JPH05213938A - イミダゾリル−プロペン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１は置換されていてもよいアルキル又はアル
ケニルなど、Ｒ^２は水素、ハロゲン、ヒドロキシルな
ど、Ｒ^３は水素、アルキル又はフェニル、Ｒ^４及びＲ^５
は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロなど、Ｒ^６はアルキ
ルを示す〕のイミダゾリル−プロペン酸誘導体。 【効果】 上記のイミダゾリル−プロペン酸誘導体は、
高血圧及び抗アテローム性動脈硬化の薬剤における活性
物質として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、イミダゾリル−プロペン酸誘導
体、その製造法、並びにその高血圧及び抗アテローム性
動脈硬化薬剤としての使用法に関する。

【０００２】リーニン、即ち蛋白質分解酵素が生体内に
おいてアンギオテンシノーゲンからデカペプチドのアン
ギオテンシンＩを除去し、これが順次肺臓、腎臓又は他
の組織で分解して高血圧性オクタペプチドのアンギオテ
ンシンＩＩを与えることは公知である。アンギオテンシ
ンＩＩの種々の効果例えば血管収縮、腎臓におけるＮａ
⁺保持、副腎におけるアルドステロン遊離及び交感神経
系の調子の増大は血圧上昇という意味において相乗的に
作用する。

【０００３】更にアンギオテンシンＩＩは、細胞例えば
心筋細胞及び平滑筋細胞の生長及び複写を促進する性質
をもち、これらは種々の病気の状態（例えば高血圧、ア
テローム性動脈硬化及び心不全）において増加する具合
に生長し且つ増殖する。

【０００４】リーニン活性の禁止のほかに、リーニン−
アンギオテンシン系（ＲＡＳ）における干渉の可能な出
発点は、アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活性の
禁止及びアンギオテンシンＩＩレセプターの遮閉であ
る。

【０００５】刊行物のヨーロッパ特許第３２４，３７７
号、第４０３，１５８号及び第４０３，１５９号におい
て、位置２の意味の範囲（本発明による化合物を参照、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ³）がプロペン酸及びそのエステ
ルを包含し且つ末端のフェニル環がテトラゾール環で置
換されているイミダゾールを記述しているが、この置換
パターンの代表的な実際の物質については参考例を示し
ていない。

【０００６】２位がプロペン酸又はエステル基で置換さ
れ且つ末端フェニル環がテトラゾール環で置換されてい
る置換イミダゾールは、今や驚く程良好なＡ−ＩＩ拮抗
作用を有することが発見された。

【０００７】本発明は一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有
し且つそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキ
ルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメト
キシ又はペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
数６〜１０のアリールを表わし、Ｒ³は水素、炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを表わ
し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一でも異なってもよく且つ水素、ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシル、トリフルオルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数
６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシを
表わし、Ｒ⁶は水素又は炭素数６までの直鎖もしくは分
岐鎖アルキルを表わす〕のイミダゾリル−プロペン酸誘
導体及びその塩に関する。

【００１０】本発明によるイミダゾリル−プロペン酸誘
導体はその塩の形で存在してもよい。一般に有機又は無
機の塩基又は酸との塩がここに言及しうる。

【００１１】本発明との関連において、生理学的に許容
しうる塩は好適である。イミダゾリル−プロペン酸誘導
体の生理学的に許容しうる塩は、本発明による基質の、
鉱酸、カルボン酸又はスルホン酸との塩である。特に好
適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、又は安息香酸との塩である。

【００１２】生理学的に許容しうる塩は、遊離のカルボ
キシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウ
ム塩であってもよい。特に好適な塩は例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、更にア
ンモニア又は有機アミン例えばエチルアミン、ジ又はト
リエチルアミン、ジ又はトリエタノールアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギ
ニン、リシン又はエチレンジアミンに由来するアンモニ
ウム塩である。

【００１３】本発明による化合物は、像及び鏡像として
ふるまう（対掌体）、或いは像及び鏡像としてふるまわ
ない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。
本発明は対掌体又はジアステレオマー及びその各混合物
に関する。ラセミ体形は、ジアステレオマーと同様に、
公知の方法によって立体異性体的に均一な成分に分離す
ることができる〔参照、Ｅ．Ｉ．エリール（Ｅｌｉｅ
ｌ）、「炭素化合物の立体化学」、マックグロウ・ヒル
（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６２〕。

