеніл)оцтова кислота Стадія 40. АХ3-Ц(4-Тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 - с 7.82-7.91(м, ЗН), 7.38-7.40(м, 2Н), 7.22-7.29(м, 4Н), 7.14-7.16(м, 1Н), 3.82(с, 2Н), 3.78(с, 2Н), 3.66(с, "з ЗН), 3.59(с, 28); МС 353(Ма1). Стадія В:(3-ІМетансульфоніл(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)Феніл)оцтової " кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.92(д, 2Н), 7.84(д, 1Н), 7.17-7.37 5(м, 7Н), 4.33(д,
АН), 3.67(с, ЗН), 3.59(с, 2Н), 2.80(с, ЗН); МС 431(М 1).
Стадія С(3-(Метансульфоніл(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)Феніл)оцтова кислота. ТН. яЯМР(400МГЦ, і-й СОСІ»з) 5 6.98-7.85(м, 1ОН), 4.30-4.4О(д, 4Н), 3.45(с, 2Н), 2.82(с, ЗН); МС415(М-1). (се) Приклад 150 с (3-((4-Бензил-3-гідроксибензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія
А:(3-1(4-Бензил-3-гідроксибензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ»з) 5 со 7.24-7.43(м, 11Н), 7.16(д, 1Н), 6.93(д, 2Н), 3.78(с, 2Н), 3.74(с, 2Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н); МО 376(М 1).
Т» Стадія В:(3-1(4-Бензил-3-гідроксибензил)Метансульфоніламіно|метиліфеніл)ситової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.20-7.43(м, 12Н), 6.94(д, 2Н), 4.30(с, 2Н), 4.26(с, 2Н), 3.69(с, ЗН), 3.62(с, 2Н), 2.715(с, ЗН); Ме АТ5(М22). Стадія с. (3-Щ(4-Бензил-3-гідроксибензил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІ»з) 5 о 7.20-7.43(м, 12Н), 6.93(д, 2Н), 4.29(с, 2Н), 4.25(с, 2Н), 3.64(с, 2Н), 2.74(с, ЗН); МС 438(М-1).
Приклад 151 іме) (3-ІМетансульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: (3-(4-Піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 60 900(с, 1), 8.6О(с, 1), 7.96-7.98(м, 2Н), 7.46-7.А8(м, 2Н), 7.11-7.30(м, 4Н), 3.77-3.88(м, 4Н), 3.58-3.69(м, 5Н); МС 348(М-1). Стадія В: (3-ЇМетансульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 9.03(с, 1Н), 8.63-8.64(м, 1Н), 8.52(д, 1Н), 8.00(д, 2Н), 7.46(д, 2Н), 7.21-7.34(м, АН), 4.41(с, 2Н), 4.36(с, 2Н), 3.7О(с, ЗН), 3.62(с, 2Н), 2.83(с, ЗН); МС 426(М 1). 65 Стадія. С: (3-(Метансульаоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміноїметил)феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(400ОМГЦ,
СОСІз) 5 8.96(с, 1Н), 8.61-8.62(м, 1Н), 8.56-8.57(м, 1), 7.78(д, 2Н), 7.З4а(д, 2Н), 7.16-7.30(м, ЗН),
7.05(с, 1Н), 4.42(с, 2Н), 4.38(с, 2Н), 3.52(с, 2Н), 2.91(с, ЗН); МС 410(М-1).
Приклад 152 (3-ІМетансульфоніл-(4-феноксибензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: (3-((4-Феноксибензил)аміно|метил)Феніл)уоцтової кислоти метиловий ефір. ТН яЯМРІ(дООМГц, СОСІз) 5 7.20-7.34(м, 7), 7.17-7.19(м, 2Н), 7.06-7.11(м, 2Н), 6.96-7.00(м, 4Н), 3.79(д, 4Н), 3.69(с, ЗН), 3.63(с, 2Н); МО 3624(М 1).
Стадія. В:(3-|Метансульфоніл-(4-Феноксибензил)аміно|метил)Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.20-7.37(м, 9Н), 7.12(т, 71Н), 6.95-7.01(м, ЗН), 4.32(д, 4Н), 3.69(с, ЗН), 3.62(с, 10. 2Н), 2.79(с, ЗН); 457(М18). Стадія С:(3-|Метансульфоніл-(4-феноксибензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(ДООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.22-7.36(м, 9Н), 7.12(т, 71Н), 6.94-7.01(м, ЗН), 4.32(д, 4Н), 3.65(с, 2Н), 2.79(с, ЗН); МО 424(М-1).
Приклад 153
ІЗ-бМетансульфоніл-|4-(4-метилі1,2,3)|Ігриазол-1-іл)бензилІіаміно)метил)феніл|оцтова кислота т5 Стадія А: ІЗ-(14-(4-Метилі1,2.3Ігриазол-1-іл)/бензиліаміноїметил)феніл|оцтової кислоти метиловий ефір. /Н
ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.55(д, 2Н), 7.3З(д, 2Н), 7.16-7.30(м, 4Н), 3.84(т, 2Н), 3.77(с, 4Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 2.59(т, 2Н), 2.31(шс, 1Н), 2.14(т, 2Н); МС З53(МН к).
Стадія В: (|З-«Метансульфоніл-І|4-(4-метил/(1.2.3|)триазол-1-іл)/ібензиліаміно)метил)Фенілі-оцтової кислоти го Метиловий ефір. ТН яЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.61(д, 2Н), 7.20-7.33(м, 6Н), 4.30(с, 4Н), 3.86(т, 2Н), 3.69(с,
ЗН), 3.62(с, 2Н), 2.77(с, ЗН), 2.61(т, 2Н), 2.17(т, 2Н).
Стадія С: ІЗ-(Метансульфоніл-|4-(4-метилі1.2,3)гриазол-1-іл)бензилІаміно)метил)Фенілі-оитова кислота. "Н
ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.43(д, 2Н), 7.14-7.31(м, 5Н), 7.05(с, 1Н), 4.28(д, 4Н), 3.82(т, 2Н), 3.50(с, 2Н), 2.82(с, ЗН), 2.60(т, 2Н), 2.13(т, 2Н). с 25 Приклад 154 о
ІЗ-Метансульфоніл-|4-(2-оксопіролідин-1-іл)бензиліаміно)метил)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ-(44-(2-Оксо-піролідин-1-іл/бензиліаміно)метил)феніл|юоцтової кислоти метиловий ефір. "НН ЯМР(40ОМГуЦ,
СОСІ5) 5 7.63-7.68(м, 1), 7.52-7.58(м, 2Н), 7.41-7.47(м, 2Н), 7.17-7.36(м, 4Н), 3.90(с, 2Н), 3.83(с, 2Н), 3.69(с, ЗН), 3.63(с, 2Н), 2.34(с, ЗН); МС З51(МН Кк). - 30 Стадія В: ІЗ-"«Метансульфоніл-|4-(2-оксопіролідин-1-іл)бензиліаміно)метил)феніл|оцтової кислоти метиловий со ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.57(с, 1Н), 7.41-7.48(м, 4Н), 7.25-7.30(м, 1), 7.17-7.20(м, ЗН), 4.36(с, 2Н), 4.14(с, 2Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 2.86(с, ЗН), 2.33(с, ЗН). о
Стадія С: ІЗ-"Метансульфоніл-|4-(2-оксопіролідин-1-іл)бензил|аміно)метил)Феніл|!оцтова кислота. їн Ф 35 ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 5 7.58(с, 1Н), 7.13-7.39(м, 8Н), 4.40(с, 2Н), 4.37(с, 2Н), 3.56(с, 2Н), 2.91(с, ЗН), 2.29(с, ЗН). ю
Приклад 155 5-13-(2,3-Дигідробензо|1.4)діоксин-6-ілметил)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: 5-(3-(2.3-Дигідробензо|1.4)діоксин-6-ілметил)аміно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. На Стадії А, триетиламін замінюють М,М-діззопропіл-етиламіном. МС 348(М 1). «
Стадія В: 5-(3-(2.3-Дигідробензо!|1.4)діоксин-6-ілметил)Метансульфоніламіно|пропіл)-тіофен-2-карбонової з кислоти метиловий ефір. МС 443(М 18). с Стадія С: 5-3-(2.3-Дигідробензо|1.4|діоксин-б-ілметил)Метансульфоніламіно|пропіл)-тіофен-2-карбонова ;» кислота. "ЯН ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.70(д, 1Н, 9-3.8), 6.50-6.80(м, 4Н), 4.40(с, 2Н), 3.23(м, 2Н), 2.80(м, 2Н), 1.70(м, 2Н.); МС 400(М 1), 398(М-1).
Приклад 156 1 (3-1(4-Етоксибензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота 'Н ЯМР(400МГЦ, СОСІз) 5 с 7.16-7.31(м, 6Н), 6.83(д, 2Н), 4.27(с, 2Н), 4.22(с, 2Н), 3.99(к, 2Н), 3.62(с, 2Н), 2.71(с, ЗН), 1.38(т, ЗН); 376(М-1).
Приклад 157 о (3--(4-Диметиламінобензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)уоцтова кислота "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ») 5 о 20 7.14-7.37(м, 6Н), 6.66б(д, 2Н), 4.27(с, 2Н), 4.19(с, 2Н), 3.61(с, 2Н), 2.91(с, 6Н), 2.69(с, ЗН); 375(М-1).
Приклад 158
Т» (3-4(4-Циклогексилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)уоцтова кислота "Н ЯМР(ДООМГц, СОСІз). 5 7.32-7.16(м, 8Н), 4.31(с, 2Н), 4.28(с, 2Н), 3.64(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 2.48(м, 1Н), 1.83(м, 5Н), 1.38(м, 5Н).
Приклад 159 59 5-3-(4-Диметиламінобензил)Метансульфоніламіно|пропілугіофен-2-карбонова кислота Стадія А:
ГФ) 5-І3--4-Диметиламінобензиламіно)пропіл|тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Сполукк, вказана в т заголовку Стадії А, одержували відповідно до методики, описаній на Стадії А Прикладу 141, за виключенням того, що триетиламін був замінений М.М-дізопропілетиламіном.
Стадія В: 5-3-(4-Диметиламінобензил)Метансульфоніламіно|пропіл)гіофен-2-карбонової кислоти метиловий 60 ефір, МС 411(М1).
Стадія С: 5-3-(4-Диметиламінобензил)Метансульфоніламіно|пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. тн
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 6 7.7О0(д, 1), 7.15(д, 2Н), 6.72(м, ЗН). 4.43(с, 28), 3.22(м, 2Н), 2.95(с, 6Н), 2.85(м, 2Н), 2.80(с, ЗН), 1,82(м, 2Н); МС 395(М-1). 65 Приклад 160 (3-ІМетансульфоніл-(4-фенілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А:
(3-ІМетансульфоніл-(4-фенілбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. "Но ММк(400 МН. СОСІ3) 85 7.29-7.12(м, 8Н), 3.78(с, 2Н). 3.76(с, 2Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н). 2.57(т, 2Н), 1.59(т, 2), 1.59(т, 2Н). 1.31(м, 4Н), 088(т, ЗН) МС 340(Мя1). Стадія В: (3-(4-Фенілбензиламіно)метил|Феніліюцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІв) 5. 7.32-7 14(Мм, 8Н), 4.31(с, 2Н), 4.29(с, 2Н), 3.69(с, ЗН), 3.62(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 2.59(т, 2Н), 1.59(м, 2Н), 1.31(м, 4Н), 0.88(т, ЗН).
Стадія С: (3-ІЇМетансульфоніл-(4-Фенілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ5) 5 7.34-7.13(м, 8Н), 4.31(с, 2), 4.28(с, 2Н), 3.6б(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 2.58(т, 2Н), 159(м, 4Н), 1.31(м, 4Н), 0.в8(т, ЗН); МО 402(М-1).
Приклад 161 (3-(4-Ізопропоксибензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота
Стадія А: 3-(4-Ізопропоксибензиламіно)метил|Феніліюоцтової кислоти метиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІз) 5 7.29-7.15(м, 6Н), 6.84(д, 2Н), 4.52(м, 1Н), 3.78(с, 2Н), 3.72(с, 2Н), 3.68(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 1.32(д, 6Н). 75 Стадія. В:(3-((4-Ізопропоксибензил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)оцтової кислоти метиловий ефір. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІ) 5 7.32-7.19(м, б6Н), б.в4(д, 2Н), 4.53(м, 1Н), 4.30(с, 2Н), 4.25(с, 2Н), 3.69(с, ЗН), 3.66(с, 2Н), 3.62(с, 2Н), 2.715(с, ЗН), 1.32(д, бН). Стадія с. (3-((4-Ізопропоксибензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота. 'Н ЯМР(4ООМГц, СОСсІз) 8 7.33-7.17(м, 6Н), 6.83(д, 2Н), 4.52(м, 1Н), 4.29(с, 2Н), 4.24(с, 2Н), 3.65(с, 2Н), 2.74(с, ЗН), 1.32(д, 6Н); МС 390(М-1).
Приклад 162 (3-ІМетансульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: (3-К4-Піримідин-5-ілбензиламіно)метил|Феніліоцтова кислота. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 9.19(с, 1Н), 8.95(с, 2Н), 752(м, 4Н), 7.32-7.15(м, 4Н), 3.88(с, 2Н). 3.82(с, 2Н), 3.69(с, ЗН), 3.63(с, 2Н);.
Стадія. В:(3-ТЇМетансульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилуфеніл)оцтової кислоти метиловий ефір. Ге
МС 425(Мтю). о
Стадія. С: (3-ІМетансульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метиліфеніл)оцтова кислота "Н ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІз) 5 9.20(с, 1Н), 8.95(с, 2Н), 7.52(д, 2Н), 7.43(д, 2Н), 7.34-7.15(м, 4Н), 4.41(с, 2Н), 4.37(с, 2Н), 3.65(с, 2Н), 2.86(с, ЗН); МС 41С(М-1).
Приклад 163 « (3-ІМетансульфоніл-(4-метилбензил)аміно|метил)уфеніл)оцтова кислота со
Стадія А: Відновне амінування (3-44-Метилбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти етиловий ефір. Розчин 4-метилбензиламіну(0.097мл, і 0.7бммоль) та етилового ефіру(З-формілфеніл)оцтової кислоти(1З38мг, 0.72ммоль) в МеОН(2мл) перемішували Ф протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали Мавн (4Змг,
Зо 115ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, додавали 1:1 суміш насиченого що) водного МаНсСоОз:НьО. Продукт екстрАгували в СН»оСі»(З3х) і органічний розчин висушували над Мазо,, фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки(231мг). "Н ЯМР(4О0МГЦц, СОСІз) 5 7.13-7.30(м, 8Н), 4.14(к, 2Н), 3.83(д, 4Н), 3.78(с, 2Н), 2.34(с, ЗН), 1.25(т, ЗН); МС 298(М 1). «
Стадія В: Утворення сульфонаміду З7З 10 (3-ІМетансульфоніл-(4-метилбензил)аміно|метиліфеніл)уоцтової кислоти етиловий ефір. До розчину с етилового ефіру(3-((4-метилбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти(119мг, 0.401ммоль) та "з триетиламіну(0.бімл, 0.72бммоль) іп СНьоСіІг(2мл) при 07"С додавали Метансульфонілхлорид(0.ОоЗмл, 0.405ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5 годин і додавали 1 М НОЇ.
Продукт екстрАгували в СНоСіз(3х). Органічний розчин висушували над МазО»)) фільтрували і концентрували у сл 15 вакуумі. Продукт очищали хроматографією середнього тиску(3:1 гексан"Е(ОАс) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(101.4мг). "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ3) 5 7.13-7.36(м, 8Н), 4.27-4.30(м, 4Н), 4.14(к, 2Н), ре) 3.6О(с, 2Н), 2.74(с, ЗН), 2.33(с, ЗН); МО 376(М 1). о Стадія С: Гідроліз ефіру (3-ІМетансульфоніл-(4-метилбензил)аміно|метил)Феніл)оцтова кислота. До розчину етилового со ефіру(3-ІМетансульфоніл-(4-метилбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти(101.4мг, 0.27ммоль) іп
Т» Меон(Змл) додавали водний Маон(2М, 0.4мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годин і розбавляли 1:1 сумішшю 1М НОСІЇ та води. Продукт екстрАгували в СН 25Сі»(Зх) і рганічний розчин висушували над МазоО;, фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку вв сполуки(87мг). НН ЯМР(АООМГЦ, СОСІз) 5 7.13-7.34(м, 8Н), 4.28(д, 4Н), 3.65Б(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 2.33(с, 2Н); МО 346(М-1). іФ) Приклади 164 - 170 ко Приклади 164 - 170 одержували аналогічно до Прикладу 163, виходячи з відповідного альдегіду та змінних реагентів на Стадії А з наступним утворенням необхідного сульфонаміду на Стадії В та гідролізом ефіру на 6о Стадії С.
Приклад 164 (3-(4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метилуфеніл)оцтова кислота Стадія А: (З(4-трет-Бутилбензиламіно)метил|Феніл)оцтової кислоти етиловий ефір. "НН ЯМР(40ОМГу, СОСІз) 5 7.32-7.34(м, 2Н), 7.24-7.27(м, 5Н), 7.15-7.16(м, 1Н), 4.13(к, 2Н), 3.77(д, 4Н), 3.59(с, 2Н), 1.30(с, ОН), бо 1.21-1.26(м, ЗН); МС 340(М'1). Стадія В:(3-((4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)Феніл)оцтової кислоти етиловий ефір. "Н ЯМР(ДООМГЦ, СОСІз) 5 7.20-7.37(м, 8Н), 4.З0(д, 4Н), 4.14(к, 2Н), 3.6б0(с, 2Н), 2.176(с, ЗН), 1.31(с, 9Н), 1.25(т, ЗН).
Стадія. С: (3-Щ4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтова кислота. 'Н ЯМР(40ОМГЦ, 2 СОСІз) 5 7.20-7.36(м, 8Н), 4.31(с, 2Н), 4.28(с, 2Н), 3.64(с, 2Н), 2.75(с, ЗН), 1.30(с, 9Н); МС 388(М 1).
Приклад 165 (3-((4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метилуфенокси)оцтова кислота Стадія
А(З((4-трет-Бутилбензиламіно)метил|Фенокси)оцтової кислоти метиловий ефір. Стадія В: (3-(4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метилуфенокси)оцтової кислоти метиловий ефір.
Стадія. С:(3-Ф(4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)іфенокси)оцтова кислота. "НН ЯМР(4О0ОМГЦ,
СОСІз) 5 7.20-7.36(м, 5Н), 6.84-6.95(м, ЗН), 4.66(с, 2Н), 4.3О(с, 4Н), 2.77(с, ЗН), 1.3Ф0(с, 9Н); МО 404(М-1).
Приклад 166 (3-ЇМетансульфоніл-(4-трифторметоксибензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота
Стадія А((3-Щ(4-Трифторметоксибензил)аміно|метил)Феніл)оцтової кислоти етиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, їз СОСІя) 5 7.34-7.36(м, 2Н), 7.14-7.16(0м, ЗН), 7.21-7.32(м, ЗН), 4.10-4.16(м, 2Н), 3.77(д, 4Н), 3.6О(с, 2Н), 1.21-1.25(м, ЗН); Ме З68(М 1). Стадія В: (3-ІМетансульфоніл-(4-трифторметоксибензил)аміно|метил)феніл)уоцтової кислоти етиловий ефір. тн
ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 6 7.15-7.33(м, 8Н), 4.31(д, 4Н), 4.14(к, 2Н), 3.58(с, 2Н), 2.81(с, ЗН), 1.25(т, ЗН); МС 446(М 1).
Стадія С: (3-ЧМетансульфоніл-(4-трифторметоксибензил)аміно|метил)іфеніл)оцтова кислота. тн
ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 5 7.10-7.32(м, 8Н), 4.3О(с, 4Н), 3.62(с, 2Н). 2.80(с, ЗН); МО 416(М-1).
Приклад 167
ІЗ-0І3-(4-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота Стадія А:
ІЗ-0І3-(4-Хлорфеніл)пропіл|аміно)метил)феніл|оцтової кислоти етиловий ефір. Стадія В: с
І3-ЩІ3-(4-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтової кислоти етиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, о
СОСІї) 5 7.18-7.31(м, б6Н), 6.95(д, 2Н), 4.34(с, 2Н), 4.11(к, 2Н), 3.59(с, 2Н), 3.13-3.19(м, 2Н), 2.8Ф(с,
ЗН), 2.49(т, 2Н), 1.74-1.82(м, 2Н), 1.23(т, ЗН); МО 424(М 1).
Стадія С: І3-713-(4-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота. МС 393.9(М-1).
Приклад 168 « (3-ІЇМетансульфоніл-(З-трифторметоксибензил)аміно|метил)феніл)оцтова кислота Стадія со
А:(3-ЦІ3-ТриФторметоксибензил)аміно! метил)Феніл)оцтової кислоти етиловий ефір.
Стадія В:(3-ІЇМетансульфоніл-(З-трифторметоксибензил)аміно|метил)Феніл)уоцтової кислоти етиловий і. ефір. "Н ЯМР(ДООМГЦц, СОСІя) 5 7.13-7.40(м, 8Н), 4.3З(д, 4Н). 4.14(к, 2Н), 3.59(с, 2Н), 2.82(с, ЗН), 1.25(т, Ге»! зн); МО 446(МН яю).
