JPH0641081A - スルホニルベンジル−置換されたピリドン類 - Google Patents

スルホニルベンジル−置換されたピリドン類

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JPH0641081A
JPH0641081A JP5061017A JP6101793A JPH0641081A JP H0641081 A JPH0641081 A JP H0641081A JP 5061017 A JP5061017 A JP 5061017A JP 6101793 A JP6101793 A JP 6101793A JP H0641081 A JPH0641081 A JP H0641081A
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ルドルフ・ハンコ
Walter Huebsch
バルター・ヒユプシユ
Juergen Dr Dressel
ユルゲン・ドレツセル
Peter Dr Fey
ペーター・フアイ
Thomas Kraemer
トーマス・クレマー
Ulrich E Mueller
ウルリヒ・イー・ミユラー
Matthias Mueller-Gliemann
マテイアス・ミユラー−グリーマン
Martin Beuck
マルテイン・ボイク
Stanislav Kazda
スタニスラフ・カツダ
Claudia Hirth-Dietrich
クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス−ペーター・シユタツシユ
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
Oezkan Yalkinoglu
エツカン・ヤルキノグル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）のスルホニルベンジル‐置換さ
れたピリドン類。ピリドン類をスルホニルベンジル化合
物と反応させることにより製造することができる。 〔式中、Ｒ１はＣ３〜６シクロアルキル、ＯＨ，Ｃ
１〜６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１〜８
アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基；Ｒ２，Ｒ
３，Ｒ４はＨ，ＣＮ，Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル
基、（置換）Ｃ１〜８アルキル基、アルコキシカルボニ
ル基、（置換）フェニル基、（置換）カルバモイル基；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜６ペ
ルフルオロアルキル基、基−ＯＸ（ＸはＨ、ベンジル
等）；ＡはＮを介して結合している３〜８員の飽和複素
環基（ＳＯ３Ｈ、テトラゾール−基等で置換されていて
もよい）；を表わす〕 【効果】 動脈性高血圧症及びアテローム性動脈硬化症
の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、スルホニルベンジル−置換され
たピリドン類、それらの製造方法並びに薬品中での、特
に高血圧症剤および抗−アテローム性動脈硬化症剤とし
ての、それらの使用に関するものである。
【０００２】蛋白分解酵素であるレニンがデカペプチド
アンギオテンシンＩをアンギオテンシノーゲンから生体
内で分裂させ、そして該アンギオテンシンＩは肺、腎臓
または他の組織中で劣化して高血圧症性オクタペプチド
アンギオテンシンIIを与えることは知られている。例え
ば血管収縮、腎臓中でのＮａ+貯留、副腎中でのアルド
ステロン放出および交感神経系の緊張力の増加の如きア
ンギオテンIIの種々の影響が血圧上昇の意味において相
乗的に作用する。
【０００３】さらに、アンギオテンシンIIは例えば心筋
細胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および複製を促
進させる性質も有しており、これらは種々の疾病状態
（高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心不全）に
おりて増加方式で成長しそして増殖する。
【０００４】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に
おける介在に関する見込みのある起点は、レニン活性の
抑制の他に、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）の
活性およびアンギオテンシンII受容体の遮蔽の抑制であ
る。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ1は場合により炭素数が３−６
のシクロアルキル、ヒドロキシルにより、または炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより
置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−６の
シクロアルキルを表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一もし
くは相異なり、そして水素、シアノ、または炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキル
を表すか、或いは場合によりヒドロキシル、ハロゲン、
カルボキシル、およびそれぞれ炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基に
より、またはフェニル、フェノキシにより、または３個
までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは
不飽和複素環（ここで環系はトリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシルおよびヒドロキシメチルからなる群からの同一も
しくは相異なる置換基により、またはそれぞれ炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよい）により、モノ置
換もしくはジ置換されていてもよい炭素数が８までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはそれ
ぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
もしくはアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたはカルボキシルを表すか、或いは場合によりハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメ
チル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により、
またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていて
もよいフェニルを表すか、或いは式−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7の
基を表し、ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは相異なお
り、そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはそれぞれ炭素数が６−１０のアリ
ールもしくはアラルキルを示し、Ｒ5は水素、ハロゲ
ン、または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは
式−ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベンジル、ヒド
ロキシル保護基を示すか、或いは炭素数が８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原子を
介して結合されており、そしてＳ、ＮおよびＯよりなる
系からの２個までの他のヘテロ原子を含有しており、そ
して場合により炭素数が５までのペルフルオロアルキル
および式
【０００８】
【化４】
【０００９】の基よりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基によりモノ置換もしくはジ置換されていてもよ
い３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ8は水
素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式−ＮＲ
12Ｒ13の基を示し、ここでＲ12およびＲ13は同一もしく
は相異なり、そして水素または炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示し、
Ｒ10およびＲ11は同一もしくは相異なっており、そして
水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、またはフェニルを示す］のスルホニルベンジル−
置換されたピリドン類およびそれらの塩類に関するもの
である。
【００１０】本発明に従うスルホニルベンジル−置換さ
れたピリドン類はそれらの塩類の形状で存在することが
できる。有機もしくは無機塩基類または酸類との塩類が
一般的にここで挙げられる。
【００１１】本発明の概念では、生理学的に許容可能な
塩類が好適である。スルホニルベンジル−置換されたピ
リドン類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明に従う
物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との塩
類であることができる。特に好適な塩類は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【００１２】生理学的に許容可能な塩類は、遊離カルボ
キシル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアン
モニウム塩類であることもできる。特に好適な塩類は、
例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩類、並びにアンモニアまたは例えばエチルア
ミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチ
ルアミノエタノール、アルギニン、リシンもしくはエチ
レンジアミンの如き有機アミン類から誘導されるアンモ
ニウム塩類である。
【００１３】本発明に従う化合物は立体異性体形で、エ
ナンチオマー類またはジアステレオマー類として、存在
することができる。本発明は、エナンチオマー類または
ジアステレオマー類およびそれらのそれぞれの混合物の
両者に関するものである。ジアステレオマー類と同様
に、ラセミ形は既知の方法で立体異性体的に均一な成分
類に分離することができる［Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉ
ｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）、マックグロウ・ヒル、１９６２］。
【００１４】Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が一般的にヘテロ原子
として２個までの酸素、硫黄および／または窒素原子を
含有することのできる５−〜７−員の、好適には５−〜
６−員の、飽和もしくは不飽和環を表す。１個の酸素お
よび／または２個までの窒素原子を有する５−および６
−員環が好適である。下記のものが好適に挙げられる：
チエニル、フリール、ピロリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニルまたはテトラゾリル。
【００１５】２個までの酸素、硫黄および／または窒素
原子をヘテロ原子としてさらに含有していてもよい窒素
原子を介して結合されている３−〜８−員の飽和複素環
は一般的には、アゼチジニル、ピペリジル、モルホリニ
ル、ピペラジニルまたはピロリジニルを表す。１個の酸
素および／または２個までの窒素原子を有する５−およ
び６員環、例えばピペリジル、モルホリニルまたはピロ
リジニル、が好適である。ピペリジルおよびピロリジニ
ルが特に好適である。
【００１６】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が場
合によりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、ヒドロキシルにより、または炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されてい
てもよいそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4が同一もしくは相異なり、そして水素、シアノ、
または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペル
フルオロアルキルを表すか、或いはヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、カルボキシル、それぞれ炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより、またはフェニル、フェノキシ