【００１４】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ¹がそ
れぞれ炭素数６までを有し且つそれぞれ随時シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ルで置換されていてよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又
はアルケニルを表わし、或いはシクロプロピル、シクロ
ペンチル、又はシクロヘキシルを表わし、Ｒ²が水素、
弗素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオルメチル、トリ
フルオルメトキシ、ペンタフルオルエチル、フェニル、
或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わ
し、Ｒ³が水素或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖ア
ルキルを表わし、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一でも異なってもよく
且つ水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、ト
リフルオルメトキシ、或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁶が水素或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす、もの及びその塩で
ある。

【００１５】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ¹
がそれぞれ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル
又はアルケニル、或いはシクロプロピルを表わし、Ｒ²
が水素、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオルメチ
ル、ペンタフルオルエチル、フェニル、或いは炭素数４
までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ³が水素或
いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
Ｒ⁴及びＲ⁵が同一でも異なってもよく且つ水素、弗素、
塩素又は臭素を表わし、Ｒ⁶が水素、メチル、エチル、
イソプロピル、又はプロピルを表わす、もの及びその塩
である。

【００１６】一般式（Ｉ）の非常に特に好適な化合物
は、Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アル
キル又はアルケニルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩
素、ヨウ素、トリフルオルメチル、又はペンタフルオル
エチルを表わし、Ｒ³が水素、メチル、又はエチルを表
わし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素を表わす、もの及びその
塩である。

【００１７】更に本発明による一般式（Ｉ）の化合物及
びその塩の製造法が発見され、そしてこれは一般式（Ｉ
Ｉ）

【００１８】

【化３】

【００１９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は上述の意
味を有する〕のアルデヒドを、不活性な溶媒中塩基の存
在下に一般式（ＩＩＩ）

【００２０】

【化４】 （Ｒ⁷Ｏ）₂−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁷ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ⁷はＲ³の上述した意味を有するが、水素を表
わさない〕のホスホノ酢酸エステルと反応させて、一般
式（ＩＶ）

【００２１】

【化５】

【００２２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷は上
述した意味を有する〕の化合物を製造し、次いでこのト
リチル基を酸で除去し、そして酸（Ｒ³＝Ｈ）の場合に
はエステルを加水分解し、またＲ⁶が水素を表わさない
場合にはアルキル化する、ことが特徴である。

【００２３】本発明の方法は次の反応式に従って例示す
ることができる；

【００２４】

【化６】

【００２５】本方法に適当な溶媒は、反応条件下に変化
しない通常の有機溶媒である。これらは好ましくは、エ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテル、及び炭化水
素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、又は鉱油留分、及びハロゲノ炭化水素例
えばジクロルメタン、トリクロルメタン、テトラクロル
メタン、ジクロルエチレン、トリクロルエチレン又はク
ロルベンゼン、及び酢酸エチル、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、ア
セトン及びニトロメタンを含む。言及した溶媒の混合物
を用いることも可能である。テトラヒドロフランは好適
である。

【００２６】本発明の方法に使用しうる塩基は、一般に
無機又は有機塩基である。これらは好ましくはアルカリ
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム、アルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、
及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド例
えばナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド又はカリウムエトキシド或いはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び有機アミン（トリアル
キル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミン）例えばトリエチルアミン、及
び複素環化合物例えば１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピ
リジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモル
フォリンを含む。アルカリ金属例えばナトリウム又はそ
の水素化物例えば水素化ナトリウムを塩基として用いる
こともできる。水素化ナトリウムは好適である。

【００２７】一般に塩基は式（ＩＩＩ）の化合物１モル
に対して０．０５〜１０モル、好ましくは１〜２モルの
量で使用される。

【００２８】本発明の方法は一般に−３０〜＋１００
℃、好ましくは−１０〜＋６０℃の温度範囲で行われ
る。

【００２９】本発明の方法は一般に常圧で行われる。し
かしながら、本方法を昇圧下又は減圧下（例えば０．５
〜５バールの範囲）で行ってもよい。

【００３０】トリフェニルメチル基の除去に適当な酸
は、一般に有機の、随時ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆カル
ボン酸である。氷酢酸及びトリフルオル酢酸は好適であ
る。