Зо Стадія С: (3-І6Метансульфоніл-(З-трифторметоксибензил)аміно|метилуфеніл)оитова кислота. МС 417(М-1). юю
Приклад 169
ІЗ-(12-(3-Хлорфенілсульфаніл)етил|Метансульфоніламіно)метил)феніліюцтова кислота 'Н ЯМР(40ОМГЦ,
СОСІ») 5 6.98-7.37(м, 8Н), 4.32(с, 2Н), 3.6О(с, 2Н), 3.28(м, 2Н), 2.81-2.93(м, 5Н); 412(М-1). « 20 Приклад 170 -о с ІЗ-14-(2-Бензо|1,3|діоксол-5-ілвініл)/бензил|Метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтова кислота МС 478(М-1).
Приклад 171 :з» (3-ІМетансульфоніл-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтова кислота
Стадія А: Відновне амінування 415 (3-К4-Тіазол-2-ілбензиламіно)метил|Фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Розчин трет-бутилового сл ефіру(З-амінометилфенокси)оцтової кислоти(0.14г, О0.5Оммоль) та 4-тіазол-2-ілбензальдегіду(0.105г, 0.55ммоль) в 2мл МеонН перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин. Після охолодження до 0"С додавали се) Мава(0.033г, 0.88ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш заливали водним с насиченим розчином МанНсСоОз:НьЬО(1:11) і МеоОН видаляли у вакуумі. Продукт екстрагували в СН Сі» і органічний розчин висушували над Мо950О), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням масла й й й со коричневого кольору. Продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі(6/4 Е(ЮАс/гексан) з одержанням ї» сполуки, вказаної в заголовку Стадії А(0.140г). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІз) 5 7.91(85, 2Н), 7.82(с, 1Н), 7.4О(д, 2Н), 7.23-7.38(м, 2Н), 6.94(м, 2Н), 6.78(д, 1Н), 4.49(с, 2Н), 3.80(с, 2Н), 3.76(с, 2Н), 1.45(с,9Н); МС411(М 1).
Стадія В: Утворення сульфонаміду (3-ІМетансульфоніл-(4-тіазол-2ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Розчин трет-бутилового ефіру(13-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|-фенокси)оцтової кислоти(0.045г, 0.109ммоль),
Ф) триетиламіну(16.8мл, 0.120ммоль) та Метансульфонілхлориду(8.бмл, О0.11ммоль) в 2мл СНьЬСІ» перемішували ко при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш заливали водою. Водний розчин промивали СНоСі» і органічний розчин висушували над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Продукт очищали бо флеш-хроматографією на силікАгелі(1/1 Е(ЮАс/гексан) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку Стадії В у вигляді прозорого масла. 'Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ3з) 5 7.97(д, 2Н), 7.85(с, 1Н), 7.35(м, ЗН), 7.32(м, 1), 6.80-6.90(м, ЗН), 4.48(с, 2Н), 4.36(с, 2Н), 4.29(с, 2Н), 2.79(с, ЗН), 1.47(с, 9Н); МС 489(М 1).
Стадія С: Гідроліз ефіра (3-ІМетансульфоніл-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)уфенокси)оцтова кислота. Розчин трет-бутилового 65 ефіру(3-ДІФМетансульфоніл(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)фенокси)-оцтової кислоти(0.074г) в 2мл СНь»сСі» охолоджували до 0"С і додавали 2мл трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли азеотропною перегонкою з СН»-Сі» з одержанням вказаної в заголовку сполуки(40мг). "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 9.94(р5, 1Н), 8.14(с, 1Н), 7.81(д, 2Н), 7.55(с, 1Н), 7.37(д, 2Н), 7.18(м, л1Н), 6б.ЗО(д, 1), 6б.8О0(д, 1), 6.63(с, 1), 4.58(с, 2Н), 4.35(с, 2Н), 4.29(с, 2Н), 2.93(с, ЗН); МС 431(М-1).
Приклади 172 - 178
Приклади 172 - 178 одержували аналогічно Прикладу 171, виходячи з відповідного альдегіду та змінних реАгентів на Стадії А, з наступним утворенням необхідного сульфонаміду на Стадії В та гідролізом ефіру на
Стадії С.
Приклад 172 (3-ІМетансульфоніл-(4-піридин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль
ТФО сіль, виділену на Стадії С, перетворювали в НСЇІ сіль додаванням 2 еквівалентів 1М НСІ з наступним видаленням води та висушуванням у вакуумі. МС 427(М4-1), 425(М-1).
Приклад 173 5-3-(2-Бензилсульфанілетил)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: 5-(3-((2-Бензилсульфанілетил)аміно|пропілУгіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. /Н
ЯМР(4ООМГц, СОСІ) 5 7.52(5, 1Н), 7.19-7.29(м, 5Н), 6.73(д, 1Н), 3.б8(с, 2Н), 2.83(т, 2Н), 2.71(т, 2Н), 2.53-2.59(м, 4Н), 1.81(т, 2Н), 1.54(с, 9Н); МС 392(М 1).
Стадія В: 5-13-(2-БензилсульФанілетил)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.52(5, 1Н), 7.22-7.30(м, 5Н), 6.74(д, 1Н), 3.71(с, 2Н), 3.23(т, 2Н), 3.06-3.15(м, 2Н), 2.77-2.82(м, 5Н), 2.58(т, 2Н), 1.54(с, 9Н); МС 479(М-1).
Стадія С: 5-3-(2-Бензилсульфанілетил)Метансульфоніламіно|ІпропілУгіоФен-2-карбонова кислота. МС 412(М-1).
Приклад 174 с 5-(3-Щ2-(Біфеніл-2-ілокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Ге) 5-(3-4Г2-(Біфеніл-2-ілокси)етилІаміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІї) 6 7.49-7.52(м, ЗН), 7.24-7.39(м, 5Н), 6.90-7.20(м, 2Н), 6.69(д, 1Н), 4.08(т, 2Н), 2.89(т, 2Н), 2.14(т, 2Н), 2.57(т, 2Н), 2.22(шс, 1Н), 1.71-1.79(м, 2Н), 1.55(с, 9Н); МС 438(М 1). «
Стадія В: 0 5-(3-Щ42-(Біфеніл-2-ілокси)етил|ІМетансульфоніламіноІ пропіл)утіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. МС 460(М-56). (ее)
Стадія С: 5-(3-(2-(Біфеніл-2-ілокси)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. МС с 458(М-1).
Приклад 175 Ге) 5-(3-13-(1Н-Індол-3-іл)-пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: ю 5-(3-13-(1Н-Індол-3-іл)-пропіл|аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(400ОМГЦ,
СОСІї5) 5 8.11(с, 1), 7.49-7.57(м, 2Н), 7.32(д, 1Н), 7.07-7.18(м, 2Н), 6.9б(с, 1), 6.71(д, 1Н), 2.68-2.81(м, 8Н), 1.91-2.06(м, 4Н), 1.54(с, 9Н); МС 399(М 1).
Стадія В: 5-(3-13-(1Н-Індол-3-іл)-пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти « 70 трет-бутиловий ефір. ТН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 85 8.07(шс, Н), 7.50-7.55(м, 2Н), 7.34-7.3б(м, 1), ШЕ с 7.08-7.20(м, 2Н), 6.98-6.99(м, 1), 6б.70(д, 1), 3.6б(с, 2Н), 3.15-3.25(м, 4Н), 3.05-3.11(м, 1), ц 2.13-2.85(Мм, бН), 1.88-2.04(м, АН), 1.55(с, ОН); Ме 475(М-1). Стадія с. ,» 5-(3-13-(1Н-Індол-3-іл)-пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. МС 419(М-1).
Приклад 176 5-13-(4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропілутіофен-2-карбонова кислота Стадія А: 1 5-(3-4-трет-Бутилбензил)аміно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(400МГЦ, с СОСІз) 6 7.51(д, 71), 7.3З(д, 2Н), 7.23-7.25(м, 2Н), 6.72(д, 1Н), 3.74(с, 2Н), 2.87(т, 2Н), 2.69(т, 2Н), 1.90(т, 2Н), 1.54(с, 9Н), 1.29(с, 9Н); МСЗ88(М 1). о Стадія В: 5-(3-Ц4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти
Го! 20 трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.47-7.49(м, 1Н), 7.34-7.36(м, 2Н), 7.23-7.25(м, 2Н), 6.59(д, 1Н), 4.33(с, 2Н), 3.21(т, 2Н), 2.81(с, ЗН), 2.73(т, 2Н), 1.83(т, 2Н), 1.54(с, 9Н), 1.30(с, 9Н); МС 483(М 18). т» Стадія С: 5-(3-(4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|пропіл)|гіофен-2-карбонова кислота. тн
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.б4(д, 1), 7.З6б(д, 1Н), 7.25-7.26(м, 2Н), 6.бб(ід, 1Н), 4.34(с, 2Н), 3.23(т, 2Н), 2.82(с, ЗН), 2.77(т, 2Н), 1.79-1.87(м, 2Н), 1.30(с, 9Н); МО 408(М-1).
Приклад 177
ГФ) 5-(3-12-(3-Хлорфенілсульфаніл)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота з Стадія А: 5-(3-12-(3-Хлорфенілсульфаніл)етил|аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.48-7.53(м, 1), 7.12-7.31(м, 4Н), 6.74(д, 1Н), 3.06(т, 2Н), 2.85(к, 4Н), во 2.65(т, 2Н), 1.80-1.87(м, 2Н), 1.55(с, ОН); Ме А412(МН. Стадія В: 5-(3-Ц2-(3-Хлорфенілсульфаніл)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 7.52(д, 1), 7.14-7.31(м, 4Н), 6.75(д, 1Н), 3.31-3.35(м, 2Н), 3.21(т, 2Н), 3.11-3.15(м, 2 Н), 2.82-2.87(м, 2Н), 2.82(с, ЗН), 1.94(т, 2Н), 1.54(с, 9Н); МС 508(М 18).
Стадія С: 5-(3-Ц2-(3-Хлорфенілсульфаніл)етил|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. /Н бо ЯМР(4ООМГцЦ, СОСІз) 6 7.72(д, 1), 7.31(с, 1), 7.15-7.25(м, ЗН), 6.97(д, 1Н), 3.34-3.42(м, 2Н), 3.24(т,
2Н), З14(т, 2Н), 2.91(т, 2Н), 2.85(с, ЗН), 1.93-2.10(м, 2Н);МС4ЗАИ(М 1).
Приклад 178 (3-ІМетансульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтова кислота Стадія А:
ЗК4-Піридин-3-ілбензиламіно)метил|Фенокси|оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. "ІН ЯМР(400МГЦц, СОСІз) 5 8.81(шс, 2Н), 7.59(д, 2Н), 7.47(м, 2Н), 7.41(м, 2Н), 7.22(т, 1Н), 6.94(м, 2Н), 6.78(м, 1Н), 4.50(с, 2Н), 3.82(с, 2Н), 3.78(с, 2Н), 1.45(с, 9Н), МО 405(М 1).
Стадія В: (3-ЇМетансульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 8.83(шс, 1), 8.59(м, 1Н), 7.85(м, 1), 7.55(м, 2Н), 7.40(д, 2Н), 7.Зб(м, 70. 1Н), 7.24(м, 1Н), 6.91(д, 1Н), 6.86б(м, 1Н), 6.82(дд, 1Н), 4.49(с, 2Н), 4.39(с, 2Н), 4.32(с, 2Н), 2.81(с, ЗН), 1.48(с, УЗН; МО 483(М 1).
Стадія С(3-ІМетансульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтова кислота. МС 425(М-1).
Приклад 179 5-(3-13-(3-Бромфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)-тіофен-2-карбонова кислота 15 Стадія А: Відновне амінування 5-(3-13-(3-Бромфеніл)пропілтаміно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. Те Ше сотроцпа мав ргерагей їот 5-(3-атіпо-пропіл)-тіофен-2-карбонова асій (еп-риїу! евіег Нуагоспіогіде апа 3-(3-ргото-рпепуї)-ргоріопаІденуде гоПом/іпд (пе теїной адезстгірейд іп Стадія А ої Приклад 141. "Н ММС(400 МНа,
СОСІз) 6 7.50(д, 1), 7.28-7.30(м, 2Н), 7.06-7.14(м, 2Н), 6.75(д, 1), 2.85(т, 2Н), 2.65-2.78(м, 4Н), 20 2.60(т, 2Н), 1.92-2.04(м, АН), 1.52-1.54(м, 9Н); МС 438(М кю).
Стадія В: ЗуПопатіде ЕБогтайоп 5-(3-13-(3-Бромфеніл)пропіл)|Метансульфоніламіно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. Те Ше сотроцпа жав ргерагей їот 5-(3-13-(3-Ббгото-рпепуО-пропіл|- атіпо)-пропіл)-«піорпепе-2-сапохуїїс асій їеп-рш(у! оевіег віпд (Ше теїфйой дезсгірей іп Стадія В ої с 25 Приклад 141. "Н ММЕ(400МНа, СОСІв) 5 ге) 7.52(д, 1Н), 7.30-7.32(м, 2Н), 7.07-7.16(м, 2Н), 6.74(д, 71Н), 3.15-3.20(м, 4Н), 2.84(т, 2Н). 2.80(с,
ЗН), 2.59(т, 2Н). 1.85-1.98(м, 4Н), 1.54(с, 9Н); МО 533(М 17).
СтадіясС: Езвіег Нуагоїувів 5-(3-13-(3-Бромфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)-тіофен-2-карбонова кислота. Те (Ше сотрошпа « жав ргерагей йот 5-(3-73-(3-бгото-рпепуї)-пропіл|-Метансульфоніламіно)-пропіл)-тіофен-2-карбонова -асій со їеп-рШцу! евіег ивіпд Ше тейїйоа аезсгірей іп Стадія С ої Приклад 171. "Н ММ(40ОМНІ. СОСІ5) 5 7.71(д, 1), 7.31-7.33(м, 2Н), 7.08-7.17(м, 2Н), б.в4а(д, 1Н), 3.11-3.22(м, 4Н), 2.90(т, 2Н), 2.81(с, ЗН), 2.60(т, 2Н), і. 1.82-1.99(м, 4Н); МО 458(М-1). б
Приклад 180
Зо Приклад 180 було одержано аналогічно до Прикладу 179, виходячи з відповідного альдегіду та змінних о реагентів на Стадії А з наступним утворенням необхідного сульфонаміду на Стадії В та гідролізом ефіру на
Стадії С.
Приклад 180 « 5-(3-(Бутан-1-сульфоніл)-ІЗ-"З3-Хлорфеніл)пропіліаміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропілІаміно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. но) с Вказану в заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 179, за "» виключенням того, діізопропілетиламін використовували замість триетиламіну. " Стадія В: 0 5-(3-((Бутан-1-сульФоніл)-ІЗ-"З-хлорфеніл)пропілтаміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. МС 531(М--18). 75 Стадія С: 5-(3-((Бутан-1-сульфоніл)-(3-(3-хлорфеніл)пропіліаміно)пропіл)тіофен-2-карбо-нова кислота. /Н і-й ЯМР(ООМГц, СОСІЗ) 6 7.72(дД, 1Н, 9-40), 7.00-7.40(м, 4Н), 6.7О0(д, ЯН, 9-4.0), 3.25(м, 4Н), 2.82(м, 2Н), (Се) 2.60(м, 2Н), 1.60-2.25(м, 6Н), 1.07(т, ЗН, 9У-7.0): МО 457(М-1). с Приклад 181 5-І3-(Циклопропанкарбоніл(2,3-дигідробензо|1,4діоксин-б6-ілметил)аміно|пропіл)-тіофен-2-карбонова кислота (ее) 50 Стадія А: Відновне амінування
ГТ» 5-13-(2,3-Дигідробензо|1,4)діоксин-6-ілметил)аміно|пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір.
Стадію А проводили аналогічно до Стадії А Прикладу 163.
Стадія В: Утворення аміду 5-(3-(Циклопропанкарбоніл(2.3-дигідробензо|1.4Здіоксин-б6-ілметил)аміно|пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Розчин 5-(3-((2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-6-ілметил)аміно|пропілугіофен-2-карбонової
ГФ) кислоти метиловий ефір(0.435г, 0.125ммоль), ОСС(0.0284г, 0.137ммоль) та циклопропанкарбонової 7 кислоти(0.0119г, 0.137ммоль) в ї0мл СНьЬСіІ» перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш фільтрували і маточний розчин концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 1ї5мл ЕЮдАс і фільтрували.
Органічний розчин промивали водою з наступним промивання насиченим розчином хлориду натрію, висушували 60 над Ма5О»), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, вказаної в заголовку Стадії В у вигляді масла(5Змг). МС 416(Метк).
Стадія С: Гідроліз ефіру 5-(3-(Циклопропанкарбоніл(2.3-дигідробензо!|1.4діоксин-б6-ілметил)аміно|пропілУтіофен-2-карбонова кислота. бе Стадію С проводили аналогічно до Стадії С Прикладу 141. "Н ЯМР(дООМГЦ, СОСІз) 5 7.70(шс, 1 МН), 6.50-7.00(м, 4Н), 4.50(с, 2Н), 4.20(шс, 4Н), 3.32(м, 2Н), 2.70(м, 2Н), 1.70-1.80(м, 2Н), 1.00-0.70(м, 4Н); МС
402(М1), 400(М-1).
Приклади 182 - 184
Приклади 182 - 184 одержували аналогічно до Прикладу 181, виходячи з відповідного альдегіду та змінних реАгентів на Стадії А з наступним утворенням необхідного аміду на Стадії В та гідролізом ефіру на Стадії С.
Приклад 182 5-ІЗ-«Бензофуран-2-ілметилциклопропанкарбоніламіно)пропіл)гіофен-2-карбонова кислота
ТН яЯМРІ(дООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.70(шс, 1), 7.00-7.60(м, 4Н), 6.60-6.95(м, 2Н), 4.60(с, 2Н), 3.20(м, 2Н), 2.7Ф9(м, 2Н), 180(м, 2Н), 1.00-0.70(м, 4Н); МС З84(М 1), 382(М-1). 70 Приклад 183 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Іпропіоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
ТН яЯМР(дООМГЦц, СОСІя) 5 7.74(д, 1), 7.30-7.00(м, 4Н), 6.73(д, 1Н), 3.20(м, 4Н), 2.92(м, 2Н), 2.71(м, 2Н), 2.20(м, 2Н), 1.89-1.70(м, 4Н), 1.20(т, ЗН); МО 392(М-1).
Приклад 184 5-(3-Ацетилі|3-(3З-хлорфеніл)пропілІаміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропілІаміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. МС З352(М 1).
Стадія В: 5-(3--Ацетил(|З-(З-хлорфеніл)пропіліаміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. МС
З94(М 1).
Стадія С: 5-(3-(АцетиліІ3-(3З-хлорфеніл)пропілтаміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. "Н ЯМР(400МГЦ, сСОосСІ3) 5 7.70(д, МН, 4-40), 7.00-7.60(м, 4Н), 6.80(д, ЯН, 9-40), 3.25(м, 4Н), 2.82(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 2.20(с, ЗН), 1.60-2.00(м, 2Н); МС 378(М-1), ЗВО(М 1).
Приклад 185 5-13-(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|пропілугіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Відновне амінування с 5-13-(4-Бутилбензил)аміно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Суміш «(У 4-бутилбензальдегіду(25О0мг,ммоль), гідрохлориду метилового ефіру 5-(3З-амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти(40Змг, 1.695ммоль), апа Ма».5О)(2.189г, 15.41ммоль) в МеоН(ТОмл) нагрівали при кипінні протягом 4.5 годин і додавали додаткову кількість Ма».5О4(2.19г). Реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували за допомогою Меон і леткі З речовини видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ТГФ(1Омл) і СН 2СІ2(1Омл) і розчин охолоджували до 0"С. од
Додавали оцтову кислоту(185мг, 3.082ммоль) з наступним додаванням триацетоксиборогідриду натрію(б5Змг, 3.082ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш о розбавляли ЕТАс і органічний розчин промивали водним розчином Мансо 3 з наступним промиванням Ге») насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над МаЗО5, фільтрували і концентрували. 3о Очищення проводили флеш-хроматографією(99:1 СНСІЗ:Меон до 97.5:2.5 СНСІзЗ:МеонН) з одержанням вказаної о в заголовку сполуки(З09мг). МС З46(МН к).
Стадія В: Утворення сульфонаміду 5-(3-(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. «
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням методики, описаної на Стадії В Приклад 141, за З виключенням того, що М-метилморфолін використовували замість триетиламіну. с Стадія С: Гідроліз ефіру
Із» 5-(3-(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|пропілугіофен-2-карбонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням методики, описаної на Стадії С Приклад 141. "Н ЯМР(400МГЦц, СОСІ»з) 6 7.72(д, 1Н, 9-4.0), 7.00-7.40(м, 4Н), 6.7О0(д, 1), 9-40), 3.22(ї, 2Н, 9-68), 2.65(т, 2Н, 9-68), 15 1.60-2.25(м, 6Н), 1.02-1.10(м, 6Н); МО 436(М-1), 438(Р 1). 1
Приклад 186 (Се) (3-((Бензо|1,2,5)оксад'азол-4-сульфонт)-(4-бутилбензил)амінометилуфенілюцтова кислота о Стадія А: Утворення сульфонаміду(3-((Бензо|1.2.5|оксадіазол-4-сульфоніл)-(4-бутилбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти (ее) 50 метиловий ефір. Бензофуразан-4-сульфонілхлорид(109мг, 0.50ммоль) додавали до розчину метилового ефіру
І» 13-(4-бутилбензиламіно)метил|феніліуюцтової кислоти(1бЗмг, 0.5Оммоль) та М,М-діїззопропілетиламіну(б5мг, 0.БОммоль) в 1,2-дихлоретані. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин.