もしくはチエニル（ここで環系はトリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、弗素、塩
素、臭素により、またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り置換されていてもよい）により置換されている炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いはそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルまたはカルボキシルを表すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよびヒドロキシメチルからなる
群からの同一もしくは相異なる置換基により、またはそ
れぞれ炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシによりモノ置換もしくはジ置換
されていてもよいフェニルを表すか、或いは式−ＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7の基を表し、ここでＲ6およびＲ7が同一もしくは
相異なり、そして水素、炭素数が６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはベンジルを示
し、Ｒ5が水素、弗素、塩素、臭素、または炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或
いは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフ
ルオロアルキルを表すか、或いは式−ＯＸの基を表し、
ここでＸが水素、ベンジル、アセチルを示すか、或いは
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ａが窒素原子を介して結合されており、それぞれ
が場合によりトリフルオロメチルによりまたは式
【００１７】
【化５】
【００１８】の基により置換されていてもよいピペリジ
ル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、ここでＲ
8が水素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ9がヒ
ドロキシル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式
−ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ12およびＲ13が同一
もしくは相異なり、そして水素または炭素数が４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ10および
Ｒ11が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェ
ニルを示す、ものおよびそれらの塩類である。
【００１９】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ1
が場合によりシクロプロピルにより置換されていてもよ
い炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表すか、或いはシクロプロピルを表し、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4が同一もしくは相異なり、そして水素、シアノ、
または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペル
フルオロアルキルを表すか、ヒドロキシルまたはそれぞ
れ炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより置換されている
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはそれぞれ炭素数が４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルまたはカルボキシルを表すか、
或いは式−ＣＯＮＲ6Ｒ7の基を表し、ここでＲ6および
Ｒ7が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルま
たはベンジルを示し、Ｒ5が水素、弗素、塩素、炭素数
が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
ペルフルオロアルキルを表すか、或いは式−ＯＸの基を
表し、ここでＸが水素、ベンジル、アセチルを示すか、
或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、Ａが窒素原子を介して結合されており、そ
れぞれが場合によりトリフルオロメチルによりまたは式
【００２０】
【化６】
【００２１】の基により置換されていてもよいピペリジ
ルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ8が水素、メチ
ル、エチルまたはトリフェニルメチルを示し、Ｒ9がヒ
ドロキシル、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式
−ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ12およびＲ13が同一
もしくは相異なり、そして水素または炭素数が３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そしてＲ10
およびＲ11が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、また
はフェニルを示す、ものおよびそれらの塩類である。
【００２２】さらに、一般式（II）
【００２３】
【化７】
【００２４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の
意味を有する］のピリドン類を有機溶媒中でそして塩基
および適宜触媒の存在下で一般式（ＩＩＩ）
【００２５】
【化８】
【００２６】［式中、Ｒ5およびＡは上記の意味を有す
る］の化合物と反応させ、そしてＲ8≠水素である場合
にはアルキル化を加え、そして酸類（Ｒ9＝ＯＨ）の場
合には対応するエステル類を加水分解し、そしてエステ
ル類またはアミド類の場合には、適宜活性化されたカル
ボン酸段階を介して、エステル化またはアミド化を加
え、そして置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を一般的方法
により変化させることを特徴とする、本発明に従う一般
式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだした。
【００２７】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：
【００２８】
【化９】
【００２９】該方法用に適している溶媒は、反応条件下
で変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、１,２−ジメトキシエタン、または炭化水素類、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロ
ヘキサンもしくは鉱油留分類、またはハロゲノ炭化水素
類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラ
クロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン
もしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニ
トリル、アセトンもしくはニトロメタンが包含される。
上記の溶媒類の混合物を使用することもできる。テトラ
ヒドロフランおよび１,２−ジメトキシエタンが好適で
ある。
【００３０】本発明に従う方法用に使用できる塩基類
は、一般的に無機または有機塩基類である。これらには
好適には、アルカリ金属水酸化物類もしくはアルカリ土
類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムもしくは水酸化リチウム、水酸化バリウム、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは
炭酸セシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属アルコキシド類、例えばナトリウムメトキシドも
しくはカリウムメトキシドもしくはカリウムターシャリ
ー−ブトキシド、またはリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）、或いは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ1
−Ｃ6）アミン類）、例えばトリエチルアミン、或いは
複素環類、例えば１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］
−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ
［５.４.０］ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）、ピリジン、
ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリン
が包含される。塩基類としてアルカリ金属類、例えばナ
トリウム、またはそれらの水素化物類、例えば水素化ナ
トリウム、を使用することもできる。炭酸カリウム、水
素化ナトリウム、カリウムターシャリー−ブトキシドお
よび炭酸セシウムが好適である。
【００３１】一般的には、塩基は１モルの式（ＩＩＩ）
の化合物に関して０.０５モル−１０モルの、好適には
１モル−２モルの、量で使用される。
【００３２】本発明に従う方法は一般的には−１００℃
〜＋１００℃の、好適には０℃〜４０℃の、温度範囲に
おいて実施される。
【００３３】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て実施される。しかしながら、該方法を加圧または減圧
（例えば０.５−５バールの範囲）で実施することもで
きる。
【００３４】トリフェニルメチル基の除去は酢酸または
トリフルオロ酢酸および水または上記のアルコール類の
１種を用いて或いはアセトンの存在下でまたはアルコー
ル中で水性塩酸を用いて実施される。
【００３５】除去は０℃〜１５０℃の、好適には２０℃
〜１００℃の、温度範囲においてそして常圧において実
施される。
【００３６】適当な触媒はヨウ化カリウムまたはヨウ化
ナトリウム、好適にはヨウ化カリウム、である。
【００３７】アルキル化は一般的にはアルキル化剤、例
えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類または置換されたもしくは未置換の(Ｃ1−Ｃ6)−
ジアルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−ジアリールスルホネ
ート類、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチル、を
用いて実施される。
【００３８】アルキル化は一般的には上記の溶媒の１種
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、０℃〜＋７
０℃の、好適には０℃〜＋３０℃の、温度範囲において
そして常圧において実施される。
【００３９】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バ
リウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナト
リウムもしくはカリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、
またはアルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシドもしくはカリウムターシャリー
−ブトキシド、が包含される。水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたは水酸化リチウムが特に好適である。
【００４０】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用の一般的有機溶媒である。これらには好適に
は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、ま
たはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジ
オキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノール、が特に好適に使用される。上記の溶媒類の混合
物を使用することもできる。テトラヒドロフランおよび
メタノールが好適である。
【００４１】加水分解を場合により酸類、例えばトリフ
ルオロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン
酸、硫酸または過塩素酸、を用いて、好適にはトリフル
オロ酢酸を用いて、実施することもできる。