【００３１】除去は一般に０〜＋１２０℃、好ましくは
＋２０〜＋１００℃の温度範囲で及び常圧で行われる。

【００３２】加水分解に適当な塩基は通常の無機塩基で
ある。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物及びア
ルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又は水酸化バリウム、及びアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は炭酸水素
ナトリウム、及びアルカリ金属アルコキシド例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドを含む。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムは特に好適に用いられる。

【００３３】加水分解のために適当な溶媒は水又は加水
分解に通常な有機溶媒である。これらは好ましくはアル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール又はブタノール、及びエーテル例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン、及びジメチルホル
ムアミド、並びにジメチルスルホキシドを含む。特に好
ましくはアルコール例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール又はイソプロパノールが用いられる。上述し
た溶媒の混合物も使用しうる。

【００３４】加水分解は、随時例えばトリフルオル酢
酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸
又は過塩素酸、好ましくはトリフルオル酢酸を用いて行
うこともできる。

【００３５】加水分解は一般に０〜＋１００℃、好まし
くは＋２０〜＋８０℃の温度範囲で行われる。

【００３６】一般に加水分解は常圧で行われる。しかし
ながらこれを減圧下又は昇圧下（例えば０．５〜５バー
ル）で行うこともできる。

【００３７】加水分解を行う場合、塩基はエステル１モ
ルに対して一般に１〜３モル、好ましくは１〜１．５モ
ルの量で使用される。特に好ましくは反応物のモル量が
使用される。

【００３８】反応を行う場合、第１段階において本発明
による化合物のカルボキシレートが中間体として生成す
る。これを単離してもよい。本発明による酸はカルボキ
シレートを通常の無機酸で処理することによって得られ
る。これらは好ましくは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸又は燐酸を含む。この関連においてカルボン酸の製
造には、加水分解からの塩基性反応混合物を、第２段階
においてカルボキシレートを単離することなしに酸性に
することが有利と判明した。次いで酸を常法で単離する
ことができる。塩基性複素環化合物の場合には、カルボ
キシレートの溶液を上述した酸で処理することにより、
複素環化合物の無機酸との塩を得ることもできる。

【００３９】アルキル化は一般にアルキル化剤例えば
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルハライド、スルホン酸エステル或
いは置換又は未置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキル又は（Ｃ₁
〜Ｃ₈）ジアリールスルホネート、好ましくはヨウ化メ
チル又は硫酸ジメチルを用いて行われる。

【００４０】アルキル化は一般に上述した溶媒の１つ
中、好ましくはジメチルホルムアミド中において０〜＋
７０℃、好ましくは０〜＋３０℃の温度範囲及び常圧で
行われる。

【００４１】一般式（ＩＩ）のアルデヒドは、公知であ
り或いは常法に従って製造しうる〔参照ＰＣＴ特許願第
ＷＯ９１／００２７７号〕。

【００４２】一般式（ＩＩＩ）のホスホノ酢酸エステル
も公知である〔参照、バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔ
ｅｉｎ）４（１）、５７３〕。

【００４３】一般式（ＩＶ）の化合物は、実際の物質の
代表として新規であり、例えば上述した方法で製造する
ことができる。

【００４４】上述した製造法は簡明化のために示しただ
けである。本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造法
はこの方法に制限されるものでなく、この方法のいずれ
の変法もその製造法と同様に使用することができる。

【００４５】本発明によるイミダゾリル−プロペン酸及
びその誘導体は予見できない有用な薬理学的作用を示
す。

【００４６】本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩ
のレセプターへの結合を競争的に禁止するので、特異的
なＡＩＩ拮抗作用を示す。それはアンギオテンシンＩＩ
の血管収縮及びアルドステロン分泌刺激作用を抑制す
る。更にそれは平滑筋細胞の増殖を禁止する。