Реакційну суміш розбавляли ЕЮдс і органічний розчин промивали водою з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над Мао5зО), фільтрували і концентрували з 59 одержанням(3-((бензо|1,2,5|оксадіазол-4-сульфоніл)-(4-бутилбензил)аміно|метил)феніл)оцтової кислоти (Ф) метилового ефіру. "НН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІя) 5 7.95(5, 1Н), 7.88(д, 1Н), 7.37-7.41(м, 1), 7.06-7.10(м, 2Н),
ГІ 6.90-6.97(м, бН), 4.56(5, 2Н), 4.51(5, 2Н), 3.6б(5, ЗН), 3.45(85, 2Н), 2.48(, 2Н), 1.45-1,53(т, 2Н), 1.23-1.32(т, 2Н), 0.89(І, ЗН); М5 508(М 18). во Стадія В: Гідроліз естеру (3-((Бензо|1.2.5|оксадіазол-4-сульфоніл)-(4-бутилбензил)аміно|метил)Фенілоцтова кислота. Названу сполуку одержували шляхом гідролізу(3-(бензо|1,2,5|оксадіазол-4-сульфоніл)-(4-бутилбензил)аміно|метилового естеру у відповідності з операцією, описаною в Стадії С Прикладу 138. 1н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.93(д, 1Н), 7.87(д, 1), 7.34-7.38(м, Л1Н), 7.07-7.09(м, 2Н), 6.90-6.96(м, 6Н), 4.54(с, 2Н), 4.49(с, 2Н), 3.47(с, 2Н), 2.Аб(т, 65 2Н), 1.44-1.51(м, 2Н), 1.21-1.31(м, 2Н), 0.88(т, ЗН), МС 492(М-1).
Приклади 187 - 188
Приклади 187 - 188 одержували способом, аналогічним Прикладу 186, шляхом утворення сульфонаміду з придатного аміну на Стадії А з наступним гідролізом на Стадії В.
Приклад 187 (3-(4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|метил)феніл)уоцтова кислота Стадія А: Метиловий естер(3-Щ4-Бутилбензил)-(пропан-1. -сульфоніл)аміно!метил)феніл)-оцтової кислоти. "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ») 5 4.3О0(д, 4Н), 3.69(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 2.82-2.86(м, 2Н), 2.59(т, 2Н), 1.78-1.84(м, 2Н), 1.58(т, 2Н). Стадія
В:(3-((4-Бутилбензил)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|метил)феніл)оцтова кислота.
ТН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 7.12-7.32(м, 8Н), 4.З0(д, 4Н), 3.6б4(с, 2Н), 2.81-2.90(м, 2Н), 2.59(т, 2Н), 70..1.74-1.83(м, 2Н), 1.54-1.61(м, 2Н), 1.31-1.40(м, 2Н), 0.87-0.97(м, ЄН); МС416(М"-1).
Приклад 188 (3-(4-Бутилбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метил)іфеніл)уоцтова кислота Стадія А: Метиловий ефір(3-((4-Бутилбензил)-(тіофен-2-сульФоніл)аміно|метилІфеніл)-оцтової кислоти. "ЯМР(дООМГЦ, СОС) 5 7.51-7.57(м, 2Н), 7.12-7.20(м, 2Н), 6.95-7.08(м, 7Н), 4.30(д, 4Н), 3.6б8(с, ЗН), 3.52(с, 2Н), 2.55(т, 2Н), 75 1,51-1.58(м, 2Н), 1.27-1.36(м, 2Н), 0.91(т, ЗН); МС 472(М-н1).
Стадія В:(3-Щ1(4-Бутилбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метил|Феніл)оцтова кислота. ТН. яЯМР(400МГЦц,
СОСІ5) 6 7.50-7.54(м, 2Н), 7.10-7.18(м, 2Н), 6.89-7.05(м, 7Н), 4.27(д, 4Н), 3.52(с, 2Н), 2.524(т, 2Н), 1.48-1.56(м, 2Н), 1.21-1.34(м, 2Н), 0.89(т, ЗН), МС 456(М-1).
Приклад 189 3-(3-13-(3-Хлорофеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)бензойна кислота
Стадія А: Утворення сульфонаміду
Метиловий естер 3-(3-13-(3-ХлороФеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)пропіл)бензойної кислоти. До розчину метилового естеру 3-(3-13-(З-хлорофеніл)пропілІаміно)пропіл)-бензойної кислоти(50.З3мг, 0.145ммоль) та триетиламіну(32.4мг, 0.32ммоль) в СН2оСіІ»(1О0мл) додавали Метансульфонілхлорид(18.Змг, 0.1бммоль) при ОС. с 29 Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і розбавляли СН Сі». Органічний (У розчин промивали послідовно водною НСІ(5.5 90, 1х), НгО(1х), МансСоз(1х) та насиченим розчином хлориду натрію(1х). Органічний розчин висушували над М9505, фільтрували та концентрували з одержанням продукту, зазначеного в заголовку Стадії А у вигляді масла(71мг). МС 424(М 1).
Стадія В: Гідроліз естеру З 3-(3-13-(3-ХлороФеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)пропіл)бензойна кислота. Вказану в заголовку сполуку о одержували шляхом гідролізу метилового естеру 3-(3-13-(3-хлоро-феніл)пропіл|-Метансульфоніламіно)пропіл)бензойної кислоти у відповідності з операцією, о описаною на Стадії С Прикладу 141. "Н ЯМР(ДООМГЦц, СОСІз) 5 7.00-8.00(м, 8Н), 3.19(м, 4Н), 3.00(с, ЗН), ФО 2.79(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 1.79-2.03(м, 4Н); МО 408(М-1), 41Ф(М 1). ю
Приклади 190 - 197
Приклади 190 - 197 одержували способом, аналогічним Прикладу 189 шляхом утворення сульфонаміду з придатного аміну Стадії А, одержаного гідролізом на стадії В.
Приклад 190 « 20 5-(3-13-(3-Хлорофеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)-фуран-2-карбонова кислота -
Стадія А: Метиловий естер 5-(3-13-(З-хлорофеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)-фуран-2-карбонової с кислоти. МО 414(М 1). ; » Стадія В: 5-(3-13-(3-Хлорофеніл)пропіліМетансульфоніламіноіпропіл)-фуран-2-карбонова кислота. "'ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 6.75-7.5000, 5), 6.20(д, 1Н, 9-4), 2.95(с, ЗН), 2.80(м, 2Н), 2.65(м, 2Н), 435 1.80-2.00(м, 4Н); МС 398(М-1), 400(М 1). ос Приклад 191 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тетрагідрофуран-2-карбонова кислота іш Стадія А: Метиловий ефір оз 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно|пропіл)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. МС 418(М-1). бо 50 Стадія В: 5-(3-3-(3-Хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)-тетрагідрофуран-2-карбонова кислота. "ЯН ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 7.00-7.30(м, 14Н), 3.20(т, 2Н, 9-6.8), 2.85(с, ЗН), 2.65(т, 2Н, 9-6.7),
Я» 1.90(м, 2Н); МО 402(М-1), 404(М 1).
Приклад 192 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіліетансульфоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонова кислота Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-13-(3-хлорфеніл)пропіліетансульфоніламіно|пропіл)-фуран-2-карбонової кислоти. МС 428(М-1).
ГФ! Стадія В: 0 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіліетансульфоніламіно)пропіл) фуран-2-карбонова кислота. тн
ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 6.80-7.70(м, 5Н), 6.21(д, МН, 9-4), 3.22(м, 4Н), 2.81(м, 2Н), 2.62(м, 2Н), о 1.80-2.20(м, 6Н), 1.05(т, ЗН, 9-7); МС 412(М-1), 414(М-1).
Приклад 193 60 5-13-(4-Бутилбензил)етансульфоніламіно|пропілугіофен-2-карбонова кислота. Стадія А: Метиловий ефір 5-13-(4-бутилбензил)етансульфоніламіно|пропілугіофен-2-карбонової кислоти. МС 457(М 18).
Стадія В: 5-(3-(4-Бутилбензил)етансульфоніламіно|пропілугіофен-2-карбонова кислота. "НН ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІя) 6 7.70(дД, 71Н, 9-39), 7.00-7.40(м, 4Н), 5.72(д, 1Н, 9-38), 3.22(т, 2Н, 9-69), 2.60(т, 2Н, 9-70), 1.72-2.30(м, 6Н), 1.03-1.09(м, ЄН); МС 422(М-1). бо Приклад 194
5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіліетансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-13-(3-хлорфеніл)пропіліетансульфоніламіно)пропілугіофен-2-карбонової кислоти. МС 461(М--18).
Стадія В: 0 5-(3-73-(3-Хлорфеніл)пропіл|іетансульфоніламіно)пропілугтіофен-2-карбонова кислота. тн ЯМР(ООМГц, СОС) 5 6.62-7.71(м, 6Н), 3.26(м, 4Н), 2.83(м, 2Н), 2.63(м, 2Н), 1.60-2.25(м, 6Н), 1.06(т,
ЗН, 9У-7.0); МС 428(М-1), 429(М 1).
Приклад 195 3-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|іетансульфоніламіно)пропіл)бензойна кислота Стадія А: Метиловий ефір 3-(3-13-(3-хлорфеніл)пропіл|Іетансульфоніламіно)пропіл)бензойної кислоти. МС 4З38(М 1).
Стадія В: 3-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл)етансульфоніламіно)пропіл)бензойна кислота "Н ЯМР(400МГЦц, СОСІЗ) 5 7.00-8.00(м, 8Н), 3.21(м, 4Н), 2.78(м, 2Н), 2.50(м, 2Н), 1.82-2.20(М,6Н).1.05(т, ЗН, 9У-7.03; МС 422(М-1), 424(М 1).
Приклад 196 5-13-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл|-(пропан-1-сульфоніл)аміно|пропілутіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропіл)-(пропан-1-сульфоніл)аміно|пропілутіофен-2-карбонова кислота. МС 476(М--18).
Стадія В: 5-(3-713-(3-Хлорфеніл)пропіл1-(пропан-1-сульФоніл)аміно|пропілутіофен-2-карбо-нова кислота. тн
ЯМР(дООМГц, СОСІЗ) 6 7.70(дД, 1Н, 9-40), 7.00-7.30(м, 4Н), б6.8О(д, ЯН, 9-4.0), 3.20(м, 4Н), 2.70(м, 4Н), 2.50(м, 2Н), 1.70-2.00(м, 6Н), 1.00(т, ЗН, 9-7.0); МС 444(М 1), 442(М-1).
Приклад 197 5-13-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл|-(З-хлорпропан-1-сульфоніл)аміно|пропілугіофен-2-карбонова кислота Стадія А:
Утворення сульфонаміду
Трет-бутиловий ефір 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропіл|-(З-хлор-пропан-1-сульфоніл)аміно|-пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти. Сполуку, с вказану в заголовку Стадії А одержували з відповідних вихідних матеріалів аналогічно до методики, описаноїна (3
Стадії А Прикладу 189.
Стадія В: Гідроліз ефіру 5-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|-(З-хлорпропан-1-сульфоніл)аміно|пропілугіофен-2-карбонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу трет-бутилового ефіру в 5-43-І((3-(З-хлорфеніл)-пропіл)|-(З-хлорпропан-1-сульфоніл)аміно|пропілугіофен-2-карбонової кислоти, аналогічно об до методики, описаної на Стадії С Прикладу 171 Н ЯМР(ООМГц, СОСІз) 6 6.60-7.72(ц, 6Н), З.19(м, 4Н), с 2.79(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 1.60-2.20(м, 6Н): МС 477(М-1).
Приклад 198 Ге) 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропілігідроксиацетіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота кі . ІФ)
Стадія А: Атіае РБогтаїйоп
Метиловий ефір //5-(3-13-(3-хлорфеніл)пропіл|гідроксиацетіламіно|пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти.
Розчин метилового ефіру 5-(3-713-(3-хлорфеніл)пропіл|)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти(80.7мг, 0.23ммоль), ацетоксиоцтової кислоти(ЗОмг, 0.25ммоль) апа ОСС(52мг, 025ммоль) іп СНЬСІ»(1Омл) перемішували протягом 24 « 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в з
ЕЮАсС(15мл) і фільтрували. Фільтрат промивали послідовно НСІ(5.596, 1х), НгО(1х), МансСоз(1х), насиченим с розчином хлориду натрію(1їх). Органічний розчин висушували над Мо950О)) фільтрували і концентрували з :з» одержанням продукту у вигляді масла(ЗОмг). МС 452(М -1).
Стадія В: Гідроліз ефіру 15 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіліІгідроксиацетіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. Названу в заголовку сл сполуку одержували шляхом гідролізу метилового ефіру 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропілігідроксиацетіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти за допомогою методики, со аналогічної до описаної на Стадія С Прикладу 141. "Н ЯМР(ДООМГЦц, СОСІз) 5 6.70-7.80(м, ЄН), 3.24(м, 4Н), оо 2.81(м, 2Н), 2.6Ф0(м, 2Н), 1.20-2.02(м, 4Н); МО З394(М-1), З96(М 1).
Приклади 199 - 205 со Приклади 199 - 205 одержували аналогічно до Прикладу 198 через утворення аміду з відповідних амінів на ї» Стадії А з наступним гідролізом ефіру на Стадії В
Приклад 199 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Іциклопропанкарбоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А; Метиловий ефір 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропіл|Іциклопропанкарбоніламіно|пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти. Стадія В:
Ф, 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл)циклопропанкарбоніламіно)пропілутіофен-2-карбонова кислота. "Н ЯМР(400МГЦ, ко СОСІЗ) 6 6.60-7.80(1, 6Н), 3.25(м, 4Н), 2.75(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 1.80-2.00(м, 4Н). 0.70-1.00(м, 4Н); МО 404(М-1), 406(М 1). 60 Приклад 200 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|циклобутанкарбоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-13З-хлорфеніл)пропіл|циклобутанкарбоніламіно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти.
Стадія В: 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|циклобутанкарбоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. /Н 65 ЯМР(ООМГц, СОСІЗ) 5 6.60-7.70(м, 6Н), 3.22(м, 4Н), 2.86(м, 2Н), 2.66б(м, 2Н), 1.66-1.99(м, 10Н); МО 418(М-1), 420(М 1).
Приклад 201 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|метоксиацетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|метоксиаийетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
Стадія В: 0 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|метоксиацетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. тн
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 6.60-7.82(м, б6Н), 3.25(м, 4Н), 3.20(с, ЗН), 2.80(т, 2Н, 9-7.0), 2.60(т, 2Н, 9-70), 1.60-2.00(м, 4Н); МС 408(М-1), 419(М 1).
Приклад 202 5-(3--Бутирил-І3-(З-хлорфеніл)пропіл|атіпо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота 70 Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-(Бутирил-ІЗ-(З-хлорфеніл)пропілтатіпоїпропілУгіоФен-2-карбонової кислоти.
М 422(М1)).
Стадія В: 5-(3--Бутирил-ІЗ-(З-хлорфеніл)пропіл|атіпо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота "НН ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІз) 6 6.66-7.70(м, 6Н), 3.20(м, 4Н), 2.81(м, 2Н), 2.62(м, 2Н), 1.70-2.20(м, 6Н), 1.04(т, ЗН, 9-6.7); МС 408(М1), 406(М-1).
Приклад 203 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|пропіоніламіно)пропіл)уфуран-2-карбонова кислота Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропіл|Іпропіоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонової кислоти. М5 392(М 1).
Стадія В: 5-(3-(І3-(3-Хлорфеніл)пропіл|пропіоніламіноІпропілуфуран-2-карбонова кислота "Н ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІз) 6 6.80-7.70(м, 5Н), 6.21(д, 1Н, 9-39), 3.20(м, 4Н), 2.83(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 1.80-2.20(м, 56Н), 41,о4(т, ЗН, 9У-6.8): МС 376(М-1), 378(М1).
Приклад 204 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|циклопропанкарбоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонова кислота
Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|циклопропанкарбоніламіно|-пропіл)-фуран-2-карбонової кислоти. М5 404(М 1). с 29 Стадія В: 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|циклопропанкарбоніламіно)пропіл)фуран-2-карбонова кислота. /Н (3
ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 6.80-7.40(м, 5), б.19(д, МН, -4.0), 3.25(м, 4Н), 2.81(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 1.60-2.00(м, 4Н); МС З88(М-1), З9О(М 1).
Приклад 205 « 5-(3-Ацетил-ІЗ-(З-хлорфеніл)пропіліаміно)пропіл)уфуран-2-карбонова кислота Стадія А: Метиловий ефір 5-(3-Ацетил-І|3-(З-хлорфеніл)пропілІаміно)пропіл)уфуран-2-карбонової кислоти. МС 378(М 1). (ее)
Стадія В: 5-(3-(Ацетил-/3-(З-хлорфеніл)пропіл|амінозпропіл)уфуран-2-карбонова кислота "НН ЯМР(4ООМГЦ, со
СОСІз) 5 6.82-7.70(м, 5Н), 6.20(д, 1Н, 9-4), 3.20(м, 4Н), 2.80(м, 2Н), 2.60(м, 2Н), 2.1(с, ЗН), 1.60-2.04(м, 4Н); МО З62(М-1), З6А(М 1). Ме
Приклад 206 ю 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти натрієва сіль
До розчину 5-(3-13-(З-хлорфеніл)пропіл|Метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбоново/ кислоти(7.378Г, 17.74ммоль) в Меон(З25мл) і води(25мл) додавали МанНсоз(1.490г, 17.74ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі маз « агеоїгоредй мйт Меон(2 х 5Омл) юПомжейа ру СНСЇІз(2 х 5Омл) з одержанням натрієвої солі у вигляді твердої з с речовини білого кольору(7.661г). "Н ЯМР(4ООМГц, СОзО0) 5 7.ЗБ(д, 1), 7.28(м, 2Н), 7.14(м, 2Н), 6.73(д, ц 1Н), 3.23(м, 4Н), 2.83(с, ЗН), 2.82(м, 2Н), 2.62(т,2Н), 1.94(м,2Н), 1.88(м 2Н). ,» Приклади 207 - 216
Наступні натрієві солі були одержані у відповідності з зАгальними методиками, описаними в Прикладі 206, (Приклади 207 - 216) зі змінами, що вказані. 1 Приклад 207 с (3-(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтової кислоти натрієва сіль Натрієву сіль було одержано у відповідності з методикою, описаною для Приклада 206. Натрієву сіль перемішували в 3905 (95) ЕЮН/ЕЮАс при 457С протягом 20 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували з одержанням со 50 твердої речовини білого кольору, т.пл. 1582; "НН ЯМР(4ООМГЦ, СОЗО0) 8 7.26-7.11(м, 8Н), 4.28(с, 4Н), 3.45(с, 2Н), 3.29(с, 2Н), 2.80(с, ЗН), 2.58(т, 2Н), 1.57(м, 2Н), 1.33(м, 2Н), 0.92(т, ЗН). ї» Приклад 208
ІЗ-(13-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Метансульфоніламіно)метил)фенокси|)оцтової кислоти натрієва сіль." Н
ЯМР(дООМГц, СО300) 5 7.29-7.21(м, 4Н), 6.94(м, 2Н), 6.8в4(д, 1Н), 6б.44(д, 1Н), 6.24(м, 1Н), 4.37(с, 2Н), 22 ДЗБ(с, 2Н), 3.94(д, 2Н), 2.94(с, ЗН).
ГФ) Приклад 209 юю ІЗ-«(2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)метил)фенокси|оцтової кислоти натрієва сіль
ТН яЯМРІ(дООМГц, СО3О0) 5 7.21(м, 1 Н), 6.96(м, ЗН), 6.83(м, ЗН), 4.44(с, 2Н), 4.35(с, 2Н), 4.01(т, 2Н), во 3.56(т, 2Н), 2.97(с, ЗН).
Приклад 210 2-(3-42-(3.5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)пропіл)тіазол-4-карбонової кислоти натрієва сіль
ТН яЯМР(40ОМГЦц, СОЗО0) 5 7.82(шс, 1Н), 6.99(м, 1Н), 6.92(м, 2Н), 4.15(т, 2Н), 3.62(м, 2Н), 3.36(м, 2Н), 3.03(м, 2Н), 2.94(с, ЗН). 2.14(м, 2Н). 65 Приклад 211
ІМ-(2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|д-М-І6-(1Н-тетразол-5-іл)угексилІметансульфонаміду натрієва сіль
ТН. яЯМР(40ОМГЦ, СО3О0) 5 7.00(с, 1Н), 6.93(с, 2Н), 4.14(т, 2Н), 3.58(т, 2Н), 3.23(т, 2Н), 2.91(с, ЗН), 2.80(т, 2Н), 1.73(м, 2Н), 1.62(м, 2Н), 1.36(м, 4Н).
Приклад 212 7-Щ42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|ІМетансульфоніламіно)гептанової кислоти натрієва сіль Натрієву сіль було одержано у відповідності з методикою, описаною для Приклада 206. Натрієву сіль перемішували в 295 водному
ЕЮАс при 65 "С протягом 20 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували з одержанням твердої речовини білого кольору, т.пл. 1667; "НН ЯМР(4ООМГц, СОз3О0) 5 7.00(с, 1), 6.94(с, 2Н), 414(т, 2Н), 3.59(т, 2Н), 3.29(т, 2Н), 2.92(с, ЗН), 2.14(т, 2Н), 1.6О(М, 4Н), 1.35(М, 4Н).
Приклад 213 7-К(4-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|гептанової кислоти натрієва сіль Натрієву сіль було одержано у відповідності з методикою, описаною для Приклада 206. Натрієву сіль перемішували в 10950 ЕЮН в ЕЮАс при 657С протягом 20 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували з одержанням твердої речовини білого кольору, тр 1377; "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОЗО0) 5 7.27(д, 2Н), 7.15(д, 2Н), 4.32(с, 2Н), З12(Тт, 2Н), 2.85(с, ЗН), 2.60(т, 2Н), 2.09(т, 2Н). 1.60-1.20(м, 12Н), 0.92(т, ЗН).