【００４２】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。
【００４３】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５
−５バール）で実施することもできる。
【００４４】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
には１モルのエステルに関して１−３モルの、好適には
１−１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物類
が特に好適に使用される。
【００４５】ターシャリー−ブチルエステル類の加水分
解は一般的には酸類、例えば塩酸またはトリフルオロ酢
酸、を用いて、上記の溶媒の１種および／または水或い
はそれらの混合物の存在下で、好適にはジオキサンまた
はテトラヒドロフランを用いて、実施される。
【００４６】アミド化およびスルホンアミド化は一般的
には上記の溶媒の１種中で、好適にはテトラヒドロフラ
ンまたはジクロロメタン中で、実施される。
【００４７】アミド化およびスルホンアミド化を場合に
より酸ハライド類の活性化段階を介して進行させること
もでき、それらは対応する酸類から塩化チオニル、三塩
化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリルとの反
応により製造することができる。
【００４８】アミド化およびスルホンアミド化は一般的
には−２０℃〜＋８０℃の、好適には−１０℃〜＋３０
℃の、温度範囲でそして常圧において実施される。
【００４９】この目的用に適して塩基類は、上記の塩基
類の他に、好適にはトリエチルアミンおよび／またはジ
メチルアミノピリジン、ＤＢＵもしくはＤＡＢＣＯであ
る。塩基は、１モルの対応する酸またはエステルに関し
て、０.５−１０モル、好適には１モル−２モル、の量
で使用される。
【００５０】使用できるスルホンアミド化用の酸−結合
剤は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩
類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基
類、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、または二環式アミジン類、例えば１,５−ジ
アザビシクロ［３.４.０］−ノネ−５−ン（ＤＢＮ）も
しくは１,５−ジアザビシクロ［３.４.０］ウンデセ−
５−ン（ＤＢＵ）である。炭酸カリウムが好適である。
【００５１】適している脱水用試薬は、カルボジイミド
類、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ま
たはカルボニル化合物類、例えばカルボニルジイミダゾ
ール、または１,２−オキサゾリウム化合物類、例えば
２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−
３−スルホネート、または無水プロパン燐酸もしくはク
ロロ蟻酸イソブチルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾト
リアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムまたはホスホン酸ジフェニルエステル−アミドも
しくは塩化メタンスルホニルもしくは塩化チオニルであ
り、適宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−モ
ルホリンまたはＮ−メタンピペリジンまたはジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドの如き塩基の存在下であってもよい［Ｊ.Ｃ.シーハ
（Ｓｈｅｅｈａｎ）、Ｓ．Ｌ．レディス（Ｌｅｄｉ
ｓ）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、９５、８７５（１９７３）、Ｆ．Ｅ．フリーマ
ン（Ｆｒｅｅｍａｎ）他、ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）、２２５、５０７（１９８２）およびＮ．Ｂ．ベ
ノトン（Ｂｅｎｏｔｏｎ）、Ｋ．クルロダ（Ｋｌｕｒｏ
ｄａ）、Ｉｎｔ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ.、１
３、４０３（１９７９）、１７、１８７（１９８１）参
照］。
【００５２】酸−結合剤および脱水用試薬は一般的に
は、１モルの対応するカルボン酸類に関して、０.５−
３モルの、好適には１−１.５モルの、量で使用され
る。
【００５３】一般式（ＩＩ）の化合物はある場合には既
知であるか［例えば、ドイツ特許３,４０６,３２９ Ａ
１、Ｒ．Ｐ．マリエラ（Ｍａｒｉｅｌｌａ）、Ｒ．スタ
ンスフィールド（Ｓｔａｎｓｆｉｅｌｄ）、ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７３、１３６
８（１９５１）およびＯ．イスラー（Ｉｓｌｅｒ）他、
ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ）、３８、１０３３（１９５５）、ブリテン・デ
・ラ・ソシエテ・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓ
ｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．）、６８７（１９５８）参
照］、または新規でありそしてその時には上記で引用さ
れているものと同様な方法で製造することができる。
【００５４】一般式（ＩＩＩ）の化合物類は新規であ
り、そして一般式（ＩＶ）
【００５５】
【化１０】
【００５６】［式中、ＢおよびＲ5は上記の意味を有す
る］の置換されたベンジルスルホン酸クロライド類を、
上記の溶媒および塩基の１種中で、好適にはジクロロメ
タン中でトリエチルアミンを用いて、一般式（Ｖ）
【００５７】
【化１１】 Ｈ−Ａ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物と反応させ
ることにより製造することができる。
【００５８】該反応は一般的には常圧において実施され
る。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５−５
バール）で実施することもできる。
【００５９】反応を実施する時には、塩基は一般的には
１モルの一般式（ＩＶ）の化合物に関して１−３モル
の、好適には１−１.５モルの、量で使用される。モル
量の反応物類が特に好適に使用される。
【００６０】反応は一般的には−４０℃〜＋４０℃の、
好適には−３０℃〜０℃の、温度範囲においてそして常
圧において実施される。
【００６１】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物類は
既知であるかまたは一般的方法により製造することがで
きる。
【００６２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
されない有用な分野の薬学的活性を示す。
【００６３】本発明に従う化合物はＡＩＩ受容体に対す
るアンギオテンシンＩＩの結合を競合的に抑制するた
め、それらは特異的なＡＩＩ−拮抗質活性を示す。それ
らはアンギオテンシンＩＩの血管収縮およびアルドステ
ロン分泌−刺激効果を抑制する。さらに、それらは円滑
筋細胞の増殖も抑制する。
【００６４】それらは従って、動脈性高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症の治療用の薬品中で使用すること
ができる。さらに、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳
機能の障害、虚血性脳障害、末梢循環障害、腎臓および
副腎の機能障害、気道の気管支痙攣および血管条件付け
障害、ナトリウム貯留および浮腫の治療用に使用するこ
とができる。
【００６５】さらに、該物質はナトリウム排泄増加およ
び利尿活性も有している。この活性は浮腫流体の可動化
において心臓および非−心臓器官の病理学的流体中の増
加で証明される。
【００６６】作用薬で誘発される収縮の抑制の研究 両性の兎に首への一撃により麻酔をかけそして出血させ
るか、またはエムブタール（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で麻酔をかけそして胸隔を開くことにより死亡
させる。胸隔動脈を取り出し、付着している関連組織を
除去し、１.５ｍｍ幅の輪部分に分割し、そしてこれら
を約３.５ｇの初期負荷下で下記の組成：１１９ミリモ
ル／ｌのＮａＣｌ、２.５ミリモル／ｌのＣａＣｌ2×２
Ｈ2Ｏ、１.２ミリモル／ｌのＫＨ2ＰＯ4、１０ミリモル
／ｌのグルコース、４.８ミリモル／ｌのＫＣｌ、１.４
ミリモル／ｌのＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏおよび２５ミリモル
／ｌのＮａＨＣＯ3を有する３７℃で恒温調節されてい
る９５％Ｏ2／５％ＣＯ2−通気クレブス−ヘンセレイト
養分溶液を含有している１０ｍｌ器官浴に個別に移す。
【００６７】収縮をスタットハムＵＣ２細胞によりブリ
ッジ増幅器（ｉｆｄミュルハイムまたはＤＳＭアーレ
ン）を用いて等張的に検出し、デジタル化し、そしてＡ
／Ｄ変換器（システム５７０、ケイスレー、ミュンヘ
ン）を用いて評価する。作用薬投与量−応答曲線（ＤＲ
Ｃ）の作成を１時間毎に行う。それぞれのＤＲＣを用い
て、３または４回の個別収縮を４分間隔で浴に適用す
る。ＤＲＣの終了およびその後の洗浄サイクル（１６
回、各場合とも上記の養分溶液を用いて約５秒／分）後
に、２８分の休止すなわち培養段階を行い、その間に収
縮は原則として出発値に再び達する。
【００６８】正常の場合の第３回目のＤＲＣの高さがそ
の後の実験で検査しようとする試験物質の評価用の対照
値として使用され、その試験物質はその後のＤＲＣでは
培養時間の開始時に浴に各場合とも投与量を増加させな
がら適用される。この場合にはそれぞれの大動脈輪は１
日中常に同じ作用薬で刺激される。
【００６９】
【表１】 作用薬およびそれらの標準的収縮 （個別投与量当たりの投与容量＝１００μｌ）： ＫＣｌ 22.7、32.7、42.7、52.7 ミリモル／ｌ １−ノルアドレナリン 3×10-9、3×10-8、3×10-7、3×10-6 ｇ／ｍｌ セロトニン 10-8、10-7、10-6、10-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ 10-7、10-6、10-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン 10-7、10-6、10-5 ｇ／ｍｌ アンギオテンシンII 3×10-9、10-8、3×10-8、10-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ50（検査した物質が５０％抑制を生じる濃度）の計
算用には、各場合とも第３回目＝最大以下の作用薬濃度
を基準として使用する。
【００７０】本発明に従う化合物はアンギオテンシンII
により誘発される単離された兎の動脈の収縮を投与量−
依存方式で抑制する。カリウム減極または他の作用薬に
より誘発される収縮は抑制されないかまたは高濃度にお
いてのみ弱く抑制される。
【００７１】
【表２】 表Ａ： 試験管内での兎の単離された大動脈輪における血管収縮の抑制 下記のものにより誘発される収縮に対するＩＣ50［ｎＭ］ 実施例番号： ＡＩＩ ６ ２８０アンギオテンシンII−灌流された鼠に対する血圧測定 ３００−３５０ｇの体重を有する雄のウィスター鼠（メ
レガード、コペンハーゲン、デンマーク）にチオペンタ
ール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかける。気
管切開後に、カテーテルを血圧測定用に大腿動脈中に挿
入し、そしてアンギオテンシンＩＩ灌流用のカテーテル
および物質投与用のカテーテルを大腿静脈中に挿入す
る。神経節遮蔽剤ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈
内）の投与後にアンギオテンシンII灌流（０.３μｇ／
ｋｇ／分）を開始する。血圧値が安定な水平状態に達し
た直後に、試験物質を静脈内にまたは経口的に０.５％
チロース中懸濁液または溶液状で投与する。物質の影響
下での血圧変化を表中に平均値±ＳＥＭとして示す。
【００７２】意識のある高血圧症鼠における抗高血圧症
活性の測定 本発明に従う化合物の経口的な抗高血圧症活性を、外科
的に誘発された片側の腎動脈狭窄症を有する意識のある
鼠に対して試験した。このために、右側の腎臓動脈を
０.１８ｍｍの内側幅の銀クリップを用いて締め付け
た。この形の高血圧症では、血漿レニン活性は介在後の
最初の６週間で増加した。これらの動物の動脈血圧を物
質投与後に一定時間間隔で「テイル・カフ」を用いて無
血方式により測定した。試験しようとする物質を経胃的
に（経口的に）胃管を通してチロース懸濁液中に懸濁さ
れた種々の投与量で投与した。本発明に従う化合物は高
血圧症の鼠の動脈血圧を臨床的に適している投与量で低
下させる。
【００７３】さらに、本発明に従う化合物は放射性アン
ギオテンシンＩＩの特異的結合を濃度の関数として抑制
する。
【００７４】本発明に従う化合物と副腎皮質（牛）の膜
部分に対するアンギオテンシンＩＩ受容体との相互作用 取り出した直後でありそして注意深く腺髄質が除去され
ている牛の副腎皮質（ＡＧＣ）をスクロース溶液（０.