【００４７】従ってそれは動脈高血圧及びアテローム性
動脈硬化の処置に対する薬剤に使用しうる。更にそれは
冠状心臓病、心不全、脳機能の変調、虚血性の脳の変
調、末梢循環系の変調、腎臓及び副腎の機能変調、気道
の気管支痙れん及び血管状態の変調、ナトリウム保持及
び浮腫の処置に使用しうる。

【００４８】作動剤で誘導した収縮の禁止に関する検討 雌雄のウサギの首を一撃して麻痺させ且つ出血させ、或
いはウサギをネンブタル（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）（約６０
〜８０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.）で麻酔をかけ、胸を開けて
殺す。胸部大動脈を取り出し、付着する連結組織を除去
し、巾１.５ｍｍの環部分に分け、これらをそれぞれ、
３７℃に保持した且つ次の組成をもつ９５％Ｏ₂／５％
ＣＯ₂でばっ気したクレブス−ヘンセライト栄養溶液を
含む器官浴１０ｍｌに約３．５ｇの初期負荷量で添加す
る：ＮａＣｌ １１９ミリモル／ｌ；ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂
Ｏ ２.５ミリモル／ｌ；ＫＨ₂ＰＯ₄ １.２ミリモル／
ｌ；グルコース１０ミリモル／ｌ；ＫＣｌ ４.８ミリ
モル／ｌ；ＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ １.４ミリモル／ｌ及
びＮａＨＣＯ₃ ２５ミリモル／ｌ。

【００４９】収縮はブリッジ増巾器〔ｉｆｄミュルハイ
ム（Ｍｕｅｌｈｅｉｍ）又はＤＳＭアーレン（Ａａｌｅ
ｎ）〕を用いてスタタム（Ｓｔａｔｈａｍ）ＵＣ２セル
により等長的に検知し、Ａ／Ｄ変換器〔５７０システ
ム、キースリー（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ，Ｍｕｎｉｃｈ）〕
を用いてデジタル化し且つ評価する。作動剤（ａｇｏｎ
ｉｓｔ）の投与応答曲線（ＤＲＣ）を時間毎に作成す
る。各ＤＲＣを用いて、３又は４つの個々の濃度を４分
間隔で浴に適用する。ＤＲＣの終了及び続く洗浄サイク
ル（１６回、それぞれの場合上述した栄養溶液を用いて
約５秒／分）の後、２８分の静置又は保温期間を置く。
この期間中、濃度は概して再び出発値に達する。

【００５０】普通の場合３回目のＤＲＣの高さを、更な
る過程で検討すべき試験物質の評価のための基準量とし
て使用する。それぞれの場合後続のＤＲＣにおける保温
時間の開始時に試験物質を増加投与量で浴に適用する。
この場合には各大動脈環状物を全日の間常に同一の作動
剤で刺激する作動剤とその標準濃度（各投与当りの投与量＝１００μｌ） ＫＣｌ 22.7;32.7;42.7;52.7 ミリモル／l 1-ノルアドレナリン 3×10^-9;3×10^-8;3×10^-7;3×10^-6 g／ml セロトニン 10^-8;10^-7;10^-6;10^-5 g／ml Ｂ−ＨＴ９２０ 10^-7;10^-6;10^-5 g／ml メトキサミン 10^-7;10^-6;10^-5 g／ml アンギオテンシンII 3×10^-9;10^-8;3×10^-8;10^-7 g／ml ＩＣ₅₀（検討している物質が５０％禁止をもたらす濃
度）の計算に対しては、３回目の準最大作動剤濃度にお
ける効果をそれぞれの場合に基準として用いる。

【００５１】本発明による化合物は、投与量に依存する
具合にアンギオテンシンＩＩによって誘導されたウサギ
の切除大動脈の収縮を禁止する。カリウム減極性化（ｄ
ｅｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）又は他の作動剤によって
誘導された収縮は禁止されないか、又は高濃度において
弱く禁止されるにすぎなかった。