Приклад 214 (3-(4-Циклобензил)Метансульфоніламіно|метил)феніл)юоцтової кислоти натрієва сіль "Н ЯМР(4ООМГЦ,
С0.О0) 5 7.33-7.15(м, 8Н), 4.31(с, 2Н), 4.28(с, 2Н), 3.б4(с, 2Н), 2.74(с, ЗН), 2.48(м, 1Н), 1.84(м, 4Н), 1.74(м, 1Н), 1.38(м, 4Н), 1.24(м, 1Н).
Приклад 215 (3-(4-трет-Бутилбензил)Метансульфоніламіно|метилІфенокси)оцтової кислоти натрієва сіль
Натрієву сіль було одержано у відповідності з методикою, описаною для Приклада 206. Натрієву сіль перемішували в 295 водному Е(ОАс при 65"7С протягом 20 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури сч і фільтрували з одержанням твердої речовини білого кольору, тр 184 - 1867С; "Н ЯМР(40ОМГЦц, 050) 5 7.19(д, 2Н), 7.04(м, ЗН), 6.71(д, 1Н), 6.63(д, 1Н), 6.49(с, 1Н), 4.20(с, 2Н), 4.18(с, 2Н), 4.17(с, 2Н), 2.88(с, ЗН), 1.08(с, 9Н). і)
Приклад 216 5-(3-42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|Метансульфоніламіно)-пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти натрієва сіль "ЯН ЯМР(ДООМН:, СОЗО0) 5 7.З4(д, 1Н), 6.99(т, 1Н), 6.90(д, 2Н), 6.72(д, 1Н), 4.12(т, 2Н), 3.60(т, 2), «Ж
З.31(т, 2Н), 2.92(с, ЗН), 2.83(т, 2Н), 2.00(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ СА - Сб со
Приготування С4 - Сб було проведено з відповідних вихідних матеріалів способом, аналогічним до Гео)
Приготування С1.
ПРИГОТУВАННЯ С4 Ф
ІМ-ІЗ-(5-Метилтіофен-2-іл)пропілметансульфонамід юю
ТН яЯМР(4ООМГЦ, СОСІя) 5 6.57-6.53(м, 2Н), 4.35(м, 1Н), 3.17(м, 2Н), 2.93(с, ЗН), 2.83(т, 2Н), 2.42(с,
ЗН). 1.90(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ С5 «
ІЗ-(3-Метансульфоніламінопропіл)феніл|оцтової кислоти метиловий ефір "НН ЯМР(25ОМГЦц, СОСІз) 5 З 70 7.30-7.06(т, АН), 4.34(м, 1Н), 3.7О(с, ЗН), 3.61(с, 2Н), 3.27(м, 2Н), 2.94(с, ЗН), 2.72(т, 2Н), 1.93(м, 2Н). с ПРИГОТУВАННЯ Сб :з» (2-(3-Метансульфоніламінопропіл)феніл|оцтової кислоти метиловий ефір "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 5 7.24-7.16(м, 4Н), 4.58(м, 1Н), 3.69(с, ЗН), 3.66(с, 2Н), 3.17(к, 2Н), 2.94(с, ЗН), 2.72(т, 2Н), 1.88(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ 03 - 04 45 . . . . с. . сл Приготування ОЗ - 04 були проведені з відповідних вихідних матеріалів способом, аналогічним до
Приготування 01. (се) ПРИГОТУВАННЯ ОЗ с 1 -Бромометил-4-пропілбензол
ТН ЯМР(400МГу, СОСІ»з) 8 7.30-7.25(м, 2Н), 714(м, 2Н), 4.48(с, 2Н), 2.56(т, 2Н), 1.62(м, 2Н), 0.93(т, ЗН). бо ПРИГОТУВАННЯ 04 ї» 1 -Бромометил-4-етилбензол "ІН ЯМР(400МГу, СОСІЗз) 5 7.28(м, 2Н), 7.16(д, 2Н), 4.48(с, 2Н), 2.63(к, 2Н), 1.22(т, ЗН).
ПРИГОТУВАННЯ ЕЗ - Ег4
Приготування БЕЗ - Б4 були проведені з відповідних вихідних матеріалів способом, аналогічним до
Приготування Е1. о ПРИГОТУВАННЯ ЕЗ ко 2-Бромометилбензофуран
ПРИГОТУВАННЯ г4 60 6-Хлр-2-бромометилхінолін
ПРИГОТУВАННЯ І 4 - І 17
Приготування 14 - 117 були проведені з відповідних вихідних матеріалів способом, аналогічним до
Приготування /. 1.
ПРИГОТУВАННЯ 14 65 1 -2-Брометокси)-3З-етилбензол
ПРИГОТУВАННЯ 15
1--2-Брометокси)-3-ізопропілбензол
ПРИГОТУВАННЯ 16 1--2-Брометокси)-З-трифторметилбензол
ПРИГОТУВАННЯ 17 1-(2-Брометокси)-3.5-дифторбензол "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІ») 5 6.42(м, ЗН), 4.24(т, 2Н), 3.62(т, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ 18 1--2-Брометокси)-3.5-дихлорбензол
ПРИГОТУВАННЯ 19 70 1--2-Брометокси)-3-фторбензол
ПРИГОТУВАННЯ 110 1--2-Брометокси)-3-хлор-5-метоксибензол
ПРИГОТУВАННЯ 1 11 1 -2-Брометокси)-3-етоксибензол
ПРИГОТУВАННЯ 1 12 1 -(2-Брометокси)-3-хлорбензол
ПРИГОТУВАННЯ / 13 5-(2-Брометокси)- бензо!|1,3)діоксол "ІН ЯМР(400МГу, СОСІ»з) 5 6.69(д, 1Н), 6.50(с, 1Н), 6.ЗЗ(дд, 1Н), 5.91(с, 2Н), 4.20(т, 2Н), 3.59(т, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ 1 14 1--2-Брометокси)-3.5-біс-трифторметилбензол
ПРИГОТУВАННЯ 115 1--3-Бромпропокси)-3-хлор-5-метоксибензол
ПРИГОТУВАННЯ 1 16 с 1--3-Бромпропокси)-3.5-дихлорбензол о
ПРИГОТУВАННЯ 1 17
Н2-Брометокси)-3-метоксибензол
ПРИГОТУВАННЯ УуУ2 5-(3-Оксопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір -
Стадія А: Утворення ефіру со 5 Бромтіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. До суміші безводного МаЗО)(11.60г, 96.4ммоль) в 100мл СНьЬСІ» додавали концентровану НьЗО)(1.45мл, 24.1ммоль) і суміш перемішували протягом 15 хвилин з о наступним додаванням 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти(5.0г, 24,1ммоль). Після перемішування протягом 1 о хвилини, додавали трет-бутанол(11.б6г, 20Оммоль) і реакціпроводили при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш заливали насиченим МансСоО з. Шари розділяли і водний шар іс) екстрАгували СНеоСі» і об'єднані органічні шари висушували над М95О5. Органічний розчин концентрували з одержанням чистого масла, яке очищали хроматографією середнього тиску(395 Е(ОАс в гексані), одержуючи сполуку, вказану в заголовку(4.97г). "ІН ЯМР(40ОМГуц, СОСІ»з) 5 7.45(д, 1Н), 7.02(д, 1Н), 1.54(С, 9Н). «
Стадія В: Утворення альдегіду З 50 5-(3-Оксопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. До розчину трет-бутилового ефіру с 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти(0.50г, 1.89ммоль) в мл ДМФ додавали аліловий спирт(0.51мл, 7.57ммоль) з
Із» наступним додаванням. Мансо 3(0.397г, 4.72ммоль), тетрабутиламоній хлориду(0.525г, 1.89ммоль) і ацетату паладію(0.021г, 0О.094ммоль). Реакційну суміш переносили в масляну баню, нагріту до 657 і нагрівали до 907 протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕАс і 25мл води і тверді частки видаляли фільтрацією через целіт. Шари розділяли і органічний шар промивали водою(4х), висушували над Мо5зоО у і концентрували до темно-жовтого і-й масла, яке очищали хроматографією середнього тиску(7:1 гексан:Е(ОАс) з одержанням вказаної в заголовку се) сполуки(0.190г). "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІз) 5 9.8Ф(с, 1Н), 7.51(д, 1Н), 6.78(д, 1Н), 3.14(т, 2Н), 2.86(т, 2Н), 1.54(с, 9Н).
ПРИГОТУВАННЯ Х1 (95) . . ши - . 3-(-2-Метансульфоніламіноетил)бензойної кислоти метиловий ефір й (ее) Стадія А
ГТ» З3-Ціанометилбензойної кислоти метиловий ефір. Суміш метилового ефіру З3-бромометил-бензойної кислоти(3.00г, 13.10ммоль), ціаніду калію(1.02г, 15.71ммоль) та ДМФ 925 мл) нагрівали при 40 - 457С протягом 45 хвилин і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію проводили при нагріванні при 407С протягом 24 годин, охолоджували до кімнатної температури і додавали додаткову кількість ціаніду калію(1.02г, 15.71ммоль). Реакціну суміш гріли при 407"С протягом 18 годин і охолоджували до кімнатної
ГФ) температури. Додавали воду(25мл) і продукт екстрАгували і ЕАс(Зх25мл). Об'єднані органічні шари промивали з 1М ЦСї з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію, висушуванням над Мао у/, фільтруванням та концентруванням. Флеш-хроматографією(9:1 гексан: ЕЮАс до 4:11 гексан: Е(Ас) одержували во З-ціанометил-бензойної кислоти метиловий ефір(1.36бг). МС 193(М -18).
Стадія В 3-(2-Аміноетил)бензойної кислоти метиловий ефір. Розчин метилового ефіру 3-ціанометил-бензойної кислоти(1.36г) ії ЕЮН(25мл) насичували НСІ(г) і додавали Ріоз(200мг). Реакційну суміш гідрували на шейкері
Раїт, що коливається, при 50 рві протягом 2.5 годин. Каталізатор відокремлювали фільтрацією через целіт і б розчинник видаляли у вакуумі. Одержану тверду речовину перемішували в ЕБО і суміш фільтрували, одержуючи сполуку, вказану у заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору(1.18г). МС 180(М-1).
Стадія С 3-(-2-Метансульфоніламіноетил)бензойної кислоти метиловий ефір. До розчину метилового ефіру 3-(2-аміноетил)бензойної кислоти(50О0мг) в СНоСіІог(ЗбБмл) при "С додавали Метансульфонілхлорид(292мг, 2.55ммоль) і триетиламін(1.6 мл, 11.5ммоль). Реакцію проводили при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 18 годин і промивали послідовно 5.5906 НСІ, водоюЮ насиченим Мансо 3 і насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над МозО,, фільтрували і концентрували з одержанням вказаної у заголовку сполуки(522мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС 275(М-18).
ПРИГОТУВАННЯ У1 70 (3-Формілфеніл)оцтової кислоти етиловий ефір СТАДІЯ А
Спосіб А (3-Ціанофеніл)уоцтової кислоти етиловий ефір. До суміші етилового ефіру(3-бромфеніл)-оцтової кислоти(15.3г, 62.9ммоль) та 1-метил-2-піролідинону(125мл) додавали ціанід міді(І)(8.46г, 94.4ммоль).
Реакційну суміш перемішували в масляній бані при 1907 протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до /5 Кімнатної температури і розбавляли ЕЮАс та 2:11 Н»О/МН.ОН. Суміш перемішували протягом 10 хвилин і фільтрували через целіт. Водний шар промивали Е(Ас(2х). Органічний шар промивали 2:11 НоО/МН.АОН доти, поки водний екстракт не був більше блакитним. Органічний розчин висушували над Мо5зО»), фільтрували і концентрували з одержанням етилового ефіру(З-ціанофеніл)оцтової кислоти(11.95г). "Н ЯМР(400МГЦц, СОСІз) 5 7.51-7.58(н, ЗН), 7.43(т, 1Н), 4.16(к, 2Н), 3.63(с, 2Н), 1.25(т, ЗН).
Спосіб В (3-ЦіаноФеніл)оцтової кислоти етиловий ефір. Суміш етилового ефіру(3-бромфеніл)оцтової кислоти(12.38Г, 54.05ммоль), ціаніду цинку(4.33г, 36.Оммоль) та ДМФ(150мл) деоксигенували за допомогою азоту і додавали
РЯ(РРИНз)4(3.10г, 2.6в8ммоль). Суміш нагрівали при 907С в масляній бані протягом 2.5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водний МН.АОН(5О0) і продукт екстрАгували в ЕБО(Зх). Об'єднані органічні СМ екстракти промивали 596 МН.АОН з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натріюю Органічний (5) розчин висушували над МаБзО), фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографією(9:1 гексан"ЕюЮдс) одержували етиловий ефір(З-ціанофеніл)оцтової кислоти(9.08г) у вигляді рідини блідно-жовтого кольору, яку ідентифікували спектроскопічне з речовиною, одержаною вищенаведеним Способом А.
СТАДІЯ В « (3-Формілфеніл)уоцтової кислоти етиловий ефір. До розчину етилового ефіру(3-ціанофеніл)-оцтової со кислоти(4.8г, 25.4ммоль) в 7595 водній мурашиній кислоті додавали сплав нікель-алюмінію(4.6бг). Суміш нагрівали при кипінні(100"С) протягом 2.25 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували через целіт задопомогою «9 киплячого ЕН. Фільтрат розбавляли НоО і продукт екстрАгували в СНСІз(З3х). Органічний розчин перемішували б з насиченим розчином МанНсСоО»з доти, поки не досягали рН, рівного 8. Органічний розчин висушували над
Мазо,, фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією(5:1 гексан/Е(Ас) з одержанням ІС о) вказаної в заголовку сполуки(3.33г). "НН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 8 7.76-7.79(м, 2Н), 7.47-7.57(м, 2), 4.15(Кк, 2Н), 3.69(с, 2Н), 1.25(т, ЗН); МС 193(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 7271 « (3-Формілфеніл)оцтової кислоти метиловий ефір
Стадія А З с (3-Ціанофеніл)уоцтової кислоти метиловий ефір. Азот пропускали Через суміш метилового "» ефіру(3-бромфеніл)оцтової кислоти(22.85г, 99.78ммоль), 27п(СМ)2(7.25г, 61.75ммоль) та ДМФ(1ООмл) протягом " близько 5 хвилин з наступним додаванням тетракістрифеніл-фосфін(О)паладію(4.б0Ог, 3.98ммоль). Суміш нагрівали протягом З годин при 807С і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водний 2М МН/ОН і продукт екстрАгували в Е(Ас(З3х). Органічний розчин промивали 2М МН.ОН(2х) з наступним промиванням о насиченим розчином хлориду натрію(2х). Органічний розчин висушували(Ма5зО)), фільтрували і концентрували со у вакуумі. Очишщенням флеш-хроматографією(6б:1 гексан:Е(ОАс) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді масла(15.19г). "Н ЯМР(40ОМГу, СОСІз) 5 7.51-7.А41(ц, 4Н), 3.706(с, ЗН), 3.703(с, 2Н).
Мамі Стадія В (ее) 50 (3-Формілфеніл)уоцтової кислоти метиловий ефір. Суміш метилового ефіру(3-ціанофеніл)-оцтової
Т» кислоти(1.56г, 8.91ммоль), алюміній-нікелевого сплаву(1.63г) та 75906 мурашиної кислоти(25мл) нагрівали при кипінні протягом 1.75 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і тверді речовини відокремлювали фільтрацією через целіт за допомогою киплячого ЕН. Додавали воджу і подний розчин промивали
СНоСІ»(З3хХ). Обережно додавали водний насичений розчин МансСоО»з до органічного розчину доти, поки рН не 99 був близько 8-9. Органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над МозоО, і
ГФ) концентрували. Очищення флеш-хроматографією(5:1 гексан: ЕЮАс) приводило до одержання сполуки, вказаної з в заголовку, у вигляді чистого безбарвного масла(870мг). "Н ЯМР(40ОМГц, СОСІз) 5 9.98(с, 1Н), 7.77(м, 2Н), 7.55-7.46(м, 2Н), 3.68(с, 5Н), во ПРИГОТУВАННЯ АА1 2-(3-Метансульфоніламінопропіл)тіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір
СТАДІЯ А
4-Метансульфоніламіномасляної кислоти етиловий ефір. Метансульфонілхлорид(4.10г, 35.8дммоль) додавали до суспензії етил-4-амінобутирату гідрохлориду 6.00г, 35.8ммоль) та ЕВМ(10.в8мл, 77.4ммоль) в ТГФ(23Омл). 65 Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 43 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Флеш-хроматографією(1:11 Е(ОАстексан до ЕОАс) одержували сполуку, вказану в заголовку(7.08г). "НН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 4.51(с, 1Н), 4.12(к, 2Н), З18(к, 2), 2.94(с, ЗН), 2.40(т, 2Н), 1.85-1.92(м, 2Н), 1.24(т, ЗН); МС 219(М1).
СТАДІЯ В
4-Метансульфоніламінобутирамід. Розчин етилового ефіру 4-Метансульфоніламіно-масляної кислоти(7.О8Гг, 33.8ммоль) в концентрованій. МНАОН(2ООмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 66 годин.
Реакційну суміш концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору(6.16г). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "НН ЯМР(4ООМГЦц,
СОСІ.) 5 3.30(р, ЗН), 3.05-3.09(м, 2Н), 2.91(с, ЗН), 2.24-2.30(м, 2Н), 1.80-1.85(м, 2Н); МС 181(М 1). то СТАДІЯ С 4-Метансульфоніламінотіобутирамід. Суспензію 4-Метансульфоніламінобутираміду(0.5О0г, 2.8ммоль) і реагенту І амл'еззоп(0.56г, 1.4ммоль) в ТГФ(5Омл) перемішували при кімнатній температурі на протязі 45 хвилин.
Протягом цього часу всі тверді речовини розчинювались. Розчин концентрували і очищали флеш-хроматографією(79:1 ЕІ(ОАс:Меон) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(0.41г); "Н ЯМР(40ОМГЦ,
СОСІз) 5 3.29(р. ЗН), 3.07-3.11(м, 2Н), 2.91(с, ЗН), 2.62-2.66(м, 2Н), 1.93-1.99(м, 2Н); МС 197(М1).
СТАДІЯ 0 2-(3-Метансульфоніламінопропіл)тіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір. Розчин 4-Метансульфоніламінотіобутираміду(0.35г, 1.4ммоль) та етилового ефіру бромпіровиноградної кислоти(0.37тг,
Зммоль) в ЕЮН(ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5.5 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією(79:1 до 19:11 ЕЮАс:Меон) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(0.47г). "Н ЯМР(4ООМГЦ, СОСІЗ) 5 8.05(с, 1), 4.40(к, 2Н), 3.24(т, 2Н), 3.17(т, 2Н), 2.96(с, ЗН), 2.10(т, 2Н), 1.39(т, ЗН); МО 293(МУ 1).
ПРИГОТУВАННЯ ВВІ1 Га
М-(4-Бутоксибензил)метансульфонамід о
Стадія А: Відновлення нітрилу 4-Бутоксибензиламін. До розчину 4-бутоксибензонітрилу(4.бг, 26.25ммоль) в ЕБоО(5Омл) додавали літійалюмінійгідрид(1.О М в ТГФ). 26.2мл, 26.2ммоль) по краплям. Реакційну суміш кип'ятили протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш обережно виливали у воду(5Омл) і розбавляли ЕБО. «І
Тверді речовини видаляли фільтрацією через целіт за допомогою Еб2О. Органічний розчин промивали водою, з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію, висушували над Мозо 4, фільтрували і со концентрували у вакуумі з одержанням 4-бутоксибензиламіну(2.68г). "Н ЯМР(400МГЦ, СОСІз) 65 7.16(м, 2), Фо 6.82(м, 2Н), 3.91(м, 2Н), 3.75(с, 2Н), 1.73(м, 2Н), 1.46(м, 2Н), 1.39(м, 2Н), 0.95(т, ЗН). Фу
Стадія В: Утворення сульфонаміду
М-(4-Бутоксибензил)метансульфонамід. Названу в заголовку сполуку одержували за наступною загальною МУ методикою, описаною на стадії 2 Приготування А1. тн ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 8 7.24(5, 2Н), 6.86б(д, 2Н), 4.76(шс, 1Н), 4.23(м, 2Н), 3.94(м, 2Н), 2.83(с, ЗН), 1.75(м, 2Н), 1.47(м, 2Н), 0.96(т, ЗН).
ПРИГОТУВАННЯ СС1 « 3-(3-Хлорфеніл)пропіональдегід
Розчин 1-хлор-3З-йодбензолу(9.63г, 40.3вммоль), алілового спирту(5.8бг, 100.9бммоль), бікарбонату но) с натрію(8.48г, 100.9бммоль), тетрабутиламонійхлориду(11.22г, 40.3вммоль) і Ра(ОАс)»(317мг, 1.413ммоль) в "» 25мл ДМФ перемішували при 50"С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, " розбавляли водою і водний розчин промивали ЕЇОАс. Органічний розчин проимивали водою з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію, висушували над Мо95О 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією на силікАгелі(9:1 гексан: ЕЮАс) з одержанням вказаної у і-й заголовку сполуки у вигляді масла(5.04Гг).
Ге) ПРИГОТУВАННЯ СС2 3-(3-БромФеніл)пропіональдегід о Вказану у заголовку сполуку одержували з використанням методики, описаної вище для Приготування СС1 з бо 020 часом реакції 1 година при 902С.
