TW202045501A - 雙環醚o-糖蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-d-哌喃葡萄糖苷酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文描述由式(I)表示之化合物
Figure 109103217-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽、包含該等物質之醫藥組合物以及其製備及使用方法。變數Ar、X、R1 、R3 、R4 、Y1 、Y2 、n及p如本文所定義。

Description

雙環醚O-糖蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-哌喃葡萄糖苷酶抑制劑
廣泛範圍之細胞蛋白質(核蛋白與胞質蛋白兩者)藉由添加經由O-糖苷鍵連接之單醣2-乙醯胺基-2-去氧-β-D-哌喃葡萄糖苷(β-N-乙醯基葡糖胺)進行轉譯後修飾。此單醣統稱為O-鍵聯之N-乙醯葡糖胺或O-GlcNAc。負責將β-N-乙醯葡糖胺(GlcNAc)轉譯後鍵聯至許多核質蛋白質之特定絲胺酸及蘇胺酸殘基之酶為O-GlcNAc轉移酶(OGT酶)。第二酶稱為O-糖蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-哌喃葡萄糖苷酶或O-GlcNAc酶或OGA，其移除此轉譯後修飾以釋放蛋白質，從而使得O-GlcNAc-修飾為在蛋白質壽命期間發生若干次之動態循環。
O-GlcNAc-修飾之蛋白質調控廣泛範圍之重要細胞功能，包括例如轉錄、蛋白酶體降解及細胞信號傳導。O-GlcNAc亦存在於許多結構蛋白上，包括細胞骨架蛋白「τ蛋白」，其負責使分配神經元內之蛋白質及營養物所必需的微管之主要細胞網路穩定。重要的是，若干疾病之病原學中已清楚地涉及τ蛋白，包括τ蛋白病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癡呆及癌症。
已充分確定阿茲海默氏症及許多相關τ蛋白病(包括進行性核上性麻痹(PSP)及肌萎縮性側索硬化(ALS))部分地以產生神經纖維纏結(NFT)為特徵。此等NFT為成對螺旋細絲(PHF)之聚集物且由異常形式之τ蛋白組成。在AD患者中，τ蛋白變為過度磷酸化的，由此破壞其正常功能，形成PHF且最終聚集形成NFT。
人腦中發現τ蛋白之六種同種型。在AD患者中，在NFT中發現τ蛋白之所有六種同種型，且全部明顯過度磷酸化。健康腦組織中之τ蛋白僅帶有2或3個磷酸酯基，而AD患者腦中發現之τ蛋白平均帶有8個磷酸酯基。
近來發現，磷酸化水準增加使得O-GlcNAc水準降低，且相反地，O-GlcNAc水準增加與磷酸化水準降低有關。已證實腦中之葡萄糖可獲得性降低導致τ蛋白過度磷酸化。葡萄糖轉運及代謝逐步受損導致O-GlcNAc減少及τ蛋白(及其他蛋白質)之過度磷酸化。因此，抑制O-GlcNAc酶藉由阻止O-GlcNac自τ蛋白移除而阻止τ蛋白過度磷酸化，此將補償健康個體以及罹患阿茲海默氏症或相關神經退行性疾病之患者腦內的年齡相關之葡萄糖代謝受損。
然而，開發用於阻斷哺乳動物糖苷酶(包括O-GlcNAc酶)之功能的抑制劑之主要挑戰為存在於高等真核生物之組織中之大量功能上相關的酶。因此，在研究一種特定酶之細胞及有機體生理作用時使用非選擇性抑制劑為複雜的，因為由此類功能上相關之酶的伴隨抑制產生複雜的表型。在β-N-乙醯葡糖胺酶之情況下，起阻斷O-GlcNAc酶功能之作用的現有化合物為非特異性的且有效地起到抑制溶酶體β-己糖胺酶的作用。
由於前述技術挑戰，且鑒於調控O-GlcNAc酶以治療AD、τ蛋白病及其他神經疾病之可能性，仍需要開發有效且具選擇性之O-GlcNAc酶抑制劑。
本文描述適用於治療各種疾病、病症及醫學病狀，包括但不限於與由O-GlcNAc酶修飾之蛋白質相關的彼等疾病、病症及醫學病狀之化合物。
本發明化合物之第一實施例由以下結構式表示：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ar為視情況經取代之雙環芳基、視情況經取代之雙環雜芳基、視情況經取代之雙環環脂族基團或視情況經取代之雙環雜環基； Y1 及Y2 各自為CRc 或N，其中Y1 或Y2 中之至少一者為N； Z為CR2 R2 、C(=O)、(CR2 R2 )2 或-CH2 C(=O)； Rc 為-H、鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； p為0或1； n為0或1至8之整數； 當n不為0時，R1 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基； R2 在每次出現時獨立地為-H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基或C3 -C10 鹵環烷基；或者兩個R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基； R3 為-H或C1 -C4 烷基；且 R4 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C3 -C6 環烷基；或者R3 及R4 與其中間原子一起形成視情況經取代之5員至7員雜環基。
提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
亦提供一種治療患有選自神經退行性疾病、τ蛋白病、糖尿病、癌症及應激之疾病或病狀之個體的方法，該方法包括向個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
亦提供一種抑制有需要之個體中的O-GlcNAc酶之方法，該方法包括向個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
亦提供一種治療以腦中τ蛋白之過度磷酸化為特徵之疾病或病狀的方法，該方法包括向個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個實施例中，以腦中τ蛋白之過度磷酸化為特徵的疾病或病狀為阿茲海默氏症。
本文描述適用於治療各種疾病、病症及醫學病狀，包括但不限於與由O-GlcNAc酶修飾之蛋白質相關的彼等疾病、病症及醫學病狀之化合物。
在第一實施例中，本發明之化合物由以下結構式(I)表示：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上文在發明內容中關於由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽所定義。
在第二實施例中，本發明之化合物由以下結構式(II)中之一者表示：
Figure 02_image006
(II) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中其餘變數如上文關於第一實施例所定義。
在第三實施例中，本發明之化合物由以下結構式(III)表示：
Figure 02_image008
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中其餘變數如上文關於第一或第二實施例所定義。
在第四實施例中，本發明之化合物由以下結構式(IV)表示：
Figure 02_image010
(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中其餘變數如第一、第二或第三實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明之化合物由以下結構式(IVA)表示：
Figure 02_image012
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數如第四實施例中所定義。
在第六實施例中，本發明之化合物由以下結構式(IVB)表示：
Figure 02_image014
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數如第四實施例中所定義。
在第七實施例中，本發明之化合物由以下結構式(V)表示：
Figure 02_image016
(V) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中其餘變數如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第八實施例中，本發明之化合物由以下結構式(VA)表示：
Figure 02_image018
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數如第七實施例中所定義。
在第九實施例中，本發明之化合物由以下結構式(VB)表示：
Figure 02_image020
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數如第七實施例中所定義。
在第十實施例中，本發明之化合物由以下結構式(VI)表示：
Figure 02_image022
(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四或第七實施例中所定義。
在第十一實施例中，本發明之化合物由以下結構式(VIA)表示：
Figure 02_image024
， (VIA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數如第十實施例中所定義。
在第十二實施例中，本發明之化合物由以下結構式(VIB)表示：
Figure 02_image026
， (VIB) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘變數如第十實施例中所定義。
在第十三實施例中，在根據第一、第二或第三實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基；其中其餘變數如第一、第二或第三實施例中所定義。
在第十四實施例中，在根據第十三實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R2 在每次出現時獨立地為-H；其中其餘變數如第十三實施例中所定義。
在第十五實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第十三或第十四實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R1 為鹵基或C1 -C4 烷基；Rc 為-H或鹵基；R4 為-H或C1 -C4 烷基；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第十三或第十四實施例中所定義。
在第十六實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第十三、第十四或第十五實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Rc 較佳為-H或氟；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第十三、第十四或第十五實施例中所定義。
在第十七實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六實施例之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之雙環雜芳基；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六實施例中所定義。
在第十八實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，雙環雜芳基為單環雜芳基稠合至另一單環雜芳基；單環雜芳基稠合至苯基；或單環雜芳基稠合至環烷基；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七實施例中所定義。
在第十九實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之噻吩并吡啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并嘧啶基、視情況經取代之呋喃并吡啶基、視情況經取代之吡唑并吡嗪基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之噻吩并嘧啶基、視情況經取代之喹喏啉基、視情況經取代之四氫喹唑啉基、視情況經取代之吡唑并吡啶基、三唑并噠嗪基、四氫喹啉基、三唑并嘧啶基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之苯并[d ]噁唑基、視情況經取代之呋喃并嘧啶基、視情況經取代之吡唑并嘧啶基、視情況經取代之三唑并吡啶基、視情況經取代之三唑并吡嗪基、視情況經取代之萘啶基、視情況經取代之四唑并吡啶基、視情況經取代之酞嗪基、視情況經取代之苯并[d ]異噁唑、視情況經取代之噁唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并噻二唑基、視情況經取代之咪唑并吡嗪基、視情況經取代之咪唑并噠嗪基、視情況經取代之吡啶并嘧啶基、視情況經取代之吡啶并吡嗪基、視情況經取代之吡咯并嘧啶基、視情況經取代之吡咯并吡啶基、視情況經取代之吡咯并三嗪基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之呋喃并嘧啶基、視情況經取代之喹啉基或視情況經取代之噻唑并嘧啶基；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八實施例中所定義。
在第二十實施例中，在根據第十九實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之噻吩并吡啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并嘧啶基、視情況經取代之呋喃并吡啶基、視情況經取代之吡唑并吡嗪基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之噻吩并嘧啶基、視情況經取代之喹喔啉基、視情況經取代之四氫喹唑啉基、視情況經取代之吡唑并吡啶基、三唑并噠嗪基、四氫喹啉基、三唑并嘧啶基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之苯并[d ]噁唑基或視情況經取代之呋喃并嘧啶基；其中其餘變數如第十九實施例中所定義。
在第二十一實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
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或視情況經取代之
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；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例中所定義。
在第二十二實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
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或視情況經取代之
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；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例中所定義。
在第二十三實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
Figure 02_image028
、視情況經取代之
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、視情況經取代之
Figure 02_image032
、視情況經取代之
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、視情況經取代之
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Figure 02_image040
、視情況經取代之
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、視情況經取代之
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、視情況經取代之
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、視情況經取代之
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、視情況經取代之
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、視情況經取代之
Figure 02_image062
、視情況經取代之
Figure 02_image064
、視情況經取代之
Figure 02_image066
、視情況經取代之
Figure 02_image068
、視情況經取代之
Figure 02_image080
、視情況經取代之
Figure 02_image082
、視情況經取代之
Figure 02_image086
、視情況經取代之
Figure 02_image088
或視情況經取代之
Figure 02_image090
；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例中所定義。
在第二十四實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經選自以下之一或多者取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-SRz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基； 其中： Ar上之C1 -C4 烷基取代基視情況經以下基團取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry -NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Ar上之C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、苯基或單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx ； 各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基；其中由Rx 或Ry 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)； Rz 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基；其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-CN、鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)；且 i為0、1或2； 其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三實施例中所定義。
在第二十五實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經選自以下之一或多者取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-SRz 、-NRx S(O)i Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx ；其中各Rx 、各Ry 及Rz 各自獨立地為-H或C1 -C4 烷基；其中各Rx 、各Ry 及Rz 各自獨立地為-H或C1 -C4 烷基；且其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四實施例中所定義。
在第二十六實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經選自以下之一或多者取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-ORz 、-C(=O)NRx Ry 及-CN；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例中所定義。
在第二十七實施例中，在根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經選自以下之一或多者取代：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-OCHF2 、-CONH2 、-CN及OCH3 ；其中其餘變數如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在第二十八實施例中，在根據第二十七實施例之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經選自以下之一或多者取代：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-OCHF2 、-CONH2 、-CN及-OCH3 ；其中其餘變數如第二十七實施例中所定義。
在第二十九實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自：N -(5-(((2S ,4R )-4-((1-氯異喹啉-6-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， 2-(((3R ,5S )-1-((2-乙醯胺基噻唑-5-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)喹啉-6-甲醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-甲基噻吩并[2,3-d ]嘧啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(噻吩并[3,2-b ]吡啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((7-氟喹啉-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((4-氯-7-氟喹啉-6-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(喹啉-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c ]吡啶-7-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基-4-(三氟甲基)-2H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((7-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-乙基呋喃并[3,2-c ]吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基呋喃并[3,2-c ]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((7-氟喹啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b ]噠嗪-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S,4R )-2-甲基-4-(喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((7,8-二甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b ]噠嗪-6-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， 4-(((3R ,5S )-1-((2-乙醯胺基噻唑-5-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)喹啉-2-甲醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(呋喃并[3,2-c ]吡啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-甲基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(噻吩并[3,2-c ]吡啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， 4-(((3R ,5S )-1-((2-乙醯胺基噻唑-5-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)呋喃并[3,2-c ]吡啶-2-甲醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氟異喹啉-1-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a ]吡嗪-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((3-甲基喹啉-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((7-甲基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-氰基喹啉-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((3-氰基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-(二氟甲基)噻唑并[5,4-d ]嘧啶-7-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((3-氰基喹啉-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-((7-氯咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(咪唑并[1,2-c ]嘧啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基咪唑并[1,2-c ]嘧啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c ]嘧啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-(咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基-2H -吲唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(苯并[d ]噁唑-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(呋喃并[2,3-d ]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-(呋喃并[3,2-b ]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-4-(呋喃并[3,2-b ]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a ]吡啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基-2H -吲唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基-2H -吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基-2H -吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(苯并[d]噁唑-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(苯并[d]噁唑-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(喹啉-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(喹啉-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((1,6-萘啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((1,6-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((8-氟喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((7-氟-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-氟苯并[d]噁唑-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((7-氟-1,5-萘啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟-7-甲氧基異喹啉-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟-1-甲氧基異喹啉-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((1-氯-6-甲氧基異喹啉-7-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟酞嗪-1-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(四唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((2-(二氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，N -(5-(((2S,4R )-2-甲基-4-((2-甲基噁唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R )-2-甲基-4-((2-甲基噁唑并[4,5-b ]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺， N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及 N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺。
在第三十實施例中，本發明之化合物係選自呈中性形式之實施例二十九。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和之支鏈或直鏈烴部分。除非另外指明，否則烷基包含1至12個碳原子，較佳1至8個碳原子，更佳1至6個碳原子或最佳1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基或環烷基，如該術語在上文中所定義一般。烷氧基之非限制性實例包括：-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH(CH2 )2 、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基及-O-環己基。
如本文所用，術語「芳基」、「芳基基團」、「芳環」、「芳族基」及「芳族環」可互換地用於指芳族5員至12員單環或雙環碳環系統(例如稠環、螺環或橋環)。單環芳族環系統之實例包括但不限於苯基及類似基團。雙環芳族環系統之實例包括但不限於萘基及類似基團。如本文所用，雙環芳基或雙環芳族環系統包括單環芳基稠合至另一單環芳基之雙環系統及單環芳基稠合至單環環脂族環之雙環系統。
基團中之碳原子數目在本文中藉由字首「Cx-xx 」來指定，其中x及xx為整數。舉例而言，「C1-4 烷基」為具有1至4個碳原子之烷基基團。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之烷基。
如本文所用，術語「環脂族」、「環脂族基團」或「環脂族環」可互換地用於指具有3環至12環成員之飽和(亦即，亦定義如下之環烷基)、不飽和非芳族單環或雙環(例如稠環、螺環或橋環)碳環系統。單環環脂族環系統之實例包括但不限於環丙基、環戊烯基及類似基團。雙環環脂族環系統之實例包括但不限於八氫萘基、十氫萘基及類似基團。
如本文所用，術語「雜環基」、「雜環基基團」、「雜環」及「雜環環」可互換地用於指具有3環至12環成員或特定而言具有3環至6環成員或5環至7環成員之飽和、不飽和非芳族單環或雙環(例如稠環、螺環或橋環)環系統，該等環成員中之至少一者為雜原子，且其中至多4 (例如1、2、3或4)者可為雜原子，其中雜原子獨立地選自O、S及N，且其中C可經氧化(例如C(=O))，N可經氧化(例如N(O))或四級銨化(例如N+ )，且S可視情況氧化為亞碸及碸。單環雜環系統之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環己烷基(thianyl)、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基、二硫雜環己烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫哌喃基、乙內醯脲基、吡咯啶酮基、四氫噻喃基、四氫吡啶基及硫代哌喃基及類似基團。雙環雜環系統之實例包括苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、四氫吲哚基及2-氮雜螺[3.3]庚基及類似基團。如本文所用，雙環雜環基或雙環雜環系統包括單環雜環基稠合至另一單環雜環基之雙環系統；單環雜環基稠合至環脂族環之雙環系統及單環雜環基稠合至苯基環之雙環系統。
如本文所用，術語「雜芳基」、「雜芳基基團」、「雜芳族」及「雜芳族環」可互換地用於指具有1至4個獨立地選自O、S及N之雜原子的芳族5員至12員單環或雙環環系統(例如稠環、螺環或橋環)，且其中N可經氧化(例如N(O))或四級銨化，且S可視情況氧化為亞碸及碸。「雜芳基」包括稠合至另一雜芳族環之雜芳族環、稠合至苯基環之雜芳族環、稠合至環脂族環之雜芳族環或稠合至諸如四氫呋喃、哌喃、吡咯啶、哌啶及類似基團之非芳族雜環的雜芳族環。如本文所用，雜芳基基團Ar可在具有開放價(open valency)之任何環處連接至本發明化合物之其餘部分。單環雜原子環系統之非限制性實例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、1-側氧基-吡啶基、噻吩基等。雙環雜原子環系統之非限制性實例包括氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、環戊咪唑基(cyclopentaimidazolyl)、環戊三唑基(cyclopentatriazolyl)、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、噁唑并吡啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡咯并吡唑基、吡咯并咪唑基、吡咯并三唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、萘啶基(napthyridyl)及類似基團。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子、3-6個碳原子或5-7個碳原子之完全飽和之單環或雙環(例如稠環、螺環或橋環)環脂族基團。
如本文所用，術語「鹵環烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之環烷基。
關於如本文所用之雙環系統的術語「稠」環為具有環之兩個相鄰原子藉由一或多個(較佳為一至三個)選自C、N、O或S之原子連接(橋接)的碳環基或雜環基環的雙環系統。稠環系統可具有4-10個環成員。
關於如本文所用之雙環系統的術語「螺」環為具有各自獨立地選自碳環基或雜環基之兩個環的雙環系統，其中兩個環結構具有一個共同的環原子。螺環系統具有5至7個環成員。示例性螺環碳環基基團包括螺[2.2]戊基及螺[3.3]庚基。
關於如本文所用之雙環系統的術語「橋」環為具有環之兩個非相鄰原子藉由一或多個(較佳為一至三個)選自C、N、O或S之原子連接(橋接)的碳環基或雜環基環的雙環系統。橋環系統可具有6-12個環成員。示例性橋接碳環基基團包括十氫-2,7-亞甲基萘基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚烯基、三環[2.2.1.02,6 ]庚基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基及2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基。示例性橋接雜環基基團包括雜雙環[2.2.1]庚烯基及雜雙環[3.2.1]辛烯基。橋接雜環基基團之特定實例包括(1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯基、(4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯基及(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基。
經取代之烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團為具有一或多個取代基之烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團。適合之取代基為不顯著降低式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IVA)、(IVB)、(V)、(VA)、(VB)、(VI)、(VIA)或(VIB)之化合物(下文中統稱為式(I)至(VIB)中之任一者的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的O-GlcNAc酶抑制活性之彼等取代基。適合用於烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團之取代基的實例包括但不限於C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基。C1 -C4 烷基取代基視情況經以下基團取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)。C3 -C6 環烷基、苯基及單環雜芳基基團取代基視情況且獨立地經以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx 。在此等取代基中，各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基，其中由Rx 或Ry 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)。在此等取代基中，Rz 為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基，其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)。在此等取代基中，i為0、1或2。
本發明中亦包括本文所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽。在本文所提供之化合物具足夠鹼性或酸性以形成穩定無毒酸或鹼鹽之情況下，以醫藥學上可接受之鹽的形式製備及投與化合物可為適當的。醫藥學上可接受之鹽的實例為使用形成生理學可接受之陰離子的酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序來獲得，例如藉由使諸如胺之足夠鹼性之化合物與適合之酸反應；提供生理學上可接受之陰離子。亦可製備羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機及有機鹼製備。適合之鹼包括但不限於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及類似物。
所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中的一些在分子中含有一或多個不對稱中心。根據本發明，未指定立體化學之任何結構應理解為涵蓋呈純或實質上純形式之所有各種立體異構體(例如非對映異構體及對映異構體)，以及其混合物(諸如外消旋混合物或對映異構富集混合物)。此項技術中熟知如何製備此類光學活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式、自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成或使用對掌性固定相進行層析分離)。所揭示之化合物可以互變異構體形式及混合物存在且涵蓋單獨的個別互變異構體。此外，一些化合物可展現多晶型。
當藉由名稱或結構描繪用於所揭示之方法中之化合物的特定立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體等)時，化合物之立體化學純度為至少60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。「立體化學純度」意謂所需立體異構體相對於所有立體異構體之組合重量的重量百分比。
當藉由結構命名或描繪所揭示之化合物之立體化學，且命名或描繪之結構涵蓋超過一種立體異構體(例如如呈非對映異構體對形式)時，應瞭解包括所涵蓋之立體異構體中之一者或所涵蓋之立體異構體的任何混合物。應進一步瞭解，所命名或描繪之立體異構體的立體異構體純度為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。在此情況下，藉由用名稱或結構所涵蓋之立體異構體之混合物的總重量除以所有立體異構體之混合物的總重量來確定立體異構體純度。
在一個實施例中，由氫佔據之任何位置意在同樣包括相較於天然豐度之氘富集氘。舉例而言，一或多個氫原子以比氘之天然豐度(氘之天然豐度為0.015%)大至少3340倍(亦即，至少50.1%氘併入)、至少3500倍(在各指定氘原子處氘併入為52.5%)、至少4000倍(60%氘併入)、至少4500倍(67.5%氘併入)、至少5000倍(75%氘)、至少5500倍(82.5%氘併入)、至少6000倍(90%氘併入)、至少6333.3倍(95%氘併入)、至少6466.7倍(97%氘併入)、至少6600倍(99%氘併入)或至少6633.3倍(99.5%氘併入)的豐度經氘置換。在一個實施例中，氫以其天然豐度存在於所有位置。如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以互變異構體形式及混合物形式存在且涵蓋單獨的個別互變異構體。
本發明之一個態樣包括一種抑制細胞中之糖苷酶及/或糖苷酶信號傳導路徑的方法，該方法包括使細胞與有效量之式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。糖苷酶較佳為糖苷水解酶，更佳為糖苷水解酶家族84，甚至更佳為O-糖蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-哌喃葡萄糖苷酶(O-GlcNAc酶或OGA)，最佳為哺乳動物O-GlcNAc酶。在一個實施例中，在活體外或活體內接觸細胞。在一個實施例中，接觸細胞包括向個體投與化合物。
本發明之一個態樣包括一種抑制有需要之個體中之糖苷酶及/或糖苷酶信號傳導路徑的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此活化個體中之糖苷酶。糖苷酶較佳為糖苷水解酶，更佳為糖苷水解酶家族84，甚至更佳為O-糖蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-哌喃葡萄糖苷酶(O-GlcNAc酶或OGA)，最佳為哺乳動物O-GlcNAc酶。
本發明之一個態樣包括一種促進真核細胞(例如哺乳動物細胞)存活或增加該細胞之壽命的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此促進真核細胞存活或增加該細胞之壽命。