【００５２】

【表１】表 Ａ ウサギの切除大動脈環状物の、試験管内における血管収縮の禁止 誘導された収縮に関するＩＣ₅₀（ｇ／ｍｌ） 実施例番号 ＡＩＩ １ ２．５×１０⁸ｇ／ｍｌ ２ ２〜１×１０⁸ｇ／ｍｌアンギオテンシンＩＩを注入したラットに対する血圧の
測定 体重３００〜３５０ｇの雄のウィスター・ラット〔モエ
レガード（Ｍｏｅｌｌｅｇａａｒｄ，Ｃｏｐｅｎｈａｇ
ｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）〕をチオペンタール（ｔｈｉｏ
ｐｅｎｔａｌ，１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔し
た。気管切開術後、１本のカテテールを血圧測定のため
に大腿動脈中に挿入し、１本のカテテールをアンギオテ
ンシンＩＩの注入のために且つ１本のカテテールを基質
の投与のために大腿静脈中に挿入する。ガングリオン・
ブロッカー・ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.）
の投与後に、アンギオテンシンＩＩの注入（０.３μｇ
／ｋｇ／分）を開始する。血圧値が安定な上限値に達す
るや否や、試験基質を０．５％チロース中懸濁液又は溶
液として静脈内に又は経口的に投与する。基質の作用に
よる血圧変化は平均値±ＳＥＭとしてその表にされる。

【００５３】意識のある高血圧ラットにおける抗高血圧
活性の決定 本発明による化合物の経口による抗高血圧活性を、外科
的に誘導した一側性の腎臓動脈狭窄症をもつ意識のある
ラットで試験した。このために右の腎臓動脈を内側巾
０．１８ｍｍの銀製クリップで狭窄した。この高血圧の
形において、血漿リーニン活性はこの狭窄から最初の６
週間上昇した。これらの動物の動脈血圧を、「テール・
カフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を用いて基質投与後に決
められた時間に隔で無血（ｂｌｏｏｄｌｅｓｓ）手段に
より測定した。試験すべき基質は、チロース懸濁液に懸
濁させ、異なる投薬量で胃管により胃内に（「経口的
に」）投与した。本発明による化合物は臨床的に関連し
た投薬量で高血圧ラットの動脈血圧を低下させた。

【００５４】更に本発明による化合物は、放射線活性の
アンギオテンシンＩＩの特異的結合を、濃度依存性型で
禁止した。

【００５５】牛の副腎皮質の膜画分上での、本発明によ
る化合物のアンギオテンシンＩＩレセプターとの相互作
用 新しく切除し且つ副腎髄質を注意深く除去した牛の副腎
皮質（ＡＧＣ）を、ウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ
−Ｔｕｒｒａｘ）〔ジャンケ・アンド・クンケル（Ｊａ
ｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｕｆｅｎ ｉ.Ｂ.）〕に
よりショ糖溶液（０．３２Ｍ）中で粉砕して粗い膜のホ
モジネートを得、次いで２回の遠心分離段階で部分的に
精製して膜画分を得る。

【００５６】次いで牛のＡＧＣの部分的に精製した膜画
分上で、詳細には部分的には精製した膜（５０〜８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３〜５ｎＭ）、試
験緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ₂、０.２５％ＢＳＡ）及び検討すべき基質を含有
する放射性アンギオテンシンＩＩを、分析容量０.２５
ｍｌで用いることによりレセプターへの結合に関して試
験する。室温で６０分間の培養後、試料の結合してない
放射性を湿ったガラス繊維フィルター〔ホワットマン
（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃ〕で分離し、結合した放射
性を、蛋白質を氷冷した緩衝溶液（５０ｍＭトリス／Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ７．４、５％ＰＥＧ６０００）で洗浄後にシ
ンチレーション・カクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏ
ｎ ｃｏｃｋｔａｉｌ）中で分光学的に測定する。生の
データの解析を、コンピュータのプログラムを用いて行
い、Ｋｉ又はＩＣ₅₀値を得る（ｋｉ：用いた放射性に対
して補正したＩＣ₅₀値；ＩＣ₅₀値：検討すべき基質が放
射性物の全結合を５０％禁止させる濃度）。

【００５７】平滑筋細胞の増殖の、本発明の化合物によ
る禁止の検討 化合物の抗増殖活性を決定するために、培地体外移植技
術によりラットの大動脈から得た平滑筋細胞を使用する
〔Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、Ｊ．セル・バイオル（Ｃｅｌ
ｌ．Ｂｉｏｌ．）５０、１７２（１９７１）〕。細胞を
適当な培養皿、概して２４穴皿中に接種し、７．５％Ｐ
ＣＳ及び７．５％ＮＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び
１５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む培地（ｐＨ７.４）中にお
いて５％ＣＯ₂Ｆ、３７℃で２〜３日培養する。この
後、細胞を２〜３日間血清の排除により同期化し、次い
でＡＩＩ、血清又は他の因子により増殖を刺激する。同
時に試験化合物を添加する。１６〜２０時間後、³Ｈ−
チミジン１μＣｉを添加し、この基質の、細胞のＴＣＡ
−沈殿可能なＤＮＡ中への導入を更に４時間後に決定す
る。 本新規な活性基質は、公知の方法により通常の組
成物、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾ
ル、シロップ、乳剤、懸濁剤、及び溶液剤に転化するこ
とができ、これに不活性、無毒性、かつ薬理学的に適当
な賦形剤又は溶媒が使用される。治療学的に活性な化合
物は、それぞれの場合全混合物の約０．５〜９０重量％
の濃度で、即ち指示する投与量を与えるのに十分な量で
存在すべきである。

【００５８】組成物は、例えば適当ならば乳化剤及び／
又は分散剤を用いることにより活性物質を溶媒及び／又
は賦形剤で増量することによって製造される。この場合
水を希釈剤として用いる時には、適当ならば有機溶媒を
補助溶媒として使用することができる。

【００５９】投与は常法により、好ましくは経口的に又
は非経口的に、特に舌下的に又は静脈内に行われる。

【００６０】非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用
いる活性物質の溶液が使用できる。一般に効果的な結果
を達成するには、静脈内投与の場合約０．００１〜１ｍ
ｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋ
ｇ、また経口投与の場合には約０．０１〜２０ｍｇ／体
重ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を投与
することが有利であると判明した。

【００６１】これにも拘らず、時には特に体重又は投与
方法、個人の薬剤に対する挙動、その組成、並びに投与
を行う時間又は間隔に依存して上述した量から逸脱する
ことも必要である。斯くしていくつかの場合には上述し
た最小量以下で処置することが十分であり、一方他の場
合には上述した上限量を越えなければならない。多量の
投与の場合には、これらを１日にわたりいくつかの個々
の投与量に分割することが有利な場合もある。

【００６２】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−ｎ−ブチル−１−〔（２’−（Ｎ−トリフェニルメ
チル−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒ
ド

【００６３】

【化７】

【００６４】メタノール１５０ｍｌ中２−ｎ−ブチル−
４−クロル−１−〔（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒド１
２．０ｇ（１８．１ミリモル）を、パラジウム担持炭
（５％）１．２ｇ及び酢酸ナトリウム・３Ｈ₂Ｏ ２.４
ｂｇ（１８．１ミリモル）の存在下に、水素圧約３バー
ル、２５℃で１．５時間水素化した。次いで溶液を触媒
から濾別し、濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテ
ル（１：１）を用いるシリカゲル６０でのクロマトグラ
フィーにかけた。

【００６５】収量：３．８５ｇ（理論量の３４％）。

【００６６】Ｒｆ＝０．４１（酢酸エチル／石油エーテ
ル＝１：１）。

【００６７】実施例ＩＩ （Ｅ）−３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダ
ゾル−５−イル〕−２−プロペン酸エチル

【００６８】

【化８】

【００６９】保護性の気体下に、水素化ナトリウム（８
０％）４２ｍｇ（１．２ミリモル）をＴＨＦ６ｍｌに懸
濁させ、トリエチルホスホノアセテート２２４ｍｇ
（１．０ミリモル）を２５℃で滴下し、次いで混合物を
２５℃で１時間撹拌し、そしてＴＨＦ４ｍｌ中２−ｎ−
ブチル−４−クロル−１−〔２’−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル−
メチル〕−１Ｈ−イミダゾル−５−カルボキサルデヒド
４６０ｍｇ（０．６９ミリモル）を滴下した。続いて混
合物を２５℃で２０時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／
酢酸エチル間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し且つ濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：
１）を用いるシリカゲル６０のクロマトグラフィーにか
けた。