ПРИГОТУВАННЯ 001 ї» 5-(3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір
Стадія А 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопроп-1-ініл)утіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Суміш 22 трет-бутилового ефіру проп-2-інілкарбамінової кислоти(1.67г, 0.011ммоль), метилового ефіру
Ф! 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти(2.50Гг, 0.011ммоль), тетракіс-трифенілфосфін(о) паладію(0.622Гг, 0.0538ммоль), Сц(0.102г, 0.53в8ммоль) та триетиламіну(1.57мл, 0.011ммоль) в 5Омл ацетонітрилу кип'ятили у о атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 75мл
ЕЮАс, промивали 5,595 НОСІ, водою та насиченим розчином хлориду натрію, висушували над Мазо), 60 фільтрували і концентрували у вакуумі до масла. Продукт очищали флеш-хроматографією(9:1 до 4:1 гексан:"ЕЮдАс) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла(2.06бг). МС З313(М 18).
Стадія В 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Суміш метилового ефіру 5-(З-трет-бутоксикарбоніламінопроп-1-ініл)утіофен-2-карбонової кислоти(2.0бг) та 1095 паладію на вуглеці(1.0Зг) 62 в БОмл МеОонН гідрували на шейкері Раїт, що коливається, при 50 рві Но протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт за допомогою МеонН і фільтрат концентрували у вакуумі до одержання вказаної в заловку сполуки у вигляді твердої речовини(1.93г). МС 317(М-18).
Стадія С 5-(3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Розчин метилового ефіру 5-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти(0.118г, О.бммоль) в Б5бмл мМеон охолоджували до 0"С і насичували НСІ(г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчин концентрували до твердої сполуки, яку розподіляли між Е(ОАс і насиченим Мансо 3з. Шари відокремлювали один від одного, і органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували /о над МозО»;, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді масла(399мг). МС 200(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 002
Гідрохлоридна сіль 5-(3-амінопропіл)уфуран-2-карбонової кислоти метилового ефіру Вказану в заголовку сполуку одержували з відповідних вихідних материалів аналогічно до Приготування Ю0О1 з наступними відмінностями. Гідрування, яке виконувалось на стадії В, проводили протягом 5.5 годин. На стадії С реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в зАгловку сполуки у вигляді гідрохлоридної солі.
ПРИГОТУВАННЯ ЕЕ!1 5-(3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір
Стадія А
Проп-2-інілкарбамінової кислоти бензиловий ефір
До розчину пропаргіламіну(б.4г, 71.2ммоль) в піридині(10Омл) додавали бензилхлорформіат(13.37г, 78.2ммоль) в 10б0мл СНьЬСІ» близько 0.5 годин. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин і леткі речовини видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у Е(ОАс і органічний розчин промивали водою(2х). Органічний сч об розчин промивали розбавленою водною НС! з наступним промиванням насиченим розчином Мансо з.
Органічний розчин висушували на Ма95О), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в і) заголовку сполуки(4.43Г).
Стадія В 5-(3-Бензилоксикарбоніламінопроп-1 -ініл)утіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. Вказану в «г зо Заголовку сполуку одержували з відповідних вихідних матеріалів аналогічно до стадії А Приготування ОБ.
Стадія С со
Гідрохлоридна сіль 5-(З-амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру. До розчину с трет-бутилового ефіру 5-(3З-бензилоксикарбоніламінопроп-1-ініл)тіофен-2-карбонової кислоти(1.0г, 2.69ммоль) в 15мл Меон та 2.69мл 1М НСІ(водн.) додавали РЯ(ОН)»(1г). Суміш струшували на шейкері Раїт, що коливався, ме) зв при 45 рві Но протягом 16 годин. Каталізатор видаляли фільтрацією через целіт і додавали додаткову кількість ю
РОН) »(1г). Реакційну суміш струшували при 45 рзі Но протягом 6 годин і каталізатор видаляли фільтрацією через целіт. Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали азеотропною перегонкою з ССІ) і розтирали з
ЕСО з одержанням в казаного в заголовку аміну(Збомг).
ПРИГОТУВАННЯ ЕЕ1 « 5-43-ІЗ-(Хлорфеніл)пропіламіно|пропілітіофен-2-карбонової кислоти метиловий ефір Розчин метилового -птш) с ефіру /5-(З-амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти(0.118г, О.бБммоль) та дізопропілетиламіну(0.07 г, . О.5бБммоль) в ї1О0мл МеонН перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і додавали и?» 3-(3З-хлорфеніл)пропіональдегід(0.093г, О.55ммоль). Суміш перемішували протягом 90 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, додавали Мавна(о0.8Змл, 5.98ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну буміш заливали сумішшю 1:11 МанНсСОз:НЬО і промивали СНоСі». Екстракт СНоСі» промивали насиченим с розчином хлориду натрію, висушували над М950О5, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла(171мг). МС 352(М 1). і, ПРИГОТУВАННЯ РР2 - ЕБ4 2) Приготування ЕЕ2 - ЕРЕР4 проводили з використанням відповідних вихідних матеріалів аналогічно до
Приготування РЕ1. со ПРИГОТУВАНЯ ЕР2
Чл» 5-(3-І3-(-Хлорфеніл)пропіламіно|пропілітіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір "Н ЯМР(4ООМГЦ,
СОСІз) 6 7.51(д, 1Н), 7.25-7.05(м, 4Н), 6.74(д, 1), 2.83(т, 2Н), 2.72-2.59(м, 6Н), 1.97-1.82(м, 4Н), 1535(с, 9Н). МО З94(М 1).
ПРИГОТУВАНЯ ЕЕЗ
5-13-ІЗ--«Хлорфеніл)пропіламіно|пропіліфуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір МС ЗЗ6(М 1). о ПРИГОТУВАНЯ ЕР4 ко 5-(3-ІЗ3--"Хлорфеніл)пропіламіно|пропіл|тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір МС 340(М 1).
ПРИГОТУВАНЯ 001 60 3-(3-Хлорфеніл)пропіламін
СТАДІЯ А
3-(3-Хлорфеніл)акриламід. Розчин 3-(3-хлорфеніл)акрилової кислоти(15.О0г, 82.15ммоль) в 5Омл тіонілхлориду нагрівали при кипінні протягом ЗО хвилин. Надлишок тіонілхлориду видаляли дистиляцією при атмосферному тиску. Залишок очищали азеотропною перегонкою з бензолом у вакуумі з одержанням 17.288г 65 масла оранжевого кольору. Масло розчиняли в 25мл СН Сі» і розчин повільно додавали до рідкого МНаз(2Омл, 80.07ммоль) в СНСІзЗ(5Омл) при -78"С. Одержану суспензію нагрівали до кімнатної температури і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини сірого кольору(19.38г).. "Н
ЯМР(4ООМГЦц, СОС») 65 7.57(с, 1Н), 7.45(м, 2Н), 7.36(м, 1Н), 6.б4(д, 1Н); МС 182(М'-1), 180(М-1).
СТАДІЯ В
3-(3-Хлорфеніл)пропіламін. 1.0 М розчин ГІАІН; в ТГФ(б.Омл, б.О0ммоль) додавали по краплям до суспензії 3-(З-хлорфеніл)акрилату(1.Ог, 5.5їммоль) в ЗОмл ТГФ при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 5 годин. Додавали додаткові 4мл 1 М ЦАЇІН /і реакційну суміш перемішували протягом 18 годин. Додавали додаткові 2мл 1 М ГіА!ІН, і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин. Закінчували реакцію додаванням по краплям води. Суміш концентрували видаленням у вакуумі ТГФ і 70 робавляли водою. Водний розчин екстрАгували ЕЮАс. Органічний розчин промивали водою, висушували над
Мао», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в СНІ» і органічний розчин промивали 1М
НОЇ. Водний розчин доводили 1М МаоОН до рН 11 і продукт екстрАгували в СНСІз. Органічний розчин висушували над Ма5О54, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору(0.134г). "Н ЯМР(40ОМГц, СОСІя) 5 7.20-7.22 )м, ЗН), 7.16(м, 1Н), 2.74(т, 2Н), 15. 2.61(т, 2Н), 1.74(м, 2Н); МС 170(М-1).
ПРИГОТУВАННЯ ННІ1 4-Піримідин-2-ілбензальдегід
Розчин 2-бромпіримідину(1.00г, б.Зммоль) та тетракістрифенілфосфін(О)паладію(0.218г, 0.189ммоль) в диметиловому ефірі етиленгліколю(ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Додавали розчин 4-формілбензолборної кислоти(1.14г, 7.61ммоль) та бікарбонату натрію(1.58г, 18.9ммоль) в 15мл води і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 18 годин. Суміш розбавляли водою та СН 5Сі».
Шари відокремлювали і водний розчини промивали СНоСі». Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О»,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією(109о до 3090 гексан в ЕЮАсС) з одержанням вказаної в заголовку сполуки(0.979г). "НН ЯМР(40ОМГу, СОСІ3) 65 10.11(с, 1Н), 8.83(с, 2Н), с 8.82(с, 1Н), 7.98(с, 2Н), 7.23(с, 2Н). о
ПРИГОТУВАННЯ ННАа - НН7
Приготування ННІ - НН7 були проведені з відповідних вихідних матеріаліваналогічно до ПРИГОТУВАННЯ
ННІ.
ПРИГОТУВАННЯ НН2 в 4-Піридин-2-ілбензальдегід с
ТН. яЯМР(400МГЦ, СОСІз) 5 10.09(с, 1Н), 8.72(с, 1Н).8.16(с, 2Н), 7.95(с, 2Н), 7.79(с, 2Н), 7.29(м, 1Н); со
Ме 184(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ ННЗ Ге) 4-Піридин-3-ілбензальдегід ю
ТН яЯМР(дООМГц, СОСІ) 5 10.04(с, 1Н), 8.88(с, 1Н), 8.64(с, 1Н), 7.97(с, 2Н), 7.91(м, 1Н), 7.75(м, 2Н), 7.39(м, 1Н); МС 184(М'-1).
ПРИГОТУВАННЯ ННА
4-Піридин-4-ілбензальдегід «
ТН ЯМР(400МГу, СОСІз) 5 10.03(с, 1Н), 8.70(с, 2Н), 7.99(с, 2Н), 7.79(с, 2Н), 7.52(с, 23): МС 184(М1). - с ПРИГОТУВАННЯ НН5Б ц 4-Тіазол-2-ілбензальдегід МС189(М'). "» ПРИГОТУВАННЯ НН 4-Піримідин-5-ілбензальдегід "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІ3) 65 10.03(с, 1Н), 9.26(с, 1Н), 9.00(с, 2Н), 8.03(м, 2Н), 7.76(м, 2Н). 1 ПРИГОТУВАННЯ НН7 со 4-Піразин-2-ілбензальдегід "ІН ЯМР(400МГу, СОСІз) 5 10.03(с, 1Н), 9.10(с, 1Н), 8.69(с, 1Н), 8.59(с, 1Н), 1(д, 2Н), 8.03(д, 2Н). о ПРИГОТУВАННЯ 11 о 20 5-(3-Оксопропіл)-1 Н-піразол-3-карбонової кислоти етиловий ефір
Стадія А
Т» 5-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)пентан-2-он. Розчин З-ацетил-1-пропанолу(З3.О00ОГг, 29.37мМмоль), трет-бутилдиметилсилілхлориду(4.522г, 30.0Оммоль) та імідазолу(5.004г, 73.5ммоль) в ДМФ(4Омл) нагрівали при 40"С протягом 5 годин і перемішували при кімнатній температурі протягом 66 годин. Додавали воду(бомл) і 29 продукт екстрагували в ЕЮАс(4х5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою(2х5О0мл), висушували
ГФ) над М9а5О5, фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією(гексан'ЄЮАс 9:1) приводило до 7 одержання вказаної в заголовку сполуки(3.722г). "Н ЯМР(40ОМГЦ, СОСІз) 5 3.59(о, 2Н), 2.49(т, 2Н), 2.13(с,
ЗН), 1.76(м, 2Н), 0.86(с, 9Н), 0.02(с, 6Н):МС217(М 1). во Стадія В 7-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-2.4-діоксогептанової кислоти метиловий ефір. діетилоксалат(4.048Гг, 37.їммоль) додавали до твердого етоксиду натрію(0.472 г, 69.Зммоль) при 0"С з наступним повільним додаванням 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-пентан-2-ону(1.500 г, 69.Зммоль). Одержаний розчин оранжевого кольору перемішували при 0"С протягом 10 хвилин і при кімнатній температурі протягом З годин. Очищення б флеш-хроматографією(19:1 гексан'ЄЮАс до 9:11 ЕЮДАс:Меон) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки(1.982 г): МС 317(М 1).
Стадія С 5-ІЗ-«трет-Бутилдиметилсиланілокси)пропіл|-1Н-пірпазол-З3-карбонової кислоти етиловий ефір. Розчин етилового ефіру 7-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,4-діоксогептанової кислоти(1.627г, 51.4ммоль) та гідразину(17мл, 55ммоль) в ЕЮН нагрівали при кип'ятінні протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією(6:4 гексан:Е(ОАс) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки(33Змг). "НН ЯМР(4ООМГЦ, СОСІз) 5 6.6б4(с, 1), 4.37(к, 2Н), 3.67(т, 2Н), 2.85(т, 2Н), 1.88(м, 2Н), 1.38(т, ЗН), 0.88(с, 9Н), 0.о5(с, 6Н); МО 313(М 1).
Стадія ОО 00 5-(3-Гідроксипропіл)-1 Н-піразол-З-карбонової кислоти етиловий ефір. Розчин 70. 5-ІЗ-(трет-бутилдиметилсиланілокси)пропіл|-1Н-піразол-3-карбонової кислоти етиловий ефір(327мг, 1.05ммоль) та тетрабутиламонійхлориду(288мг, 1.10ммоль) в ТФ(5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографією(ЕЮАс до ЕЮАс:Меон 19:1) вказаний в заголовку спирт(1б5мг). "Н ЯМР(400МГЦ, СОСІз) 5 6.58(с, 1Н), 4.35(к, 2), 3.71(т, 2Н), 2.84(т, 2Н), 1.91(м, 2Н), 1.36(т, ЗН); МС 199(М 1).
Стадія Е 5-(3-Оксопропіл)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти етиловий ефір. Диметилсульфоксид(0.14мл, 1.9ммоль) повльно додавали до розчину оксалілхлориду(0.137мг, 1.08ммоль) в СНоСіІз(Тмл) і ТГФ(Тмл) при -787С. Після перемішування протягом 5 хвилин, розчин додавали по краплям до розчину етилового ефіру 5-(3-гідроксипропіл)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти(178мг, 0.898ммоль) в ТГФ(1Омл) при -78"С. Реакційну суміш перемішували протягом 0.5 годин і додавали триетиламін(0О.б4мл). Суспензію перемішували протягом 40 хвилин і нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли СН оСі»:гексан(1:4, 40мл) і суміш промивали 1095 водним розчином бісульфату натрію(15мл) з наступним промиванням водою(2 х 1Омл).
Органічний розчин висушували над М950О54, фільтрували і концентрували з одержанням вказаного в заголовку альдегіду. "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІз) 5 9.82(с, 1Н), 6.59(с, 1Н), 4.35(к, 2Н), 3.06(м,2Н), 2.84(т, 2Н), 1.91(м, с 2Н), 1.З4(т, ЗНУ; МС 197(М1. о
ПРИГОТУВАННЯ 29.1 (5-"«Метансульфоніламінометил)тіофен-2-іл|оцтової кислоти метиловий ефір До розчину метилового ефіру тіофен-2-ілоцтової кислоти(2мл, 12.8ммоль) в 1,4-діоксані(1Омл) по краплям додавали концентровану НСІ(0.4мл, 4.8ммоль) близько 10 хвилин. Додавали хлорид цинку(78мг, 0.57ммоль) і реакційну суміш переносили в З попередньо нагріту водяну баню при 45"С і перемішували протягом 15 хвилин. Барботували через розчин НСіІ(г)/ со протягом 2 - З хвилин. Температуру реакції підвищували до приблизно 60"С. Після охолодження додавали по краплям 37905 водний розчин формальдегіду(1.24мл, 1бммоль) і температуру піднімали до 70"С. Реакційну суміш о охолоджували до кімнатної температури і порціями додавали метансульфонамід(1.25г, 12.8ммоль). Реакційну Ге») суміш перемішували протягом З годин і виливали в Е(Ас(бОмл). Органічний розчин промивали водою і водний 3о розчин промивали ЕЮАс(бОмл). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином хлориду натрію о висушували надг Ма5О;, фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією(СНСЇ з) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки(6996) у вигляді масла золотистого кольору. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ»з) 5 6б.85(д, 1Н), 6.7О(д, 1Н), 5.20(м, 1Н), 4.40(с, 2Н), 3.8О(с, 2Н), 3.7О(с, ЗН), 2.80(с, ЗН). « дю ПРИГОТУВАННЯ КК!1 - 5-(3-Бромпропіл)бензо|1.3|діоксол с Стадія А :з» 3-Бензо|1.3|діоксол-5-ілпропан-1 -ол. Літійалюмінійгідрид(! М в ТГФ, ЗОмл, ЗОммоль) додавали повільно до розчину ої З-бензо|1,3|діоксол-5-пропіонової кислоти)(5.83г, ЗОммоль) в ТГФ(бОмл) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Розчин додавали порціями до суміші й . й - сл льоду(200г) і концентрованої НСІ(2мл). Продукт екстрАгували в ЕАс. Органічний розчин висушували над
МаЗО), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією(гексан"Е(ОАс 6:4) приводило до со одержання вказаного в заголовку спирта(4.51г). "ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 6.73-6.62(м, ЗН), 5.91(с, 2Н), оо 3.66(т, 2Н), 2.63(т, 2Н), 1.84(м, 2Н).
Стадія В со 5-(3-Бромпропіл)-бензо|1.3|діоксол. У відповідності з методикою описаною на Стадії Е Приготування С1,
Чл» З-бензо|1.3)діоксол-5-ілпропан-1-ол перетворювали у вказаний в заголовку бромід. "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІ»з) 5 6.74-6.63(м, ЗН), 5.92(с, 2Н), 3.37(т, 2Н), 2.69(т, 2Н), 2.11(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ І 1 2-(3-Йодопропіл)фуран о До розчину З-фуран-2-ілпропан-1-олу(б.Зг, 5Оммоль) в піридині(дОмл) при -157С додавали порціями п-толуолсульфонілхлорид(11.4г, бОммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З годин. Додавали воду(10 ко х 0.5мл) і суміш виливали в суміш концентрованої НСІ(б5мл) і льоду(200мг). Продукт екстрАгували в ЕБО і органічний розчин висушували над Мо950О,;, фільтрували і концентрували з одержання продукту у вигляді масла 60 жовтого кольору. Масло додавали до суміші Маї(9Уг, бОммоль) в ацетоні(7Омл) і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин. Нерозчинні частинки видаляли фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією(гексан) приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки(7.2г). "Н ЯМР(400ОМГЦ,
СОСІз) 5 7.30(м, 1Н), 6.28(м, 1Н), 6.04(м, 1Н), 3.19(т, 2Н), 2.75(т, 2Н), 214(м, 2Н).
ПРИГОТУВАННЯ ММ1 б5 3-(3-Амінопропіл)бензойної кислоти метилового ефіру гідрохлоридна сіль
Стадія А
3-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопроп-1-ініл)бензойної кислоти метиловий ефір. Згідно з загальною методикою, описаною на Стадії А Приготування С1, трет-бутиловий ефір проп-2-інілкарбамінової кислоти сполучували з
З-бромометилбензоатом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. МС 307(М 18).
СтадіяВ 3-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропіл)бензойної кислоти метиловий ефір. Згідно з загальною методикою, описаною на Стадії В Приготування С1, метиловий ефір 3-(З-трет-бутоксикарбоніламінопроп-1-ініл)бензойної кислотиг гідрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. МС 311(М 18).
Стадія С 70 3-(3-Амінопропіл)бензойної кислоти метилового ефіру гідрохлоридна сіль. Розчин метилового ефіру 3-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)бензойної кислоти(5б5мг) в МеоОН(25мл) охолоджували до 0"7С і розчин насичували НСІ(г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин і концентрували у вакуумі з одержанням вказаного в заголовку аміну(399мг). МС 194(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ ММ1
ІЗ-(2-Метансульфоніламіноетил)феніліоцтової кислоти трет-бутиловий ефір 3-Бромфенілоцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Суміш З-бромфенілоцтової кислоти(5.00г, 23.24ммоль), трет-бутанолу(1.89г, 25.57ммоль),
ОМАР/(З.12г, 25.57ммоль), і ОСС(5.27г, 25.57ммоль) в СНЬСІ»(150мл) перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в
ЕЮОдАс і суміш фільтрували. Органічний розчин промивали послідовно 5.595 НСІ, водою, насиченим розчином 2о МанНсСоО»з і насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над Мо9505, фільтрували і концентрували о з одержанням вказаної в заголовку сполуки(5.64Гг).
Стадія В 12-І(2-(1.3-Діоксо-1.3-дигідроізоіндол-2-іл)вініл|ІФеніл|оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Суміш трет-бутилового ефіру З-бромфенілоцтової кислоти(5.64г, 20.80ммоль), М-фталіміду(3.бОг, 20.80ммоль), сч ов Діїзопропілетиламіну(3.63г, 28.08ммоль), паладійацетату(107мг, 0.478ммоль), і три-о-толілфосфіну(475мг, 1.5бммоль) в ацетонітрилі(1Омл) перемішували при 907 протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до і) кімнатної температури і додавали льодяну воду(5Омл). Додавали ЕФАс(5Омл) і органічний розчин промивали 5.595 НСІ з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над
Ма9зоО,, фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією(гексан:Е(ОАс 9:1 до 4:1) приводило до «г зо одержання вказаної в заголовку сполуки(1.95г). МС З81(М'-18).