３２Ｍ）中でウルトラ−ツラックス（ジャンケ・アンド
・クンケル、スタウフェンｉ.Ｂ.）を用いて粉砕して粗
い膜ホモジネートを与え、そして２回の遠心段階で部分
的に精製して膜部分とする。
【００７５】牛のＡＧＣの部分的に精製された膜部分に
対して、詳細には部分的に精製された膜（５０−８０μ
ｇ）、3Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試
験緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2、０.２５％ＢＳＡ）および試験しようとする物質
を含有している０.２５ｍｌの検定量の放射性アンギオ
テンシンIIを用いて受容体結合研究を行う。室温におけ
る６０分間の培養時間後に、試料の未結合放射性を湿っ
たガラス繊維フィルター（ホヮットマンＧＦ／Ｃ）を用
いて分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝溶液（５０ｍＭト
リス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）で洗
浄した後に結合された放射性をシンチレーションカルテ
ル中で分光写真計で測定する。未処理データの分析をコ
ンピュータープログラムを用いて行って、ＫｉまたはＩ
Ｃ50値（Ｋｉ：使用した放射性に関して補正されたＩＣ
50値、ＩＣ50値：検査しようとする物質が放射配位子の
特異的結合の５０％抑制を生じる濃度）を与えた。
【００７６】本発明に従う化合物による円滑筋細胞の増
殖の抑制の研究 化合物の抗増殖活性を測定するために、鼠または豚の大
動脈から媒体体外移植技術［Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、
Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ.、５０、１７２、１９７１］
により得られた円滑筋細胞を使用する。細胞を原則とし
て２４−穴の板である適当な培養皿中で接種させ、そし
て３７℃において５％ＣＯ2中で２−３日間にわたり７.
５％のＦＣＳおよび７.５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グ
ルタミンおよび１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているｐ
Ｈ７.４のメディウム１９９中で培養する。この後に、
細胞を血清の除去により２−３日間にわたり同期させ、
そして次にＡＩＩ、血清または他の因子を用いて成長を
刺激する。同時に、試験化合物を加える。１６−２０時
間後に、１μＣｉの3Ｈ−チミジンを加え、そしてさら
に４時間後に細胞のＴＣＡ−沈澱可能ＤＮＡ中へのこの
物質の加入を測定する。
【００７７】ナトリウム排泄増加効果に関する試験 断食させたウィスター鼠を試験物質（チロース溶液中に
懸濁されている）で経口的に処理する。次に尿排泄を利
尿ケージ中で６時間にわたり集める。尿中のナトリウム
およびカリウムの濃度をフレーム写真計により測定す
る。
【００７８】新規な活性物質は既知の方法で不活性の非
毒性の薬学的に適している賦形薬または溶媒を用いて一
般的な調合物、例えば錠剤、コーティング錠剤、丸薬、
粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶
液、にすることができる。治療的に活性な化合物は各場
合とも合計混合物の約０.５−９０重量％の濃度で、す
なわち指示された投与量範囲を得るために充分な量で、
存在していなければならない。
【００７９】活性物質を適宜乳化剤および／または分散
剤を用いて溶媒および／または賦形薬で伸展させること
により調合物は製造され、そして例えば水を希釈剤とし
て使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒として使用
することができる。
【００８０】投与は一般的方法で、好適には経口的にま
たは非経口的に、特に舌下的にもしくは静脈内で、行わ
れる。
【００８１】非経口的投与の場合には、適当な液体賦形
薬を用いる活性物質の溶液を使用することができる。
【００８２】一般的には、有効な結果を得るためには静
脈内投与では約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好適には約
０.０１−０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与すること
が有利であると証されており、そして経口的投与に関し
ては投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.
１−１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。
【００８３】これにもかかわらず、特に体重もしくは投
与方式の型、薬品に対する個々の反応、それの調合方法
および投与を行う時間もしくは間隔によっては上記量を
逸脱する必要があることがある。すなわち、ある場合に
は上記の最少量より少ない量を使用することで充分であ
るが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
数回の個別投与量に分割することが推奨されることがあ
る。
【００８４】溶媒： ａ＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１０：１ ｂ＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＯ2Ｈ＝１０：
１：０.５ ｃ＝ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝５：１
【００８５】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−
１,２−ジヒドロピリジン
【００８６】
【化１２】
【００８７】１２.５ｍｌ（０.１７モル）の塩化チオニ
ルを氷冷却しながら２９.２５ｇ（０.１５モル）の６−
ブチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソニコチン
酸の２００ｍｌのメタノール中懸濁液に滴々添加し、そ
して混合物を室温で一夜撹拌した。それを濃縮乾固し、
そして残渣を４５０ｇのシリカゲル（２３０−４００メ
ッシュ）上でジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノ
ール１０：１を用いてクロマトグラフィーにかけた。２
９.６ｇ（９４％）の融点が１０６℃の無色結晶がジク
ロロメタン。エーテルおよび石油エーテルから結晶化し
た。
【００８８】実施例ＩＩ ６−ブチル−ピリド−２(１Ｈ)−ン
【００８９】
【化１３】
【００９０】４.９ｇ（２５ミリモル）の６−ブチル−
２−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソニコチン酸を１.５
時間にわたり１.７９ｇ（１２.５ミリモル）の酸化銅
（Ｉ）と共に５０ｍｌのキノリン（２３７℃）中で還流
した。濾別後に、揮発性成分を真空蒸留により除去した
（１７ミリバールにおける１１０℃、次に９ミリバール
における６７℃）。残渣をシリカゲル上でジクロロメタ
ン／メタノール（４０：１）→（２０：１）を用いて２
回クロマトグラフィーにかけ、そして生成物を石油エー
テル中で撹拌した。
【００９１】収量：１.９５ｇ（５２％）の融点が６８
℃の褐色結晶。
【００９２】実施例ＩＩＩ ４−(ブロモメチル)ベンゼン−スルホクロライド
【００９３】
【化１４】
【００９４】３８.１ｇ（０.２モル）の４−メチルベン
ゼンスルホニルクロライドを３００ｍｌの四塩化炭素中
に溶解させ、そして３５.６ｇ（０.２モル）のＮ−ブロ
モスクシンイミドで処理し、そして０.２ｇ（１.２ミリ
モル）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＢＵ）の添加
後に混合物を４時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、固体を濾別し、そして濾液から溶媒を除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン
４：１、５０μｍ粒子寸法）およびその後の１００ｍｌ
のシクロヘキサンからの再結晶化で、２４.０ｇ（理論
値の４５％）の標記化合物を与えた。
【００９５】Ｒｆ＝０.７５（トルエン）。
【００９６】実施例ＩＶ ４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホンクロ
ライド
【００９７】
【化１５】
【００９８】４５.９ｇ（０.２モル）の３−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを８３.３ｇ
（０.４モル）の五塩化燐と混合し、そして１４０℃の
油浴温度に３０分間にわたり加熱した。熱い混合物を５
００ｍｌのトルエンで処理し、そして生じた溶液を加熱
沸騰させ、そして冷却後に氷中に注いだ。有機相を分離
しそして水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4
上での乾燥後に、それを濾過しそして全ての揮発分を真
空中でストリッピングさせた。得られた残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン４：
１、５０μｍ粒子寸法）により精製した。２４.９ｇの
生成物が得られ、それを直ちにさらに反応させた。それ
を２００ｍｌの四塩化炭素中に加え、そして１９.６ｇ
（０.１１モル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.
１ｇ（０.６ミリモル）のＡＢＮの添加後に６時間にわ
たり加熱還流させた。冷却後に、固体を濾別しそして濾
液を溶媒から除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（石油エーテル／トルエン４：１、５０μｍ粒子寸法）
で、２１.２ｇ（３５％）の標記化合物を与えた。
【００９９】Ｒｆ＝０.３２（石油エーテル／ジクロロ
メタン４：１）。
【０１００】実施例Ｖ ４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピロリ
ジニド
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】５.３ｇ（０.０２モル）の実施例ＩＩＩか
らの化合物を２００ｍｌのジクロロメタンおよび４.０
ｇ（０.０４モル）のトリエチルアミン中に溶解させ、
そして１.４ｇ（０.０２モル）のピロリジンの添加後に
混合物を０℃において１時間にわたり５０ｍｌのジクロ
ロメタン中で撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２×１
００ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分類
を真空中で蒸発させた。
【０１０３】収量：５.４ｇ（理論値の８９％）。
【０１０４】Ｒｆ＝０.０９（トルエン）。
【０１０５】実施例ＶＩ ４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピペリ
ジニド
【０１０６】
【化１７】
【０１０７】実施例Ｖの工程と同様にして、１.０ｇ
（理論値の８１％）の標記化合物が１.１ｇ（４ミリモ
ル）の実施例IIIからの化合物および０.３４ｇ（４ミリ
モル）のピペリジンから得られた。
【０１０８】Ｒｆ＝０.１４（トルエン）。
【０１０９】実施例ＶＩＩ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピロリジニ
ド
【０１１０】
【化１８】
【０１１１】実施例Ｖの工程と同様にして、９.１ｇ
（理論値の８４％）の標記化合物が７.２５ｇ（２７ミ
リモル）の実施例IIIからの化合物および４.６ｇ（２７
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。
【０１１２】Ｒｆ＝０.６６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１１３】実施例ＶＩＩＩ ラセミ−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ
−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピペリジ
ニド
【０１１４】
【化１９】
【０１１５】実施例Ｖの工程と同様にして、７.４ｇ
（理論値の５９％）の標記化合物が８.０ｇ（３０ミリ
モル）の実施例IIIからの化合物および５.５ｇ（３０ミ
リモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチル
から得られた。
【０１１６】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル５：１）。
【０１１７】実施例ＩＸ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジニド
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】実施例Ｖの工程と同様にして、１３.９ｇ
（理論値の９６％）の標記化合物が１０.０ｇ（３３ミ
リモル）の実施例IVからの化合物および５.７ｇ（３３
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。
【０１２０】Ｒｆ＝０.５５（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１２１】実施例Ｘ ラセミ−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニ
ル)ピペリジニド
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】実施例Ｖの工程と同様にして、１４.６ｇ
（理論値の９８％）の標記化合物が１０.０ｇ（３３ミ
リモル）の実施例IVからの化合物および６.１ｇ（３３
ミリモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチ
ルから得られた。
【０１２４】Ｒｆ＝０.６（石油エーテル／酢酸エチル
７：３）。
【０１２５】実施例ＸＩ ６−ブチル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソ−１,２−ジヒドロピリジン
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】１３.３ｇ（１２３ミリモル）のベンジル
アルコールおよび４.７ｇ（３１ミリモル）のヒドロキ
シベンゾトリアゾールを、６.０ｇ（３１ミリモル）の
６−ブチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソニコ
チン酸の１００ｍｌのＤＭＦ中溶液に加えた。生じた透
明溶液を０℃に冷却し、次に７.０ｇ（３４ミリモル）
のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４.２ｍｌ
（３１ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。混合物
を２０℃において自然解凍させ、さらに２時間撹拌し、
そして水性処理にかけた。６.８ｇ（理論値の７７％）
の標記化合物が得られた。
【０１２８】融点：１３９℃。
【０１２９】実施例ＸＩＩ ４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−プロピル−
１,２−ジヒドロピリジン
【０１３０】
【化２３】
【０１３１】実施例Ｉの工程と同様にして、１３.７ｇ
（理論値の８８％）の標記化合物が１４.５ｇ（８０ミ
リモル）の２−オキソ−６−プロピル−１,２−ジヒド
ロ−イソニコチン酸およびメタノールから得られた。
【０１３２】融点：１４４℃。
【０１３３】実施例ＸＩＩＩ Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−プロリンアミド
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】３０ｇ（０.１４２モル）のトリフルオロ
アセチルプロリンを最初に１５０ｍｌのＤＭＦ中に保護
気体下で加えた。−２０℃において、１４２.６ｍｌ
（０.１７０４モル）の酢酸エチル中３８％強度ＰＡＡ
を加えた。アンモニアを混合物が飽和するまで加える
と、３０分後に白色沈澱が沈着した。バッチを静かなア
ンモニア流下で解凍した。反応混合物全部を次に６００
ｍｌのＨ2Ｏに加え、そして濃酢酸を用いて酸性化して
ｐＨ４とした。それを２００ｍｌの塩化メチレンと共に
４回振りそして２００ｍｌのエーテルと共に３回振るこ
とにより抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、そして溶媒をストリッピングさせ
た。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上で塩化メチレン／
メタノール（１０：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけた。生成物を含有している留分から溶媒を回転蒸発
器上で除去した。
【０１３６】１７.１２ｇの標記化合物（理論値の５７
％）が得られた。
【０１３７】Ｒｆ：０.３４５（Ｔ／ＥＡ／ＣＨ3ＣＯＯ
Ｈ）２０：２０：１。
【０１３８】実施例ＸＩＶ ２−シアノ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピロリジン
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】４０ｇ（０.１９モル）の実施例XIIIから
の生成物および４５ｇ＝４６ｍｌ（０.５７モル）のピ
リジンを最初に３００ｍｌのＴＨＦ中に保護気体下で加
えた。０℃において、４８ｇ＝３２.２５ｍｌ（０.２２
８モル）の無水トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物
を０℃において３０分間そして室温において９０分間撹
拌した。次にバッチを１リットルの１Ｎ塩酸に加え、そ
して２００ｍｌの塩化メチレンと共に３回振ることによ
り抽出した。一緒にした有機相を２００ｍｌの飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液と共に振ることにより抽出し、そして硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒をストリッピングさせ、そ
して残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上でクロマトグラフ
ィーにかけた。石油エーテル／酢酸エチル／酢酸（１６
００：２００：５）。生成物を含有している留分を濃縮
した。
【０１４１】３２.４ｇの標記化合物（理論値の８８.８
％）が得られた。
【０１４２】Ｒｆ：０.５７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１４３】実施例ＸＶ ２−テトラゾリル−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピロリ
ジン
【０１４４】
【化２６】
【０１４５】３１.３５ｇ＝３２.６ｍｌ（０.２６モ
ル）のジエチルアルミニウムクロライドを最初に６５ｍ
ｌのトルエン中に保護気体下で加えた。２９.９５ｇ＝
３４.０４ｍｌ（０.２６モル）のトリメチルシリルアジ
ドを室温において加え、そして混合物を室温において１
０分間撹拌した。６５ｍｌのトルエン中に溶解されてい
る２５ｇ（０.１３モル）の実施例ＸＩＶからの生成物
を０℃において加えた。反応混合物を０℃において３０
分間、室温において１２０分間、そして４０℃において
６０分間にわたり撹拌した。冷却されたバッチを飽和弗
化カリウム溶液で、もはや気体の発生が検出できなくな
るまで、処理した。
【０１４６】反応混合物を６００ｍｌのＨ2Ｏに加え、
酸性化してｐＨ４とし、そして１００ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。一緒にした有機相を５０ｍｌのｎ−ヘ
キサンで処理した。アジド類を除去するために、溶媒を
１／３を冷却せずに蒸留橋上での蒸留により除去した。
残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発器
上で溶媒を除去した。
【０１４７】１８.５４ｇの標記化合物（理論値の６０.
６％）が得られた。
【０１４８】Ｒｆ：０.４（トルエン／酢酸エチル１：
１）。
【０１４９】実施例ＸＶＩ Ｎ−トリフルオロアセチル−２−[Ｎ−トリチル−テト
ラゾリル]ピロリジン
【０１５０】
【化２７】
【０１５１】１６.２３ｇ（０.０６９モル）の実施例Ｘ
Ｖからの生成物および１０.４７ｇ＝１４.３５ｍｌ
（０.１０３５モル）のトリエチルアミンを最初に７０
ｍｌの塩化メチレン中に加えた。１９.８３ｇ（０.０６
９モル）のトリフェニルメチルクロライドを次に加え
た。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、塩化メチレ
ンで希釈し、そしてｐＨ５の緩衝溶液（３×５０ｍｌ）
で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を回転蒸発器上でストリッピングさせた。残渣をエ
ーテルと共に撹拌した。生じた結晶を吸引濾別しそして
乾燥した。
【０１５２】２４.６５ｇの標記化合物（理論値の７５
％）が得られた。
【０１５３】Ｒｆ：０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１５４】実施例ＸＶＩＩ ２−(Ｎ−トリチル−テトラゾリル)ピロリジン
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】２４ｇ（０.０５モル）の実施例ＸＶＩか
らの生成物を最初に１００ｍｌのエタノール中に保護気
体下で加えた。２.８４ｇ（０.０７５モル）の水素化ホ
ウ素ナトリウムを一部分ずつ０℃において加えた。バッ
チを解凍しそして室温において１時間撹拌した。それを
６ｍｌの酢酸で処理し、そして全反応混合物を５００ｍ
ｌのｐＨ９の緩衝溶液に加えた。バッチを３×７５ｍｌ
の塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除
去した。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上でクロマトグ
ラフィーにかけた。石油エーテル／酢酸エチル（７：
３）。対応する留分を濃縮しそして乾燥した。
【０１５７】７.１６ｇの標記化合物（理論値の３７.５
％）が得られた。
【０１５８】Ｒｆ：０.２２（酢酸エチル）。
【０１５９】実施例ＸＶＩＩI ４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホン酸−
２−[トリチル−テトラゾリル]ピロリジニド
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】実施例ＩＩＩからの工程と同様にして、
６.４９ｇの標記化合物（理論値の９５％）が３.１９ｇ
（１０.５ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物および
４ｇ（１０.５ミリモル）の実施例ＸＶＩＩからの化合
物から得られた。
【０１６２】Ｒｆ：０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１６３】実施例ＸＩＸ ４−（ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスルホク
ロライド
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】２０.９ｇ（０.１モル）の３−フルオロ−
４−メチルベンゼンスルホクロライドを２００ｍｌの四
塩化炭素中に加え、そして１９.６ｇ（０.１１モル）の
Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび０.３ｇの過酸化ジベ
ンゾイルの添加後に、混合物を還流下で５時間にわたり
加熱した。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶媒
を除去した。フラッシュクロマトグラフィー、石油エー
テル／トルエン（４：１）、５０μｍ粒子寸法で、１
２.４ｇ（理論値の４４％）の標記化合物を与えた。
【０１６６】Ｒｆ：０.４２（石油エーテル／トルエン
３：１）。
【０１６７】実施例ＸＸ ４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチルベンゼ
ンスルホクロライド
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】６４.６ｇ（０.２５モル）の３−トリフル
オロメチル−４−メチルベンゼンスルホクロライドを５
００ｍｌの四塩化炭素中に加え、そして４４.５ｇ（０.
２５モル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.４ｇ
のＡＢＮの添加後に、混合物を還流下で２４時間加熱し
た。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶媒を除去
した。フラッシュクロマトグラフィー、エーテル／トル
エン（４：１）、５０μｍ粒子寸法で、３３.９ｇ（理
論値の４０％）の標記化合物を与えた。
【０１７０】Ｒｆ：０.４１（石油エーテル／トルエン
３：１）。
【０１７１】実施例ＸＸＩ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニ
ル)ピロリジニド
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】実施例ＩＩＩの工程と同様にして、１２.
７ｇ（理論値の１００％）の標記化合物が８.６ｇ（３
０ミリモル）の実施例XIXからの化合物および５.１ｇ
（３０ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチル
エステルから得られた。
【０１７４】Ｒｆ：０.５７（石油エーテル／トルエン
７：３）。
【０１７５】実施例ＸＸＩＩ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ
カルボニル)ピロリジニド
【０１７６】
【化３３】
【０１７７】実施例ＩＩＩの工程と同様にして、２３.
６ｇ（理論値の１００％）の標記化合物が１６.９ｇ
（５０ミリモル）の実施例XXからの化合物および８.６
ｇ（５０ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチ
ルエステルから得られた。
【０１７８】Ｒｆ：０.６３（石油エーテル／トルエン
７：３）。
【０１７９】実施例ＸＸＩＩＩ (Ｓ)−４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−
ピロリジニド
【０１８０】
【化３４】
【０１８１】実施例Ｖの方法と同様にして、３０.０ｇ
（理論値の８１％）の標記化合物が２３.７ｇの４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホクロライド
（１００ミリモル）および１７.１ｇ（１００ミリモ
ル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステルから
得られた。
【０１８２】Ｒｆ：０.１８（アセトン）。
【０１８３】実施例ＸＸＩＶ (Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニル−３−ベンジルオ
キシベンゼンスルホニル−Ｎ−２−（ターシャリー−ブ
トキシカルボニル）−ピロリジニド
【０１８４】
【化３５】
【０１８５】２８.３ｇのＫ2ＣＯ3（２０４ミリモル）
および２５.７ｇ（１５０ミリモル）の臭化ベンジルを
２００ｍｌのＤＭＦ中に溶解されている２５.３ｇ（６
８ミリモル）の実施例ＸＸＩＩＩの化合物に加えた。反
応混合物を７５℃においてさらに２時間撹拌し、そして
冷却した。１リットルの水を次に加え、混合物を酢酸エ
チル（３×４００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（５×４
００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、
そして全ての揮発性成分類を真空中でストリッピングさ
せた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エ
ーテル／ＣＨ2Ｃｌ2５：１および石油エーテル／酢酸エ
チル６：１、粒子寸法：５０μ）により精製し、そして
次に６００ｍｌの溶媒混合物（石油エーテル／酢酸エチ
ル６：１）からの再結晶化により精製した。３５.５ｇ
（理論値の９５％）の化合物が得られた。
【０１８６】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１８７】実施例ＸＸＶ (Ｓ)−４−（ヒドロキシメチル）−３−ベンジルオキシ
ベンゼンスルホン酸Ｎ−２−（ターシャリー−ブトキシ
−カルボニル）−ピロリジニド
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】１１.０３ｇ（２０ミリモル）の実施例Ｘ
ＸＩＶの化合物を１００ｍｌのジエチレングリコールジ
メチルエーテル中に溶解させ、そして１.５１ｇ（４０
ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムおよび１.６８ｇ
（４０ミリモル）のＬｉＣｌの添加後に、混合物を７０
℃において４時間撹拌した。冷却後に、５００ｍｌの水
を反応混合物に加え、それを次に１Ｎ ＨＣｌを用いて
酸性化して３のｐＨとした。混合物をエーテル（３×３
００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（６×３００ｍｌ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濾液から溶媒を
除去した。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４（石油エーテ
ル／酢酸エチル（７：３））上でクロマトグラフィーに
かけた。対応する留分を蒸発により濃縮し、そして乾燥
した。５.０ｇ（理論値の５６％）の標記化合物が得ら
れた。
【０１９０】Ｒｆ＝０.３６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１９１】実施例ＸＸＶＩ (Ｓ)−４−（ブロモメチル）−３−ベンジルオキシベン
ゼンスルホン酸Ｎ−２−（ターシャリー−ブトキシ−カ
ルボニル）−ピロリジニド
【０１９２】
【化３７】
【０１９３】２.２４ｇ（５ミリモル）の実施例ＸＸＶ
からの化合物を最初に２０ｍｌの無水ＤＭＦ中に不活性
気体下で加えた。２.５３ｇ（６ミリモル）のトリフェ
ニルホスフィンジブロマイドを０℃において加えた。反
応混合物を室温において１時間撹拌した。２００ｍｌの
水を加え、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出
し、抽出物を水（５×６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分類を真空
中でストリッピングさせた。生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、粒子寸法：５０μ）により
精製すると、２.５５ｇ（理論値の１００％）の標記化
合物が得られた。
【０１９４】Ｒｆ＝０.５６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１９５】製造実施例 実施例１ ラセミ−４−［４−ベンジルオキシカルボニル−６−ブ
チル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジニ−１−
ル］−メチル−３−クロロ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
（２−ターシャリー−ブトキシカルボニル）ピペリジニ
ド
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】５００ｍｇ（１.７５ミリモル）の実施例
Ｘからの生成物および５７０ｍｇ（１.７５ミリモル）
のＣｓ2ＣＯ3を１０ｍｌの乾燥１,２−ジメトキシエタ
ン中に懸濁させ、そして２０℃において１０分間撹拌し
た。１０ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中に溶解され
ている７９０ｍｇ（１.７５ミリモル）の実施例VIIから
の生成物を加え、そして混合物を２０℃において５時間
撹拌した。反応混合物を冷却し、１００ｍｌのＨ2Ｏに
加え、酢酸エチル（４×６０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥し、そして溶媒を真空中でストリッピングさ
せた。粗製生成物をシリカゲル（５０μ粒子寸法、溶離
剤石油エーテル／酢酸エチル１０：１→７：３）上でク
ロマトグラフィーにかけた。７８ｍｇ（理論値の８％）
の標記化合物が得られた。
【０１９８】Ｒｆ：０.０９（石油エーテル／酢酸エチ
ル５：１）。
【０１９９】実施例２ ラセミ−４−［４−ベンジルオキシカルボニル−６−ブ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニ−１−
ル］−メチル−３−クロロ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
（２−カルボキシ）ピペリジニド
【０２００】
【化３９】
【０２０１】４００ｍｌのトリフルオロ酢酸を７６ｍｇ
（１２６μモル）の実施例１からの生成物の２ｍｌのジ
クロロメタン中溶液に加え、そして混合物を２０℃にお
いて５時間撹拌した。それを１０ｍｌのジクロロメタン
で希釈し、水（４×２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液
（１×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そ
して溶媒を真空中でストリッピングさせた。残渣を２０
ｇのシリカゲル（５０μ粒子寸法、溶離剤：トルエン／
酢酸エチル／トリフルオロ酢酸１０：４０：１）上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６３ｍｇ
（理論値の８３％）の標記化合物が得られた。
【０２０２】Ｒｆ：０.６６（ジクロロメタン／メタノ
ール１０：１）。
【０２０３】実施例３ ラセミ−４−［６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジニ−１−ル］メチル−３−
クロロ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（２−カルボキシ）
ピペリジニド
【０２０４】
【化４０】
【０２０５】５８ｍｇ（９６μモル）の実施例１からの
生成物を０.５ｍｌのＴＨＦ、０.５ｍｌのＨ2Ｏおよび
０.１ｍｌのＣＨ3ＯＨ中に溶解させた。１２ｍｇ（１２
９μモル）のＬｉＯＨの添加後に、溶液を室温で２.５
時間撹拌した。溶液を濃縮し、Ｈ2Ｏおよび酢酸エチル
で処理し、そして酢酸を用いてｐＨ＝３に酸性化した。
相を分離し、そして水相をさらに酢酸エチルで３回抽出
した。一緒にした有機相を水（７×２０ｍｌ）および飽
和ＮａＣｌ溶液（１×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、そして濃縮した。３６ｍｇ（７４％）の標
記化合物が得られた。
【０２０６】Ｒｆ：０.１６（ジクロロメタン／メタノ
ール１０：１）。
【０２０７】製造実施例１−３の工程と同様にして、表
１に示されている化合物が製造された。
【０２０８】
【表３】
【０２０９】
【表４】
【０２１０】実施例１５ ラセミ−４−［６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジニ−１−ル］−４−メチル
−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（２−カルボキシ）ピペリ
ジニド二ナトリウム
【０２１１】
【化４１】
【０２１２】１２０ｍｇ（０.２５ミリモル）の実施例
１１からの生成物を５ｍｌのＴＨＦおよび２.５ｍｌの
水中で０.２５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用い
て１時間にわたり室温で処理し、反応溶液を濃縮し、そ
して残渣をＰ2Ｏ5上で高真空中で乾燥した。
【０２１３】収量：１１５ｍｇ（理論値の９１％）。
【０２１４】Ｒｆ：０.２８b)。
【０２１５】実施例１４の工程と同様にして、１モル当
量のＮａＯＨの使用により、表２に示されている化合物
が製造された。
【０２１６】
【表５】
【０２１７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０２１８】１．一般式
【０２１９】
【化４２】
【０２２０】［式中、Ｒ1は場合により炭素数が３−６
のシクロアルキル、ヒドロキシルにより、または炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより
置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−６の
シクロアルキルを表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一もし
くは相異なり、そして水素、シアノ、または炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキル
を表すか、或いは場合によりヒドロキシル、ハロゲン、
カルボキシル、およびそれぞれ炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基に
より、またはフェニル、フェノキシにより、または３個
までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは
不飽和複素環（ここで環系はトリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシルおよびヒドロキシメチルからなる群からの同一も
しくは相異なる置換基により、またはそれぞれ炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよい）により、モノ置
換もしくはジ置換されていてもよい炭素数が８までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはそれ
ぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
もしくはアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたはカルボキシルを表すか、或いは場合によりハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメ
チル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により、
またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていて
もよいフェニルを表すか、或いは式−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7の
基を表し、ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは相異なお
り、そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはそれぞれ炭素数が６−１０のアリ
ールもしくはアラルキルを示し、Ｒ5は水素、ハロゲ
ン、または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは
式−ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベンジル、ヒド
ロキシル保護基を示すか、或いは炭素数が８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原子を
介して結合されており、そしてＳ、ＮおよびＯよりなる
系からの２個までの他のヘテロ原子を含有しており、そ
して場合により炭素数が５までのペルフルオロアルキル
および式
【０２２１】
【化４３】
【０２２２】の基よりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基によりモノ置換もしくはジ置換されていてもよ
い３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ8は水
素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式−ＮＲ
12Ｒ13の基を示し、ここでＲ12およびＲ13は同一もしく
は相異なり、そして水素または炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示し、
Ｒ10およびＲ11は同一もしくは相異なっており、そして
水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、またはフェニルを示す］のスルホニルベンジル−
置換されたピリドン類およびそれらの塩類。
【０２２３】２．Ｒ1が場合によりシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシルにより、
または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシにより置換されていてもよいそれぞれ炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或
いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が同一もしくは相異な
り、そして水素、シアノ、または炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、
或いはヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、カルボキシ
ル、それぞれ炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、ま
たはフェニル、フェノキシもしくはチエニル（ここで環
系はトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシメチル、弗素、塩素、臭素により、またはそれぞ
れ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよい）によ
り置換されている炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いはそれぞれ炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルもしくはアルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボ
キシルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒド
ロキシメチルよりなる群からの同一もしくは相異なる置
換基により、またはそれぞれ炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによりモ
ノ置換もしくはジ置換されていてもよいフェニルを表す
か、或いは式−ＣＯＮＲ6Ｒ7の基を表し、ここでＲ6お
よびＲ7が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニ
ルまたはベンジルを示し、Ｒ5が水素、弗素、塩素、臭
素、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表すか、或いは炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは
式−ＯＸの基を表し、ここでＸが水素、ベンジル、アセ
チルを示すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを示し、Ａが窒素原子を介して結合
されており、それぞれが場合によりトリフルオロメチル
によりまたは式
【０２２４】
【化４４】
【０２２５】の基により置換されていてもよいピペリジ
ル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、ここでＲ
8が水素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ9がヒ
ドロキシル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式
−ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ12およびＲ13が同一
もしくは相異なり、そして水素または炭素数が４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ10および
Ｒ11が同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または
フェニルを示す、上記１のスルホニルベンジル−置換さ
れたピリドン類およびそれらの塩類。
【０２２６】３．Ｒ1が場合によりシクロプロピルによ
り置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル
を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が同一もしくは相異なり、
そして水素、シアノ、または炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、ヒド
ロキシルまたはそれぞれ炭素数が３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により置換されている炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはそれぞれ炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルもしくはアル
コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはカ
ルボキシルを表すか、或いは式−ＣＯＮＲ6Ｒ7の基を表
し、ここでＲ6およびＲ7が同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニルまたはベンジルを示し、Ｒ5が水素、
弗素、塩素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いは炭素数が３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或い
は式−ＯＸの基を表し、ここでＸが水素、ベンジル、ア
セチルを示すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ａが窒素原子を介して結
合されており、それぞれが場合によりトリフルオロメチ
ルによりまたは式
【０２２７】
【化４５】
【０２２８】の基により置換されていてもよいピペリジ
ルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ8が水素、メチ
ル、エチルまたはトリフェニルメチルを示し、Ｒ9がヒ
ドロキシル、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式
−ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ12およびＲ13が同一
もしくは相異なり、そして水素または炭素数が３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そしてＲ10
およびＲ11が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、また
はフェニルを示す、上記１のスルホニルベンジル−置換
されたピリドン類およびそれらの塩類。
【０２２９】４．治療用途のための上記１のスルホニル
ベンジル−置換されたピリドン類。 ５．一般式（ＩＩ）
【０２３０】
【化４６】
【０２３１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の
意味を有する］のピリドン類を有機溶媒中でそして塩基
および適宜触媒の存在下で一般式（ＩＩＩ）
【０２３２】
【化４７】
【０２３３】［式中、Ｒ5およびＡは上記の意味を有す
る］の化合物と反応させ、そしてＲ8≠水素である場合
にはアルキル化を加え、そして酸類（Ｒ9＝ＯＨ）の場
合には対応するエステル類を加水分解し、そしてエステ
ル類またはアミド類の場合には、適宜活性化されたカル
ボン酸段階を介して、エステル化またはアミド化を加
え、そして置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を一般的方法
により変化させることを特徴とする上記１のスルホニル
ベンジル−置換されたピリドン類の製造方法。
【０２３４】６．反応を−１００℃〜＋１００℃の温度
範囲において実施する上記５の方法。
【０２３５】７．少なくとも１種の上記１のスルホニル
ベンジル−置換されたピリドンを含有する薬品。
【０２３６】８．動脈性高血圧症およびアテローム性動
脈硬化症の治療用の上記７の薬品。 ９．薬品を製造するための上記１のスルホニルベンジル
−置換されたピリドン類の使用。
【０２３７】１０．動脈性高血圧症およびアテローム性
動脈硬化症の治療用薬品を製造するための上記１のスル
ホニルベンジル−置換されたピリドン類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムアイクホフ23 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン92アー (72)発明者 ウルリヒ・イー・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5650ゾリンゲン−オ ーリヒス・ライバツハーシユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25 (72)発明者 エツカン・ヤルキノグル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ノイアーベーク21

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合により炭素数が３−６のシクロアル
    キル、ヒドロキシルにより、または炭素数が６までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されてい
    てもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルを表すか、或いは炭素数が３−６のシクロアルキ
    ルを表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一もしくは相異な
    り、そして水素、シアノ、または炭素数が８までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、
    或いは場合によりヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシ
    ル、およびそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルより
    なる群からの同一もしくは相異なる置換基により、また
    はフェニル、フェノキシにより、または３個までのヘテ
    ロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和複素
    環（ここで環系はトリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルおよ
    びヒドロキシメチルよりなる群からの同一もしくは相異
    なる置換基により、またはそれぞれ炭素数が６までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
    より置換されていてもよい）により、モノ置換もしくは
    ジ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはそれぞれ炭素数
    が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルもしくはア
    ルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは
    カルボキシルを表すか、或いは場合によりハロゲン、ニ
    トロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリ
    フルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群
    からの同一もしくは相異なる置換基により、またはそれ
    ぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェ
    ニルを表すか、或いは式−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7の基を表し、
    ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは相異なおり、そして
    水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キルまたはそれぞれ炭素数が６−１０のアリールもしく
    はアラルキルを示し、Ｒ5は水素、ハロゲン、または炭
    素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
    すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のペルフルオロアルキルを表すか、或いは式−ＯＸの基
    を表し、ここでＸは水素、ベンジル、ヒドロキシル保護
    基を示すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原子を介して結合さ
    れており、そしてＳ、ＮおよびＯよりなる系からの２個
    までの他のヘテロ原子を含有しており、そして場合によ
    り炭素数が５までのペルフルオロアルキルおよび式 【化２】 の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によ
    りモノ置換もしくはジ置換されていてもよい３−〜８−
    員の飽和複素環を表し、ここでＲ8は水素、炭素数が６
    までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはトリ
    フェニルメチルを示し、Ｒ9はヒドロキシル、炭素数が
    ８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェノ
    キシ、ベンジルオキシ、または式−ＮＲ12Ｒ13の基を示
    し、ここでＲ12およびＲ13は同一もしくは相異なり、そ
    して水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキル、またはフェニルを示し、Ｒ10およびＲ11
    は同一もしくは相異なっており、そして水素、炭素数が
    ８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフ
    ェニルを示す］のスルホニルベンジル−置換されたピリ
    ドン類およびそれらの塩類。
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