【００７０】収量：４００ｍｇ（理論量の７９％）。

【００７１】Ｒｆ＝０．６５（酢酸エチル／石油エーテ
ル＝１：１）。

【００７２】実施例ＩＩＩ （Ｅ）−３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２’−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕
−２−プロペン酸エチル

【００７３】

【化９】

【００７４】実施例ＩＩの方法と同様にして、実施例Ｉ
からの化合物１．８ｇ（２．８６ミリモル）から標題の
化合物を製造した。

【００７５】収量：１．３１ｇ（理論量の６６％）。

【００７６】Ｒｆ＝０．３７（酢酸エチル／石油エーテ
ル＝１：１）。

【００７７】製造実施例 実施例１ （Ｅ）−３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２’−（テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−
プロペン酸エチル

【００７８】

【化１０】

【００７９】実施例ＩＩからの化合物１２２ｍｇ（０．
１６６ミリモル）を氷酢酸３．５ｍｌに溶解した。次い
で水３．５ｍｌを添加した。この混合物を８０℃で２時
間及び２５℃で２０時間撹拌した。濃縮後、残渣をジク
ロルメタン／メタノール（８：１）を用いるシリカゲル
６０でのクロマトグラフィーにかけた。

【００８０】収量：５２．４ｍｇ（理論量の６４％）。

【００８１】Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル：メタノール
＝４：１）。

【００８２】実施例２ （Ｅ）−３−〔２−ｎ−ブチル−４−クロル−１−
｛（２’−（テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−
プロペン酸

【００８３】

【化１１】

【００８４】実施例１からの化合物２３５ｍｇ（０．３
２ミリモル）を１Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液
１２ｍｌに溶解し、この溶液を沸とうするまで３０分間
加熱し、２５℃で１時間撹拌した。これを濃塩酸でｐＨ
１まで酸性にし、酢酸エチル１０ｍｌを添加し、混合物
を１５分間激しく撹拌した。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し且つ濃縮し、残渣を酢酸エチル／メタノール／ア
ンモニア＝３：２：０．０２を用いるシリカゲル６０で
のクロマトグラフィーにかけた。

【００８５】収量：８７ｍｇ（理論量の５９％）。

【００８６】Ｒｆ＝０．３３（酢酸エチル／メタノール
／アンモニア＝２：１：０．６６）。 実施例３ （Ｅ）−３−〔２−ｎ−ブチル−１−｛（２’−（テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル｝−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕−２−プロペン酸

【００８７】

【化１２】

【００８８】実施例ＩＩＩからの化合物１．３ｇ（１．
８６ミリモル）のＴＨＦ２５ｍｌ中溶液に、水５ｍｌ及
びトリフルオル酢酸５ｍｌを連続的に添加した。次いで
混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濃水酸化ナトリウム
溶液でｐＨ１４に調節し、エーテルで抽出し、水性相を
半濃塩酸で酸性にし、それぞれ酢酸エチル２０ｍｌで３
回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し且つ濃縮
し、残渣をジクロルメタン／メタノール（５：１）を用
いるシリカゲル６０でのクロマトグラフィーにかけた。

【００８９】収量：１５０ｍｇ（理論量の１９％）。

【００９０】Ｒｆ＝０．１８（ジクロルメタン／メタノ
ール＝５：１）。

【００９１】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る： １．一般式

【００９２】

【化１３】

【００９３】〔式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有
し且つそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキ
ルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメト
キシ又はペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
数６〜１０のアリールを表わし、Ｒ³は水素、炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを表わ
し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一でも異なってもよく且つ水素、ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシル、トリフルオルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数
６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシを
表わし、Ｒ⁶は水素又は炭素数６までの直鎖もしくは分
岐鎖アルキルを表わす〕のイミダゾリル−プロペン酸誘
導体及びその塩。

【００９４】２．Ｒ¹がそれぞれ炭素数６までを有し且
つそれぞれ随時シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシルで置換されていてよい直鎖
もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、或い
はシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシ
ルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、
トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、ペンタフ
ルオルエチル、フェニル、或いは炭素数６までの直鎖又
は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ³が水素或いは炭素数６
までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁴及びＲ⁵が
同一でも異なってもよく且つ水素、弗素、塩素、臭素、
トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、或いは炭
素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、Ｒ⁶が
水素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わす、上記１のイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びそ
の塩。

【００９５】３．Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキル又はアルケニル、或いはシクロプ
ロピルを表わし、Ｒ²が水素、弗素、塩素、臭素、ヨウ
素、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、フェ
ニル、或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを
表わし、Ｒ³が水素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐
鎖アルキルを表わし、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一でも異なっても
よく且つ水素、弗素、塩素又は臭素を表わし、Ｒ⁶が水
素、メチル、エチル、イソプロピル、又はプロピルを表
わす、上記１のイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びそ
の塩。

【００９６】４．Ｒ¹がそれぞれ炭素数４までの直鎖又
は分岐鎖アルキル又はアルケニルを表わし、Ｒ²が水
素、弗素、塩素、ヨウ素、トリフルオルメチル、又はペ
ンタフルオルエチルを表わし、Ｒ³が水素、メチル、又
はエチルを表わし、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素を表わす、
上記１のイミダゾリル−プロペン酸誘導体及びその塩。

【００９７】５．病気を駆除するための上記１のイミダ
ゾリル−プロペン酸誘導体。

【００９８】６．一般式

【００９９】

【化１４】

【０１００】〔式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有
し且つそれぞれ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキ
ルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメト
キシ又はペンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素
数６〜１０のアリールを表わし、Ｒ³は水素、炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを表わ
し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一でも異なってもよく且つ水素、ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシル、トリフルオルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数
６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシを
表わし、Ｒ⁶は水素又は炭素数６までの直鎖もしくは分
岐鎖アルキルを表わす〕のイミダゾリル−プロペン酸誘
導体を製造するに当たって、一般式（ＩＩ）

【０１０１】

【化１５】

【０１０２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は上述の意
味を有する〕のアルデヒドを、不活性な溶媒中塩基の存
在下に一般式（ＩＩＩ）

【０１０３】

【化１６】 （Ｒ⁷Ｏ）₂−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁷ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ⁷はＲ³の上述した意味を有するが、水素を表
わさない〕のホスホノ酢酸エステルと反応させて、一般
式（ＩＶ）

【０１０４】

【化１７】

【０１０５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷は上
述した意味を有する〕の化合物を製造し、次いでこのト
リチル基を酸で除去し、そして酸（Ｒ³＝Ｈ）の場合に
はエステルを加水分解しまたＲ⁶が水素を表わさない場
合にはアルキル化する、一般式（Ｉ）のイミダゾリル−
プロペン酸誘導体の製造法。

【０１０６】７．反応を−３０〜＋１００℃の温度範囲
で行う上記６の方法。

【０１０７】８．上記１によるイミダゾリル−プロペン
酸誘導体を少くとも１種含有する薬剤。

【０１０８】９．高血圧及びアテローム性動脈硬化の処
置のための上記８による薬剤。

【０１０９】１０．薬剤の使用に対するイミダゾリル−
プロペン酸誘導体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4300エツセン・バル トザウム25 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ビルトシユタイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はそれぞれ炭素数８までを有し且つそれぞ
   れ随時炭素数３〜６のシクロアルキルで置換されていて
   もよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルケニルを表
   わし、或いは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わし、
   Ｒ²は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はペ
   ンタフルオルエチルを表わし、或いは炭素数６までの直
   鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６〜１０
   のアリールを表わし、Ｒ³は水素、炭素数８までの直鎖
   又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを表わし、Ｒ⁴及
   びＲ⁵は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、
   トリフルオルメトキシ、或いはそれぞれ炭素数６までの
   直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシを表わし、
   Ｒ⁶は水素又は炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖アル
   キルを表わす〕のイミダゾリル−プロペン酸誘導体及び
   その塩。