Стадія С со (2-(2-(1.3-Діоксо-1.3-дигідроізоіндол-2-іл)уетил|Феніл)уоцтової кислоти трет-бутиловий ефір. До розчину с трет-бутилового ефіру 12-І(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етил|феніл)-оцтової кислоти(1.95г) в
ТГФ(Б5Омл) додавали 1095 Ра на вуглеці(1.0Ог) і реакційну суміш гідрували на мішалці Раїт при! 50 рзі протягом ме) 24 годин. Каталізатор видаляли фільтрацією через целіт за допомогою ТГФ. Леткі речовини видаляли у вакуумі з ю одержанням вказаної в заголовку сполуки(1.97г). МС З83(М 18).
Стадія Ю (2-(2-Аміноетил)феніл|оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Розчин трет-бутилового ефіру 12-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)вінілренілуюцтової кислоти(1.97г) і гідразин гідрату(1.9Умл) в «
ЕН(75мл) нагрівали при кип'ятінні протягом 90 хвилин. Тверді частинки видаляли фільтрацією і фільтрат з с концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕЮФАс(5Омл) і розчин промивали насиченим розчином Мансо з
Й з наступним промиванням насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над Моз5о у, и?» фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією(СНСІз:Меон 97.5:2.5 до 95:5 до 9:1) приводило до одержання вказаного в заголовку аміну(853мг). МС 236(М 1).
ІЗ-(2-Метансульфоніламіноетил)феніл|оцтової кислоти трет-бутиловий ефір. Суміш трет-бутилового ефіру с (2-(2-аміноетил)феніл|оцтової кислоти(422.5Мг, 1.795ммольЬ), триетиламіну(9О8мг, 8.977мМмоль) і
Метансульфонілхлориду(226.2мг, 1.975ммоль) в СНьЬСі»(2Омл) об'єднували і перемішували при 0"С протягом 18 се) годин. Органічний розчин промивали послідовно розбавленою НСІЇ, водою, насиченим розчином Мансо,», і 2) насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над МаоЗО»), фільтрували і концентрували 5р З одержанням вказаного у заголовку сульфонаміду(535мг). МС 331(М'-18). со ПРИГОТУВАННЯ 0О01 ї» 5-(3-Метансульфоніламінопропіл)уфуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір До розчину гідрохлоридної солі метилового ефіру 5-(3-амінопропіл)уфуран-2-карбонової кислоти(див. Приготування 0О2Х115Омг, 0.б8Зммоль), і триетиламіну(0.31Змл, 2.25мММмолЬь) в СНьЬСІЬСІ5мл) при ес додавали дв Метансульфонілхлорид(8бмг, 0.75ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Органічний розчин промивали послідовно розбавленою НСІЇ, водою, насиченим розчином Мансо,», і
Ф) насиченим розчином хлориду натрію. Органічний розчин висушували над МаЗО»5, фільтрували і концентрували ка з одержанням вказаного у заголовку сульфонаміду(15бмг). МС 262(М -1).
ПРИГОТУВАННЯ РРІ1 во 5-(3-Амінопропіл )тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлоридна сіль
Стадія А 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопроп-1 -ініл)уфуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір. Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням методики, описаної на Стадії А Приготування 0О1.
СтадіяВ 65 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропіл)тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір і 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропіл)/фуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір. До розчину метилового ефіру 5-(3-трет-бутоксикарбоніламіно-1-інілуфуран-2-карбонової кислоти(1.69г) в МеонН(бОмл) додавали 1095 паладій на вуглеці(85Омг) і сумішмжаз гідрували на мішалці Ра при 50 рзі протягом 18 годин. Каталізатор відокремлювали фільтрацією через целіт і леткі речовини концентрували у вакуумі.
Флеш-хроматографією(гексан'Є(Ас 4:1) одержували 5-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)/фуран-2-карбонової кислоти метиловий ефір(422мг, Мо 284 М) з наступним одержанням 5-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти метилового ефіру(9ОЗмг).
СтадіяС 5-(3-Амінопропіл)тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлоридна сіль. Вказану в /о заголовку сполуку одержували Кк! метилового ефіру 5-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти у відповідності з методикою, описаною на Стадії С для Приготування 02.
ПРИГОТУВАННЯ 001 3-(1Н-Індол-3-іл)пропіламін
Вказаний в заголовку реагент може бути одержаний з використанням методу, описаного Часквоп В). Ат.
Спет. Зос., 52, 5029 - 5033,1930.
РКЕЕРАКАТОМ КК1 2-(БіФфеніл-2-ілокси)етиламін
Вказаний в заголовку реагент може бути одержаний з використанням методу, описаного в ЗВ 521575.
ПРИГОТУВАННЯ 551 2-(3-ХлорфенілсульФаніл)етиламін
Вказаний в заголовку реагент може бути одержаний з використанням методу, описаного в Ред. Кер. Сег. збі.
РНагт., 56, 4, 229-234, 1988.
ПРИГОТУВАННЯ 1711 с 2-(4-ХлорфенілсульФаніл)етиламін
Вказаний в заголовку реАгент може бути одержаний з використанням методу, описаного в Сап. .). Спет.. 37, і) 325 - 329,1959.
ПРИГОТУВАННЯ ШИ! 3-(4-Хлорфеніл)пропіламін «г зо Вказаний в заголовку реАгент може бути одержаний з використанням методу, описаного в .). Мед. Спет., 39, 25.4942 - 4951,1996. со
ПРИГОТУВАННЯ ММ1 со 4-Фенетилсульфаніл бензальдегід
Вказаний в заголовку реАгент може бути одержаний з використанням методу, описаного в ЕР 332331. ме)
ПРИГОТУВАННЯ УУМ/1 ю 4-(2-Оксопіролідин-1-іл)бензальдегід
Вказана в заголовку сполука може бути одержана з використанням методу, описаного КиКаіепко в Спет.
Неїйегосусі. Сотра. (Епої. Тгапві.), 8,43,1972.
ПРИГОТУВАННЯ ХХІ « 4-Смдопехмі-беп2гміатіпе з с Вказана в заголовку сполука може бути одержана з використанням методу, описаного Меадіїо та співр. в
Раптасо Еа. Зсі.; ІТ; 35, 3, 191-202,1980. з ПРИГОТУВАННЯ УУХ1 3-Гідрокси-4-пропоксибензальдегід
Вказана в заголовку сполука може бути одержана з використанням методу, описаного Веке в Асіа Спіт. с Асад. 5сі. Нипа., 14, 325-8, 1958.
ПРИГОТУВАННЯ 27721 і, 5-Рпепмі-тигап-2-саграіденуде оо Вказана в заголовку сполука може бути одержана з використанням методу, описаного Б'Ацгіа та співр. в
Неїйегосусієв, 24, 6,1575 - 1578, 1986. (ее)
Т» Фо рмула винаходу 1. Похідні сульфонамідів та амідів, що мають формулу о 000 Асад в 2 |і й к-М 60 або їх фармацевтично прийнятні солі або їх проліки, де або (Її)
В являє собою М;
А являє собою (с 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-С7)циклоалкілсульфоніл, бо (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Св)алкілсульфоніл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на атомі

Claims (5)

  1. вуглецю незалежно гідрокси, (С.4-Су/)алкілом або гало; О являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С 4-Сз)алкілен -, -(С3-Св)алкілен-, згаданий -(Сз3-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фторо або (С.-С.)алкілу, -Х-(С4-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, 70 -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, -(Со-Св)алкілен-Му-Х-м/-(С14-Сз)алкілен-, в якому два місцеположення МУ не залежать одне від одного, -(-С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 4-С./)алкілен-, -(С41-С/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-(Со-Св)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-, -«-Сі-С.)алкілен-етинілен-(С 4-С/)алкілен-, або -(С4-С/)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкілен-карбоксамідоокси, карбамоїл, -моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені на атомі вуглецю від одного до трьох фторами; Х являє собою п'яти- або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, с ов (Сі-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (С4-С/)алкокси або карбамоїлом; (8) 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл; К являє собою зв'язок, (С 4-Св)алкілен, тіо(Сі-С/)алкілен або окси(С.-Су)алкілен, згаданий (С.і-Св)алкілен «г зо необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди-або тризаміщений незалежно фтором, метилом або хлором; со М являє собою -Аг, -Аг 1-У-Аг?, -Аг-8-Аг? або -Аг!-О-Аг?, де Аг, Аг! та Аг" кожний незалежно являє собою (с частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, б що складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти ою або шестичленних кілець, що незалежно необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки або кисню; згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково мають, на одному кільці, якщо залишок моноциклічний або на « одному або обох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю до трьох замісників, незалежно вибраних з В, в? в, де В", В? і КЗ являють собою гідрокси, нітро, гало, (С 1-Св)алкокси, (С4-Су)алкокси(С1-Сдалкіл, - с (С.-С4)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 4-Су)алкіл, » (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С4-Св)алканоїл(С-Св)алкіл, (С4-С)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С.--Су/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо,
    (С.-Св)алкілсульфініл, (С4-Су/)алкілсульфоніл або моно-М- або ди-М,М-(С4-Су/)алкіламіносульфініл; і-й В, В2 ів необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглеці незалежно гало або гідрокси; і (се) М являє собою зв'язок або (С 41-Сз)алкілен, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або фтором о за умови, що коли К являє собою (С 5-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, Ге | 20 циклогепт-1-ил або циклоокт-1-ил, то згадані (С5-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в одному положенні гідрокси; Т» або (Ії): В являє собою М; А являє собою (С 4-Св)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково 22 Моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; ГФ) О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, о -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.4-Су)алкілу, 60 -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, бо -(Со-Св)алкілен-Му-Х-М/-(С1-Сз)алкілен, в якому два місцеположення МУ не залежать одне від одного,
    -(-С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 4-С./)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-«"Со-Св)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-, -«-Сі-С.)алкілен-етинілен-(С 4-С/)алкілен-, або -(С4-С/)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкілен-карбоксамідоокси, карбамоїл, -моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїл, 70 карбамоїлокси або -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені на атомі вуглецю від одного до трьох фторами; Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С1-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (С--С/л)алкокси або карбамоїлом; 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл; К являє собою (Со 4-Св)алкілен, тіо(Сі-С/)алкілен або окси(С.--С/)алкілен, згаданий (С.-Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно фтором, метилом 2о або хлором; М являє собою -Аг, -Аг 1-М-Аг2, -Аг!-5-Аг2 або -Аг!-О-Аг2, де Аг, Аг! та Аг? кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту або біциклічну систему, що складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти с або шестичленних кілець, що незалежно необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки або кисню; і) згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково мають, на одному кільці, якщо залишок моноциклічний або на одному або обох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю до трьох замісників незалежно вибраних з В", в? і в де В", В? і ВЗ являють собою Н, гідрокси, нітро, гало, (С 1-Св)алкокси, (Сі-Сл)алкокси(С.і-Сл)алкіл, Ж
    (С.-С)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алкіл, со (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С4-Св)алканоїл(С-Св)алкіл, (С4-С)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С1-Сл)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, Ге! (С4-Св)алкілсульфініл, (С4-С/)алкілсульфоніл або моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіносульфініл; В", 823 необов'язково моно-, ди- або три-заміщені незалежно на вуглеці гало або гідрокси; і о М являє собою зв'язок або (С 41-Сз)алкілен, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або фтором за умови, що коли К являє собою (С 5-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, « циклогепт-1-ил або циклоокт-1-ил, то згадані (Сз-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в першому положенні - гідрокси; с і за умови, що не включені 6-((3-фенілпропіл)-(2-пропілпентаноїл)-аміно|гексанова кислота та її етиловий ефір Із» або (ії): В являє собою С(Н); А являє собою (С 1-Св)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(С1-Св)алканоїл, згаданий залишок А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно на вуглецевому атомі гідрокси або гало; і-й О являє собою (Се) -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, о -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, Ге | 250 -Х-(С4-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, Т» -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, 29 -(Со-Св)алкілен-Му-Х-М/-(С1-Сз)алкілен, в якому два місцеположення МУ не залежать одне від одного, ГФ) -(-С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 4-С./)алкілен-, кю -(С.4 "Сд)алкілен-етеніленс о-Сг)алкілен-Х-(Со-Св)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-, -(С4-С/)алкілен-етинілен-(С 1-С/)алкілен-, або 60 -(С4-С/)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)алкіленаміносульфоніл-, сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкілен-карбоксамідоокси, карбамоїл, -моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені 62 на атомі вуглецю від одного до трьох фторами;
    Х являє собою п'яти або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі-С/)алкокси або карбамоїлом; 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл; К являє собою зв'язок, (с 1-Св)алкілен, тіо(С.--С/)алкілен, (Су/-С7)циклоалкіл(Сі--Св)алкілен або окси(С.-С/)алкілен, згаданий (Сі-Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- 7/о або тризаміщений незалежно фтором, метилом або хлором; М являє собою -Аг, -Аг 1-У-Аг2, -Аг!-5-Аг2 або -Аг!-О-Аг2, де Аг, Аг! та Аг? кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, що складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти 75 або шестичленних кілець, що незалежно необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки або кисню; згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково мають, на одному кільці, якщо залишок моноциклічний або на одному або обох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю до трьох замісників незалежно вибраних з В", 2 і в де В", В? і КЗ являють собою Н, гідрокси, нітро, гало, (С 1-Св)алкокси, (С4-Су)алкокси(С4-Сдалкіл,
    (С.-С.)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С4-Св)алканоїл(С-Св)алкіл, (С4-С)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С.--Су/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С4-С/)алкілсульфоніл або моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіносульфініл; с В, В2 ів необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглеці незалежно гало або гідрокси; і Ге) М являє собою зв'язок або (С 41-Сз)алкілен, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гідрокси або фтором за умови, що коли К являє собою (С 5-С/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил або циклоокт-1-ил, то згадані (С5-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в першому положенні З гідрокси. ее)
  2. 2. Похідні згідно з п. 1, в яких В являє собою М; і. А являє собою (с 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-Св)циклоалкілсульфоніл або Ф) (С3-Св)циклоалкіл(С 1-Св)алкілсульфоніл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на Зо вуглецевому атомі фтором; о Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси; МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; « 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; З К являє собою метилен або етилен; с Аг, Аг! і Аг? кожний незалежно являють собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, :з» піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; В являє собою гало, (С 4-Св)алкокси, (С-4-СУ)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С3-С7)циклоалкіл(С4-Сдалкіл, згадані (С4-Св)алкокси, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С3-С7)циклоалкіл(С.1-Су/)алкіл необов'язково моно-, с ди- або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або хлором; і В2 і ВЗ являють собою хлор, фтор, метил, метокси, дифторметокси, трифторметокси або трифторметил. се)
  3. 3. Похідні згідно з п. 2, в яких 2) А являє собою (С4-Сз)алкілсульфоніл; О являє собою со -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, ї» -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, Ф) -(Со-С/)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, ка -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; М являє собою -Аг!-У-Аг2?, або -Аг!-О-Аг2, де Аг! та Аг? кожний незалежно є феніл, піридил, або тієніл; во М являє собою зв'зок або (С4-Со)алкілен; В' являє собою хлор, фтор, (С 4-Сл)алкіл або (С1-Сл)алкокси, згадані (Сі-Сл)алкіл та (С.і-С/)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою хлор або фтор.
  4. 4. Похідні згідно з п. 3, які являють собою 65 7-(2-Гідроксиметилбіфеніл-4-ілметил)метансульфоніламіно|гептанову кислоту, 7-Щ14-(3-Гідроксиметилтіофен-2-іл)бензил|метансульфоніламіно)гептанову кислоту, або
    7-К(2-Хлорбіфеніл-4-ілметил)метансульфоніламіно|гептанову кислоту.
  5. 5. Похідні згідно з п. З, в яких А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і М являє собою 4-(2-гідроксиметилфеніл)феніл.
    6. Похідні згідно з п. З, в яких 70 А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і М являє собою 4-(3-гідроксиметилтієн-2-іл)феніл.
    7. Похідні згідно з п. З, в яких А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і М являє собою 4-(2-хлорфеніл)феніл.
    8. Похідні згідно з п. 1, в яких В являє собою М; А являє собою (с 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-Св)циклоалкілсульфоніл або (С3-Св)циклоалкіл(С 1-Св)алкілсульфоніл; сч Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметилокси; і) МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; К являє собою (С о 4-Св)алкілен або окси(С.--С/)алкілен, згаданий (С.--Св)алкілен необов'язково «Е зр Мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно метилом, фтором або хлором; М являє собою -Аг, згаданий -Аг є феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, нафталеніл, со бензо|р|фураніл, бензо|рІгіофеніл, інданіл, фураніл, бензо|1,3|діоксоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, (є 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, піразоліл, піримідил, імідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, циклогексил, циклопентил, (22) з5 цИклобутил, циклогептил або хроманіл; ю В' являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С4-С.,)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, згадані (С--Св)алкокси, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(С1-С/)алкіл необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або « хлором; і 22 і ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, (Си 4-Су)алкіл, (Сі-Сл)алкокси, т с (С.-Ср)алканоїл, ціано, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С4-Су)алкіл, форміл, дифторметокси, "» трифторметокси або карбамоїл.
    " 9. Похідні згідно з п. 8, в яких К являє собою метилен; А являє собою (С1-Сз)алкілсульфоніл; о М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, оксазоліл, фураніл, циклопентил або (Се) циклогексил і де -Аг заміщений принаймні В; с В являє собою (С 4-С/)алкіл або (С-4-Св)алкокси, згадані (С41-С7)алкіл або (С-4-Св)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і со 7о 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор, фтор, метил, дифторметокси, трифторметокси або Т» трифторметил.
    10. Похідні згідно з п. 9, які являють собою 7-14-(1-Гідроксигексил)бензил|метансульфоніламіно)гептанову кислоту, 7-К(4-Бутилбензил)метансульфоніламіно|)гептанову кислоту, 7-15-(1-Гідроксигексил)тіофен-2-ілметил|метансульфоніламіно)гептанову кислоту або (Ф) (3-((4-Бутилбензил)метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтову кислоту. ГІ 11. Похідні згідно з п. 9, в яких о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і во М/ являє собою окси.
    12. Похідні згідно з п. 9, в яких О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до чотирьох фторами.
    13. Похідні згідно з п. 12, в яких 65 А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен;
    7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і М являє собою 4-(1-гідрокси-н-гексилен-1-іл)феніл.
    14. Похідні згідно з п. 12, в яких А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і 70 М являє собою 4-(н-бутилен-1-іл)феніл.
    15. Похідні згідно з п. 12, в яких А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і М являє собою 5-(1-гідрокси-н-гексилен-1-іл)тієн-2-іл.
    16. Похідні згідно з п. 9, в яких СО) являє собою -Х-(С 1-Св)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    17. Похідні згідно з п. 9, в яких о являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. с
    18. Похідні згідно з п. 9, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен- і і) Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    19. Похідні згідно з п. 18, в яких «г зо А являє собою метилсульфоніл; О являє собою З-метиленфенілметил; со 7 являє собою карбоксил; со К являє собою метилен; і М являє собою 4-(н-бутилен-1-іл)феніл. ме)
    20. Похідні згідно з п. 9, в яких ю о являє собою -(С2-С/)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. МУ являє собою окси. «
    21. Похідні згідно з п. 9, в яких з с о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-М/-(С1-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно з фтором, хлором, трифторметилом або метокси. МУ являє собою окси.
    22. Похідні згідно з п. 9, в яких с о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; М/ являє собою окси; і се) Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно оо фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    23. Похідні згідно з п. 9, в яких бо о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С)алкілен- і ї» М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл.
    24. Похідні згідно з п. 9, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 90-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. (Ф) 25. Похідні згідно з п. 9, в яких ко о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; М/ являє собою окси; і во Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    26. Похідні згідно з п. 9, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етинілен-(С 1-С/)алкілен-.
    27. Похідні згідно з п. 9, в яких 65 о являє собою -(С4-С)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    28. Похідні згідно з п. 8, в яких А являє собою (С4-Сз)алкілсульфоніл; К являє собою (С.-Св)алкілен; -Аг являє собою феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, бензофураніл, бензо|1,3|діоксоліл, 2,3-дигідробензої|1,4)діоксин, 2,3-дигідробензофураніл, бензімідазоліл, бензо|б|гіофеніл, циклопентил або циклогексил; і В", 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси,
    70. (С1-Сд)алкокси або (С4-С7)алкіл.
    29. Похідні згідно з п. 28, які являють собою 7-І3-(3-Хлорфеніл)пропіл|метансульфоніламіно)гептанову кислоту, 7-113-(3,5-Дихлорфеніл)пропіл|метансульфоніламіно)гептанову кислоту або 5-(3-13-(3-Хлорфеніл))пропіл|метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонову кислоту.
    30. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і МУ являє собою окси.
    31. Похідні згідно з п. 28, в яких О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(Сз3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до трьох фторами.
    32. Похідні згідно з п. 31, в яких А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою пропілен; і Га М являє собою З-хлорфеніл.
    33. Похідні згідно з п. 31, в яких о А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; «Її К являє собою пропілен; і М являє собою 3,5-дихлорфеніл. со
    34. Похідні згідно з п. 28, в яких со СО) являє собою -Х-(С 1-Св)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно іа фтором, хлором, трифторметилом або метокси. ою
    35. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно « фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    36. Похідні згідно з п. 35, в яких 8 с А являє собою метилсульфоніл; ц 0-7 являють собою 3-(2-карбоксилтієн-5-іл)-н-пропілен; и"? К являє собою пропілен; і М являє собою З3-хлорфеніл.