本發明之一個態樣包括一種治療由個體中之O-GlcNAc酶活性引起、介導及/或傳播之疾病或病狀的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，疾病或病狀為神經病症、糖尿病、癌症或應激。更佳地，疾病或病狀為神經病症。在一個實施例中，神經病症為一或多種選自以下之τ蛋白病：急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、布魯伊特病(Bluit disease)、皮質基底核退化症(CBP)、拳擊手型失智症、彌漫性神經纖維纏結伴鈣化、唐氏症候群(Down's syndrome)、癲癇症、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與17號染色體連鎖之伴帕金森症的額顳癡呆(FTDP-17)、格斯特曼-施特勞斯-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德羅普帕金森症(Guadeloupean parkinsonism)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallevorden-Spatz disease) (神經變性伴腦鐵累積1型)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮症、肌強直性營養不良、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease) (C型)、蒼白球-橋腦-黑質變性、關島帕金森症-癡呆複合症(Parkinsonism -dementia complex of Guam)、皮克氏病(Pick's disease) (PiD)、腦炎後帕金森症(PEP)、普里昂病(Prion disease) (包括庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease) (GJD)、變異型庫賈氏病(vCJD)、致死性家族性失眠、庫魯症(Kuru)、進行性皮質上神經膠質增生、進行性核上性麻痹(PSP)、斯蒂爾-理查森-歐斯祖斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏病。在另一實施例中，神經病症為一或多種選自以下之τ蛋白病：急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、癲癇症、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏病。在另一實施例中，神經病症為阿茲海默氏症。
本發明之一個態樣包括一種治療個體之以τ蛋白之過度磷酸化(例如腦中τ蛋白之過度磷酸化)為特徵的疾病或病狀之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、布魯伊特病、皮質基底核退化症(CBP)、拳擊手型失智症、彌漫性神經纖維纏結伴鈣化、唐氏症候群、癲癇症、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與17號染色體連鎖之伴帕金森症的額顳癡呆(FTDP-17)、格斯特曼-施特勞斯-史茵克病、瓜德羅普帕金森症、哈勒沃登-施帕茨病(神經變性伴腦鐵累積1型)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮症、肌強直性營養不良、尼曼-皮克病(C型)、蒼白球-橋腦-黑質變性、關島帕金森症-癡呆複合症、皮克氏病(PiD)、腦炎後帕金森症(PEP)、普里昂病(包括庫賈氏病(GJD)、變異型庫賈氏病(vCJD)、致死性家族性失眠、庫魯症、進行性皮質上神經膠質增生、進行性核上性麻痹(PSP)、斯蒂爾-理查森-歐斯祖斯基症候群、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、亨廷頓氏病及帕金森氏病。在另一實施例中，疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、癲癇症、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏病。在另一實施例中，疾病或病狀為阿茲海默氏症。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如狗、貓及類似動物)、農場動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及類似動物)。典型地，個體為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指獲得所需藥理學及/或生理作用。作用可為治療性的，其包括部分或實質上達成以下結果中之一或多者：降低疾病、病症或症候群之程度；改善或改良與病症相關之臨床症狀或指標；及抑制或降低疾病、病症或症候群進展之可能性。
術語「有效量」意謂當向個體投與時，式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽產生有益或所需結果之量，例如每公斤體重0.1 mg至1000 mg，該等有益或所需結果包括臨床結果，亦即逆轉、緩解、抑制、減輕可藉由式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的疾病或病狀或減慢其進展，降低可藉由式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的疾病或病狀之復發可能性，或例如如藉由臨床症狀所確定與對照相比減輕其一或多種症狀。表述「有效量」亦涵蓋有效增加正常生理機能之量，例如在每天0.01 mg/kg至每天500 mg/kg之間。
本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
亦包括式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療本文所描述之一或多種疾病或病狀之藥劑中的用途。本文亦包括用於治療本文所描述之一或多種疾病或病狀之藥劑的製造中之醫藥組合物，其包含式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況加上醫藥學上可接受之載劑。亦包括一種式(I)至(VIB)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有本文所描述之一或多種疾病或病狀的個體。進一步包括用於治療本文所描述之一或多種疾病或病狀之醫藥組合物，其包含式(I)至(VIB)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況加上醫藥學上可接受之載劑。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指無毒載劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或賦形劑，其不會不利地影響與其一起調配之化合物的藥理學活性，且其亦對人類使用而言為安全的。可用於本發明之組合物中的醫藥學上可接受之載劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質(例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、單水合乳糖、月桂基硫酸鈉及交聯羧甲基纖維素鈉)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。適合之賦形劑的更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients) (第5版，Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者將知道如何製備適合於各種類型之投藥途徑的調配物。用於選擇及製備適合之調配物的習知程序及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 第20版)中及1999年出版之美國藥典(The United States Pharmacopeia)：國定配方集(The National Formulary) (USP 24 NF19)中。
式(I)至(VIB)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明教示之組合物可例如藉由經口、非經腸、經舌下、經表面、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經真皮、經貼片、經泵投與或經由植入之儲集器來投與，且將相應地調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、直腸及表面投與模式。非經腸投與可藉由歷經所選時間段連續輸注來進行。
本發明中包括之其他投與形式如WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142及WO 2015/023915中所描述，該等專利之內容以引用之方式併入本文中。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適用劑量可藉由比較其活體外活性及在動物模型中之活體內活性來確定。將在小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術中已知的；例如參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用之方式併入本文中。例示
一般方法 使用Teledyne ISCO Combiflash RF或具有ELSD純化系統之Grace Reveleris X2使用20-40 uM (粒度)，250-400目或400-632目矽膠進行矽膠層析。
分析型 HPLC 酸性HPLC：在具有Ultimate C18 3.0 × 50 mm，3 um管柱之Shimadzu 20A儀器上進行，用2.75mL/4L TFA/水(溶劑A)及2.5mL/4L TFA/乙腈(溶劑B)溶離，藉由以下方法進行： 方法A：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持2分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持2分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：30%-90% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持2分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 鹼性HPLC：使用Xbrige Shield RP-18，5um，2.1 × 50mm管柱在Shimadzu 20A儀器上進行，用2mL/4L NH3 H2 O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離，藉由以下方法進行： 方法D：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時4.0分鐘且在60%下保持2分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。 方法E：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時4.0分鐘且在60%下保持2分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。 方法F：使用以下溶離梯度：30%-90% (溶劑B)歷時4.0分鐘且在60%下保持2分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。
分析型 LCMS 酸性LCMS：在配備有C18管柱(2.1 mm x 30 mm，3.0 mm或2.1 mm x 50 mm，C18，1.7 um)的Shimadzu 2010系列、Shimadzu 020系列或Waters Acquity UPLC BEH. (MS電離：ESI)儀器上進行，用1.5mL/4L TFA/水(溶劑A)及0.75mL/4LTFA/乙腈(溶劑B)溶離，使用以下方法來進行：
1.5 分鐘方法： 一般方法：使用以下溶離梯度：5%-95% (溶劑B)歷時0.7分鐘且在95%下保持0.4分鐘，流速為1.5 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
2 分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時0.9分鐘且在60%下保持0.6分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時0.9分鐘且在60%下保持0.6分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：30%-90% (溶劑B)歷時0.9分鐘且在60%下保持0.6分鐘，流速為1.2 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
3.5 分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%:溶劑B-5%；0.0-0.1 min保持在初始條件下；在0.1-3.25 min之間線性漸升至溶劑A-5%:溶劑B-95%；在3.25-3.5 min之間保持在溶劑A-5%:溶劑B-95%下。二極體陣列/MS偵測。
4 分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時3分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時3分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：30%-90% (溶劑B)歷時3分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
7 分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：30%-900% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
鹼性 LCMS ： 在配備有XBridge Shield RP18，5um管柱(2.1 mm x30 mm，3.0 mm內徑)或2.1 mm x 50 mm，C18，1.7 um管柱之Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS電離：ESI)儀器上進行，用2mL/4L NH3 •H2 O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離，使用以下方法進行：
3 分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時2分鐘且在60%下保持0.48分鐘，流速為1 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時2分鐘且在60%下保持0.48分鐘，流速為1 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：30%-90% (溶劑B)歷時2分鐘且在60%下保持0.48分鐘，流速為1 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
3.5 分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%:溶劑B-5%；0.0-0.1 min保持在初始條件下；在0.1-3.25 min之間線性漸升至溶劑A-5%:溶劑B-95%；在3.25-3.5 min之間保持在溶劑A-5%:溶劑B-95%下。二極體陣列/MS偵測。
7 分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：0%-60% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：10%-80% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：30%-90% (溶劑B)歷時6分鐘且在60%下保持0.5分鐘，流速為0.8 ml/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
SFC 分析分離 儀器：Waters UPC2分析型SFC (SFC-H)。管柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm內徑，3μm。移動相：A，CO2且B，乙醇(0.05%DEA)。梯度：B 40%。流速：2.5 mL/min。反壓力：100巴。管柱溫度：35℃。波長：220nm
製備型 HPLC 純化 一般方法：在Gilson UV/VIS-156上進行製備型HPLC，在220/254 nm下進行UV偵測，Gilson 281自動收集。 酸性條件：所用之兩個酸分級系統：鹽酸及甲酸。 方法A：鹽酸：YMC-Actus Triart C18 150 x 30mm x 5um，所用梯度：0-100%乙腈加上水及對應酸(0.05% HCl)。 方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4um，所用梯度：0-100%乙腈加上水及對應酸(0.225%甲酸)，針對個別分離對梯度形狀進行優化。 中性條件：Xtimate C18 150 x 25mm x 5um，所用梯度：0-100% (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN)，針對個別分離對梯度形狀進行優化。 鹼性條件：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 10um，所用梯度：0-100%水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-乙腈，針對個別分離對梯度形狀進行優化。
製備型 HPLC-MS 純化 所用管柱： 酸性：Waters SunFire Prep，C18 5um，OBD 19x100mm 鹼性：Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm 梯度型態：12 min操作：初始條件：A-95%:B-5%；0.0-0.5 min保持在初始條件下；在0.5-7.5 min之間自A-5%線性漸升至可變B-% (典型範圍為B-40%至B-75%)；7.5-8.0 min自B-%線性漸升至B-95%；在8.0-10.0min之間保持在A-5%:B-95%下；DAD/MS偵測結束；在10.0-10.5 min之間線性漸降至初始條件且在初始條件下保持1.5 min。 移動相：酸：A:0.1%三氟乙酸/水(v/v)；移動相B：0.1%三氟乙酸/乙腈(v/v)。鹼：A:0.1%氨水/水(v/v)；移動相B：0.1%氨水/乙腈(v/v)
製備型 SFC 純化 儀器：MG III製備型SFC (SFC-1)。管柱：ChiralCel OJ，250×30mm內徑，5μm。移動相：A，CO2 且B，乙醇(0.1%NH3 H2 O)。梯度：B 50%。流速：40 mL/min。反壓力：100巴。管柱溫度：38℃。波長：220nm。循環時間：約8min。
1 H-NMR 在Bruker Avance III HD 500 MHz、Bruker Avance III 500 MHz、Bruker Avance III 400 MHz、Varian UNITYplus 400、Varian-400 VNMRS或Varian-400 MR上記錄NMR譜。化學位移以百萬分率(ppm)單位表示。耦合常數(J)之單位為赫茲(Hz)。分離模式描述表觀多重性且指定為s (單峰)、d (雙峰)、t (三峰)、dd (雙重雙峰)、dt (雙重三峰)、dq (雙重四峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。
以下一般反應流程1、2、3及4提供適用於製備本發明化合物之細節。必需中間物在一些情況下為可商購獲得的或可根據文獻程序來製備。說明性反應流程不受所列舉之化合物或受所採用之任何特定取代基限制，出於說明性目的，如反應流程中所示之取代基標記(亦即R基團)不一定與用於申請專利範圍中之取代基標記相關聯，且常常，為清楚起見，在根據上文中式(I)之定義允許多個取代基之情況下顯示單一取代基連接至化合物。一般程序 中間物 1
Figure 02_image254
(3R ,5S )-5- 甲基吡咯啶 -3- 醇鹽酸鹽 ： 將(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，24.8 mmol)用HCl (4 M二噁烷溶液，48.0 mL)處理且在室溫下攪拌16 h。將反應物濃縮以提供標題化合物(4.24 g)。LCMS (ESI): [M+H] 366。1 HNMR: (500MHz, D2 O) δ 4.61 (ddt,J =4.9, 3.7, 2.4 Hz, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 3.26-3.37 (m, 2H), 2.52 (ddd,J =14.3, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.42-1.48 ppm (m, 3H)。中間物 2
Figure 02_image256
(2S ,4R )-4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶： 將(3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-醇(4.24 g，30.8 mmol，鹽酸鹽)溶解於CH2 Cl2 (100 mL)及三乙胺(3.12 g，30.8 mmol)中且攪拌10 min。添加咪唑(503.4 mg，7.39 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(5.57 g，37.0 mmol)且將反應物在室溫下攪拌16 h。將反應物用CH2 Cl2 稀釋且添加飽和NaHCO3 。將各層分離，且將水層用CH2 Cl2 萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得標題化合物(6.64 g)。不純化即將材料直接帶至下一步驟。LCMS (ESI): [M+H] 216。中間物 3
Figure 02_image258
N -(5-(((2S ,4R )-4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 在室溫下將(2S ,4R )-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基吡咯啶(7.0 g，27.8 mmol)溶解於乙腈(100 mL)及三乙胺(11.25 g，111.2 mmol)中。添加N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺(5.30 g，27.8 mmol)且將反應物在室溫下攪拌16 h。將反應物經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析[EtOAc/EtOH (3:1):庚烷(0至50%)]純化，以獲得標題化合物(7.2 g)。LCMS (ESI): [M+H] 370。1 HNMR: (500MHz, CDCl3 ) δ 7.21 (s, 1H), 4.25 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.61 (d,J =14.7 Hz, 1H), 2.89 (dd,J =10.1, 2.1 Hz, 1H), 2.45-2.59 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dd,J =7.0, 5.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.20 (d,J =6.1 Hz, 3H), 0.90 (d,J =6.7 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00-0.03 ppm (m, 6H)。中間物 4
Figure 02_image260
N -[5-[[(2S ,4R )-4- 羥基 -2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙醯胺： 將N -[5-[[(2S ,4R )-4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺(11.05 g，29.9 mmol)溶解於MeOH (119.6 mL)中且添加KHF2 (5.84 g，74.7 mmol)。將反應物在60℃下攪拌16 h。將反應物經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析[EtOAc/EtOH (3:1):庚烷(0至100%)]純化，以獲得標題化合物(5.30 g，69%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 256。1 HNMR: (500MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.24 (s, 1H), 4.20 (dddd,J =7.6, 6.0, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.48 (d,J =14.0 Hz, 1H), 2.89 (d,J =10.4 Hz, 1H), 2.34-2.49 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.21 (d,J =6.1 Hz, 3H)。流程 1
Figure 02_image262
一般程序 1
將(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)溶解於DMSO (0.5 ml)中，且接著添加tBuOK (1.2當量)且將混合物在室溫下攪拌30-40分鐘。添加對應雙環Het-X (1.2當量)且將混合物在60℃下攪拌16-72小時。通過添加AcOH (1.5當量)中和混合物且將產物藉由C18製備型-HPLC (梯度混合物MeOH/H2 O)純化，以提供所需化合物。實例 1
Figure 02_image264
N -(5-(((2S ,4R )-4-((1- 氯異喹啉 -6- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由1-氯-6-氟異喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 417。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.60 - 11.35 (m, 1H), 8.16 (dd, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.14 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.24 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.4 Hz, 3H)。實例 2
Figure 02_image266
2-(((3R ,5S )-1-((2- 乙醯胺基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 喹啉 -6- 甲醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯喹啉-6-甲腈及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 426。實例 3
Figure 02_image268
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5- 甲基噻吩并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d ]嘧啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 404。實例 4
Figure 02_image270
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由5-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 389。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.80 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.04 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.23 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實例 5
Figure 02_image272
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -7- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 389。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.40 (d,J =5.3 Hz, 1H), 7.81 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (d,J =5.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.05 (d,J =14.1 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.2 Hz, 1H), 3.12 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.73 (dd,J =11.2, 6.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.2 Hz, 3H)。實例 6
Figure 02_image274
N -(5-(((2S ,4R )-4-((7- 氟喹啉 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯-7-氟喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 401。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.34 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (td, J=8.8, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 4.13 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=5.8 Hz, 3H)實例 7
Figure 02_image276
N -(5-(((2S ,4R )-4-((4- 氯 -7- 氟喹啉 -6- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-6,7-二氟喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 435。實例 8
Figure 02_image278
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 喹啉 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 383。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.79 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.05 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.7 Hz, 3H)。實例 9
Figure 02_image280
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6,7- 二氟喹喏啉 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯-6,7-二氟喹喏啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 420。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.24 (d, J=5.9 Hz, 3H)。實例 10
Figure 02_image282
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 388。實例 11
Figure 02_image284
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 噻吩并 [2,3-c ] 吡啶 -7- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由7-溴噻吩并[2,3-c ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 389。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.04 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.25 (d, J=5.4 Hz, 3H)。實例 12
Figure 02_image286
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-2H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由6-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)-2H -吡唑并[3,4-b ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 455。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (d,J =14.3 Hz, 1H), 3.19 (d,J =11.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.24 (d,J =5.9 Hz, 3H)。實例 13
Figure 02_image288
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-2-甲基喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 397。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.20 (br s, 1H), 8.14 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.61 (t,J =7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t,J =7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.12 (d,J =14.3 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.28 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.71 (dd,J =11.0, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.4 Hz, 3H)。實例 14
Figure 02_image290
N -(5-(((2S ,4R )-4-((7-( 二氟甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-7-(二氟甲氧基)喹唑啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 450。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 4.06 (d,J =14.1 Hz, 1H), 3.53 (d,J =14.1 Hz, 1H), 3.14 (d,J =11.3 Hz, 1H), 2.68 (dd,J =11.4, 6.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 15
Figure 02_image292
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2- 乙基呋喃并 [3,2-c ] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-2-乙基呋喃并[3,2-c ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 401。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.25 (s, 1H), 7.82 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d,J =5.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 4.11 (d,J =14.2 Hz, 1H), 3.55 (d,J =14.2 Hz, 1H), 3.19 (d,J =11.1 Hz, 1H), 2.75 (q,J =7.6, 7.6, 7.5 Hz, 2H), 2.67 (dd,J =11.2, 6.7 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.29 (t,J =7.5, 7.5 Hz, 3H), 1.25 (d,J =5.4 Hz, 3H)。實例 16
Figure 02_image294
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基呋喃并 [3,2-c ] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-2-甲基呋喃并[3,2-c ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 387。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.79 (s, 1H), 7.78 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (d,J =5.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.03 (d,J =13.9 Hz, 1H), 3.49 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.23 (d,J =5.3 Hz, 3H)。實例 17
Figure 02_image296
N -(5-(((2S ,4R )-4-((7- 氟喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-7-氟喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 401。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.60 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd,J =9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (td,J =8.8, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (d,J =5.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.06 (d,J =14.1 Hz, 1H), 3.57 (d,J =14.1 Hz, 1H), 3.17 (d,J =11.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.25 (d,J =5.3 Hz, 3H)。實例 18
Figure 02_image298
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((3-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-b ] 噠嗪 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b ]噠嗪及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 442。實例 19
Figure 02_image300
N -(5-(((2S,4R )-2- 甲基 -4-( 喹啉 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氟喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 383。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.07 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.2 Hz, 3H)。實例 20
Figure 02_image302
N -(5-(((2S ,4R )-4-((7,8- 二甲基 -3-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-b ] 噠嗪 -6- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由6-氯-7,8-二甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b ]噠嗪及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 470。實例 21
Figure 02_image304
4-(((3R ,5S )-1-((2- 乙醯胺基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯喹啉-2-甲腈及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 426。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.82 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.73 (t, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.08 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.9 Hz, 3H)。實例 22
Figure 02_image306
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 呋喃并 [3,2-c ] 吡啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氟呋喃并[3,2-c ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 373。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 4.04 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.4 Hz, 3H)。實例 23
Figure 02_image308
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-6-甲基喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 397。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.82 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.07 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=11.1, 6.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.4 Hz, 3H)。實例 24
Figure 02_image310
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 噻吩并 [3,2-c ] 吡啶 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯噻吩并[3,2-c ]吡啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 389。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.27 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 4.11 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=11.2, 6.7 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.3 Hz, 3H)。實例 25
Figure 02_image312
4-(((3R ,5S )-1-((2- 乙醯胺基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 呋喃并 [3,2-c ] 吡啶 -2- 甲醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-c ]吡啶-2-甲腈及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 416。實例 26
Figure 02_image314
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 異喹啉 -1- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由1-溴異喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 383。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.38 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 4.12 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=11.2, 6.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.27 (d, J=5.4 Hz, 3H)。實例 27
Figure 02_image316
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氟異喹啉 -1- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由1-氯-6-氟異喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 401。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.80 (s, 1H), 8.29 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J=8.7, 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.05 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.3 Hz, 3H)。實例 28
Figure 02_image318
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a ]吡嗪及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 441。實例 29
Figure 02_image320
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((3- 甲基喹啉 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯-3-甲基喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 397。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 4.04 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.3 Hz, 3H)。實例 30
Figure 02_image322
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((7- 甲基異喹啉 -1- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由1-氯-7-甲基異喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 397。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 4.05 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.27 (d, J=5.3 Hz, 3H)。實例 31
Figure 02_image324
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2- 氰基喹啉 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由3-溴喹啉-2-甲腈及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 408。實例 32
Figure 02_image326
N -(5-(((2S ,4R )-4-((3- 氰基 -5,6,7,8- 四氫喹啉 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 412。實例 33
Figure 02_image328
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5,6,7,8- 四氫喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 387。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實例 34
Figure 02_image330
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由7-氯-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 442。實例 35
Figure 02_image332
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6,7- 二氟喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由4-氯-6,7-二氟喹唑啉及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 420。實例 36
Figure 02_image334
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-( 二氟甲基 ) 噻唑并 [5,4-d ] 嘧啶 -7- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由7-氯-2-(二氟甲基)噻唑并[5,4-d ]嘧啶及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] xxx。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 441。實例 37
Figure 02_image336
N -(5-(((2S ,4R )-4-((3- 氰基喹啉 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程1 (一般程序1)中類似之方式由2-氯喹啉-3-甲腈及N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (APCI): [M+H] 408。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.06 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (d, J=5.4 Hz, 3H)。流程 2
Figure 02_image338
中間物 5
Figure 02_image340
(2S ,4R )-4-( 呋喃并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 在0℃下向(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.99 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(79.5 mg，1.99 mmol，60%分散體)。將反應物在20℃下攪拌0.5小時。添加4-氯呋喃并[2,3-d ]嘧啶(0.153 g，0.99 mmol)且將反應物在20℃下攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)中止反應且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc：3:1)純化以提供標題化合物(0.201 g，63%產率)。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.81-5.83 (m, 1H), 4.07-4.08 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。中間物 6
Figure 02_image342
(2S ,4R )-4-( 咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 向7-氯咪唑并[1,2-c ]嘧啶(0.2 g，1.30 mmol)及(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸鹽(0.341 mg，1.69 mmol)於甲苯(6.0 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (0.120 mg，0.13 mmol)、BINAP (55.3 mg，0.13 mmol)及Cs2 CO3 (0.848 g，2.60 mmol)。在N2 下將混合物在110℃下攪拌15小時。將反應混合物過濾，且將濾液真空濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc：10:1至1:2)純化以提供標題化合物(86.00 mg，21%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 391。中間物 7
Figure 02_image344
7-(((3R ,5S )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 ：向(2S ,4R )-4-(咪唑并[1,2-c ]嘧啶-7-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(86.0 mg，0.270 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌15小時。用NH4 OH (水溶液)將混合物調節至pH 8，接著用H2 O (4.0 mL)稀釋且用CH2 Cl2 萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮以提供標題化合物(53.0 mg，90%產率)。實例 38
Figure 02_image346
N -(5-(((2S ,4R )-4-((7- 氯咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 向7-氯-8-[(3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.190 g，0.66 mmol，鹽酸鹽)及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺(0.132 g，0.69 mmol)於乙腈(3.30 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.20 g，1.98 mmol)；隨後將其升溫至55℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用NH4 Cl水溶液洗滌。將有機物經MgSO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(12g，0-100% EtOAc:i PrOH (3:1 v/v)-庚烷)以提供標題化合物(16.00 mg，6%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 407。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.67 (br s, 1H), 7.78 (d,J =6.71 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.76 (d,J =7.32 Hz, 1H), 5.86-5.94 (m, 1H), 4.11 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.61 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.31 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.30 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實例 39
Figure 02_image348
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 向7-(((3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-c ]嘧啶(53.0 mg，0.243 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之溶液中添加N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺(74.4 mg，0.437 mmol)。將混合物在30℃下攪拌0.5小時。添加氰基硼氫化鈉(30.5 mg，0.487 mmol)且將混合物在30℃下攪拌3小時。將反應混合物經由HPLC純化(管柱：Agela Durashell C18 150 * 30 5u；條件：水-ACN；開始B：19；結束B：49；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流速(ml/min)：25)，以提供標題化合物(3.2 mg，3.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 373。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.64 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。中間物 8
Figure 02_image350
7- 氯 -2- 甲基咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 ：將6-氯嘧啶-4-胺(2.0 g，15.4 mmol)及1-氯丙-2-酮(18.0 g，194.5 mmol，15.5 mL)於乙腈(35.0 mL)中之溶液在120℃下攪拌6 h。將反應混合物真空濃縮且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc：5:1至1:1)純化以提供標題化合物(0.410 g，16%產率)。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。實例 40
Figure 02_image352
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-c ]嘧啶、 (2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 387.1。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.12 (br.s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。中間物 9
Figure 02_image354
7- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 ：向6-氯嘧啶-4-胺(1.0 g，7.72 mmol)於二噁烷(50.0 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(1.0 g)、3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(10.3 g，54.0 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌2 h。將混合物過濾，且將濾液用飽和Na2 CO3 水溶液(10 mL)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc：10:1)純化以提供標題化合物(0.420 g)。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H)。實例 41
Figure 02_image356
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c ] 嘧啶 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c ]嘧啶、 (2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 441.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 2.30-2.71 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。實例 42
Figure 02_image358
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶、 (2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 372.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.34 (br.s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.49-2.64 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。實例 43
Figure 02_image360
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-( 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶、 (2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 390.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.15-8.23 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 4.60-4.61 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.19-3.21 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 1H), 1.24 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。實例 44
Figure 02_image362
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴-2-甲基-2H -吲唑、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 386.0。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.75-10.79 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 4.70-4.71 (m, 1H), 4.12-4.16 (s, 3H), 4.15-4.16 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.23-1.24 (m, 3H)。實例 45
Figure 02_image364
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 苯并 [d ] 噁唑 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-氯苯并[d ]噁唑、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 373。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 46
Figure 02_image366
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 呋喃并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[2,3-d ]嘧啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 374。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.58-5.59 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73-1.74 (m, 1H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 47
Figure 02_image368
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-( 呋喃并 [3,2-b ] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯呋喃并[3,2-b ]吡啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 391。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.11 (br. s, 1H), 8.35 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 5.09-5.11 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.28 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。實例 48
Figure 02_image370
N -(5-(((2S ,4R )-4-( 呋喃并 [3,2-b ] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯呋喃并[3,2-b ]吡啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 373。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.98 (br s, 1H), 8.33 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.27-3.28 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.28 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。實例 49
Figure 02_image372
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a ] 吡啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴吡唑并[1,5-a ]吡啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 391。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.32 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 50
Figure 02_image374
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴-2-甲基-2H -吲唑、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 404。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (br. s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.26 (d,J = 5.2 Hz, 3H)。實例 51
Figure 02_image376
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H - 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-溴-2-甲基-2H -吲唑、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 404。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.33 (br. s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 4.71-4.73 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.25 (d,J = 5.0 Hz, 3H)。實例 52
Figure 02_image378
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H - 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-溴-2-甲基-2H -吲唑、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 386。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.46-4.48 (m, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.55-3.80 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 2.52-2.85 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.64-1.84 (m, 1H), 1.30 (d,J = 3.6 Hz, 3H)。中間物 10
Figure 02_image380
2- 氯 -5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡嗪 ：向2-溴-5-氯吡嗪(1.00 g，5.17 mmol)及三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(1.70 g，5.17 mmol，1.58 mL)於THF (10 mL)中之溶液中添加CuI (0.197 g，1.03 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.726 g，1.03 mmol)及TEA (1.05 g，10.34 mmol，1.43 mL)。將混合物在70℃下在N2 下攪拌16小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；10:1)純化以提供呈黃色油狀之標題化合物(750 mg，95%)。LCMS (ESI): [M+H] 153.0中間物 11
Figure 02_image382
2,4,6- 三甲基苯磺酸 1- 胺基 -5- 氯 -2-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡嗪 -1- 鎓： 向2,4,6-三甲基苯磺酸胺酯(1.83 g，8.52 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(丙-1-炔-1-基)吡嗪(650.0 mg，4.26 mmol)。將混合物在10℃下攪拌16小時。將混合物用水(50 mL)中止反應且用DCM (30 mL)萃取。將水性物凍乾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.00 g，粗)，其未進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M] 168.0。中間物 12
Figure 02_image384
6- 氯 -2- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡嗪： 向2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡嗪-1-鎓(1.00 g，5.93 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.46 g，17.79 mmol)且在60℃下攪拌5小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 x 40 mL)萃取。將經合併之有機物用水(2 x 40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型-TLC (石油醚/EtOAc：3/1)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物(130.0 mg，13%)。實例 53
Figure 02_image386
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與流程2中類似之方式由6-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 374.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.79 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 54
Figure 02_image388
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 390.01 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.28 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd,J =9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.85-4.87 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.35 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 55
Figure 02_image390
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與流程2中類似之方式由6-溴-2-甲基-2H-吲唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 386.01 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.03 (s, 1H), 7.53 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.46-4.48 (m, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.55-3.80 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 2.52-2.85 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.64-1.84 (m, 1H), 1.30 (d,J = 3.6 Hz, 3H)。實例 56
Figure 02_image392
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-溴-2-甲基-2H-吲唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 404.1；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.33 (br. s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 4.71-4.73 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.25 (d,J = 5.0 Hz, 3H)。實例 57
Figure 02_image394
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴-2-甲基-2H-吲唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 386.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.79-10.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.24-1.23 (m, 3H)。實例 58
Figure 02_image396
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴-2-甲基-2H-吲唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 404.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 9.97 (br. s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.26 (d,J = 5.2 Hz, 3H)。實例 59
Figure 02_image398
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 372.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.31 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.81 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.83 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd,J =7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d,J =2.0 Hz, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.15 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.17 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 60
Figure 02_image400
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 390.1；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.32 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 61
Figure 02_image402
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.57 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.44 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.29 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 62
Figure 02_image404
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.58 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J =1.6 Hz, 1H), 6.45 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.30 (d,J =1.6 Hz, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 3.98 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 2.55-2.73 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.25 (d,J =5.6 Hz, 3H)。中間物 13
Figure 02_image406
5- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶： 將NaHCO3 (980.4 mg，11.67 mmol)及2-氯乙醛(1.22 g，15.56 mmol)添加至6-氯吡啶-2-胺(1.0 g，7.78 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中且將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將有機相用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；1:1)純化以提供呈黃色油狀之標題化合物(524 mg，44%)。LCMS (ESI): [M+H] = 153.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.97-7.99 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.59 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.13 (d,J =7.0 Hz, 1H)。實例 63
Figure 02_image408
N-(5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 372.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.81 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.16 (d,J =9.5 Hz, 1H), 6.21 (d,J =7.5 Hz, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 4.18 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.29-3.30 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 64
Figure 02_image410
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 390.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.84 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.24 (d,J =6.8 Hz, 1H), 5.10-5.11 (m, 1H), 4.03 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.65 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.34 (d,J =12.0 Hz, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.8 Hz, 3H)。實例 65
Figure 02_image412
N-(5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯呋喃并[3,2-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.91 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (d,J =1.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 66
Figure 02_image414
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯呋喃并[3,2-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.91 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.82 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.68 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.31-5.36 (m, 1H), 3.97 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.57 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.25 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 67
Figure 02_image416
N-(5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.98 (br s, 1H), 8.33 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.27-3.28 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.28 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。實例 68
Figure 02_image418
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.11 (br s, 1H), 8.35 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 5.09-5.11 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.28 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。實例 69
Figure 02_image420
N-(5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-c] 吡啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 12.90 (brs, 1H), 7.91 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d,J =6.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 4.14 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.23 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 70
Figure 02_image422
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-c] 吡啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.47 (brs, 1H), 7.93 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d,J =5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.45-5.48 (m, 1H), 3.98 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.64 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.26 (d,J =10.5 Hz, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.77-1.78 (m, 1H), 1.27 (d,J =7.2 Hz, 3H)。實例 71
Figure 02_image424
N-(5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 374.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 11.40 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.55-5.59 (m, 1H), 4.13 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 72
Figure 02_image426
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.88 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.84 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.55-5.58 (m, 1H), 3.98 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.64 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 73
Figure 02_image428
N-(5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 374.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.45 (s, 1H), 7.79 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.58-5.59 (m, 1H), 4.16 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.60-2.70 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73-1.74 (m, 1H), 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。實例 74
Figure 02_image430
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.47 (s, 1H), 7.80 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J =2.5 Hz, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.59-2.78 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 75
Figure 02_image432
N-(5-(((2S,4R)-4-( 苯并 [d] 噁唑 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-氯苯并[d]噁唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.32 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 76
Figure 02_image434
N-(5-(((2S,4R)-4-( 苯并 [d] 噁唑 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由6-氯苯并[d]噁唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.33 (s, 1H), 7.59 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.25 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 77
Figure 02_image436
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 喹啉 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-氯喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 383.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.42-8.43 (brs, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 5.61-5.65 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.06-3.31 (m, 2H), 2.78-2.81(m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 78
Figure 02_image438
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 喹啉 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-氯喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 401.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 15.21 (brs, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.72-7.73 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 5.45-5.49 (m, 1H), 3.92 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.46 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.05-3.07 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.55-1.56 (m, 1H), 1.17 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 14
Figure 02_image440
7- 甲氧基喹啉 -2- 醇： 將K2 CO3 (514.6 mg，3.72 mmol)及碘甲烷(528.4 mg，3.72 mmol)添加至喹啉-2,7-二醇(300 mg，1.86 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中且將混合物在18℃下攪拌2小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物分配於EtOAc (15 mL)與H2 O (15 mL)之間。將經合併之有機物乾燥且蒸發至乾燥以提供呈白色固體狀之標題化合物(273 mg，84%產率)。LCMS (ESI): [M+H] = 176.0；1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.58-11.61 (m, 1H), 7.78 (d,J =10.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.28 (d,J =9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)。中間物 15
Figure 02_image442
2- 氯 -7- 甲氧基喹啉 ： 將7-甲氧基喹啉-2-醇(50 mg，0.285 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加至磷醯基三氯化物(219 mg，1.43 mmol)中且將混合物在70℃下攪拌15小時。將混合物用H2 O (20 mL)中止反應且用固體Na2 CO3 將pH值調節至pH 7且接著用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機物真空蒸發至乾燥以提供呈黃色固體狀之標題化合物(51 mg)，其未進一步純化即使用。LCMS (ESI): [M+H] = 194.0實例 79
Figure 02_image444
N-(5-(((2S,4R)-4-((7- 甲氧基喹啉 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-氯-7-甲氧基喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 413.1；1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.95 (brs, 1H), 8.10 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.80 (d,J =9.0 Hz, 1H), 5.43-5.47 (m, 1H), 3.90 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (d,J =14.0 Hz, 1H), 2.63-2.99 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.57 (m, 1H), 1.18 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 80
Figure 02_image446
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((7- 甲氧基喹啉 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由2-氯-7-甲氧基喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 431.0；1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.78 (d,J =8.4 Hz, 1H), 5.43-5.44 (m, 1H), 3.86-3.87 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.53-1.54 (m, 1H), 1.15 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 81
Figure 02_image448
N-(5-(((2S,4R)-4-((1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-氯-1,8-萘啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 384.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.85 (dd,J =4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.66-5.68 (m, 1H), 4.28 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.75 (d,J =13.6 Hz, 1H), 3.31-3.32 (m, 1H), 2.96 (d,J =5.6 Hz, 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.33 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 82
Figure 02_image450
N-(5-(((2S,4R)-4-((1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由2-氯-1,8-萘啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 402.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.84 (dd,J =4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.25 (d,J =11.2 Hz, 1H), 2.60-2.83 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.4 Hz, 3H)。實例 83
Figure 02_image452
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-溴-2-甲基-2H-吲唑、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 386.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.17 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.26 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.92-4.93 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 84
Figure 02_image454
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-溴-2-甲基-2H-吲唑、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 404.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.23 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.13 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.30 (d,J =7.0 Hz, 1H), 4.93-4.94 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 16
Figure 02_image456
4- 溴 -2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 ：在0℃下向4-溴-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(800 mg，4.04 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (323.2 mg，8.08 mmol，60%純度)且將混合物在20℃下攪拌1小時。添加CH3 I (860 mg，6.06 mmol)且將混合物在20℃下攪拌3小時。將混合物用MeOH (4 mL)及H2 O (1 mL)中止反應且藉由製備型-HPLC (Welch Xtimate C18 100 x 25mm 3μm；水-MeCN；梯度20-60%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(612 mg，71%)。LCMS (ESI): [M+H] = 213.9；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.48 (d,J =4.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.25 (d,J =4.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H)。實例 85
Figure 02_image458
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-溴-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 387.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.36 (d,J =5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.45 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.02-5.06 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16-4.18 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.73-1.74 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.4 Hz, 3H)。實例 86
Figure 02_image460
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-溴-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 404.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.39 (d,J =5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.49 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.74-2.94 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.30 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 87
Figure 02_image462
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 387.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.15 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.57 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.17 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 88
Figure 02_image464
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 387.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 89
Figure 02_image466
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.59-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.0 Hz, 3H)。實例 90
Figure 02_image468
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 2.58-2.74 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.5 Hz, 3H)。中間物 17
Figure 02_image470
3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 硫醇： 將CS2 (9.77 g，128 mmol)添加至2,3-二胺基吡啶(7 g，64.1 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中且將反應混合物在40℃下攪拌16小時。藉由過濾收集黃色固體且將濾餅用EtOAc (3 x 25 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，25%)。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.17 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H), 8.10 (d,J =5.0Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.5Hz, 1H), 7.13 (dd,J =7.5, 5.0 Hz, 1H)。中間物 18
Figure 02_image472
3- 甲基 -2-( 甲基硫 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶： 在0℃下將NaH (635 mg，15.88 mmol，60%純度)添加至3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(1.20 g，7.94 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中且將反應混合物在20℃下攪拌0.5 h。添加MeI (2.59 g，18.26 mmol)且繼續攪拌2小時。將反應混合物用H2 O (25 mL)中止反應且用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(DCM/MeOH；20:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(455 mg，32%)。1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.24 (dd,J =5.0, 1.5Hz, 1H), 7.92 (dd,J =8.0, 1.5Hz, 1H), 7.26 (dd,J =8.0, 5.0Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。中間物 19
Figure 02_image474
3- 甲基 -2-( 甲基磺醯基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶： 向3-甲基-2-(甲基硫)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100 mg，0.558 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (249 mg，1.23 mmol，85%純度)且將反應混合物在25℃下攪拌10小時。將反應混合物用飽和Na2 CO3 (20 mL)中止反應且用DCM (3 x 15 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型-TLC (DCM/MeOH；20:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(51 mg，43%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.58 (dd,J =4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (dd,J =8.0, 1.0 Hz,1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.55 (s, 3H)。實例 91
Figure 02_image476
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 387.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.11 (d,J =4.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (dd,J =8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.39-5.40 (m, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 20
Figure 02_image478
2- 羥基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 甲酸乙酯： 向2-胺基嘧啶(5 g，52.6 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加2-溴丙二酸二乙酯(15.08 g，63.1 mmol)且將所得混合物回流12小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH；10:1)純化，以提供呈黃色固體狀之標題化合物(8.7 g，80%)。1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.62 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.54 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.36 (t,J =6.0 Hz, 1H), 4.36 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.34 (t,J =7.0 Hz, 3H)。中間物 21
Figure 02_image480
2- 氯咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 甲酸乙酯： 將2-羥基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(5.0 g，24.13 mmol)於POCl3 (37.0 g，0.241 mol)中之混合物回流8小時。將混合物冷卻至室溫且傾入冰水中且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將經合併之萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，42%)。1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.64-9.67 (m, 1H), 8.76-8.79 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 4.48 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.46 (t,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 22
Figure 02_image482
2-(((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶： 第1部分，向(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(446 mg，2.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (106 mg，2.66 mmol，60%純度)且接著添加2-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500 mg，2.22 mmol)且將所得混合物在90℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析(PE/EtOAc；3:1)純化，得到呈黃色固體狀之2-(((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(352 mg，40%)。
第2部分，向2-(((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(352 mg，0.902 mmol)於EtOH (3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加KOH (50.59 mg，0.902 mmol)且將所得混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到2-(((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸，其未進一步純化即使用。
第3部分，向2-(((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(233 mg，0.643 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加HCl (2 mL，6M)且將所得混合物在60℃下攪拌3小時。用NH4 OH將混合物之pH值調節至8至9且將混合物藉由製備型-HPLC (Welch Xtimate C18 150 x 30mm 5um；H2 O (10mM NH4 HCO3 )-MeCN；8-32%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，36%)。1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.76 (dd,J =2.0, 6.8 Hz, 1H), 8.46 (dd,J =2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (dd,J =4.4, 6.8 Hz, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 1H), 1.49 (d,J =6.8 Hz, 3H)。實例 92
Figure 02_image484
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-(((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.69 (dd,J =2.0, 6.0 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =2.0, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (dd,J =4.5, 6.5 Hz, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.00 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 93
Figure 02_image486
N-(5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 374.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 12.31 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.56-5.58 (m, 1H), 4.13 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.57 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 2.71-2.73 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 94
Figure 02_image488
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.82 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.84 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.56-5.58 (m, 1H), 3.96-3.99 (d,J =14.5 Hz,, 1H), 3.62-3.65 (d,J =14.5 Hz,, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 95
Figure 02_image490
N-(5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.1；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.02 (d,J =4.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d,J =4.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.49-5.51 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 96
Figure 02_image492
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 390.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.03 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.47-5.52 (m, 1H), 3.96 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.56 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.27-3.28 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.6 Hz, 3H)。中間物 24
Figure 02_image494
5- 氯咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 ： 將2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.04 g，15.44 mmol)添加至2-氯嘧啶-4-胺(500 mg，3.86 mmol)於CH3 CN (7 mL)中之溶液中且將混合物在微波條件下在120℃下攪拌1小時。將混合物過濾以提供呈黃色固體狀之標題化合物(560 mg)。LCMS (ESI): [M+H] = 153.9；1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.44-8.46 (m, 1H), 8.32 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 8.01 (d,J =7.0 Hz, 1H)。實例 97
Figure 02_image496
N-(5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.80-7.81 (m, 1H), 7.68 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d,J =6.4 Hz, 1H), 5.59-5.63 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.28-3.29 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 98
Figure 02_image498
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d,J =6.4 Hz, 1H), 5.59-5.63 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.35-3.36 (m, 1H), 2.64-2.80 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 25
Figure 02_image500
5- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡嗪： 在不存在光之情況下將6-氯吡嗪-2-胺(2 g，15.44 mmol)及2-氯乙醛(12.1 g，61.76 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之溶液在90℃下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由層析(石油醚/EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(720 mg，30%)。實例 99
Figure 02_image502
N-(5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 373.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 11.0 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.15 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.58 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.34 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.59-2.71 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.29 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 100
Figure 02_image504
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.3 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.57-2.77 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.29 (d,J =5.0 Hz, 3H)。實例 101
Figure 02_image506
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -8- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.21 (s, 1H), 8.04 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J =4.4 Hz, 1H), 5.56-5.57 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 102
Figure 02_image508
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.41 (s, 1H), 7.70 (t,J =8.0 Hz 1H), 7.39 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 4.01-4.04 (m,1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 103
Figure 02_image510
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.91 (d,J =4.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (d,J =4.4 Hz, 1H), 5.44-5.48 (m, 1H), 3.95 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.53 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 104
Figure 02_image512
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.36 (d,J =4.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.59 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.43 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 3.95-3.99 (m,1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.61-2.82 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 105
Figure 02_image514
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((5- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.36 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 4.84-4.85 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.59 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71-1.72 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 26
Figure 02_image516
4- 氯吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪： 將吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(200 mg，1.48 mmol)於磷醯基三氯化物(5.0 g，32.28 mmol，3.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。將反應物用H2 O (10 mL)稀釋且用DCM (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥以提供呈黃色固體狀之標題化合物(83.0 mg，37%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.22 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H)。實例 106
Figure 02_image518
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.98 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 107
Figure 02_image520
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.60 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.99 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd,J =7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.03 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 108
Figure 02_image522
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.91 (s, 1H), 7.85 (d,J =10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.87 (d,J =10.0 Hz, 1H), 5.31-5.32 (m, 1H), 4.00-4.03 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 27
Figure 02_image524
2- 溴 -5- 甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-b] 吡嗪： 在0℃下將NaH (20.2 mg，0.505 mmol，60%純度)添加至2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(50 mg，0.253 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中且將混合物在18℃下攪拌0.5 h。添加碘甲烷(53.8 mg，0.379 mmol)且將混合物在18℃下攪拌2 h。藉由飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)中止反應，用H2 O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型-TLC (石油醚/EtOAc；15:1至5:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(38.9 mg，72%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 8.31 (s, 1H), 7.47 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.62 (d,J =4.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。實例 109
Figure 02_image526
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((5- 甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-b] 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.84 (s, 1H), 7.53 (d,J =3.5 Hz, 1H), 6.43 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.35-5.37 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 110
Figure 02_image528
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.61 (s, 1H), 7.19 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.36-5.41 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.25 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。實例 111
Figure 02_image530
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [2,1-b][1,3,4] 噻二唑 -2- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 397.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.73 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J =1.5 Hz, 1H), 5.40-5.41 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 112
Figure 02_image532
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.1；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.15 (brs, 1H), 8.26 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.23 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.19-3.21 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.25 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 113
Figure 02_image534
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((9- 甲基 -9H- 嘌呤 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由2-氯-9-甲基-9H-嘌呤、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 406.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.33-5.38 (m, 1H), 3.94 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.25 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.25 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 114
Figure 02_image536
N-(5-(((2S,4R)-4-((1,6- 萘啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯-1,6-萘啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 402.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.58 (brs, 1H), 9.00 (dd,J =4.0, 1.5 Hz 1H), 8.60 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 5.52-5.56 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 115
Figure 02_image538
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 403.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.03 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.90 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.27 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.0 Hz, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.29 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 116
Figure 02_image540
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 403.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.80-8.95 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 5.65-5.69 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.63-2.85 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.29 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實例 117
Figure 02_image542
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡啶并 [2,3-b] 吡嗪 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 403.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.91 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.84 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.36 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J =9.0 Hz, 1H), 5.64-5.67 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.31 (d,J =6.5 Hz, 3H)。中間物 28
Figure 02_image544
3- 胺基 -2- 氯異 菸 酸 ： 將NaOH (1 M，14.5 mL)添加至3-胺基-2-氯異菸酸甲酯(900 mg，4.82 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中且將混合物在20℃下攪拌1 h。藉由真空蒸發移除MeOH且藉由添加1 M HCl (水溶液)將剩餘水溶液酸化至pH 5.5。將混合物過濾且收集呈白色固體狀之標題化合物(767 mg，92%)。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.62 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H)。中間物 29
Figure 02_image546
8- 氯吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4(3H)- 酮 ： 將乙酸甲脒(1.75 g，16.80 mmol)添加至3-胺基-2-氯異菸酸(580 mg，3.36 mmol)於丁-1-醇(20 mL)中之懸浮液中且將混合物在130℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻且藉由過濾收集沈澱，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(520 mg，85%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.80 (br s, 1H), 8.42 (d,J =5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d,J =5.2, Hz, 1H)。中間物 30
Figure 02_image548
4,8- 二氯吡啶并 [3,4-d] 嘧啶： 在0℃下將DIPEA (426.5 mg，3.3 mmol)逐滴添加至8-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(400 mg，2.20 mmol)於POCl3 (13.20 g，86.1 mmol)中之混合物中且將混合物在110℃下攪拌2 h。移除溶劑且緩慢添加水(15 mL)且用飽和NaHCO3 水溶液調節至pH 8且將混合物用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc；3:1至0:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，11%)。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.38 (br s, 1H), 8.70 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J =6.0 Hz, 1H)。中間物 31
Figure 02_image550
(2S,4R)-4-((8- 氯吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 在0℃下將氫化鈉(31.2 mg，0.780 mmol，60%純度)添加至(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(117.7 mg，0.585 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中且攪拌20 min。向其中逐滴添加4,8-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(130 mg，0.650 mmol)於THF (1 mL)中之溶液且將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物緩慢傾入冷飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc；3:1)純化以提供呈無色膠狀之標題化合物(161 mg，68%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 9.00 (s, 1H), 8.49 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.87 (d,J =5.5 Hz, 1H), 5.85-5.87 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d,J =7.0 Hz, 3H)。中間物 32
Figure 02_image552
(2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁 酯： 向(2S,4R)-4-((8-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.274 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (40 mg，0.0376 mmol，10%純度)及Et3 N (83.2 mg，0.822 mmol)。將混合物在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌30 min。將反應混合物過濾，且將濾液真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型-TLC (石油醚/EtOAc；1:1)純化以提供呈無色膠狀之標題化合物(75 mg，83%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 9.42 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J =5.5 Hz, 1H), 5.85-5.86 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 118
Figure 02_image554
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由(2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 403.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.74 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.82-5.83 (m, 1H), 4.28-4.29 (m, 1H), 3.96-3.97 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.14-3.32 (m, 2H), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.44 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 119
Figure 02_image556
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 403.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.13 (dd,J =4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d,J =5.2 Hz, 1H), 8.74 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J =8.0, 4.4 Hz, 1H), 5.68-5.72 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.38-3.39 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.31 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 120
Figure 02_image558
N-(5-(((2S,4R)-4-((1,6- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由2-氯-1,6-萘啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 402.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.07 (s, 1H), 8.54 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.58-5.60 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 33
Figure 02_image560
3- 溴 -6- 甲氧基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶： 在0℃下將NaH (67.2 mg，1.68 mmol，60%純度)添加至3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇(300 mg，1.40 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中，隨後在10 min之後添加CH3 I (239 mg，1.68 mmol)且將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物用飽和NH4 Cl水溶液(1 mL)中止反應且將混合物真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc；3:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(301 mg，94%)。1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.94 (d,J =2.5 Hz, 1H), 8.54 (d,J =3.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)。實例 121
Figure 02_image562
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((6- 甲氧基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 421.1；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 9.89 (s, 1H), 8.18 (d,J =2.5 Hz, 1H), 8.04 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 3.96 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.30 (d,J =10.5 Hz, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 122
Figure 02_image564
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((8- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-8-氟喹唑啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 420.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.75 (s, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 5.66-5.70 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.61 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 123
Figure 02_image566
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((6- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-6-氟喹唑啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 419.9；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.70 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 1H), 5.65-5.67 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.71-2.87 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.31 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 124
Figure 02_image568
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((5- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-5-氟喹唑啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 420.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.68 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 5.58-5.61 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.26-3.27 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.6 Hz, 3H)。中間物 34
Figure 02_image570
4- 氟 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯： 在0℃下將硫酸(2 mL)添加至4-氟-3-甲氧基苯甲酸(2 g，12.04 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中且接著將混合物在70℃下攪拌10小時。將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於水(15 mL)中且用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且蒸發至乾燥以提供呈黃色固體狀之標題化合物(2.10 g，97%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.61-7.66 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。中間物 35
Figure 02_image572
4- 氟 -5- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯： 在0℃下將硝酸(1.38 g，21.89 mmol)逐滴添加至4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.10 g，11.40 mmol)於硫酸(10 mL)中之混合物中且將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物傾入水(30 mL)中且用DCM (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc；10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 7.79 (d,J =10.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。中間物 36
Figure 02_image574
2- 胺基 -4- 氟 -5- 甲氧基苯甲酸甲酯： 將含4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(800 mg，3.49 mmol)及Pd/C (111.5 mg，10%純度)之MeOH (10 mL)在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，且將濾液真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型-TLC (石油醚/EtOAc；5:1)純化以提供呈黃色固體狀之標題化合物(392 mg，56%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 7.44 (d,J =9.5 Hz, 1H), 6.42 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。中間物 37
Figure 02_image576
7- 氟 -6- 甲氧基喹唑啉 -4- 醇 ： 將2-胺基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(392 mg，1.97 mmol)及乙酸甲脒(205.1 mg，1.97 mmol)於正丁醇(5 mL)中之混合物在110℃下攪拌2小時。白色固體沈澱析出且TLC (石油醚/EtOAc = 5/1)顯示起始物質完全消耗。將混合物冷卻至25℃且藉由過濾收集固體以提供呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，83%)。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.44 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。中間物 38
Figure 02_image578
4- 氯 -7- 氟 -6- 甲氧基喹唑啉： 向7-氟-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(320 mg，1.65 mmol)於SOCl2 (5 mL)中之混合物中添加DMF (0.300 mL)且將混合物在80℃下攪拌6小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物用DCM (20 mL)洗滌且過濾。將濾液真空蒸發至乾燥以提供呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg)，其未進一步純化直接使用。實例 125
Figure 02_image580
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((7- 氟 -6- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 450.2；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.54 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.55 (d,J =11.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J =9.5 Hz, 1H), 5.57-5.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.29 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 126
Figure 02_image582
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((6- 氟苯并 [d] 異噁唑 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由3-氯-6-氟苯并[d]異噁唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 409.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.70 (dd,J =9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,J =9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 4.00 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.58 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 127
Figure 02_image584
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((4- 氟苯并 [d] 噁唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由2-氯-4-氟苯并[d]噁唑、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 409.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.77 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.97-7.10 (m, 1H),5.40-5.44 (m, 1H), 3.97 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 128
Figure 02_image586
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((7- 氟 -6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 449.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 9.97 (br s, 1H), 8.57 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J =12.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.53 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.64 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.35 (d,J =10.8 Hz, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.29 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 129
Figure 02_image588
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((7- 氟 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由8-氯-3-氟-1,5-萘啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 420.2；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.73 (s, 1 H), 8.81 (d,J =2.8 Hz, 1 H), 8.74 (d,J =5.2 Hz, 1 H), 7.93 (dd,J =2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d,J =5.2 Hz, 1 H), 4.94-5.03 (m, 1 H), 3.97 (d,J =14.8 Hz, 1 H), 3.64 (d,J =14.8 Hz, 1 H), 3.47 (d,J =11.2 Hz, 1 H), 2.74-2.82 (m, 1 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.85-1.90 (m, 1 H), 1.26 (d,J =5.6 Hz, 3 H)。實例 130
Figure 02_image590
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((6- 氟 -7- 甲氧基異喹啉 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由3-氯-6-氟-7-甲氧基異喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 449.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.77 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.23 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 131
Figure 02_image592
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((6- 氟 -1- 甲氧基異喹啉 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由3-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 449.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.12 (dd,J =9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.28 (dd,J =10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dt,J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.26-5.29 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.59 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.4 Hz, 3H)。實例 132
Figure 02_image594
N-(5-(((2S,4R)-4-((1- 氯 -6- 甲氧基異喹啉 -7- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由1,7-二氯-6-甲氧基異喹啉、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 465.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.01 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 4H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.25 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 133
Figure 02_image596
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((6- 氟酞嗪 -1- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由1-氯-6-氟酞嗪、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 420.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.64 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.33 (dd,J =8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 5.66-5.73 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 39 及 40
Figure 02_image598
7- 溴 -2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶及 7- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶： 將7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0 g，5.05 mmol)及NaH (303 mg，7.58 mmol，60%純度)於THF (15 mL)中之溶液在0℃下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(788.5 mg，5.56 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1小時。用水(10 mL)中止反應，用EtOAc (3 x 20 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；3:1至1:2)純化，得到呈白色固體狀之7-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(375 mg，35%)及呈黃色固體狀之7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(351 mg，33%)。
7-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶：1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.27 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.38 (s, 3H)。
7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶：1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.85 (s, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 4.40 (s, 3H)。實例 134
Figure 02_image600
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.32 (s, 1H), 8.29 (d,J =5.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.98 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.57 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 135
Figure 02_image602
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由7-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.1；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 9.58 (br s., 1H), 8.33 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.45 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.97 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.60 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.33 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.61-2.73 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 41 及 42
Figure 02_image604
及
Figure 02_image606
4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶：以與針對中間物39及40所描述類似之方式由4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶及碘甲烷製備標題化合物。
4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.19 (d,J =6.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.24 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。
4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶，1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.11 (s, 1H), 8.04 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H)。實例 136
Figure 02_image608
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.39 (s, 1H), 7.71 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J =6.4 Hz, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 137
Figure 02_image610
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.18 (s, 1H), 7.55 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J =6.0 Hz, 1H), 5.53-5.55 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.86-2.87 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.31 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 138
Figure 02_image612
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.08 (s, 1H), 7.86 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J =6.4 Hz, 1H), 5.48-5.51 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.23-3.36 (m, 1H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.4 Hz, 3H)。中間物 43 及 44
Figure 02_image614
4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶及 4- 氯 -2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 ： 以與針對中間物41及42所描述類似之方式由4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及碘甲烷製備標題化合物。
4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.42 (d,J =4.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.13 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H)。
4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶，1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.64 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.20 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H)。實例 139
Figure 02_image616
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.1；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 9.85 (s, 1H), 8.34 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.32 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.67 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 140
Figure 02_image618
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程2中類似之方式由4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.41 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.48 (d,J =5.0 Hz, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.03 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 2.62-2.80 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 141
Figure 02_image620
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 389.9；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.29 (br s, 1H), 8.11 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.60 (t,J =7.0 Hz, 1H), 6.18 (d,J =7.5 Hz, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 3.98 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.66 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.5 Hz, 3H)。中間物 45
Figure 02_image622
6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 ： 在0℃下向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg，3.23 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (258 mg，6.46 mmol，60%純度)且將混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加CH3 I (596 mg，4.20 mmol)且將混合物在20℃下攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)中止反應且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；1:0至0:1)純化以提供呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，24%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.15 (s, 3H)。實例 142
Figure 02_image624
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 406.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.29 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.26 (d,J =10.8 Hz, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.25 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 143
Figure 02_image626
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 406.0；(400MHz, 氯仿-d) δ: 9.84 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.55-5.58 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.8 Hz,, 1H), 3.27 (d,J =10.8 Hz,, 1H), 2.74 (dd,J =11.6, 6.4 Hz, 1H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 144
Figure 02_image628
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由6-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 405.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.27 (s, 1H), 7.56 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd,J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.22-5.24 (m, 1H), 4.16-4.17 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.71-2.92 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.74-1.75 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 145
Figure 02_image630
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.21 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J =6.5 Hz, 1H), 5.59-5.60 (m, 1H), 3.50 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.77-2.80 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實例 146
Figure 02_image632
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.2；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.39 (s, 1H), 7.68 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.57 (d,J =8.0 Hz, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.63-2.82 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 147
Figure 02_image634
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 四唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯四唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.64 (t,J =8.0 Hz, 1H), 6.57 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.47 (d,J =7.5 Hz, 1H), 5.44-5.47 (m, 1H), 4.36 (d,J =14.5 Hz, 1H), 4.04 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.41 (d,J =6.5 Hz, 3H)。中間物 46
Figure 02_image636
8- 甲氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ： 第1部分；將碳異硫氰酸O-乙酯(5.28 g，40.28 mmol)添加至3-甲氧基吡啶-2-胺(5.0 g，40.28 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中且將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物蒸發至乾燥以提供呈黃色固體狀之黃色固體(10 g)，其未進一步純化即用於第2部分。
第2部分；向第1部分之化合物(10 g，39.2 mmol)於MeOH (60 mL)及EtOH (60 mL)中之懸浮液中依次添加羥基胺鹽酸鹽(13.61 g，0.196 mmol)及DIPEA (15.19 g，117.5 mmol)，且將所得混合物在60℃下攪拌16小時。真空移除溶劑且將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)處理。藉由過濾收集所得沈澱且乾燥以提供呈灰白色固體狀之標題化合物(5.50 g，85%)。中間物 47
Figure 02_image638
2- 溴 -8- 甲氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 ： 將CuBr2 (2.04 g，9.14 mmol)及亞硝酸第三丁酯(942 mg，9.14 mmol)溶解於MeCN (20 mL)中且在60℃下攪拌混合物。逐份添加8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0 g，6.09 mmol)且將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中止反應且用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc；1:1至0:1)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物(556 mg，40%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.17 (d,J =6.5 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.83 (d,J =8.0 Hz,1H), 4.05 (s, 3H)。實例 148
Figure 02_image640
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((8- 甲氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由2-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 421.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.42 (br s, 1H), 8.02 (d,J =6.5 Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 2H), 5.32-5.33 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.64 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.5 Hz, 3H)。中間物 48
Figure 02_image642
(E)-N'-((4- 氯吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-4- 甲基苯磺醯肼： 將4-氯吡啶甲醛(4.50 g，31.8 mmol)及4-甲基苯磺醯肼(5.92 g，31.8 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。藉由過濾收集固體，用MeOH (3 mL)洗滌且乾燥以提供呈白色固體狀之標題化合物(9.4 g，95%)。1 HNMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.96 (br s, 1H), 8.52 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.70 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。中間物 49
Figure 02_image644
5- 氯 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 ： 將(E)-N'-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(9.4 g，30.35 mmol)於嗎啉(90 mL)中之混合物在130℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋且用H2 O (2 x 50 mL)洗滌。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥以提供呈白色固體狀之標題化合物(2.1 g，45%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.67 (d,J =7.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d,J =1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,J =7.5, 2.0 Hz, 1H)。實例 149
Figure 02_image646
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.72 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (d,J =2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd,J =7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.86-4.87 (m, 1H), 3.99 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.5 Hz, 3H)。中間物 50 、 51 及 52
Figure 02_image648
5- 氯 -3- 甲基 -3H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶、 5- 氯 -2- 甲基 -2H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶及 5- 氯 -1- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶 ：在0℃下將NaH (388 mg，9.70 mmol，60%純度)添加至5-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(750 mg，4.85 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中且將混合物在20℃下攪拌0.5 h。添加CH3 I (1.03 g，7.27 mmol)且將混合物在20℃下攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)中止反應且用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將經合併之萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥，且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；1:0至1:1)純化以提供5-氯-1-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(中間物52) (210 mg，25%)及5-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(中間物50)與5-氯-2-甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(中間物51)之呈黃色固體狀之混合物(300 mg，37%)。
中間物48及49 (混合物).1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.31 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.37 (s, 3H)。
中間物50.1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 7.90 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H)。實例 150 及 151
Figure 02_image650
及
Figure 02_image652
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((3- 甲基 -3H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺及 N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(中間物50)與5-氯-2-甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(中間物49)之混合物、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(實例150). LCMS (ESI): [M+H] = 406.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.19 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.47-5.51 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.96 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.61-2.81 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(實例151). LCMS (ESI): [M+H] = 406.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.11 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.91(d,J =9.2 Hz, 1H), 5.41-5.43 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.99 (d,J =15.2 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.64-2.80 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 152
Figure 02_image654
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程2中類似之方式由5-氯-1-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 406.0；1 HNMR (400 MHz, MeCN-d3 ) δ: 10.10 (br s, 1H), 8.03 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.95 (d,J =9.2 Hz, 1H), 5.59-5.62 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 1H), 1.46 (d,J =6.0 Hz, 3H)。中間物 52 及 53
Figure 02_image656
5- 氯 -1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶及 5- 氯 -2-( 二氟甲基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.5 g，9.77 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (9.55 g，29.31 mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(4.5 g，29.31 mmol)且將反應物在120℃下攪拌6 h。將反應混合物過濾且將濾液用H2 O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。將經合併之有機物用H2 O (20 mL x 3)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈白色固體狀之5-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(異構體A；535 mg，27%)及5-氯-2-(二氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(異構體B；432 mg，22%)。
中間物52.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.25 (s, 1H), 8.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 59.5 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。
中間物53.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.48 (s, 1H), 8.01 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 60.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J =9.5 Hz, 1H)。實例 153
Figure 02_image658
N-(5-(((2S,4R)-4-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 . 以與流程2中類似之方式由5-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 441.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.67 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.37 (t,J =59.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J =9.5 Hz, 1H), 5.36-5.42 (m, 1H), 3.99 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.66 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.26 (d,J =5. 5 Hz, 3H)。實例 154
Figure 02_image660
N-(5-(((2S,4R)-4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 . 以與流程2中類似之方式由5-氯-2-(二氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 441.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.35 (t,J =60.5 Hz, 1H), 6.86 (d,J =9.5 Hz, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 3.99 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.65 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.22 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.5 Hz, 3H)。流程 3
或者可使用流程3中所描述之一般化學方法來製備中間物IV。
Figure 02_image662
中間物 54
Figure 02_image664
6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶： 將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(0.30 g，1.52 mmol)、乙酸鉀(0.373 g，3.80 mmol)、Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 (0.124 g，0.152 mmol)及雙(頻那醇合)二硼(0.463 g，1.82 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在N2 下在100℃下攪拌12小時。將混合物經矽藻土墊過濾且將濾液蒸發至乾燥以提供呈棕色油狀之標題化合物(400 mg)，其未進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H] = 245.2中間物 55
Figure 02_image666
吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 醇： 將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(400 mg，1.64 mmol)、過氧化氫(0.558 g，4.92 mmol，30%純度)及NaOH水溶液(2 M，2.46 mL)於THF (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌3小時。將混合物用Na2 SO3 (飽和，5 mL)中止反應，用DCM (3 x 5 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )，真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析純化(石油醚/EtOAc；1:1)以提供呈棕色固體狀之標題化合物(105 mg，47%)。1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.04 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.76 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J =9.5 Hz, 1H), 6.97 (dd,J =9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d,J =2.5 Hz, 1H)。中間物 56
Figure 02_image668
(2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(240 mg，1.79 mmol)、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.49 mmol)、DIAD (603 mg，2.98 mmol，585.27 uL)及三苯基膦(782 mg，2.98 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在55℃下攪拌12小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；10:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(220 mg，46%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 8.03 (s, 1H), 7.86 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J =9.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J =9.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 3.62-3.81 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34-1.35 (m, 3H)。實例 155
Figure 02_image670
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程3中類似之方式由吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+Na] = 393.8。1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.03 (s, 1H), 7.80 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (dd,J =10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.6 Hz, 3H)。中間物 57
Figure 02_image672
咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 醇： 向2-胺基吡啶-3-醇(5 g，45.41 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加2-氯乙醛(46 g，234.39 mmol)且將反應混合物在N2 氛圍下在沒有光之情況下在120℃下攪拌6小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(PE/EtOAc；1/0至1/1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.73 g，44%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 8.59 (br s, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 6.67-6.77 (m, 2H)。實例 156
Figure 02_image674
N-(5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程3中類似之方式由咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 372.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.86 (d,J =6.5 Hz, 1H), 7.63 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.63 (t,J =7.0 Hz, 1H), 6.42 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 266-2.70 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.14 (d,J =6.5 Hz, 3H)。實例 157
Figure 02_image676
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程3中類似之方式由咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 390.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.05 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.58 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 4.01 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.61 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.30 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實例 158
Figure 02_image678
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 噁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程3中類似之方式由噁唑并[4,5-b]吡啶-2-醇、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.17 (d,J =4.0 Hz, 1H), 7.74 (dd,J =8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.35-5.37 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.50 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.26 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.51-2.65 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.68-1.69 (m, 1H) 1.17 (d,J =6.0 Hz, 3H)。流程 4
或者可使用流程4中所描述之一般化學方法來製備式IV之化合物(A、B、C)。
Figure 02_image680
中間物 58
Figure 02_image682
(2S,4R)-4-((1H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 向1H-吲唑-7-醇(250 mg，1.86 mmol)及(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(312 mg，1.55 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加PPh3 (813 mg，3.10 mmol)及DIAD (627 mg，3.10 mmol)且將混合物在N2 下在60℃下攪拌3 h。真空移除溶劑且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析儀(石油醚/EtOAc；3:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(273 mg，55%)。LCMS (ESI): [M+H] = 318.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl4 ) δ: 10.53 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.66 (d,J =8.0 Hz, 1H), 5.04-5.05 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (d,J =5.6 Hz, 3H)。中間物 59 及 60
Figure 02_image684
(2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯及 (2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 向(2S,4R)-4-((1H-吲唑-7-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.630 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (50.5 mg，1.26 mmol，60%純度)，且將混合物在20℃下攪拌0.5 h。添加CH3 I (107.3 mg，0.756 mmol)且將混合物在20℃下攪拌2 h，用H2 O (5 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且藉由製備型-TLC (石油醚/EtOAc；2:1)純化，得到呈黃色油狀之(2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(21 mg，10%)及呈黃色油狀之(2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，57%)。
中間物58：(2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；1 HNMR (400 MHz, CDCl4 ) δ: 7.86 (s, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.53 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 2.41-2.42 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
及
中間物59：(2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；1 HNMR (400 MHz, CDCl4 ) δ: 7.90 (s, 1H), 7.27 (d,J =10.0 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.58 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35-1.37 (m, 3H)。實例 159
Figure 02_image686
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程4中類似之方式由(2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 386.0；1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.85 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.39 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 160
Figure 02_image688
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程4中類似之方式由(2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 386.1；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.05 (t,J =8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.29-5.30 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 3H), 3.07-3.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H), 1.62 (d,J =6.8 Hz, 3H)。實例 161
Figure 02_image690
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2- 甲基 -2H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與流程4中類似之方式由(2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 404.1；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.11 (s, 1H), 7.21 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.96 (t,J =7.5 Hz, 1H), 6.53 (d,J =7.5 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3H)。流程 5
或者可使用流程4中所描述之化學方法來製備式IV 之化合物。
Figure 02_image692
中間物 61
Figure 02_image694
6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶： 向6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg，3.37 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (270 mg，6.75 mmol，60%純度)且將混合物在15℃下攪拌0.5小時。添加CH3 I (575 mg，4.05 mmol)且將所得混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥且真空蒸發至乾燥以提供呈黃色油狀之標題化合物(633 mg)，其未進一步純化即使用。LCMS (ESI): [M+H] = 163.0；1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 7.77 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J =3.0 Hz, 1H), 6.54 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.36 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。中間物 62
Figure 02_image696
1 - 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 醇： 向6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600 mg，3.70 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr3 (927 mg，3.70 mmol)，將混合物在40℃下攪拌3小時。將反應物真空蒸發至乾燥且將殘餘物用水(10 mL)稀釋且用K2 CO3 將pH值調節至pH 8-9。將混合物用DCM (3 x 10 mL)萃取且將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(364.5 mg，66%)。1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.74 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J =3.6 Hz, 1H), 6.32 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.29 (d,J =3.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。中間物 63
Figure 02_image698
(2S,4S)-2- 甲基 -4-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯：
在0℃下向(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.994 mmol)及TEA (201 mg，1.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(228 mg，1.99 mmol)。在添加之後，將混合物在18℃下攪拌2 h。用NaHCO3 水溶液(8 mL)中止反應且用DCM (10 mL x 3)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(243 mg，87%)，其未進一步純化即使用。
LCMS: ([M-Boc+H] = 163.0)。中間物 64
Figure 02_image700
(2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇(250 mg，0.895 mmol)及NaH (71.6 mg，1.79 mmol，60%純度)於DMF (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌0.5小時。向其中添加(2S,4S)-2-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(146 mg，0.984 mmol)且將混合物在90℃下攪拌2小時。用H2 O (10 mL)中止反應且用DCM (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析儀(石油醚/EtOAc；2:1)純化，得到呈紅色油狀之標題化合物(312 mg)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 7.76 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J =3.5 Hz, 1H), 6.51 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.35 (d,J =3.0 Hz, 1H), 5.56-5.57 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 2.40-2.41 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.37 (m, 3H)。實例 162
Figure 02_image702
N-(5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程5中類似之方式由(2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 386.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.74 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (d,J =3.0 Hz, 1H), 6.47 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.31 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.74-2.77 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 163
Figure 02_image704
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 以與流程5中類似之方式由(2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 404.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 7.75 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.48 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J =3.6 Hz, 1H), 5.37-5.41 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H)。流程 6
Figure 02_image706
中間物 65
Figure 02_image708
(2S,4R)-4-((2- 溴嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 向(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.997 mmol)及2-溴嘧啶-5-醇(158.1 mg，0.903 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加DIAD (274.01 mg，1.36 mmol)及PPh3 (284 mg，1.08 mmol)。將反應物在40℃下攪拌16小時。將反應物蒸發至乾燥且將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；6:1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(243 mg，75%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.22 (s, 2H),    4.87-4.92 (m, 1H), 3.97-4.11 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 2.35-2.45  (m, 1H), 1.95 (d,J =14.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (d,J =6.5 Hz, 3H)。中間物 66
Figure 02_image710
(2S,4R)-4-((2-((2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將2,2-二甲氧基乙-1-胺(2.91 g，27.7 mmol)添加至(2S,4R)-4-((2-溴嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.419 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中且將反應物在120℃下在微波中攪拌2小時。將反應物蒸發至乾燥且將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；5:1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(148 mg，92%)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.02 (s, 2 H), 5.10 (t,J =5.5 Hz, 1 H), 4.66-4.72 (m, 1 H), 4.50 (t,J =5.5 Hz, 1 H), 3.90-4.10 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 2 H), 3.41 (s, 6 H), 2.77 (dd,J =17.0, 5.0 Hz, 1 H), 2.23-2.32 (m, 1 H), 1.92 (d,J =14.0 Hz, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.34 (d,J =5.5 Hz, 3 H)。中間物 67
Figure 02_image712
6-(((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 ： 在20℃下向(2S,4R)-4-((2-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(148 mg，0.387 mmol)於IPA (5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(200 mg，1.16 mmol)且將所得混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化((Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，條件：水(0.04%NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN，開始B：6；結束B：36，梯度時間(min)：10，100%B保持時間(min)：2，流速(ml/min)：25))，得到呈無色油狀之標題化合物(24 mg，28%)。LCMS (ESI): [M+H] = 218.9實例 164
Figure 02_image714
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-( 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程6中類似之方式由6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 391.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.47 (d,J =2.8 Hz, 1 H), 8.39 (d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.73 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.64 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 4.75-4.82 (m, 1 H), 4.06 (d,J =14.8 Hz, 1 H), 3.68 (d,J =14.4 Hz, 1 H), 3.27-3.30 (m, 1 H), 2.74-2.79 (m, 1 H), 2.62-2.79 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.67-1.76 (m, 1 H), 1.29 (d,J =6.0 Hz, 3 H)。中間物 68
Figure 02_image716
(2S,4R)-4-((2- 肼基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將含(2S,4R)-4-((2-溴嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，0.698 mmol)之水合肼(5 mL，85%純度)在微波反應器中在120℃下攪拌1小時。將混合物用DCM (3 x 5 mL)萃取且將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥以提供呈無色油狀之標題化合物(120 mg，55%)，其未進一步純化即使用。LCMS (ESI): [M+H] = 310.2中間物 69
Figure 02_image718
(2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 嘧啶 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將含(2S,4R)-4-((2-肼基嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.323 mmol)之三乙氧基甲烷(6 mL)在160℃下攪拌5小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物藉由製備型-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 x 30mm 5um；H2 O (10mM NH4 HCO3 )-MeCN；25-55%)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，9.7%)。1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.01 (s, 1H), 8.63 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.52 (d,J =2.8 Hz, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (d,J =6.4 Hz, 3H)。實例 165
Figure 02_image720
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 嘧啶 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程6中類似之方式由(2S,4R)-4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 392.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.83 (d,J =3.2 Hz, 1H), 8.72 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 5.17-5.19 (m, 1H), 4.01 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.67-1.90 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。流程 7
Figure 02_image722
中間物 70
Figure 02_image724
7- 胺基 -1,8- 萘啶 -2- 醇： 在0℃下將硫酸(6 mL)逐滴添加至2,6-二胺基吡啶(1.0 g，9.16 mmol)與蘋果酸(1.35 g，10.08 mmol)之混合物中且將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物逐滴添加至水(20 mL)中且用NH4 OH調節至pH 7至8且藉由過濾收集固體以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.45 g，98%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.72 (brs, 1H), 7.64 (d,J =9.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.33 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.10 (d,J =9.2 Hz, 1H)。中間物 71
Figure 02_image726
7- 氯 -1,8- 萘啶 -2- 醇 ： 在0℃下將含亞硝酸鈉(389.3 mg，5.64 mmol)之水(1 mL)逐滴添加至7-胺基-1,8-萘啶-2-醇(700.0 mg，4.34 mmol)於HCl (5 mL)中之混合物中且將混合物在此溫度下攪拌1小時。將混合物用KOH (水溶液)調節至pH 6至7且用DCM (3 x 20 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且蒸發至乾燥以提供呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，15%)。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.37 (brs, 1H), 8.16 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.95 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.32 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.59 (d,J =9.5 Hz, 1H)。中間物 72
Figure 02_image728
(2S,4R)-4-((7- 氯 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將DIAD (241.1 mg，1.19 mmol)添加至7-氯-1,8-萘啶-2-醇(107.7 mg，0.596 mmol)、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.596 mmol)及PPh3 (312.8 mg，1.19 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中且將混合物在20℃下攪拌10小時。將混合物真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(石油醚/EtOAc；3:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg)。LCMS (ESI): [M+H] = 364.1中間物 73
Figure 02_image730
(2S,4R)-4-((7- 甲氧基 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 將NaH (59.4 mg，1.48 mmol，60%純度)添加至(2S,4R)-4-((7-氯-1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180.0 mg，0.495 mmol)及MeOH (47.6 mg，1.48 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中且將混合物在50℃下攪拌0.5小時。將混合物用NH4 Cl (飽和，5 mL)中止反應且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且真空蒸發至乾燥且將殘餘物藉由製備型-TLC (石油醚/EtOAc；2:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(99 mg，55%)。LCMS (ESI): [M+H] = 360.1；1 HNMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 7.90 (t,J =8.5 Hz, 2H), 6.79-.684 (m, 2H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.38 (m, 3H)。實例 166
Figure 02_image732
N-(5-(((2S,4R)-4-((7- 甲氧基 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程7中類似之方式由(2S,4R)-4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 414.0；1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.05 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實例 167
Figure 02_image734
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-4-((7- 甲氧基 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 以與流程7中類似之方式由(2S,4R)-4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] = 432.0；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.06 (d,J =8.5 Hz, 2H), 6.87 (d,J =8.5 Hz, 2H), 5.58-5.61 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.60-2.81 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.0 Hz, 3H)。流程 8
Figure 02_image736
中間物 74
Figure 02_image738
2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 噁唑并 [4,5-b ] 吡啶： 將6-溴-2-甲基-噁唑并[4,5-b ]吡啶(1.0 g，4.7 mmol)及KOAc (921 mg，9.4 mmol)、Pd (dppf)Cl2 DCM (77 mg，94 umol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.79 g，7.0 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物用氮氣回填。將反應物在100℃下加熱2h。用EtOAc稀釋，將混合物經短矽膠塞過濾。將濾液濃縮，得到呈棕色固體狀之粗標題化合物(2.6 g)，其未進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H] 261；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.89 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)。中間物 75
Figure 02_image740
2- 甲基噁唑并 [4,5-b ] 吡啶 -6- 醇： 向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噁唑并[4,5-b ]吡啶(1.0 g，3.8 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加過氧化氫(30%水溶液，1.0 mL)。使反應物在室溫下攪拌隔夜。移除所有溶劑，將殘餘物用醚稀釋，將所形成之沈澱物過濾且乾燥，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(448 mg，78%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 151；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.03 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。中間物 76
Figure 02_image742
(2S,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基噁唑并 [4,5-b ] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ： 向三苯基膦(350 mg，1.33 mmol)於THF (6.0 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (1.33 mmol，262 uL)。5min之後形成淺黃色沈澱物。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將(2S,4S )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(223 mg，1.11 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液逐滴添加至反應物中，隨後添加2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-醇(200 mg，1.33 mmol)於THF (2.0 mL)中之混合物。接著將反應物在40℃下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮且將粗物質在矽膠上藉由層析(0-60%EtOAc-EtOH 3:1加上含2% NH4OH之庚烷)純化，得到標題化合物(252 mg，68%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 334；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.17 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 5.02, 12.55 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.44 (br s, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.27 Hz, 3H)。中間物 77
Figure 02_image744
2- 甲基 -6-(((3R,5S )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 噁唑并 [4,5-b ] 吡啶 ： 向(2S,4R )-2-甲基-4-(2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，450 umol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (344 uL，4.50 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。移除所有溶劑，得到呈無色油狀之標題化合物(278 mg)，其未進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H] 234。實例 168
Figure 02_image746
N -(5-(((2S,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基噁唑并 [4,5-b ] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 向2-甲基-6-[(3R,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-噁唑并[4,5-b ]吡啶(50 mg，108.4 umol，TFA鹽)及N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺(41.3 mg，216.8 umol)於乙腈(1.00 mL)及DMF (200 uL)中之混合物中添加許尼系鹼(Hunigs base) (114 uL，650 umol)。將反應物在室溫下攪拌1h。用EtOAc稀釋，依次用水(3x)及鹽水洗滌。接著將有機層分離，乾燥且濃縮。將粗物質在矽膠上藉由層析(溶劑A：EtOAc，溶劑B：0-60%EtOAc-EtOH 3:1加上2%NH4 OH)純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(29 mg，69%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 388；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.91 (br d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.24 (br d, J = 13.55 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 2.67-2.84 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.72 (br t, J = 9.79 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 5.77 Hz, 4H)。實例 169
Figure 02_image748
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基噁唑并 [4,5-b ] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺： 向2-甲基-6-[(3R,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-噁唑并[4,5-b ]吡啶(80 mg，139 umol，TFA鹽)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加許尼系鹼(48.57 uL 278.10 umol)。攪拌5min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，417 umol)，隨後添加N-(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(52 mg，278 umol)。將反應物在60℃下加熱2h。冷卻下來，將反應混合物用NaHCO3 水溶液洗滌，將有機層分離，乾燥且濃縮。將粗物質在矽膠上藉由層析(0-80%EtOAc-EtOH 3:1加上含2%NH4 OH之庚烷)純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(11 mg，20%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 406；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.02 (d, J = 14.56 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.56 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 5.90, 11.17 Hz, 1H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.18-1.37 (m, 4H);19 F NMR (376 MHz, 甲醇-d4 ) δ -78.50 (s, 1F, TFA), -119.01 (s, 1F)。中間物 78
Figure 02_image750
(2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：用N2 對(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，15 mmol)、6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(983 mg，5 mmol)、KOtBu (836 mg，7.5 mmol)、N1 ,N2 -雙(萘-1-基甲基)草醯胺(BNMO) (183 mg，497 umol)及Cu(OAc)2 (45 mg，248 umol)於二噁烷(20 mL)中之混合物進行噴射。將反應物在90℃下加熱隔夜。將反應物稀釋(EtOAc)且洗滌(NaHCO3 (飽和))。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(庚烷至3:1 EtOAc:EtOH)純化以提供標題化合物(109 mg)。LCMS (ESI): [M+H] 319中間物 79
Figure 02_image752
6-(((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 ： 在室溫下攪拌(2S,4R)-2-甲基-4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(109 mg，342 umol)、TFA (6.5 mmol，500 uL)及DCM (500 uL)之溶液。3h之後，移除溶劑以提供標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 219。實例 170
Figure 02_image754
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：將N-(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(15.5 mg，82.5 umol)添加至6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶(15 mg，69 umol)、乙酸(4 uL)及NaBH(OAc)3 (44 mg，206 umol)於EtOAc (3 mL)中之混合物中。將混合物加熱(40 C) 3 h。將反應物萃取(1 N HCl)。將經合併之水層用50 % NaOH中和。將產物用DCM萃取且蒸發有機層。將產物藉由製備型HPLC 0.1% TFA純化以提供標題化合物(12 mg)。LCMS (ESI): [M+H] 391； 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.68 (d,J = 7.48 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.29 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 7.48 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 0.69, 2.21 Hz, 1H), 5.67-5.73 (m, 1H), 4.70 (br d,J = 14.80 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 14.80 Hz, 1H), 3.86 (br d,J = 12.66 Hz, 1H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.00 (td,J = 7.61, 14.84 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.57 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。中間物 80
Figure 02_image756
(2S,4R)-4-((5- 溴吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸 ： 將二噁烷(5 mL)添加至含有(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，5 mmol)、2,5-二溴吡嗪(1.2 g，5 mmol)、第三丁醇鈉(573 mg，5.96 mmol)、N1 ,N2 -二苯乙基草醯胺(DPEO) (147 mg，497 umol)、CuI (96 mg，497 umol)及經活化之3A MS (500 mg)之小瓶中。在用N2 對混合物噴射10 min之後，將反應物加熱(90 C)隔夜。將反應物稀釋(EtOAc)且過濾。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(庚烷至3:1 EtOAc:EtOH)純化以提供標題化合物(700 mg，39%)。LCMS (ESI): [M-tBu] 304。中間物 81
Figure 02_image758
(2S,4R)-2- 甲基 -4-((5-(( 三乙基矽基 ) 乙炔基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ： 將DMF (8.8 mL)添加至含有(2S,4R)-4-(5-溴吡嗪-2-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，4.4 mmol)、CuI (84 mg，441 umol)及反-二氯雙(三苯基膦)鈀(155 mg，221 umol)之圓底容器中。用N2 對反應物噴射15 min。將三乙基(乙炔基)矽烷(5.3 mmol，952 uL)及許尼系鹼(5.3 mmol，924 uL)添加至反應物中。用N2 對反應物再噴射10 min且接著將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物稀釋(EtOAc)，洗滌(依次用水及鹽水)且將有機層乾燥(Na2 SO4 )。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(庚烷至EtOAc)純化以提供呈棕色油狀之標題化合物(1.29 mg，70%)。LCMS (ESI): [M+H] 418。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H), 3.98-4.17 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 2.36-2.49 (m, 1H), 1.94 (br d,J = 14.04 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (br d,J = 5.19 Hz, 3H), 1.01-1.12 (m, 9H), 0.73 (q,J = 7.88 Hz, 6H)。中間物 82
Figure 02_image760
2,4,6- 三甲基苯磺酸 1- 胺基 -5-(((3R,5S)-1-( 第三丁氧基羰基 )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2-(( 三乙基矽基 ) 乙炔基 ) 吡嗪 -1- 鎓 ：將(2S,4R)-2-甲基-4-[5-(2-三乙基矽基乙炔基)吡嗪-2-基]氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.29 g，3.1 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液逐滴添加至2,4,6-三甲基苯磺酸胺酯(1.13 g，5.3 mmol)於DCM (5.25 ml)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜之後，真空移除溶劑。將固體懸浮於MTBE中且進行超音處理。將所得固體過濾，在60℃下真空乾燥。LCMS (ESI): [M] 433。中間物 83
Figure 02_image762
(2S,4R)-2- 甲基 -4-((2-( 三乙基矽基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ： 將2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-5-(((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-((三乙基矽基)乙炔基)吡嗪-1-鎓(1.30 g)及Au(OAc)3 (56 mg，150 umol)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物稀釋(EtOAc)且洗滌(水)。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(庚烷至EtOAc)純化以提供呈透明油狀之標題化合物(361 mg，28%)。LCMS (ESI): [M+H] 433。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (d,J = 1.07 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (br t,J = 5.34 Hz, 1H), 3.94-4.18 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 2.37 (br s, 1H), 1.97 (br d,J = 13.43 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (br d,J = 4.88 Hz, 3H), 0.99-1.08 (m, 9H), 0.83-0.94 (m, 6H)。中間物 84
Figure 02_image764
6-(((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2-( 三乙基矽基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 ： 將TFA (1.00 mL)添加至(2S,4R)-2-甲基-4-(2-三乙基矽基吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(361 mg，834 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中。3 h之後，移除溶劑以提供標題化合物。LCMS (ESI): [M+1] 333。中間物 85
Figure 02_image766
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-((2-( 三乙基矽基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：將N-(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(157 mg，834 umol)添加至三乙基-[6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]矽烷(277 mg，834 umol)、NaBH(OAc)3 (530 mg，2.5 mmol)、乙酸(48 uL)於EtOAc (3 mL)中之混合物中。將混合物攪拌隔夜。將產物用1N HCl萃取。將酸層中和(50% NaOH)，萃取(DCM)且接著蒸發有機層以提供標題化合物。LCMS (ESI): [M+1] 505。實例 171
Figure 02_image768
N-(4- 氟 -5-(((2S,4R)-2- 甲基 -4-( 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ： 將粗N-[4-氟-5-[[(2S,4R)-2-甲基-4-(2-三乙基矽基吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氧基-吡咯啶-1-基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺(420.91 mg，834.00 umol)及1M TBAF之THF溶液(1 M，4.17 mL)中之溶液在90℃下加熱。2h之後，移除溶劑。將殘餘物溶解於1N HCl中且用醚洗滌。將水層用50 % NaOH中和且用EtOAc萃取。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(庚烷至3:1 EtOAc:EtOH 2% NH4 OH)純化。接著將殘餘物藉由HPLC 5%--＞20% 0.1% TFA再純化以提供60 mg之呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (ESI): [M+1] 391。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (d,J = 1.37 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 0.92 Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 5.54-5.61 (m, 1H), 4.71 (br d,J = 14.80 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 14.80 Hz, 1H), 3.87 (br d,J = 12.66 Hz, 1H), 3.77 (br d,J = 6.71 Hz, 1H), 3.66 (br d,J = 7.78 Hz, 1H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.58 (d,J = 6.71 Hz, 3H). 19 F NMR (471 MHz, 甲醇-d4 ) δ -110.87 (s, 1F)中間物 86
Figure 02_image770
(2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ： 用N2 對(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.5 mmol)、6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(98.35 mg，496.67 umol)、N1 ,N2 -雙(萘-1-基甲基)草醯胺(BNMO) (18 mg，50 umol)、二乙醯氧基銅(4.5 mg，24.83 umol)、第三丁醇鈉(71.62 mg，745.00 umol)及3A分子篩於二噁烷(3 mL)中之混合物進行噴射。將混合物在90℃下加熱隔夜。將反應物用EtOAc稀釋且過濾。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析(庚烷至3:1 EtOAc:EtOH)純化以提供標題化合物(31 mg)。LCMS (ESI): [M+1] 319；1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.25-8.36 (m, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.64-7.76 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.62-3.91 (m, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 9H), 1.20-1.33 (m, 6H)中間物 87
Figure 02_image772
6-(((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 ： 將TFA (200 uL)添加至(2S,4R)-2-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(31 mg，97 umol)於DCM (200 uL)中之溶液中。2h之後，移除溶劑以提供標題化合物。LCMS (ESI): [M+1] 219。實例 172
Figure 02_image774
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：將N-(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(21.90 mg，116.40 umol)添加至6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(21.17 mg，97.00 umol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(61.67 mg，291.00 umol)於EtOAc (3.81 g，43.25 mmol，4.23 mL)中之混合物中。將混合物攪拌隔夜。添加1 N HCl且攪拌20 min。將HCl用50% NaOH中和且用EtOAc萃取。將有機層真空蒸發至乾燥且將殘餘物藉由HPLC (10--＞100 2% NH4OH)純化以提供8 mg之呈透明固體狀之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 391；1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 10.76 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.14 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 9.77 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 2.29, 9.61 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.02 (d,J = 14.65 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 14.65 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 10.83 Hz, 1H), 2.66 (dd,J = 5.87, 10.91 Hz, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.27-1.31 (m, 3H). 19 F NMR (471 MHz, 氯仿-d) δ -116.07 (br s, 1F)。實例 173
Figure 02_image776
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺：以與實例 172 類似之方式由7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 405。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 11.79 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.52 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 2.38 Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 2.57, 7.52 Hz, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 3.99 (d,J = 14.67 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 14.86 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 11.00 Hz, 1H), 2.67 (dd,J = 5.96, 11.10 Hz, 1H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.27 (d,J = 5.32 Hz, 3H). 19 F NMR (565 MHz, 氯仿-d) δ -115.83 (br s, 1F)。實例 174
Figure 02_image778
N-(5-(((2S,4R)-4-([1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -3- 基氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與實例 172 類似之方式由3-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 392。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 10.75 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H), 4.01 (d,J = 14.49 Hz, 1H), 3.64 (d,J = 14.67 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 11.55 Hz, 1H), 2.75 (dd,J = 5.78, 11.46 Hz, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.30 (d,J = 5.87 Hz, 4H). 19 F NMR (565 MHz, 氯仿-d) δ -115.92 (br s, 1F)。OGA 酶抑制生物化學分析
重組全長人類OGA酶購自Origene。4-MUGlCNAc受質購自Sigma。所有其他試劑均購自Sigma或Fisher。分析緩衝液由McIlvaine緩衝系統，pH 6.4 (0.2M Na2 HPO4 與0.1M檸檬酸混合)及0.01% BSA組成。反應由1nM OGA、100μM 4-MUGlcNAc (Km )及化合物(最終體積為10μl)組成。將反應物在室溫下孵育90分鐘且用40μl之3M甘胺酸，pH 10中止反應且在Perkin Elmer Envision讀板儀(Ex：355nm/Em：460nm)上讀取。用10點劑量反應以20μM與4倍稀釋開始對化合物進行測試。使用GraphPad Prism使用具有可變斜率之4參數擬合對如下表1中所呈現之數據進行擬合。 表1. 本發明化合物之OGA酶抑制活性
OGA 生物化學 IC50 (nM) OGA 生物化學 IC50 (nM) OGA 生物化學IC50 (nM)
實例1 ＜ 1.0 實例61 ＜ 1.0 實例121 ＜ 1.0
實例2 ＜ 1.0 實例62 ＜ 1.0 實例122 ＜ 1.0
實例3 ＜ 1.0 實例63 ＜ 1.0 實例123 4.1
實例4 ＜ 1.0 實例64 ＜ 1.0 實例124 ＜ 1.0
實例5 ＜ 1.0 實例65 ＜ 1.0 實例125 1.8
實例6 ＜ 1.0 實例66 ＜ 1.0 實例126 3.1
實例7 ＜ 1.0 實例67 ＜ 1.0 實例127 ＜ 1.0
實例8 ＜ 1.0 實例68 ＜ 1.0 實例128 ＜ 1.0
實例9 ＜ 1.0 實例69 2.7 實例129 ＜ 1.0
實例10 ＜ 1.0 實例70 1.2 實例130 ＜ 1.0
實例11 ＜ 1.0 實例71 ＜ 1.0 實例131 ＜ 1.0
實例12 ＜ 1.0 實例72 ＜ 1.0 實例132 ＜ 1.0
實例13 ＜ 1.0 實例73 ＜ 1.0    實例133 ＜ 1.0
實例14 ＜ 1.0 實例74 ＜ 1.0 實例134 ＜ 1.0
實例15 ＜ 1.0 實例75 ＜ 1.0 實例135 ＜ 1.0
實例16 ＜ 1.0 實例76 ＜ 1.0 實例136 ＜ 1.0
實例17 ＜ 1.0 實例77 ＜ 1.0 實例137 4.3
實例18 ＜ 1.0 實例78 ＜ 1.0 實例138 ＜ 1.0
實例19 1.3 實例79 ＜ 1.0 實例139 ＜ 1.0
實例20 1.6 實例80 ＜ 1.0 實例140 ＜ 1.0
實例21 1.9    實例81 ＜ 1.0    實例141 ＜ 1.0
實例22 2.1    實例82 ＜ 1.0    實例142 ＜ 1.0
實例23 2.4    實例83 1.1    實例143 ＜ 1.0
實例24 2.5    實例84 ＜ 1.0    實例144 ＜ 1.0
實例25 2.8    實例85 ＜ 1.0    實例145 ＜ 1.0
實例26 4.5    實例86 ＜ 1.0    實例146 ＜ 1.0
實例27 4    實例87 ＜ 1.0    實例147 ＜ 1.0
實例28 5.4    實例88 ＜ 1.0    實例148 ＜ 1.0
實例29 5.5    實例89 ＜ 1.0    實例149 ＜ 1.0
實例30 7.9    實例90 ＜ 1.0    實例150 ＜ 1.0
實例31 9.7    實例91 5    實例151 ＜ 1.0
實例32 11    實例92 ＜ 1.0    實例152 ＜ 1.0
實例33 16    實例93 ＜ 1.0    實例153 ＜ 1.0
實例34 22    實例94 ＜ 1.0    實例154 ＜ 1.0
實例35 110    實例95 5.3    實例155 ＜ 1.0
實例36 780    實例96 ＜ 1.0    實例156 ＜ 1.0
實例37 16    實例97 ＜ 1.0    實例157 ＜ 1.0
實例38 ＜ 1.0    實例98 ＜ 1.0    實例158 ＜ 1.0
實例39 ＜ 1.0    實例99 ＜ 1.0    實例159 ＜ 1.0
實例40 ＜ 1.0    實例100 ＜ 1.0    實例160 2.4
實例41 TBD    實例101 ＜ 1.0    實例161 ＜ 1.0
實例42 ＜ 1.0    實例102 ＜ 1.0    實例162 ＜ 1.0
實例43 ＜ 1.0    實例103 ＜ 1.0    實例163 ＜ 1.0
實例44 ＜ 1.0    實例104 3.8    實例164 ＜ 1.0
實例45 ＜ 1.0    實例105 ＜ 1.0    實例165 ＜ 1.0
實例46 1.1    實例106 ＜ 1.0    實例166 ＜ 1.0
實例47 ＜ 1.0    實例107 ＜ 1.0    實例167 ＜ 1.0
實例48 ＜ 1.0    實例108 ＜ 1.0    實例168 ＜ 1.0
實例49 ＜ 1.0    實例109 ＜ 1.0    實例169 ＜ 1.0
實例50 ＜ 1.0    實例110 ＜ 1.0    實例170 ＜ 1.0
實例51 ＜ 1.0    實例111 ＜ 1.0    實例171 ＜ 1.0
實例52 ＜ 1.0    實例112 ＜ 1.0    實例172 ＜ 1.0
實例53 ＜ 1.0    實例113 ＜ 1.0    實例173 ＜ 1.0
實例54 ＜ 1.0    實例114 ＜ 1.0    實例174 2.6
實例55 ＜ 1.0    實例115 3.8         
實例56 ＜ 1.0    實例116 2.6         
實例57 ＜ 1.0    實例117 ＜ 1.0         
實例58 ＜ 1.0    實例118 ＜ 1.0         
實例59 ＜ 1.0    實例119 1.1         
實例60 ＜ 1.0    實例120 ＜ 1.0         
雖然吾等已描述本發明之許多實施例，但顯而易見的是可對吾等之基本實例作出改變以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非由已通過實例呈現之特定實施例來確定。
本申請案通篇中所引用之所有參考物(包括參考文獻、頒佈之專利、公佈之專利申請案及共同未決之專利申請案)的內容在此明確地以全文引用之方式併入本文中。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語符合熟習此項技術者通常已知之含義。
Figure 109103217-A0101-11-0002-3

Claims (35)

  1. 一種由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ar為視情況經取代之雙環芳基、視情況經取代之雙環雜芳基、視情況經取代之雙環環脂族基團或視情況經取代之雙環雜環基； Y1 及Y2 各自為CRc 或N，其中Y1 或Y2 中之至少一者為N； Z為CR2 R2 、C(=O)、(CR2 R2 )2 或-CH2 C(=O)； Rc 為-H、鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； p為0或1； n為0或1至8之整數； 當n不為0時，R1 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基； R2 在每次出現時獨立地為-H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基或C3 -C10 鹵環烷基；或者兩個R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基； R3 為-H或C1 -C4 烷基；且 R4 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C3 -C6 環烷基；或者R3 及R4 與其中間原子一起形成視情況經取代之5員至7員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image006
    (II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image008
    (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image010
    (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image012
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項4之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image014
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image016
    (V) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image018
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項7之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image020
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至4及7中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image022
    (VI) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image024
    ， (VIA) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項10之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image790
    ， (VIB) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基。
  14. 如請求項13之化合物，其中R2 在每次出現時獨立地為-H。
  15. 如請求項1至4、13及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基；Rc 為-H或鹵基；且R4 為-H或C1 -C4 烷基。
  16. 如請求項1至3及13至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為-H或氟。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之雙環雜芳基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雙環雜芳基為單環雜芳基稠合至另一單環雜芳基；單環雜芳基稠合至苯基；或單環雜芳基稠合至環烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之噻吩并吡啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并嘧啶基、視情況經取代之呋喃并吡啶基、視情況經取代之吡唑并吡嗪基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之噻吩并嘧啶基、視情況經取代之喹喏啉基、視情況經取代之四氫喹唑啉基、視情況經取代之吡唑并吡啶基、三唑并噠嗪基、四氫喹啉基、三唑并嘧啶基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之苯并[d ]噁唑基、或視情況經取代之呋喃并嘧啶基、視情況經取代之吡唑并嘧啶基、視情況經取代之三唑并吡啶基、視情況經取代之三唑并吡嗪基、視情況經取代之萘啶基、視情況經取代之四唑并吡啶基、視情況經取代之酞嗪基、視情況經取代之苯并[d ]異噁唑、視情況經取代之噁唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并噻二唑基、視情況經取代之咪唑并吡嗪基、視情況經取代之咪唑并噠嗪基、視情況經取代之吡啶并嘧啶基、視情況經取代之吡啶并吡嗪基、視情況經取代之吡咯并嘧啶基、視情況經取代之吡咯并吡啶基、視情況經取代之吡咯并三嗪基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之呋喃并嘧啶基、視情況經取代之喹啉基或視情況經取代之噻唑并嘧啶基。
  20. 如請求項19之化合物，其中或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之噻吩并吡啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并嘧啶基、視情況經取代之呋喃并吡啶基、視情況經取代之吡唑并吡嗪基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之噻吩并嘧啶基、視情況經取代之喹喔啉基、視情況經取代之四氫喹唑啉基、視情況經取代之吡唑并吡啶基、三唑并噠嗪基、四氫喹啉基、三唑并嘧啶基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之苯并[d ]噁唑基、視情況經取代之呋喃并嘧啶基。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image028
    、視情況經取代之
    Figure 03_image030
    、視情況經取代之
    Figure 03_image032
    、視情況經取代之
    Figure 03_image034
    、視情況經取代之
    Figure 03_image036
    、視情況經取代之
    Figure 03_image038
    、視情況經取代之
    Figure 03_image040
    、視情況經取代之
    Figure 03_image042
    、視情況經取代之
    Figure 03_image044
    、視情況經取代之
    Figure 03_image046
    、視情況經取代之
    Figure 03_image048
    、視情況經取代之
    Figure 03_image050
    、視情況經取代之
    Figure 03_image052
    、視情況經取代之
    Figure 03_image054
    、視情況經取代之
    Figure 03_image056
    、視情況經取代之
    Figure 03_image058
    、視情況經取代之
    Figure 03_image060
    、視情況經取代之
    Figure 03_image062
    、視情況經取代之
    Figure 03_image064
    、視情況經取代之
    Figure 03_image066
    、視情況經取代之
    Figure 03_image068
    、視情況經取代之
    Figure 03_image070
    、視情況經取代之
    Figure 03_image072
    、視情況經取代之
    Figure 03_image074
    、視情況經取代之
    Figure 03_image076
    、視情況經取代之
    Figure 03_image078
    、視情況經取代之
    Figure 03_image080
    、視情況經取代之
    Figure 03_image082
    、視情況經取代之
    Figure 03_image084
    、視情況經取代之
    Figure 03_image086
    、視情況經取代之
    Figure 03_image088
    或視情況經取代之
    Figure 03_image090
    。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image092
    、視情況經取代之
    Figure 03_image094
    、視情況經取代之
    Figure 03_image096
    、視情況經取代之
    Figure 03_image098
    、視情況經取代之
    Figure 03_image100
    、視情況經取代之
    Figure 03_image102
    、視情況經取代之
    Figure 03_image104
    、視情況經取代之
    Figure 03_image106
    、視情況經取代之
    Figure 03_image108
    、視情況經取代之
    Figure 03_image110
    、視情況經取代之
    Figure 03_image112
    、視情況經取代之
    Figure 03_image114
    、視情況經取代之
    Figure 03_image116
    、視情況經取代之
    Figure 03_image118
    、視情況經取代之
    Figure 03_image120
    、視情況經取代之
    Figure 03_image122
    、視情況經取代之
    Figure 03_image124
    、視情況經取代之
    Figure 03_image126
    、視情況經取代之
    Figure 03_image128
    、視情況經取代之
    Figure 03_image130
    、視情況經取代之
    Figure 03_image132
    、視情況經取代之
    Figure 03_image134
    、視情況經取代之
    Figure 03_image136
    、視情況經取代之
    Figure 03_image138
    、視情況經取代之
    Figure 03_image140
    、視情況經取代之
    Figure 03_image142
    、視情況經取代之
    Figure 03_image144
    、視情況經取代之
    Figure 03_image146
    、視情況經取代之
    Figure 03_image148
    、視情況經取代之
    Figure 03_image150
    、視情況經取代之
    Figure 03_image152
    、視情況經取代之
    Figure 03_image154
    、視情況經取代之
    Figure 03_image156
    、視情況經取代之
    Figure 03_image158
    、視情況經取代之
    Figure 03_image160
    、視情況經取代之
    Figure 03_image162
    、視情況經取代之
    Figure 03_image164
    、視情況經取代之
    Figure 03_image166
    、視情況經取代之
    Figure 03_image168
    、視情況經取代之
    Figure 03_image170
    、視情況經取代之
    Figure 03_image172
    、視情況經取代之
    Figure 03_image174
    、視情況經取代之
    Figure 03_image176
    、視情況經取代之
    Figure 03_image178
    、視情況經取代之
    Figure 03_image180
    、視情況經取代之
    Figure 03_image182
    、視情況經取代之
    Figure 03_image184
    、視情況經取代之
    Figure 03_image186
    、視情況經取代之
    Figure 03_image188
    、視情況經取代之
    Figure 03_image190
    、視情況經取代之
    Figure 03_image192
    、視情況經取代之
    Figure 03_image194
    、視情況經取代之
    Figure 03_image196
    、視情況經取代之
    Figure 03_image198
    、視情況經取代之
    Figure 03_image200
    、視情況經取代之
    Figure 03_image202
    、視情況經取代之
    Figure 03_image204
    、視情況經取代之
    Figure 03_image206
    、視情況經取代之
    Figure 03_image208
    、視情況經取代之
    Figure 03_image210
    、視情況經取代之
    Figure 03_image212
    、視情況經取代之
    Figure 03_image214
    、視情況經取代之
    Figure 03_image216
    、視情況經取代之
    Figure 03_image218
    、視情況經取代之
    Figure 03_image220
    、視情況經取代之
    Figure 03_image222
    、視情況經取代之
    Figure 03_image224
    、視情況經取代之
    Figure 03_image226
    、視情況經取代之
    Figure 03_image228
    、視情況經取代之
    Figure 03_image230
    、視情況經取代之
    Figure 03_image232
    、視情況經取代之
    Figure 03_image234
    、視情況經取代之
    Figure 03_image236
    或視情況經取代之
    Figure 03_image238
    。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image028
    、視情況經取代之
    Figure 03_image030
    、視情況經取代之
    Figure 03_image032
    、視情況經取代之
    Figure 03_image034
    、視情況經取代之
    Figure 03_image036
    、視情況經取代之
    Figure 03_image038
    、視情況經取代之
    Figure 03_image040
    、視情況經取代之
    Figure 03_image042
    、視情況經取代之
    Figure 03_image044
    、視情況經取代之
    Figure 03_image052
    、視情況經取代之
    Figure 03_image054
    、視情況經取代之
    Figure 03_image056
    、視情況經取代之
    Figure 03_image058
    、視情況經取代之
    Figure 03_image062
    、視情況經取代之
    Figure 03_image064
    、視情況經取代之
    Figure 03_image066
    、視情況經取代之
    Figure 03_image068
    、視情況經取代之
    Figure 03_image080
    、視情況經取代之
    Figure 03_image082
    、視情況經取代之
    Figure 03_image086
    、視情況經取代之
    Figure 03_image088
    或視情況經取代之
    Figure 03_image090
    。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經選自以下之一或多者取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-SRz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基； 其中： Ar上之該C1 -C4 烷基取代基視情況經以下基團取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Ar上之該C3 -C6 環烷基、該C3 -C6 雜環基、該苯基或該單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx ； 各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基；其中由Rx 或Ry 表示之該C1 -C4 烷基或該C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)； Rz 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基；其中由Rz 表示之該C1 -C4 烷基或該C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-CN、鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)；且 i為0、1或2。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經選自以下之一或多者取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-SRz 、-NRx S(O)i Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx ；其中各Rx 、各Ry 及Rz 各自獨立地為-H或C1 -C4 烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經選自以下之一或多者取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-ORz 及-C(=O)NRx Ry 。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經選自以下之一或多者取代： -CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-OCHF2 、-CONH2 、-CN及OCH3 。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經選自以下之一或多者取代：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-OCHF2 、-CONH2 及-CN。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  30. 一種治療患有選自神經退行性疾病、τ蛋白病、糖尿病、癌症及應激之疾病或病狀之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或有效量之如請求項29之醫藥組合物。
  31. 如請求項30之方法，其中該疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、布魯伊特病(Bluit disease)、皮質基底核退化症(CBP)、拳擊手型失智症、彌漫性神經纖維纏結伴鈣化、唐氏症候群(Down's syndrome)、癲癇症、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與17號染色體連鎖之伴帕金森症的額顳癡呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17) (FTDP-17)、格斯特曼-施特勞斯-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德羅普帕金森症(Guadeloupean parkinsonism)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallevorden-Spatz disease) (神經變性伴腦鐵累積1型)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮症、肌強直性營養不良、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease) (C型)、蒼白球-腦橋-黑質變性、關島帕金森症-癡呆複合症(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、皮克氏病(Pick's disease) (PiD)、腦炎後帕金森症(PEP)、普里昂病(Prion diseases) (包括庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease) (GJD)、變異型庫賈氏病(vCJD)、致死性家族性失眠、庫魯症(Kuru)、進行性皮質上神經膠質增生、進行性核上性麻痹(PSP)、斯蒂爾-理查森-歐斯祖斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏病。
  32. 如請求項30及31中任一項之方法，其中該疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、癲癇症、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏病。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該疾病或病狀為阿茲海默氏症。
  34. 一種抑制有需要之個體中的O-GlcNAc酶之方法，該方法包括： 向該個體投與有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或有效量之如請求項29之醫藥組合物。
  35. 一種治療以腦中τ蛋白過度磷酸化為特徵之疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或有效量之如請求項29之醫藥組合物。
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