JPH05213909A - イソオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）のイソオキサゾール誘導体またはそ
の製薬上許容しうる塩。 ［式中Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール等を示し、Ｒ^４，Ｒ^５は水素、低級
アルキル、アリール等を示しまたはＲ^４，Ｒ^５の一方が
Ｒ^３と結合して一重結合を形成するか、またはＲ^４とＲ
^５が一緒になって式−ＣＯ−、基＝Ｎ（ＯＲ^１４）−
（こゝにＲ^１４は水素、低級アルキル、アルコキシカル
ボニル等を表わす）またはＣ_３〜７のシクロアルキルを
示し、Ｒ^６は水素、シアノ、低級アルキル、基−ＣＨ＝
Ｎ−ＯＲ^１５（Ｒ^１５は水素、低級アルキル、アルコキ
シカルボニル等を表わす）、基−ＣＯＲ^１９（Ｒ^１９は
水素、水酸基、低級アルコキシ基等を表わす）等を示
す］ 【効果】 上記イソオキサゾール誘導体は、強い血管拡
張作用、冠血管拡張作用および血小板凝集抑制作用を有
し、虚血性心疾患の治療剤、降圧剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は虚血性心疾患治療剤およ
び降圧剤として有用な新規なイソオキサゾール誘導体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】特公平２−１９８２２号公報により心血
管拡張作用、血圧低下作用等を有するニトロ脂肪族化合
物が報告されている。また、特願平２−２７１９２８号
明細書には強い冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用お
よび顕著な血管拡張による血圧降下作用を有する新規な
オキシム化合物が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】狭心症に対する治療薬
としてニトログリセリンや亜硝酸アミル、硝酸イソソル
ビドが古くから用いられ、現在でも抗狭心症剤の第一選
択薬として汎用されている。しかし、これらは作用時間
が短く、狭心症発作の予防薬としては限界があった。作
用の持続に対しては徐放錠、軟膏、テープ製剤の開発に
より改善されてきているが、最近、これらを連続投与す
ると効果が減少するという耐性の発現が問題となってお
り、この点についてはいまだ解決されていない。また、
イソオキサゾール誘導体が降圧剤として開発されている
例は少ない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の点
に鑑み、強い冠血管拡張作用を有し、かつ耐性の生じに
くい、長期投与が可能な虚血性心疾患治療剤ならびに新
規作用機序の降圧剤の開発を目指し、鋭意研究を重ねた
結果、新規なイソオキサゾール誘導体を見出し、本発明
を完成させるに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式

【化２】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は同一または異なって水素、
低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール
を示し、またはＲ² ，Ｒ³ は結合して式 −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ )m−Ｘ−（ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰ )n − （ａ） （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰は同一または異なって
水素、低級アルキル、アラルキル、アリールを示し、Ｘ
は酸素、硫黄、＝Ｎ−Ｒ¹¹（ここでＲ¹¹は水素、アシ
ル、低級アルキル、アラルキル、アルコキシカルボニ
ル、アラルコキシカルボニルを示す。）、−（ＣＲ¹²Ｒ
¹³ )p −（ここでＲ¹²，Ｒ¹³は同一または異なって水
素、低級アルキル、アラルキル、アリールを示し、p は
０，１，２または３の整数を示す。）を示し、ｍ，ｎは
それぞれ０，１または２を示す。）を示し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵
は同一または異なって水素、低級アルキル、アラルキ
ル、アリールを示すか、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ の一方がＲ³ と結合
して一重結合を形成するか、あるいは、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ が一
緒になってカルボニル、＝Ｎ−ＯＲ¹⁴（ここでＲ¹⁴は水
素、低級アルキル、アラルキル、アルコキシカルボニ
ル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ア
ラルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキ
ル、アシルを示す。）、炭素数３〜７個のシクロアルキ
ルを示し、Ｒ⁶ は水素、シアノ、低級アルキル、−ＣＨ
＝Ｎ−ＯＲ¹⁵（ここでＲ¹⁵は水素、低級アルキル、アラ
ルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラ
ルコキシカルボニルアルキル、アシルを示す。）、式 −ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＯＲ¹⁸ （ｂ） （ここでＲ¹⁶，Ｒ¹⁷は同一または異なって水素、低級ア
ルキル、アラルキル、アリールを示し、Ｒ¹⁸は水素、低
級アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アラル
コキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ア
シルを示す。）、または −ＣＯＲ¹⁹ （ｃ） （ここでＲ¹⁹は水素、水酸基、低級アルキル、低級アル
コキシ、アラルコキシ、−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（ここでＲ²⁰，Ｒ
²¹は同一または異なって水素、低級アルキル、アラルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアル
キル、アリール、ヘテロアリールを示すか、Ｒ²⁰，Ｒ²¹
が結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する
基を示す。）を示す。）を示す。〕により表されるイソ
オキサゾール誘導体に関する。

【０００６】上記各記号の定義中、低級アルキルとは炭
素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであっ
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシルなどを、低級アルコキシとは炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであってメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシなどを、アラルキルとはアルキル部が炭
素数１〜６個のアルキルを有するアラルキルであってベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェ
ニルヘキシル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、
３−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチル、さらにこ
れらの芳香族環上にハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリ
フルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラル
キルから選ばれる置換基を少なくとも１個有しているア
ラルキルを示す。

【０００７】炭素数３〜７個のシクロアルキルとはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロペンチルなどを、アラルコキシとはアル
コキシ部が炭素数１〜６個のアルコキシを有するアラル
キルオキシであってベンジルオキシ、２−フェニルエト
キシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキ
シ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシ
ルオキシ、さらにこれらの芳香族環上にハロゲン（塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているアラルコキシなどを、ヒドロキシ
アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のヒ
ドロキシ化されたアルキルであって、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル
エチル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチ
ル、６−ヒドロキシヘキシルなどを、カルボキシアルキ
ルとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のカルボキ
シ化されたアルキルであってカルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボ
キシメチルエチル、４−カルボキシブチル、５−カルボ
キシペンチル、６−カルボキシヘキシルなどを、アリー
ルとはフェニル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキル
から選ばれる置換基を少なくとも１個有しているフェニ
ル、ナフチルなどを示す。

【０００８】ヘテロアリールとはフリル（２−フリル、
３−フリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル）、チエニル（２−チエニル、３−チ
エニル）、ピロリル（２−ピロリル、３−ピロリル）、
イミダゾリル（２−イミダゾリルなど）、ピラゾリル
（３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピラジニル、ピ
リミジニル（２−ピリミジニルなど）、ピリダジニル
（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、トリアジニ
ル（〔１，２，４〕トリアジン−３−イルなど）、トリ
アゾリル（〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルな
ど）、チアゾリル（２−チアゾリルなど）、テトラゾリ
ル（テトラゾール−５−イル）、キノリル（２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル）、インドリル（２−
インドリル、５−インドリルなど）、イソキノリル（１
−イソキノリルなど）、ピロロピリジル（１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イルなど）、ピラゾロピ
リジル（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−
イル、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン−７−イ
ルなど）、イミダゾピリジル（１Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−７−イルなど）、ピロロピリミジニル
（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル、
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１
Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イルな
ど）、ピラゾロピリミジニル（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４−イル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕
ピリミジン−７−イルなど）、イミダゾピリミジニル
（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−５−イル、１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イルな
ど）、ピロロトリアジニル（ピロロ〔１，２−ａ〕−
１，３，５−トリアジン−４−イル、ピロロ〔２，１−
ｆ〕−１，２，４−トリアジン−４−イルなど）、ピラ
ゾロトリアジニル（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，
５−トリアジン−７−イルなど）、トリアゾロピリジル
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−７−イルなど）、トリアゾロピリミジニル（１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン
−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−７−イルなど）、ピリドピリダジニル
（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン−４−イル、ピリド
〔２，３−ｃ〕ピリダジン−５−イルなど）、ピリドピ
ラジニル（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン−５−イルな
ど）、ピリドピリミジニル（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−イル、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
５−イル、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イ
ル、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−８−イルな
ど）、ピリミドピリミジニル（ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−４−イル、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミ
ジン−４−イルなど）、ピラジノピリミジニル（ピラジ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルなど）、ナフチ
リジニル（１，８−ナフチリジン−４−イルなど）、キ
ナゾリニル（４−キナゾリニルなど）、テトラゾロピリ
ミジニル（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−
イルなど）、チエノピリジル（チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イルなど）、チエノピリミジニル（チエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルなど）、チアゾロ
ピリジル（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−イ
ル、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−７−イルな
ど）、チアゾロピリミジニル（チアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−７−イル、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミ
ジン−７−イルなど）、オキサゾロピリジル（オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−イル、オキサゾロ
〔５，４−ｂ〕ピリジン−７−イルなど）、オキサゾロ
ピリミジニル（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
４−イル、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン−７−
イルなど）、フロピリジル（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−７−イル
など）、フロピリミジニル（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−イル、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−
イルなど）、２，３−ジヒドロピロロピリジル（２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４
−イル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−４−イルなど）、２，３−ジヒドロピロ
ロピリミジニル（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２，３−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル
など）、６，７−ジヒドロピリドピリミジニル（６，７
−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イ
ル、６，７−ジヒドロ−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン−４−イルなど）、５，６，７，８−テトラヒドロピ
リドピリミジニル（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルなど）、６，
７，８，９−テトラヒドロピリドピリミジニル（６，
７，８，９−テトラヒドロ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
ミジン−４−イルなど）、６，７−ジヒドロナフチリジ
ニル（６，７−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−
イルなど）、５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリ
ミジニル（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルなど）、５，６，
７，８−テトラヒドロナフチリジニル（５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イルな
ど）、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル（５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルなど）、
または環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているヘテロアリールを示す。

【０００９】アシルとはホルミル、低級アルカノイルま
たはアロイルなどを意味し、低級アルカノイルとは炭素
数２〜５個のアルカノイルであって、フェニルによって
置換されていてもよく、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリル、さらにこれらの
芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ
およびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも１個
有しているフェニル置換アルカノイルなどを、アロイル
とはベンゾイル、ナフトイル、さらにこれらの芳香環上
にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびア
ラルキルから選ばれる置換基を少なくとも１個有してい
るアロイルなどを示す。

【００１０】アルコキシカルボニルとはアルコキシ部が
炭素数１〜６個のアルコキシを有するものであってメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニルなどを、アラルキルオキシカルボニルとはアルキル
部が炭素数１〜６個のアルキルを有するアラルキルを有
するものであってベンジルオキシカルボニル、２−フェ
ニルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカル
ボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、５−フェニ
ルペンチルオキシカルボニル、６−フェニルヘキシルオ
キシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、２−ナ
フチルエトキシカルボニル、３−ナフチルプロポキシカ
ルボニル、４−ナフチルブトキシカルボニル、さらにこ
れらの芳香族環上にハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているアラルキルオキシカルボニルを示
す。

【００１１】アルコキシアルキルとはアルコキシ部およ
びアルキル部が炭素数１〜６個のアルコキコシおよびア
ルキルを有するものであってメトキシメチル、２−メト
キシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチ
ル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペ
ンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチルなどを、ア
ラルコキシアルキルとはアルコキシ部およびアルキル部
が炭素数１〜６個のアルコキシおよびアルキルを有する
アラルキルオキシアルキルであってベンジルオキシメチ
ル、（２−フェニルエトキシ）メチル、（３−フェニル
プロポキシ）メチル、（４−フェニルブトキシ）メチ
ル、（５−フェニルペンチルオキシ）メチル、（６−フ
ェニルヘキシルオキシ）メチル、２−ベンジルオキシエ
チル、３−ベンジルオキシプロピル、４−ベンジルオキ
シブチル、５−ベンジルオキシペンチル、６−ベンジル
オキシヘキシルなどを示す。

【００１２】アルコキシカルボニルアルキルとはアルコ
キシ部およびアルキル部が炭素数１〜６個のアルコキシ
およびアルキルを有するものであってメトキシカルボニ
ルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキ
シカルボニルプロピル、４−メトキシカルボニルブチ
ル、５−メトキシカルボニルペンチル、６−メトキシカ
ルボニルヘキシル、エトキシカルボニルメチル、プロポ
キシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、ペ
ンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボ
ニルメチルなどを、アラルコキシカルボニルアルキルと
はアルコキシ部およびアルキル部が炭素数１〜６個のア
ルコキシおよびアルキルを有するものであってベンジル
オキシカルボニルメチル、（２−フェニルエトキシ）カ
ルボニルメチル、（３−フェニルプロポキシ）カルボニ
ルメチル、（４−フェニルブトキシ）カルボニルメチ
ル、（５−フェニルペンチルオキシ）カルボニルメチ
ル、（６−フェニルヘキシルオキシ）カルボニルメチ
ル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、３−ベンジ
ルオキシカルボニルプロピル、４−ベンジルオキシカル
ボニルブチル、５−ベンジルオキシカルボニルペンチ
ル、６−ベンジルオキシカルボニルヘキシルなどを示
す。

【００１３】Ｒ²⁰，Ｒ²¹が結合して隣接する窒素原子と
ともに形成する複素環とはピロリジニル、ピぺリジノ、
１−ピぺラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、さら
にこれらの環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
アミノ、アシルおよびアラルキルから選ばれる置換基を
少なくとも１個有している複素環などをそれぞれ示す。

【００１４】一般式（Ｉ）の化合物の医薬として許容さ
れる塩としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸
などの無機酸との塩またはマレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸など
の有機酸との塩があげられる。

【００１５】一般式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を
有する場合には、その塩としてリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛
塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジンなどの有機塩基との塩、リジン、ヒスチジン、オル
ニチン、アルギニンなどのアミノ酸との塩、アンモニウ
ム塩などとすることができる。

【００１６】また、上記カルボキシル基を有する化合物
はエステルとすることができ、そのエステルとしては生
体内で加水分解されうるエステルがあげられ、生体内で
加水分解されうるエステルを形成するエステル残基と
は、生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはそ
の塩としうるものであって、ジメチルアミノエチル、ジ
メチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエチルな
どのアミノアルキルエステル、アセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバ
ロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシアルキル
エステル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフ
タリジルなどのエステル、カルバモイルメチル、カルバ
モイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルエチルなどのカルバ
モイルアルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエ
チルなどのアルコキシアルキルエステルまたは５−メチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
エステルなどをあげることができる。さらに、上記カル
ボキシル基を有する化合物はアミドとすることができ、
そのアミドを形成する場合のアミド形成残基としてはア
ミノまたはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどのモノもしくは
ジアルキルアミノをあげることができる。

【００１７】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は１個以上の不斉炭素原子を有するため、ラセミ化合
物、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体が存在
しうるが、本発明はそれらをすべて包含する。また、立
体異性体および幾何異性体も本発明に含まれる。

【００１８】本発明の化合物は、以下に示す方法によっ
て合成することができる。方法１ 一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ⁴ が水素の化合物は

【化３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を閉環することで得られる。反応は適当な溶媒
中、塩基の存在下、−７８〜５０℃で５分〜１０時間反
応することにより行う。溶媒としては、たとえばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応を阻害しない溶媒を単一また
は組み合わせて使用でき、塩基としては水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムヒドリド、トリエチルア
ミンなどから適時選択できる。

【００１９】方法２ 一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ⁶ が−ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹の
化合物は、一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ⁶ がカルボキ
シルである化合物またはその反応性誘導体と一般式 ＨＮＲ²⁰Ｒ²¹ （ＩＩＩ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させることによって合成することができ
る。上記のカルボン酸化合物の反応性誘導体としては酸
ハロゲン化物（カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミ
ドなど）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなど）、酸
無水物または混合酸無水物があげられる。反応は適当な
溶媒中、塩基の存在下、−７８〜５０℃で３０分〜２４
時間反応することにより行う。溶媒としては、たとえば
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害しない溶媒を
単一または組み合わせて使用でき、塩基としては水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミ
ンなどから適時選択できる。

【００２０】方法３ 一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ⁶ が−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＯＲ
¹⁸の化合物（但し、Ｒ¹⁸は水素以外を示す）は、一般式
（Ｉ）の化合物のうちＲ⁶ が−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＯＨの化合
物と式 Ｒ¹⁸’−Ｙ （ＩＶ） 〔式中、Ｒ¹⁸’はＲ¹⁸のうち水素以外の基を示し、Ｙは
ハロゲンまたは−ＯＲ²²（ここでＲ²²はトルエンスルホ
ニル、メタンスルホニルなどを示す。）を示す。〕によ
り表される化合物と反応させることによって合成するこ
とができる。反応は適当な溶媒中、塩基の存在下、−７
８〜５０℃で５分〜２４時間反応することにより行う。
溶媒としては、たとえばベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの反応を阻害しない溶媒を単一または組み合わせて
使用でき、塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナトリウムな
どから適時選択できる。なお、原料化合物（ＩＩ）は特
公平２−１９８２２号公報および特願平２−２７１９２
８号明細書に記載の方法により得ることができる。

【００２１】このようにして得られる一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、クロマトグラフィーなどのそれ自体公知
の方法により、反応混合物から分離、精製することがで
きる。また、一般式（Ｉ）の化合物においては、不斉炭
素が存在するので、それに基づく光学異性体が存在す
る。したがって、一般式（Ｉ）の化合物がラセミ体であ
る場合には、酒石酸、リンゴ酸、Ｎ−アセチルトリプト
ファン、１０−カンファスルホン酸、マンデル酸、ジベ
ンゾイル酒石酸などの酸性光学分割剤またはα−メチル
ベンジルアミン、１−フェニル−２−ｐ−トリルエチル
アミンなどの塩基性光学分割剤を用いることによって対
応する光学異性体に分割することができる。さらに、こ
れらの光学異性体は、対応する光学活性な原料化合物を
使用することによっても製造でき、個々の光学異性体は
再結晶、または光学活性カラムクロマトグラフィー、そ
の他の各種のクロマトグラフィーなどそれ自体公知の方
法により精製することができる。このようにして得られ
る一般式（Ｉ）の化合物は必要に応じ、常法にて塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、乳酸、酢
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸などの有機酸との塩とすることができる。

【００２２】一般式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を
有する場合にはその塩としてリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛
塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジンなどの有機塩基との塩、リジン、ヒスチジン、オル
ニチン、アルギニンなどのアミノ酸との塩、アンモニウ
ム塩などとすることができる。

【００２３】また、上記カルボキシル基を有する化合物
はエステルとすることができ、そのエステルとしては生
体内で加水分解されうるエステルがあげられ、生体内で
加水分解されうるエステルを形成するエステル残基と
は、生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはそ
の塩としうるものであって、ジメチルアミノエチル、ジ
メチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエチルな
どのアミノアルキルエステル、アセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバ
ロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシアルキル
エステル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフ
タリジルなどのエステル、カルバモイルメチル、カルバ
モイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルエチルなどのカルバ
モイルアルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエ
チルなどのアルコキシアルキルエステルまたは５−メチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
エステルなどをあげることができる。さらに、上記カル
ボキシル基を有する化合物はアミドとすることができ、
そのアミドを形成する場合のアミド形成残基としてはア
ミノまたはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどのモノもしくは
ジアルキルアミノをあげることができる。

【００２４】本発明化合物を医薬として使用する場合、
好ましくは製薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤等と
混合して散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、坐剤、外用剤、注射剤、点滴用剤等の形態で経口的
または非経口的に安全に投与しうる。投与量は患者の性
別、年齢、体重または症状などにより変わりうるが、通
常成人１日当たり経口投与で１〜５００ｍｇ程度であ
り、これらを一回または数回に分けて投与される。

【００２５】

【実施例】以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。

【００２６】実施例１ （Ｅ）−３−（２−ニトロ−５−フェニルシクロヘキシ
リデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸アミド
０．２６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、
炭酸カリウム０．１２ｇを加え、室温にて１時間攪拌す
る。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出
する。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣を薄層
クロマトグラフィーにて分離精製しイソプロピルアルコ
ール−ジエチルエーテルより再結晶すると融点１６７〜
１６９℃の６−ニトロ−９−フェニル−１−オキサ−２
−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−３−カルボン
酸アミドが得られる。

【００２７】実施例２ （Ｅ）−４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニト
ロ−３−ヘキセンアミド２ｇをジメチルホルムアミド２
０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．３ｇを加え、室温に
て３０分間攪拌する。反応終了後、反応液を水にあけ酢
酸エチルにて抽出する。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得
られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて分離精製する
と、２種の化合物が得られる。各々は、イソプロピルア
ルコール−ｎ−ヘキサンより再結晶すると、低極性分画
より融点１１１〜１１２℃の５−エチル−５−（１−ニ
トロエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３
−カルボン酸アミド８２mgか得られる。また、高極性分
画より融点１２８〜１２９℃の５−エチル−５−（１−
ニトロエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
３−カルボン酸アミド１５０ｍｇが得られる。

【００２８】実施例３ （Ｅ）−３−（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−
ヒドロキシイミノプロピオン酸アミド０．５ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．３
ｇを加え、室温にて２．５時間攪拌する。反応終了後、
反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出する。飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧にて
溶媒を留去する。得られた残渣をイソプロピルエーテル
より再結晶すると融点１８４〜１８６℃の６−ニトロ−
１−オキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン
−３−カルボン酸アミドが得られる。

【００２９】実施例４ （Ｅ）−３−（２−ニトロ−５−エチルシクロヘキシリ
デン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸アミド０．
５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．６ｍｌを加え、室温にて４．５時間攪拌す
る。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出
する。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣をイソ
プロピルアルコールより再結晶すると融点１７６〜１７
９℃の６−ニトロ−９−エチル−１−オキサ−２−アザ
スピロ〔４．５〕デカ−２−エン−３−カルボン酸アミ
ドが得られる。

【００３０】実施例５ Ｎ−（４−ピリジル）−（Ｅ）−３−（２−ニトロシク
ロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸
アミド３ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、炭酸ナト
リウム０．７ｇを加え、室温にて１時間攪拌する。反応
終了後、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣を塩
酸−エタノールにて塩酸塩とし、エタノールより再結晶
すると融点１５４〜１５７℃のＮ−（４−ピリジル）−
６−ニトロ−１−オキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デ
カ−２−エン−３−カルボン酸アミド・塩酸塩が得られ
る。

【００３１】上記の方法に従って以下の化合物を合成す
ることができる。 (6) ６−ニトロ−１−オキサ−２−アザスピロ〔４．
５〕デカ−２−エン−３−カルボン酸アミド (7) ６−ニトロ−１−オキサ−２−アザスピロ〔４．
５〕デカ−２−エン−３−カルボン酸エチルエステル (8) ３−ヒドロキシメチル−６−ニトロ−１−オキサ
−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン (9) ３−アセトキシメチル−６−ニトロ−１−オキサ
−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン (10) ３−エトキシカルボニルオキシメチル−６−ニト
ロ−１−オキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−
エン (11) ４−ヒドロキシイミノ−６−ニトロ−１−オキサ
−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−３−カル
ボン酸アミド (12) ３−エトキシカルボニルメトキシメチル−６−ニ
トロ−１−オキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２
−エン (13) ４−エトキシカルボニルオキシイミノ−６−ニト
ロ−１−オキサ−２−アザスピロ〔４．５〕デカ−２−
エン−３−カルボン酸アミド

【００３２】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、強い
冠血管拡張作用および血小板凝集抑制作用を有し、長期
投与可能な狭心症などの虚血性心疾患の治療剤として有
用である。また、顕著な血管拡張による血圧降下作用が
認められ、降圧剤としても有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｚ 8829−4Ｃ １０６ Ｚ 8829−4Ｃ １０７ Ｚ 8829−4Ｃ 498/10 Ａ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＲ 7252−4Ｃ ＡＢＳ 7252−4Ｃ ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＣＢ 7252−4Ｃ (72)発明者 上畑 雅義 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所 (72)発明者 川原 公規 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は同一または異なって水素、
   低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール
   を示し、またはＲ² ，Ｒ³ は結合して式 −（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ )m−Ｘ−（ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰ )n − （ａ） （ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰は同一または異なって
   水素、低級アルキル、アラルキル、アリールを示し、Ｘ
   は酸素、硫黄、＝Ｎ−Ｒ¹¹（ここでＲ¹¹は水素、アシ
   ル、低級アルキル、アラルキル、アルコキシカルボニ
   ル、アラルコキシカルボニルを示す。）、−（ＣＲ¹²Ｒ
   ¹³ )p −（ここでＲ¹²，Ｒ¹³は同一または異なって水
   素、低級アルキル、アラルキル、アリールを示し、p は
   ０，１，２または３の整数を示す。）を示し、ｍ，ｎは
   それぞれ０，１または２を示す。）を示し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵
   は同一または異なって水素、低級アルキル、アラルキ
   ル、アリールを示すか、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ の一方がＲ³ と結合
   して一重結合を形成するか、あるいは、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ が一
   緒になってカルボニル、＝Ｎ−ＯＲ¹⁴（ここでＲ¹⁴は水
   素、低級アルキル、アラルキル、アルコキシカルボニ
   ル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ア
   ラルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
   カルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキ
   ル、アシルを示す。）、炭素数３〜７個のシクロアルキ
   ルを示し、Ｒ⁶ は水素、シアノ、低級アルキル、−ＣＨ
   ＝Ｎ−ＯＲ¹⁵（ここでＲ¹⁵は水素、低級アルキル、アラ
   ルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
   ル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、カル
   ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラ
   ルコキシカルボニルアルキル、アシルを示す。）、式 −ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＯＲ¹⁸ （ｂ） （ここでＲ¹⁶，Ｒ¹⁷は同一または異なって水素、低級ア
   ルキル、アラルキル、アリールを示し、Ｒ¹⁸は水素、低
   級アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アラル
   コキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
   ボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ア
   シルを示す。）、または式 −ＣＯＲ¹⁹ （ｃ） （ここでＲ¹⁹は水素、水酸基、低級アルキル、低級アル
   コキシ、アラルコキシ、−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（ここでＲ²⁰，Ｒ
   ²¹は同一または異なって水素、低級アルキル、アラルキ
   ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
   ル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアル
   キル、アリール、ヘテロアリールを示すか、Ｒ²⁰，Ｒ²¹
   が結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する
   基を示す。）を示す。）を示す。〕により表されるイソ
   オキサゾール誘導体。