    37. Похідні згідно з п. 28, в яких с О являє собою -(С1-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно о фтором, хлором, трифторметилом або метокси. оз 38. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-; бо Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно Чл» фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і МУ являє собою окси.
    39. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-Му-(С41-Сз)алкілен-; Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно Ф, фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і ко МУ являє собою окси.
    40. Похідні згідно з п. 28, в яких 60 о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; М/ являє собою окси; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    41. Похідні згідно з п. 28, в яких 65 о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С)алкілен- і М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл.
    42. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 90-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    43. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; М/ являє собою окси; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно
    7/0. фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    44. Похідні згідно з п. 28, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етинілен-(С 1-С/)алкілен-.
    45. Похідні згідно з п. 28, в яких О являє собою -(С1-С/)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    46. Похідні згідно з п. 8, в яких А являє собою (С4-Сз)алкілсульфоніл; К являє собою окси(С.-С.)алкілен; -Аг являє собою феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, бензо|1,3|діоксоліл, циклопентил або циклогексил; і В", 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Сд)алкокси або (С.-С7)алкіл.
    47. Похідні згідно з п. 46, які являють собою 7-(42-(3,5-Дихлорфенокси)етил|метансульфоніламіно)гептанову кислоту і Га 5-(3-12-(3,5-Дихлорфенокси)етил|метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонову кислоту або ІМ-(2-(3,5-Дихлорфенокси)етил|д-М-(6-(1Н-тетразол-5-іл)угексил|метансульфонамід. і9)
    48. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і МУ являє собою окси. «Її
    49. Похідні згідно з п. 46, в яких О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до чотирьох со фторами. со
    50. Похідні згідно з п. 49, в яких А являє собою метилсульфоніл; о О являє собою н-гексилен; ою 7 являє собою карбоксил; К являє собою оксіетилен; і М являє собою 3,5-дихлорфеніл. «
    51. Похідні згідно з п. 46, в яких О являє собою -Х-(С 1-Св)алкілен-; і - с Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно й фтором, хлором, трифторметилом або метокси. и"? 52. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно 4! фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    53. Похідні згідно з п. 52, в яких іш А являє собою метилсульфоніл; (95) 0-7 являють собою 3-(2-карбоксилтієн-5-іл)-н-пропілен; К являє собою оксіетилен; і бо М являє собою 3,5-дихлорфеніл. Чл» 54. Похідні згідно з п. 46, в яких О являє собою -(С1-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    55. Похідні згідно з п. 46, в яких ІФ) о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-; ко Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і во М/ являє собою окси.
    56. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-Му-(С41-Сз)алкілен-; Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і МУ являє собою окси. 65 57. Похідні згідно з п. 46, в яких О являє собою -(Со-С/)алкілен-М/-Х-М/-(С41-Сз)алкілен-;
    М/ являє собою окси; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    58. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етенілен-(С 1-Су)алкілен-; і М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл.
    59. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 90-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і 70 Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    60. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; М/ являє собою окси; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    61. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етинілен-(С 1-С/)алкілен-.
    62. Похідні згідно з п. 46, в яких о являє собою -(С4-С)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    63. Похідні згідно з п. 8, в яких А являє собою (С4-Сз)алкілсульфоніл; сч К являє собою (С3-Св)алкілен; згаданий (С3-Св)алкілен є мононенасиченим; -Аг являє собою феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, циклопентил або циклогексил; і (8) В", 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Сд)алкокси або (С.-С7)алкіл.
    64. Похідні згідно з п. 63, які являють собою «І Транс-(4-13-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|Іметансульфоніламіно)бутокси)оцтову кислоту, Транс-Мм-І3З-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|-М-(6-(1Н-тетразоліл-5-іл)угексил|Іметансульфонамід со Транс-5-(3113-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|метансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонову кислоту со Транс-ІЗ-(113-(3,5-Дихлорфеніл)аліл|метансульфоніламіно)метил)феніл|оцтову кислоту.
    65. Похідні згідно з п. 63, в яких іа о являє собою -(Со-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-; і ю МУ являє собою окси.
    66. Похідні згідно з п. 65, в яких А являє собою метилсульфоніл; « О являє собою метилокси-н-бутилен; 7 являє собою карбоксил; - с К являє собою транс-2-н-пропілен; і ц М являє собою 3,5-дихлорфеніл. и"? 67. Похідні згідно з п. 63, в яких О являє собою -(С 3-Св)алкілен-, згаданий -(С3-Св)алкілен- необов'язково заміщений від одного до чотирьох фторами. ос 68. Похідні згідно з п. 67, в яких А являє собою метилсульфоніл; ї-о О являє собою н-гексилен; оз 7 являє собою 5-(1Н-тетразоліл); К являє собою транс-2-н-пропенілен; і бо М являє собою 3,5-дихлорфеніл. Чл» 69. Похідні згідно з п. 63, в яких О являє собою -Х-(С 1-Св)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    70. Похідні згідно з п. 63, в яких ІФ) о являє собою -(С4-Св)алкілен-х-; і ко Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. во 71. Похідні згідно з п. 70, в яких А являє собою метилсульфоніл; 0-7 являють собою 3-(2-карбоксилтієн-5-іл)-н-пропілен; К являє собою транс-2-н-пропенілен; і М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
    72. Похідні згідно з п. 63, в яких 65 о являє собою -(С4-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен- і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    73. Похідні згідно з п. 63, в яких о являє собою -(С2-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-; Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і МУ являє собою окси.
    74. Похідні згідно з п. 63, в яких о являє собою -(Со-С/)алкілен-Х-Му-(С41-Сз)алкілен-; 70 Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси; і МУ являє собою окси.
    75. Похідні згідно з п. 63, в яких О являє собою -(Со-С/)алкілен-М/-Х-М/-(С41-Сз)алкілен-; М/ являє собою окси; і Х являє собою тіеніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси.
    76. Похідні згідно з п. 63, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 1-С)алкілен- і М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил або тієніл.
    77. Похідні згідно з п. 63, в яких о являє собою -(С4-С.)алкілен-етенілен-(С 90-Со)алкілен-Х-(Со-Сз)алкілен-; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. с
    78. Похідні згідно з п. 63, в яких о являє собою -(С4-Сз)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен-; і) М/ являє собою окси; і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом або метокси. «Е зо 79. Похідні згідно з п. 63, в яких О являє собою -(С41-С/)алкілен-етинілен-(С 1-Су)алкілен-. со
    80. Похідні згідно з п. 63, в яких с о являє собою -(С4-С)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен- і Х являє собою тієніл або феніл; згадані феніл і тієніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно (22) фтором, хлором, трифторметилом або метокси. ю
    81. Похідні згідно з п. 1, в яких В являє собою М; А являє собою (С 4-Св)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; « Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або в с дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси; МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; ;» 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; К являє собою (Со 4-Св)алкілен або окси(Сі-С/л)алкілен, згаданий (С.--Сд)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно метилом, фтором або хлором; с Аг являє собою (С в5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, нафталеніл, бензо|р|фураніл, бензо|б|гіофеніл, інданіл, фураніл, бензо|1,3|діоксоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, се) 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, піразоліл, піримідил, піразиніл, імідазоліл, 2) хінолініл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, циклогексил, ЧиИклопентил або хроманіл; бо Аг ї Аг2 кожний незалежно являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, Чл» оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; В' являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (С.--С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С4-С,)циклоалкіл(С1-Су)алкіл, згадані (Сі-Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(Сі-С/)алкіл необов'язково моно-, ди-або три-заміщені незалежно гідрокси, фтором або Ге! хлором; і В2 і ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, дифторметокси, трифторметокси, трифторметил, де (С.-Ст)алкіл, (С1-С/)алкокси, (Сі-Св)алканоїл, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, форміл або карбамоїл. бо 82. Похідні згідно з п. 81, в яких А являє собою (С 1-Св)алканоїл, згаданий (С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало; О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, бо -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, К являє собою метилен або етилен; М являє собою -Аг!-У-Аг2?, або -Аг!-О-Аг?, де Аг! та Аг? кожний незалежно є феніл, піридил, або тієніл; М являє собою зв'зок або (С4-Со)алкілен; В являє собою хлор, фтор, (С 1-Сл)алкіл або (Сі-С/)алкокси, згадані (С--С/л)алкіл та (Сі-С/)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; В2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор або фтор.
    83. Похідні згідно з п. 81, в яких А являє собою (С 1-Св)алканоїл, згаданий (С4-Св)алканоїл необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; К являє собою метилен; О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-( С41-Сз)алкілен-, с -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або о -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, оксазоліл, фураніл, циклопентил або циклогексил, і де -Аг заміщений принаймні в; В являє собою (С 4-Су)алкіл або (С4-Св)алкокси, згадані (С1-Ст)алкіл або (С4-Св)алкокси необов'язково З моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і ее) 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор, фтор, метил, дифторметокси, трифторметокси або трифторметил. о
    84. Похідні згідно з п. 81, в яких Ге») А являє собою (С 1-Св)алканоїл, згаданий (С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; ю К являє собою (С.-Св)алкілен; О являє собою -(Со-Св)алкілен-М/-(С4-Сз)алкілен-, « дю -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з з фтору або (С.-С.)алкілу, с -Х-(Сь-Св)алкілен-, :з» --С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або сл 15 -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензофураніл, бензо|1,3|діоксоліл, (се) 2,3-дигідробензо|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензімідазоліл, бензо|б|гіофеніл, циклопентил або циклогексил; о в"! Ге З т Я ,; і Кк" кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (ее) (С4-Сд)алкокси або (С.-С7)алкіл. Т» 85. Похідні згідно з п. 81, в яких А являє собою (С 1-Св)алканоїл, згаданий (С--Св)алканоїл необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало; К являє собою окси(С.-С.)алкілен; О являє собою
    (Ф. --С5-Св)алкілен-М/-(С4-Сз)алкілен-, ГІ -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, во -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С1-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, 65 М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензо|1,3|діоксоліл, циклопентил або циклогексил; і В", 82 ії З кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси,
    (С4-Сд)алкокси або (С.-С7)алкіл.
    86. Похідні згідно з п. 81, в яких А являє собою (С 3-Св)алканоїл, згаданий (С3-Св)алканоїл необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на Вуглецевому атомі незалежно гало; К являє собою (С3-Св)алкілен, згаданий (С3-Св)алкілен є мононенасиченим; О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з 7/0 фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(Со-Сд)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, циклопентил або циклогексил; і В", 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-Сл)алкокси або (С.4-С7У)алкіл.
    87. Похідні згідно з п. 1, в яких В являє собою С(Н); А являє собою (С 4-Св)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало; Х являє собою феніл, тієніл або тіазоліл, згадані феніл, тієніл або тіазоліл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно фтором, хлором, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси; Га МУ являє собою окси, тіо або сульфоніл; 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; і9) К являє собою (С о 4-Св)алкілен або окси(С.--С/)алкілен, згаданий (С.--Св)алкілен необов'язково мононенасичений і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гідрокси, фтором або хлором; Аг являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, нафталеніл, «І бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, інданіл, фураніл, бензо|1,3|діоксоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, піразоліл, піримідил, піразиніл, імідазоліл, со хінолініл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, циклогексил, со циклопентил або хроманіл; Аг ї Аг2 кожний незалежно являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, Ф оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; ІС о) В' являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (С.--С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С4-С,)циклоалкіл(С1-Су)алкіл, згадані (Сі-Св)алкокси, (Сі-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(С1-С/)алкіл необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або « хлором; і 70 В2 і ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, дифторметокси, трифторметокси, трифторметил, 8 с (С.-Ст)алкіл, (С1-С/)алкокси, (Сі-Св)алканоїл, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл(С.-Су)алкіл, форміл :з» або карбамоїл.
    88. Похідні згідно з п. 87, в яких А являє собою (С.4-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі сл 75 незалежно гало; О являє собою се) --С2-Св)алкілен-Уу-(С4-Сз)алкілен-, с -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С. "-Сдалкілу, (ее) -Х-(С2-Св)алкілен-, ГТ» -(С1-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; К являє собою метилен або етилен; (Ф; М являє собою -Аг!-У-Аг?, або -Аг!-О-АГг2, де Аг! та Аг? кожний незалежно є феніл, піридил, або тієніл; г М являє собою зв'зок або (С.4-Со)алкілен; В' являє собою хлор, фтор, (С 4-Сл)алкіл або (С1-Сл)алкокси, згадані (Сі-Сл)алкіл та (С.і-С/)алкокси во необов'язково моно-, ди- або три-заміщені незалежно гідрокси або фтором; і 22 ії З кожний незалежно являє собою хлор або фтор.
    89. Похідні згідно з п. 87, в яких А являє собою (С.4-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі 65 незалежно гідрокси або гало; К являє собою метилен;
    О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або 70 -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тіазоліл, піридил, тієніл, оксазоліл, фураніл, циклопентил або циклогексил, і де -Аг заміщений принаймні в; В являє собою (С 4-С/)алкіл або (С--Св)алкокси, згадані (С41-С7)алкіл або (С--Св)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою хлор, фтор, метил, дифторметокси, трифторметокси або трифторметил.
    90. Похідні згідно з п. 87, в яких А являє собою (С.4-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало; К являє собою (С.-Св)алкілен; О являє собою -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.4-Сд)алкілу, с -Х-(Сь-Св)алкілен-, о -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(Со-Сд)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; « М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензофураніл, бензо|1,3|діоксоліл, со 2,3-дигідробензо|1,4)діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензімідазоліл, бензо|б|гіофеніл, циклопентил або циклогексил; со В", 2 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-Сл)алкокси Ге! або (С.4-С7У)алкіл. Зо 91. Похідні згідно з п. 87, в яких Щео, А являє собою (С.4-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало; К являє собою окси(С.-С.)алкілен; « О являє собою -(Со-Св)алкілен-Му/-(С4-Сз)алкілен-, З с -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з "» фтору або (С.-С.)алкілу, " -Х-(С»-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С1-Сз)алкілен-Х-(С1-Сз)алкілен-, о -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або Ге) -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-; М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, бензо|1,3|діоксоліл, циклопентил або циклогексил; і о В", 2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-Сл)алкокси о 20 або (С4-СУ)алкіл.
    92. Похідні згідно з п. 87, в яких Т» А являє собою (С.4-Св)алканоїл, згаданий А необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглецевому атомі незалежно гало; К являє собою (С3-Св)алкілен, згаданий (С3-Св)алкілен є мононенасиченим; 59 О являє собою ГФ) -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, кю -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(С2-Св)алкілен-, 60 -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, М являє собою -Аг і -Аг є феніл, тієніл, циклопентил або циклогексил; і бо В", 2 ї ВЗ кожний незалежно являє собою гідрокси, гало, трифторметил, трифторметокси, (С 1-С/)алкокси або (С.4-С7У)алкіл.
    93. Похідні згідно з п. 83, в яких А являє собою пропаноїл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою карбоксил; К являє собою метилен; і М являє собою 4-(н-1-гідроксилгексил)феніл.
    94. Похідні згідно з п. 49, в яких 70 А являє собою метилсульфоніл; О являє собою н-гексилен; 7 являє собою 5-(1Н-тетразоліл); К являє собою оксіетил; і М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
    95. Похідні згідно з п. 72, в яких А являє собою метилсульфоніл; О являє собою З-метиленфенілметил; 7 являє собою карбоксил; К являє собою транс-2-н-пропілен; і М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
    96. Спосіб лікування ссавця, який перебуває в стані, що характеризується низькою кістковою масою, при якому згаданому ссавцю призначають терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
    97.Спосіб згідно з п. 96, при якому лікуванню піддають остеопороз, остеотомію, дитячу ідіопатичну втрату сч ов Кісткової маси або втрату кісткової маси, пов'язану з періодонтитом.
    98. Спосіб згідно з п. 97, в якому остеопороз лікують у людини. і)
    99. Спосіб згідно з п. 96, в якому лікуванню піддають глюкокортикоїд-індукований остеопороз, остеопороз, викликаний гіпертиреоїдизмом, остеопороз, викликаний нерухомістю, гепарин-індукований остеопороз або остеопороз, викликаний імуносупресорами. «Е зо 100. Спосіб збільшення та підтримання кісткової маси у ссавця, при якому ссавцю призначають терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п.1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. со
    101. Спосіб згідно з п. 7100, в якому проводять лікування кісток після фаціальної реконструкції, с максилярної реконструкції або мандибулярної реконструкції, індукують вертебральний синостоз або підвищують довжину витягування кісток, підвищують швидкість вживлення кісткового трансплантату або покращують Ме з5 Вживлення протезу. ю
    102. Спосіб згідно з п. 100, в якому перелом кісток лікують у людини.
    103. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
    104. Фармацевтична композиція згідно з п. 103 для лікування остеопорозу, в якій терапевтично ефективною « Кількістю є кількість для лікування остеопорозу. з с 105. Фармацевтична композиція для загоювання кісткової маси, яка містить загоювальну для кісткової маси кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично ;» прийнятний носій.
    106. Фармацевтична композиція згідно з п. 105 для лікування переломів кісток, яка містить лікувальну по Відношенню до переломів кісток кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її с проліків.
    107. Фармацевтична композиція для лікування станів, що характеризуються низькою кістковою масою, у і, ссавця, яка містить лікувальну, по відношенню до стану, що характеризується низькою кістковою масою, 2) кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій. со 108. Фармацевтична композиція, яка містить ї» а. терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків;
    р. терапевтично ефективну кількість антирезорбтивного агенту; і 5Б с. фармацевтичний носій.
    109. Фармацевтична композиція згідно з п. 108, в якій антирезорбтивним агентом є дролоксифен, Ф) ралоксифен, тамоксифен, 4-гідрокси-тамоксифен, тореміфен, центхроман, левормелоксифен, ідоксифен, ка 6-(4-гідрокси-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил|нафт-2-ол, т4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил)етокси|феніл)-І(б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Б|-тіофен-3-іл)|метанон, во Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідро-нафт-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідро-нафт-2-ол; Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідро-нафт-2-ол; Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; 65 Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідро-нафт-2-ол; або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізо-хінолін або їх фармацевтично прийнятні солі.
    110. Фармацевтична композиція згідно з п. 108, в якій антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, алендронова кислота, ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота та памідронова кислота або їх фармацевтично прийнятні солі.
    111. Спосіб лікування ссавця, який перебуває в стані, що характеризується низькою кістковою масою, при якому згаданому ссавцю призначають а. терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків; та 70 р. терапевтично ефективну кількість антирезорбтивного агенту.
    112. Спосіб згідно з п. 111, в якому антирезорбтивним агентом є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гідрокси-тамоксифен, тореміфен, центхроман, левормелоксифен, ідоксифен, 6-(4-гідрокси-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил|нафт-2-ол, т4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил)етокси|феніл)-І(б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Б|-тіофен-3-іл)|метанон, Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідро-нафт-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідро-нафт-2-ол; Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідро-нафт-2-ол; Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідро-нафт-2-ол; або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін або їх фармацевтично прийнятні солі.
    113. Спосіб згідно з п. 111, в якому антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, алендронова кислота, ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота та памідронова кислота с г або їх фармацевтично прийнятні солі.
    114. Набір, який складається з: (8)
    а. терапевтично ефективної кількості похідної за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятного носія в першій разовій лікарській формі;
    р. терапевтично ефективної кількості антирезорбтивного агенту та фармацевтично прийнятного носія в другій «г зо разовій лікарській формі;
    с. засобів зберігання для зберігання першої та другої лікарських форм. со
    115. Набір згідно з п. 114, в якому антирезорбтивним агентом є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, с 4-гідрокси-тамоксифен, тореміфен, центхроман, левормелоксифен, ідоксифен, 6-(4-гідрокси-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил|нафт-2-ол, ме) т4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил)етокси|феніл)-І(б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Б|-тіофен-3-іл)|метанон, ю Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідро-нафт-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідро-нафт-2-ол; Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідро-нафт-2-ол; Цис-1-(6'і-піролідиноетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; « 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; з с Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідро-нафт-2-ол; або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін або їх фармацевтично ;» прийнятні солі.
    116. Набір згідно з п. 114, в якому антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, алендронова кислота, Ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота та памідронова кислота с або їх фармацевтично прийнятні солі.
    117. Фармацевтична композиція, яка містить ік а. терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її 2) проліків;
    р. терапевтично ефективну кількість анаболічного агенту, відмінного від похідної згідно з п. 1 або її со фармацевтично прийнятної солі або її проліків; та ї» с. фармацевтично прийнятний носій.
    118. Фармацевтична композиція згідно з п. 117, в якій анаболічним агентом, відмінним від похідної згідно з п. 1, є ІСБ-1, необов'язково простагландин, що зв'язується з протеїном З ІСЕ-1, агоніст/антагоніст ов простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон (РТН), активні фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або стимулятори секреції гормону росту та їх фармацевтично прийнятні солі. Ф) 119. Спосіб лікування ссавця, який перебуває в стані, що характеризується низькою кістковою масою, при ка якому згаданому ссавцю призначають а. терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її во проліків;
    р. терапевтично ефективну кількість анаболічного агенту, відмінного від похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
    120. Спосіб згідно з п. 119, в якому анаболічним агентом, відмінним від похідної згідно з п. 1, є ІСЕ-1, простагландин, агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон (РТН), активні 65 фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або стимулятори секреції гормонів росту або їх фармацевтично прийнятні солі.
    121. Набір, який складається з:
    а. терапевтично ефективної кількості похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятного носія в першій разовій лікарській формі;
    р. терапевтично ефективної кількості анаболічного агенту, відмінного від похідної згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятного носія в другій разовій лікарській формі;
    с. засобів зберігання для зберігання першої та другої лікарських форм.
    122. Набір згідно з п. 121, в якому анаболічним агентом, відмінним від похідної згідно з п. 1, є ІСЕ-1, 7/0 простагландин, агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон (РТН), активні фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або стимулятори секреції гормонів росту або їх фармацевтично прийнятні солі.
    123. Похідні згідно з п. 1, в яких В являє собою М; А являє собою (С4-Сз)алкілсульфоніл; О являє собою -(С3-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, -«С5-С7)алкілен-, згаданий -(С5-С7)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -(С2-Су)алкілен-х-, -(СН»)-мета-фенілен-О-(СН»)-, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно метокси, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, хлором або фтором або -(«СН»)-мета-фенілен-(СН»)-, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно метокси, трифторметилом, сч дифторметокси, трифторметокси, хлором або фтором; М являє собою -Аг!-У-Аг? або -Аг!-О-Агг; і) М являє собою зв'язок або -СН»о-; 7 являє собою карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл або тетразоліл; Х являє собою тієніл, тіазоліл або фураніл; «І К являє собою метилен; Аг являє собою феніл, (Св-С7)циклоалкіл, фураніл, тієніл, тіазоліл або піридил; со Аг? являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, (зе) імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, триазоліл або піразоліл; Фо В являє собою хлор, фтор, (С 4-Сл)алкіл або (Сі-С/)алкокси, згадані (Сі-Сл)алкіл та (С1-Су)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; о та В2 і З кожний незалежно являє собою метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, хлор або фтор. «
    124. Похідні згідно з п. 123, в яких - 70 О являє собою с -(СН»)-мета-фенілен-(СНо)-, Із» М являє собою -Аг! -Аг2, Аг! являє собою феніл; Аг? являє собою (С 5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, ос імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; згаданий Аг? необов'язково моно- або дизаміщений со незалежно К! або В2; В" являє собою хлор, фтор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; і о 22 являє собою метокси, хлор або фтор. бо о 125. Похідні згідно з п. 123, в яких О являє собою ї» (СНо)-мета-фенілен-О-(СН)-, М являє собою -Аг-Агг, Аг являє собою феніл; Аг? являє собою (Си Жв5-С7)циклоалкіл, феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, Ф) імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або піразоліл; згаданий Аг? необов'язково моно- або дизаміщений км незалежно К! або В2; В" являє собою хлор, фтор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; і 60 22 являє собою метокси, хлор або фтор.
    126. Похідні згідно з п. 124, в яких А являє собою метилсульфоніл; 7 являє собою карбоксил; і М являє собою 4-(циклогексил)феніл. бо 127. Похідні згідно з п. 124, в яких А являє собою метилсульфоніл;
    7 являє собою карбоксил; і М являє собою 4-(тіазол-2-іл)феніл.
    128. Похідні згідно з п. 124, в яких А являє собою метилсульфоніл; 7 являє собою карбоксил; і М являє собою 4-(піразин-2-іл)феніл.
    129. Похідні згідно з п. 124, які являє собою а. (3-(4-Циклогексил-бензил)метансульфоніламіно|метил)феніл)оцтову кислоту; 70 в. (3-ІМетансульфоніл-(4-тіазол-2-іл-бензил)аміно|метил)феніл)оцтову кислоту; або с. (3-(Метансульфоніл-(4-піразин-2-іл-бензил)аміно|метил)феніл)оцтову кислоту.
    130. Похідні згідно з п. 1, в яких В являє собою М; А являє собою (С4-Сз)алкілсульфоніл; о являє собою -(С2-С.)алкілен-х-; Х являє собою тіазоліл або фураніл; згадані тіазоліл або фураніл необов'язково моно- або дизаміщені незалежно метилом, метокси, фтором, хлором, трифторметилом, дифторметокси або трифторметокси; К являє собою оксіетилен або пропілен, згаданий пропілен необов'язково монозаміщений; М являє собою -Аг, згаданий -Аг являє собою феніл, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піримідил, імідазоліл, циклогексил, циклопентил, циклобутил або циклогептил; В являє собою гало, (С 1-Св)алкокси, (С.--С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Сі-С7)алканоїл або (С4-С,)циклоалкіл(С1-Сл)алкіл, згадані (С4-Св)алкокси, (С4-С7)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С4-С7)алканоїл або (С3-С7)циклоалкіл(С1-С;)алкіл необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси, фтором або с хлором; і о В2 і З кожний незалежно являє собою метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, хлор або фтор.
    131. Похідні згідно з п. 130, в яких А являє собою метилсульфоніл; «І 7 являє собою карбоксил або (С 4-С/)алкоксикарбоніл; со О являє собою -пропілен-х-; Х являє собою тіазоліл; со К являє собою оксіетилен або пропілен; Фо М являє собою феніл, необов'язково моно- або дизаміщений незалежно фтором, хлором, метокси, метилом, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилом. ів)
    132. Похідні згідно з п. 131, в яких 7 являє собою карбоксил; К являє собою пропілен; і « М являє собою 3-(хлор)феніл.
    133. Похідні згідно з п. 131, в яких - с 7 являє собою карбоксил; ч К являє собою оксіетилен; і -» М являє собою 3,5-дихлорфеніл.
    134. Похідні згідно з п. 130, які являють собою а. 2-(3-12-(3,5-Дихлорфенокси)-етил|метансульфоніламіно)пропіл)-тіазол-4-карбонову кислоту; або
    1 в. 2-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Іметансульфоніламіно)пропіл)тіазол-4-карбонову кислоту. о 135. Похідні сульфонамідів та амідів формули ІА А 0 о Зв 7 бо | ІА Ім Кк- мМ або їх фармацевтично прийнятні солі або їх проліки, де (ї) В являє собою М; А являє собою (с 1-Св)алкілсульфоніл, (С3-С7)циклоалкілсульфоніл, Ф, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Св)алкілсульфоніл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на ко вуглецевому атомі незалежно гідрокси, (С4-С/)алкілом або гало; О являє собою во -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, -(С3-Св)алкілен-, згаданий -(Сз3-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(С4-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, 65 -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(Со-С/)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен-,
    -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-, -(Со-Св)алкілен-Му-Х-м/-(С1-Сз)алкілен-, де наявність двох МУ не залежить одна від іншої, -(-С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 4-С./)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-«"Со-Св)алкілен-, -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-, -(-Сі-С/)алкілен-етенілен-(С 4-С/)алкілен-, або -(С4-С/)алкілен-етенілен-Х-(Со-Сз)алкілен-, МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)-алкіленаміносульфоніл-,
    7/0 бульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкіленкарбоксамідсокси, карбамоїл, -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або -моно-ІМ-(С.4-С/)алкілен-карбамоїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені на вуглецевому атомі від одного до трьох атомами фтору;
    Х являє собою тетрагідрофураніл або п'яти- або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один
    /5 або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С.4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (С4-С/)алкокси або карбамоїлом;
    7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл;
    К являє собою зв'язок, (С 4-Св)алкілен, тіо(Сі-С/)алкілен або окси(С.-Су)алкілен, згаданий (С.і-Св)алкілен необов'язково мононенасичений, і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно фтором, метилом або хлором;
    М являє собою -Аг, -Аго 7-М-Аг?, -Аг/-8-Аг?, -Аг/'-О-Аг?, 0 -Аг/-8-(С4-С3)-Аг?-, Аг-(С4-С3)-8-Аг?- або су
    -Аг (С4-С3)-8-(С4-С3)-Аг2-, де Аг, Аг! і Аг, кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю о насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки або азоту, або біциклічну кільцеву систему, що складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- або шестичленних кілець, кожне з яких, взяте незалежно, необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, «І вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; со згадані залишки Аг, Аг! і Аг? необов'язково заміщені в одному кільці, якщо залишок моноциклічний, або в одному або двох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю, азоту або сірки до трьох замісниками, со незалежно вибраними з В", 2 та КУ, де В", 22 та ВЕ? являють собою оксо, гідрокси, нітро, гало, (С 1-Св)алкокси, Фу (С4-С,)алкокси(С 1-С)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл,
    Зо (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Сдалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алканоїл, форміл, (С1-Св)алканоїл, о (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-Су/)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С1-С/)алкіл-сульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С4і-С/л)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С-4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С--С/)алкілсульфоніл або « моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіносульфініл;
    В", 82 та ВЗ необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на атомі вуглецю незалежно гало або гідрокси; і не)
    с М являє собою зв'язок або (С 4-Сз)алкілен, необов'язково мононенасичений і необов'язково моно- або з» дизаміщений незалежно гідрокси або фтором,
    за умови, що, коли К являє собою (С 2-Су/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил або циклоокт-1-ил, то згадані (С5-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в одному положенні сл 45 гідрокси-групою;
    або (ії):
    (се) В являє собою М;
    о А являє собою (С 4-Св)алканоїл, або (С3-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алканоїл, згадані залишки А необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглецевому атомі незалежно гідрокси або гало;
    бе о о являє собою
    -(С2-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-,
    Т» -(С,.-Св)алкілен-, згаданий -(С/-Св)алкілен- необов'язково має до чотирьох замісників, незалежно вибраних з фтору або (С.-С.)алкілу,
    -Х-(Сь-Св)алкілен-,
    25 -(С4-Св)алкілен-х-,
    ГФ) -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(С2-С/)алкілен-Му-Х-(Со-Сз)алкілен-, по -(Со-С/л)алкілен-Х-Му-(С4-С3)алкілен-,
    -(Со-Св)алкілен-М/-Х-Му-(С1-Сз)алкілен-, де наявність двох МУ не залежить одна від іншої,
    60 -(-С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 4-С./)алкілен-,
    -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-«"Со-Св)алкілен-,
    -(С4-Су/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-хХ-М/-(С4-С3)алкілен-,
    -«-Сі-С.)алкілен-етинілен-(С 4-С/)алкілен-, або
    -(С4-С/)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен-,
    бо МУ являє собою окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл-, -моно-М-(С 4-С/)-алкіленаміносульфоніл-,
    сульфоніламіно, М-(С4-С;)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С4-С)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, М-(С1-С)алкіленкарбоксамідсокси, карбамоїл, -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або -моно-ІМ-(С.4-С/)алкілен-карбамоїлокси, де згадані М/ алкільні групи необов'язково заміщені На вуглецевому атомі від одного до трьох атомами фтору; Х являє собою тетрагідрофураніл або п'яти- або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки; згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гало, (С.4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (С4-С/)алкокси або карбамоїлом; 70 7 являє собою карбоксил, (с 1-Св)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл; К являє собою (Со 4-Св)алкілен, тіо(Сі-С/)алкілен або окси(С.--С/)алкілен, згаданий (С.-Св)алкілен необов'язково мононенасичений, і де К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно фтором, метилом /5 або хлором; М являє собою -Аг, -Аго1-М-Аг2, -Аг'-5-Аг2, -Аг'-О-Аг2, -Аг-8-(С14-С3)-Аг2-, Аг -(С4-С3)-8-Аг2- або -Аг (С4-С3)-8-(С4-С3)-Аг2-, де -Аг, -Аг! і -Аг2, кожний незалежно являє собою частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене п'яти-восьмичленне кільце, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки або азоту, або біциклічну кільцеву систему, що складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- або шестичленних кілець, кожне з яких, взяте незалежно, необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; згадані залишки Аг, Аг! і Аг? необов'язково заміщені в одному кільці, якщо залишок моноциклічний, або в одному або двох кільцях, якщо залишок біциклічний, на атомі вуглецю, азоту або сірки до трьох замісниками, с незалежно вибраними з Б", БК? та ВУ, де ВК", КК? та БО являють собою оксо, Н, гідрокси, нітро, гало, о
    (С.-С)алкокси, (С4-С,;)алкокси(С4-С.)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С4-С,)циклоалкіл(С 1-Су/)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Су/)алканоїл, форміл, (С1-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-Су/)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С1-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або /ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М -або З ди-М,М-(С 1-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С--С/)алкілсульфоніл або Фо моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіно-сульфініл; В", 82 та ВЗ необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на атомі вуглецю незалежно гало або гідрокси; і о М являє собою зв'язок або (С 4-Сз)алкілен, необов'язково мононенасичений і необов'язково моно- або Ге) дизаміщений незалежно гідрокси або фтором, за умови, що, коли К являє собою (С 2-Су/)алкілен і М являє собою Аг і Аг є циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, й циклогепт-1-ил або циклоокт-1-ил, то згадані (Сб-Св)циклоалкільні замісники не заміщені в першому положенні гідрокси-групою; і за умови, що виключені 6-((З-фенілпропіл)-(2-пропілпентаноїл)аміно)|-гексанова кислота та її етиловий естер. « дю 136. Фармацевтична композиція, яка містить з а. терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 135 або її фармацевтично прийнятної солі або її с проліків; ; з» р. терапевтично ефективну кількість 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|бензо|(р)|гтіофен-б-олу або його фармацевтично прийнятної солі або 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніліакрилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі сл 45 та І І Й с. фармацевтично прийнятний носій. (Се) 137. Спосіб лікування ссавця, що перебуває у стані, який супроводжується низькою кістковою масою, при о якому згаданому ссавцю призначають а. терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 135 або її фармацевтично прийнятної солі або її (ее) 50 проліків; та ГТ» р. терапевтично ефективну кількість 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|бензо|(р)|гтіофен-б-олу або його фармацевтично прийнятної солі або 3-І4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл|акрилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
    138. Набір, що складається з:
    а. терапевтично ефективної кількості похідної згідно з п. 135 або її фармацевтично прийнятної солі або її ГФ) проліків та фармацевтично прийнятного носія в першій разовій лікарській формі;
    7 р. терапевтично ефективної кількості 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси|Сензої|Ігіофен-б-олу або його фармацевтично прийнятної солі або 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніліакрилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі 60 та фармацевтично прийнятного носія в другій разовій лікарській формі; і с. засобів зберігання для зберігання першої та другої лікарських форм.
    139. Спосіб лікування ссавця, що потребує регенерації нирки, при якому згаданому ссавцю призначають терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 135 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
    140. Спосіб лікування ссавця, що перебуває у стані, який супроводжується низькою кістковою масою, при бо якому згаданому ссавцю призначають терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 135 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків.
    141. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість похідної згідно з п. 135 або її фармацевтично прийнятної солі або її проліків та фармацевтично прийнятний носій.
    5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (ее) (зе) (о) ІС в) -
    с . и? 1 се) (95) ге» ШИ с» іме) 60 б5
UA99063443A 1996-12-20 1997-10-11 Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі UA59384C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20
PCT/IB1997/001417 WO1998028264A1 (en) 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA59384C2 true UA59384C2 (uk) 2003-09-15

Family

ID=21870485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99063443A UA59384C2 (uk) 1996-12-20 1997-10-11 Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (uk)
EP (1) EP0946501B1 (uk)
JP (2) JP3679418B2 (uk)
KR (1) KR100311566B1 (uk)
AP (1) AP1041A (uk)
AR (1) AR010843A1 (uk)
AT (1) ATE327976T1 (uk)
AU (1) AU721260B2 (uk)
BG (1) BG64893B1 (uk)
BR (1) BR9714155A (uk)
CA (1) CA2275479C (uk)
CO (1) CO4910163A1 (uk)
CZ (1) CZ300107B6 (uk)
DE (1) DE69736007T2 (uk)
DK (1) DK0946501T3 (uk)
DZ (1) DZ2375A1 (uk)
EA (2) EA005161B1 (uk)
ES (1) ES2267133T3 (uk)
GT (1) GT199700141A (uk)
HN (1) HN1997000161A (uk)
HR (1) HRP970696B1 (uk)
HU (1) HUP0000739A3 (uk)
IL (2) IL130306A0 (uk)
IS (1) IS2389B (uk)
MA (1) MA24425A1 (uk)
MY (1) MY141384A (uk)
NO (1) NO313668B1 (uk)
NZ (1) NZ335736A (uk)
OA (1) OA11065A (uk)
PA (1) PA8443001A1 (uk)
PE (1) PE47499A1 (uk)
PL (1) PL192670B1 (uk)
PT (1) PT946501E (uk)
SA (3) SA05260204B1 (uk)
SI (1) SI0946501T1 (uk)
SK (1) SK78299A3 (uk)
TN (1) TNSN97208A1 (uk)
TR (1) TR199901366T2 (uk)
TW (2) TW541310B (uk)
UA (1) UA59384C2 (uk)
UY (1) UY24816A1 (uk)
WO (1) WO1998028264A1 (uk)
YU (1) YU32799A (uk)
ZA (1) ZA9711437B (uk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
WO1998027976A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with ep2 receptor subtype selective prostaglandin e2 agonists
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6407298B1 (en) * 1998-12-11 2002-06-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of (p-chlorophenyl)propanol derivatives
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
EP1108426A3 (en) * 1999-12-02 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
IL141120A0 (en) 2000-01-31 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin (pge2) receptor 4 (epa) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
WO2003024986A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US20030080191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
GEP20063951B (en) * 2001-11-30 2006-10-25 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
AU2002348948A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods for administering EP2 receptors selective agonists
WO2003048140A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
NZ533282A (en) 2001-12-05 2006-09-29 Ortho Mcneil Pharm Inc 6-O-Acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
WO2003052681A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 International Barcode Corporation Double-sided bar code doubling as a single bar code
DE60235198D1 (de) * 2001-12-20 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin-modulatoren
JP4754820B2 (ja) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
ES2584606T3 (es) 2002-10-10 2016-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Microesferas que comprenden ONO-1301
EP2422814A1 (en) 2003-07-25 2012-02-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
WO2005016111A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
AU2006253356B2 (en) 2005-06-03 2011-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for regeneration and/or protection of nerves
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572073A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
BRPI0710548B8 (pt) 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica
EP2059507B1 (en) * 2006-07-28 2013-03-20 Pfizer Products Inc. Ep2 agonist
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
HUE042839T2 (hu) 2008-03-12 2019-07-29 Ube Industries Piridilaminoecetsav vegyületek
HRP20160104T1 (hr) 2009-03-30 2016-03-25 Ube Industries Farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju glaukoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
EP2520570A4 (en) 2009-12-25 2013-07-17 Ube Industries aminopyridine compound
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
IN2015DN00659A (uk) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JP6290884B2 (ja) 2012-08-07 2018-03-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ｃ−ＦＭＳキナーゼ阻害剤の調製プロセス
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
JPWO2014157672A1 (ja) 2013-03-28 2017-02-16 宇部興産株式会社 置換ビアリール化合物
US9968716B2 (en) 2013-10-15 2018-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-eluting stent graft
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺
KR20260019458A (ko) 2023-05-30 2026-02-10 시코쿠 가세이 고교 가부시키가이샤 아졸 화합물, 당해 아졸 화합물의 합성 방법 및 그의 이용

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (uk) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
SE7414770L (uk) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
GB2012170B (en) * 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
CA2072018A1 (en) 1989-12-16 1991-06-17 Colin Bennion Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
EP0617009B1 (en) 1992-10-15 1999-09-08 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel amino acid derivative
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5536716A (en) 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
NZ258412A (en) 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
PL322706A1 (en) 1993-11-09 1998-02-16 Merck & Co Inc Piperidines, pyrolidines and hexahydro-1h-azepins enhancing growth hormone liberation
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
WO1995034311A1 (en) 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
KR19990036272A (ko) 1995-08-08 1999-05-25 사우코넨 주시 제이 재조합 ｃ-프로테나제와 이의 공정, 제조방법 및 이의 용도
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CN100413859C (zh) * 1996-01-23 2008-08-27 盐野义制药株式会社 磺化的氨基酸衍生物及含有它的金属蛋白酶抑制剂
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
NZ334906A (en) * 1996-10-11 2000-09-29 Basf Ag A sulphonamido pentanoic acid derivative useful as an interleukin-1-beta converting enzyme inhibitor
WO1998027976A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with ep2 receptor subtype selective prostaglandin e2 agonists
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
TR199902012T2 (xx) * 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
EA004868B1 (ru) * 2000-05-19 2004-08-26 Эли Лилли Энд Компани Производные сульфонамида
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
IL130306A (en) 2008-12-29
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
GT199700141A (es) 1999-06-22
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
PL334343A1 (en) 2000-02-28
IS5055A (is) 1999-05-21
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
CA2275479C (en) 2007-05-08
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
US6288120B1 (en) 2001-09-11
YU32799A (sh) 2002-06-19
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
MY141384A (en) 2010-04-30
NO313668B1 (no) 2002-11-11
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
NZ335736A (en) 2001-01-26
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
SK78299A3 (en) 2000-10-09
HN1997000161A (es) 1998-10-22
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
SA97180721A (ar) 2005-12-03
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
AR010843A1 (es) 2000-07-12
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
US6649657B2 (en) 2003-11-18
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
AU721260B2 (en) 2000-06-29
UY24816A1 (es) 2000-09-29
NO992996D0 (no) 1999-06-18
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
TWI242560B (en) 2005-11-01
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
NO992996L (no) 1999-08-18
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
AU4720097A (en) 1998-07-17
US6998423B2 (en) 2006-02-14
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
BR9714155A (pt) 2000-05-02
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
OA11065A (en) 2002-11-15
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
TW541310B (en) 2003-07-11
PT946501E (pt) 2006-10-31
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
PE47499A1 (es) 1999-05-13
AP1041A (en) 2002-02-01
BG103593A (en) 2000-03-31
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
US6492412B2 (en) 2002-12-10
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
ZA9711437B (en) 1999-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA59384C2 (uk) Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
TW562677B (en) Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype selective prostaglandin E2 agonists
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí