JPH05213965A - バージニアマイシンｍ１の醗酵類縁体 - Google Patents
バージニアマイシンｍ１の醗酵類縁体Info
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- JPH05213965A JPH05213965A JP4185647A JP18564792A JPH05213965A JP H05213965 A JPH05213965 A JP H05213965A JP 4185647 A JP4185647 A JP 4185647A JP 18564792 A JP18564792 A JP 18564792A JP H05213965 A JPH05213965 A JP H05213965A
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- C07K5/06—Dipeptides
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- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本願発明は式：
【化１５】
を有するバージニアマイシンＭ1 及びその類縁体からな
る医薬組成物に関する。 【効果】 本発明の医薬組成物は哺乳類、特にヒトにお
けるパニック症状及び不安症の治療に有用であり、更に
腫瘍疾患、眼の瞳孔収縮の調整あるいは慢性治療または
薬剤またはアルコールにより生ずる禁断応答の治療にも
有用である。
る医薬組成物に関する。 【効果】 本発明の医薬組成物は哺乳類、特にヒトにお
けるパニック症状及び不安症の治療に有用であり、更に
腫瘍疾患、眼の瞳孔収縮の調整あるいは慢性治療または
薬剤またはアルコールにより生ずる禁断応答の治療にも
有用である。
Description
【０００１】コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリ
ン（Ｇ）は胃腸組織及び中枢神経系において見いだされ
た調節ペプチドである、Mutt,Gastrointestinal Hormon
s,Glass,Ed.Raven Press,N.Y.,p.１６９（１９８０）。
豚腸管からのコレシストキニン（ＣＣＫ−３３）である
３３アミノ酸ポリペプチドの単離は、Mutt,V.et al.,St
ructure of Porcine Cholecystokininpancreozymin.1.C
leavage with Thrombin and Trypsin,European J.Bioch
em. ６，１５６，（１９６８）、末梢及び中枢神経系全
体にわたり種々な部位で膨大な分子形態をとることが見
いだされた、Larsson,L.et al.,Localizaton and Molec
ular Heterogeneity of Cholecystokinin in the Centr
al and Peripheral Nervous System,Brain Res.,１６
５，２０１（１９７９）。哺乳類の脳において、主要な
フラグメントはカルボキシ末端がオクタペプチドＨ−Ａ
ｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ3 Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−
Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 （ＣＣＫ−８ｓ，ＣＣ
Ｋ26-33 ）及びテトラペプチドであるＣＣＫ−４（ＣＣ
Ｋ30-33 ）である。カルボキシ末端オクタペプチドはＣ
ＣＫの完全な生物学的プロフィールを有し、Dockray,G.
J.et al.,Isolation,Structure and Biological Activi
ty of TwoCholecystokinin Octapeptides from Sheep B
rain,Nature２７４，７１１（１９７８）、中枢介在体
と類別される多くの解剖学及び生物学的基準に合うもの
であるVanderhaeghen,J.J.et al.,J Neuronal Cholecys
tokinin,Ann.N.Y.Acad.Sci.,４４８（１９８５）。哺乳
類ＣＮＳ中の高濃度のＣＣＫ−８ｓの存在はＣＣＫ結合
部位で特異性及び高い膜結合親和性が認められるInnis,
R.B.et al.,DistinctCholecystokinin Receptors in Br
ain and Pancreas,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,７７，
６９１７（１９８０）。
ン（Ｇ）は胃腸組織及び中枢神経系において見いだされ
た調節ペプチドである、Mutt,Gastrointestinal Hormon
s,Glass,Ed.Raven Press,N.Y.,p.１６９（１９８０）。
豚腸管からのコレシストキニン（ＣＣＫ−３３）である
３３アミノ酸ポリペプチドの単離は、Mutt,V.et al.,St
ructure of Porcine Cholecystokininpancreozymin.1.C
leavage with Thrombin and Trypsin,European J.Bioch
em. ６，１５６，（１９６８）、末梢及び中枢神経系全
体にわたり種々な部位で膨大な分子形態をとることが見
いだされた、Larsson,L.et al.,Localizaton and Molec
ular Heterogeneity of Cholecystokinin in the Centr
al and Peripheral Nervous System,Brain Res.,１６
５，２０１（１９７９）。哺乳類の脳において、主要な
フラグメントはカルボキシ末端がオクタペプチドＨ−Ａ
ｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ3 Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−
Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 （ＣＣＫ−８ｓ，ＣＣ
Ｋ26-33 ）及びテトラペプチドであるＣＣＫ−４（ＣＣ
Ｋ30-33 ）である。カルボキシ末端オクタペプチドはＣ
ＣＫの完全な生物学的プロフィールを有し、Dockray,G.
J.et al.,Isolation,Structure and Biological Activi
ty of TwoCholecystokinin Octapeptides from Sheep B
rain,Nature２７４，７１１（１９７８）、中枢介在体
と類別される多くの解剖学及び生物学的基準に合うもの
であるVanderhaeghen,J.J.et al.,J Neuronal Cholecys
tokinin,Ann.N.Y.Acad.Sci.,４４８（１９８５）。哺乳
類ＣＮＳ中の高濃度のＣＣＫ−８ｓの存在はＣＣＫ結合
部位で特異性及び高い膜結合親和性が認められるInnis,
R.B.et al.,DistinctCholecystokinin Receptors in Br
ain and Pancreas,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,７７，
６９１７（１９８０）。
【０００２】一種以上の形態のＣＣＫ受容体の存在の証
拠はInnis 及びSnyder、Innis,R.B.et al.,Distinct Ch
olecystokinin Receptors in Brain and Pancreas,Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,７７，６９１７（１９８０）
により最初に与えられた。現在ＣＣＫ受容体はＣＣＫフ
ラグメント及び類縁体に対する親和性に基づき主に２つ
のサブタイプに類別されているInnis,R.B.et al.,Disti
nct Cholecystokinin Receptors in Brain and Pancrea
s,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,７７，６９１７（１９８
０）。異なったＣＣＫ受容体型を類別する試薬の更なる
開発は上記のことを支持しているChang,R.S.L.et al.,B
iochemical and Pharmacological Characterization of
an Extremely Potent and Selective Nonpeptide Chol
ecystokinin Antagonist,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
８３，４９２３（１９８６）。末梢性ＣＣＫ受容体とし
て公知なＣＣＫ−Ａ受容体は膵臓、胆嚢及び結腸の如き
臓器に局在化している。それらはＣＣＫ−８ｓに対して
高い親和性を示し、対応する脱サルフェートしたフラグ
メントであるＣＣＫ−８ｄはＣＣＫ−４及びガストリン
に対してより低い親和性を示す。近年のオートラジオグ
ラフィーの結果は脳においてもＣＣＫ−Ａ受容体を局在
化しているHill,D.R.et al.,Autoradiographic Locariz
ation and Biochemical Characterization of Peripher
al TypeCCK Receptors in Rat CNS Using Highly Selec
tive Nonpeptide CCK Antagonist,J.Neurosci.,７，２
９６７（１９８７）。脳における主要なＣＣＫ受容体は
ＣＣＫ−Ｂタイプのものである。これらは以前には中枢
ＣＣＫ受容体として示されていたものである。ＣＣＫ−
Ｂ受容体は脳全体に広範に分布されておりＣＣＫ−８
ｓ、ＣＣＫ−４及びペンタガストリンに対して高い親和
性を示すHill,D.R.et al.,Autoradiographic Locarizat
ion andBiochemical Characterization of Peripheral
Type CCK Receptors in Rat CNSUsing Highly Selectiv
e Nonpeptide CCK Antagonist,J.Neurosci.,７，２９６
７（１９８７）。上記に加え、ＣＣＫ受容体サブタイプ
は、第三のタイプ、すなわち胃ガストリン受容体であ
り、これはＣＣＫ−Ｂ受容体サブタイプに密に関連して
いるBeinfeld,M.C.,Cholecystokinin in the Central N
ervous System;a Minireview,Neuropeptides, ３，４１
１１（１９８３）。この受容体での十分強力な最小ＣＣ
Ｋ配列はＣＣＫ−４であるGregory,R.A.,A Review of s
ome Recent Development inthe Chemistry of the Gast
rins,Biorg.Chem.,８，４９７（１９７９）。
拠はInnis 及びSnyder、Innis,R.B.et al.,Distinct Ch
olecystokinin Receptors in Brain and Pancreas,Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,７７，６９１７（１９８０）
により最初に与えられた。現在ＣＣＫ受容体はＣＣＫフ
ラグメント及び類縁体に対する親和性に基づき主に２つ
のサブタイプに類別されているInnis,R.B.et al.,Disti
nct Cholecystokinin Receptors in Brain and Pancrea
s,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,７７，６９１７（１９８
０）。異なったＣＣＫ受容体型を類別する試薬の更なる
開発は上記のことを支持しているChang,R.S.L.et al.,B
iochemical and Pharmacological Characterization of
an Extremely Potent and Selective Nonpeptide Chol
ecystokinin Antagonist,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
８３，４９２３（１９８６）。末梢性ＣＣＫ受容体とし
て公知なＣＣＫ−Ａ受容体は膵臓、胆嚢及び結腸の如き
臓器に局在化している。それらはＣＣＫ−８ｓに対して
高い親和性を示し、対応する脱サルフェートしたフラグ
メントであるＣＣＫ−８ｄはＣＣＫ−４及びガストリン
に対してより低い親和性を示す。近年のオートラジオグ
ラフィーの結果は脳においてもＣＣＫ−Ａ受容体を局在
化しているHill,D.R.et al.,Autoradiographic Locariz
ation and Biochemical Characterization of Peripher
al TypeCCK Receptors in Rat CNS Using Highly Selec
tive Nonpeptide CCK Antagonist,J.Neurosci.,７，２
９６７（１９８７）。脳における主要なＣＣＫ受容体は
ＣＣＫ−Ｂタイプのものである。これらは以前には中枢
ＣＣＫ受容体として示されていたものである。ＣＣＫ−
Ｂ受容体は脳全体に広範に分布されておりＣＣＫ−８
ｓ、ＣＣＫ−４及びペンタガストリンに対して高い親和
性を示すHill,D.R.et al.,Autoradiographic Locarizat
ion andBiochemical Characterization of Peripheral
Type CCK Receptors in Rat CNSUsing Highly Selectiv
e Nonpeptide CCK Antagonist,J.Neurosci.,７，２９６
７（１９８７）。上記に加え、ＣＣＫ受容体サブタイプ
は、第三のタイプ、すなわち胃ガストリン受容体であ
り、これはＣＣＫ−Ｂ受容体サブタイプに密に関連して
いるBeinfeld,M.C.,Cholecystokinin in the Central N
ervous System;a Minireview,Neuropeptides, ３，４１
１１（１９８３）。この受容体での十分強力な最小ＣＣ
Ｋ配列はＣＣＫ−４であるGregory,R.A.,A Review of s
ome Recent Development inthe Chemistry of the Gast
rins,Biorg.Chem.,８，４９７（１９７９）。
【０００３】広範な生理的応答はＣＣＫに関連してい
る。この生物学的役割を解明するにおいて、研究者は、
選択的であり、高親和性試薬を含む改良されたＣＣＫ−
Ａ拮抗薬の収集を行ったEvans,B.E.,Recent Developmen
t in Cholecystokinin Antagonist Research,Drug Futu
re, １４，９７１（１９８９）。研究的な手段としての
価値に加え、ＣＣＫ拮抗薬は治療的効果を維持している
Gertz,B.J.,Potential Clinical Applications,of a CC
K Antagonist in Cholecystokinin Antagonist,Alan R.
Liss,Inc.:New York,pp.３２７（１９８８）。近年にお
いて、ＣＣＫの作動薬及び拮抗薬における興味はSilver
man,M.A.,etal.,Cholecystokinin Receptor Antagonist
s,a Review,Am.J.Gastroenterol, ８２，７０３（１９
８７）のごとき化合物の臨床適用の可能性により活発化
している。脳中のＣＣＫの存在の発見、ドーパミン作動
性機能の調整、肥満における効果、苦痛、不安及び他の
脳機能における役割はＣＣＫ−Ｂ選択的試薬に対する研
究を高めているVanderhaeghen,J.J.et al.,J Neuronal
Cholecystokinin,Ann.N.Y.Acad.Sci.,４４８（１９８
５）。同様な生物的活性フラグメント、ＣＣＫ−８ｓは
１時間より少ない半減期を有しているため、高い活性、
選択性、長い生体内持続性、経口的バイオアベイラビリ
ティー、脳血流関門に対する通過性で評価される臨床的
使用に対する化合物の候補選びに発展しているDeschodt
-Lanckman,K.,et al.,Degradation of Cholecystokinin
-like Peptides by a Crude Rat Brain Synaptosomal F
raction:a Study by High Pressure Liquid Chromatogr
aphy,Reg.Pept., ２，１５（１９８１）。これらは薬剤
としてのペプチドに対してあまり発展させない厳格な必
須条件であるVeber,D.F.,et al.,The Design of Metabo
lically-stable Peptide Analogs,Trends Neurosci.
８，３９２（１９８５）。それにもかかわらず、ペプチ
ド構造を安定化させる戦略を使用することにより、ペプ
チド性ＣＣＫ−Ｂ受容体配位子に高い効果及び選択性を
もたらすことが開発されているCharpentier,B.et al.,C
yclic Cholecytokinin Analogueds with High Selectiv
ity for Central Receptors,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A.,８５，１９６８（１９８８）。類縁体は酵素的切断
に耐性を有するようになっているCharpentier,B.et a
l.,Enzyme-resistant CCK Analogs with High Affiniti
es for Central Receptors,Peptides,９，８３５（１９
８８）。好ましい受容体結合プロフィールにもかかわら
ず、このクラスの化合物は薬剤候補を特定する上記の鍵
となる必要性を示していない。これに対して、研究者は
より広範な構造及び物理化学的特性を与える非ペプチド
性化合物に変わってきている。
る。この生物学的役割を解明するにおいて、研究者は、
選択的であり、高親和性試薬を含む改良されたＣＣＫ−
Ａ拮抗薬の収集を行ったEvans,B.E.,Recent Developmen
t in Cholecystokinin Antagonist Research,Drug Futu
re, １４，９７１（１９８９）。研究的な手段としての
価値に加え、ＣＣＫ拮抗薬は治療的効果を維持している
Gertz,B.J.,Potential Clinical Applications,of a CC
K Antagonist in Cholecystokinin Antagonist,Alan R.
Liss,Inc.:New York,pp.３２７（１９８８）。近年にお
いて、ＣＣＫの作動薬及び拮抗薬における興味はSilver
man,M.A.,etal.,Cholecystokinin Receptor Antagonist
s,a Review,Am.J.Gastroenterol, ８２，７０３（１９
８７）のごとき化合物の臨床適用の可能性により活発化
している。脳中のＣＣＫの存在の発見、ドーパミン作動
性機能の調整、肥満における効果、苦痛、不安及び他の
脳機能における役割はＣＣＫ−Ｂ選択的試薬に対する研
究を高めているVanderhaeghen,J.J.et al.,J Neuronal
Cholecystokinin,Ann.N.Y.Acad.Sci.,４４８（１９８
５）。同様な生物的活性フラグメント、ＣＣＫ−８ｓは
１時間より少ない半減期を有しているため、高い活性、
選択性、長い生体内持続性、経口的バイオアベイラビリ
ティー、脳血流関門に対する通過性で評価される臨床的
使用に対する化合物の候補選びに発展しているDeschodt
-Lanckman,K.,et al.,Degradation of Cholecystokinin
-like Peptides by a Crude Rat Brain Synaptosomal F
raction:a Study by High Pressure Liquid Chromatogr
aphy,Reg.Pept., ２，１５（１９８１）。これらは薬剤
としてのペプチドに対してあまり発展させない厳格な必
須条件であるVeber,D.F.,et al.,The Design of Metabo
lically-stable Peptide Analogs,Trends Neurosci.
８，３９２（１９８５）。それにもかかわらず、ペプチ
ド構造を安定化させる戦略を使用することにより、ペプ
チド性ＣＣＫ−Ｂ受容体配位子に高い効果及び選択性を
もたらすことが開発されているCharpentier,B.et al.,C
yclic Cholecytokinin Analogueds with High Selectiv
ity for Central Receptors,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A.,８５，１９６８（１９８８）。類縁体は酵素的切断
に耐性を有するようになっているCharpentier,B.et a
l.,Enzyme-resistant CCK Analogs with High Affiniti
es for Central Receptors,Peptides,９，８３５（１９
８８）。好ましい受容体結合プロフィールにもかかわら
ず、このクラスの化合物は薬剤候補を特定する上記の鍵
となる必要性を示していない。これに対して、研究者は
より広範な構造及び物理化学的特性を与える非ペプチド
性化合物に変わってきている。
【０００４】バージニアマイシン族の抗生物質は家禽、
豚及び家畜の成長を改良するために食品添加剤として使
用されている。抗生物質により促進された成長は完全に
は理解されていないがその効果は腸管叢、Coccito,Micr
o.Rev.４３：１４５（１９７９）を部分的に阻害するこ
とによる。バージニアマイシンＭ1 及び関連抗生物質は
一般にグラム陽性菌に対して特異的であり細胞増殖を抑
制する。バージニアマイシン抗生物質はその複合体であ
る時、すなわちＭ及びＳ成分からなる時に最も効果的で
あるCoccito,Micro.Rev.４３：１４５（１９７９）。成
長促進剤として広範なこれらの抗生物質の使用はその低
毒性、動物組織中の蓄積性のなさ、耐性変異体の無産生
及び動物糞中への急速な分解に関連している。
豚及び家畜の成長を改良するために食品添加剤として使
用されている。抗生物質により促進された成長は完全に
は理解されていないがその効果は腸管叢、Coccito,Micr
o.Rev.４３：１４５（１９７９）を部分的に阻害するこ
とによる。バージニアマイシンＭ1 及び関連抗生物質は
一般にグラム陽性菌に対して特異的であり細胞増殖を抑
制する。バージニアマイシン抗生物質はその複合体であ
る時、すなわちＭ及びＳ成分からなる時に最も効果的で
あるCoccito,Micro.Rev.４３：１４５（１９７９）。成
長促進剤として広範なこれらの抗生物質の使用はその低
毒性、動物組織中の蓄積性のなさ、耐性変異体の無産生
及び動物糞中への急速な分解に関連している。
【０００５】したがって、本発明の目的は哺乳動物、特
にヒトにおけるパニック症状あるいは不安症の治療にお
いて使用される本発明化合物を含む医薬組成物の製造で
ある。更に本発明の組成物は腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔
収縮の調整、あるいは慢性治療、薬剤またはアルコール
の悪習により生ずる禁断応答の治療にも有用である。
にヒトにおけるパニック症状あるいは不安症の治療にお
いて使用される本発明化合物を含む医薬組成物の製造で
ある。更に本発明の組成物は腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔
収縮の調整、あるいは慢性治療、薬剤またはアルコール
の悪習により生ずる禁断応答の治療にも有用である。
【０００６】式：
【化６】 を有するバージニアマイシンＭ1 及び式Ｉ−IV：
【化７】 を有するバージニアマイシンＭ1 類縁体を含有する医薬
組成物は哺乳動物、特にヒトにおけるパニック症状ある
いは不安症の治療において有用である。更に本発明の組
成物は腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮の調整、あるいは
慢性治療、薬剤またはアルコールの悪習により生ずる禁
断応答の治療にも有用である。
組成物は哺乳動物、特にヒトにおけるパニック症状ある
いは不安症の治療において有用である。更に本発明の組
成物は腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮の調整、あるいは
慢性治療、薬剤またはアルコールの悪習により生ずる禁
断応答の治療にも有用である。
【０００７】本発明の製薬組成物は式
【化８】 のバージニアマイシンＭ1 及び式Ｉ乃至IV
【化９】
【化１０】 のバ−ジニアマイシンＭ1 同構体を含む製薬組成物を含
むものである。
むものである。
【０００８】バージニアマイシンＭ1 及び式Ｉ、III 及
びIVの化合物を含む製薬組成物はストレプトマイセス・
オリバセウス(Streptomyces olivaceus)の株の制御され
た好気性醗酵によって製造することができる。本発明の
バージニアマイシンＭ1 及び式Ｉ、III 及びIVの化合物
の醗酵生成物はこの特定の種又はストレプトマイセス株
の用途だけに限定されないと理解されるべきである。記
載された培地から産生され又はもたらされたその他の天
然又は合成変異株の使用またはストレプトマイセス属の
変種又は種は、それらがバージニアマイシンＭ1 および
式Ｉ、III 及びIVの化合物又は他のいかなる関連した同
構体を産生できる限り、本発明の範囲内に含まれる事が
特に希望されそして意図される。このストレプトマイセ
ス株の変異株又は種の合成的産生は従来の物理的又は化
学的突然変異源、例えば、記載の培地の紫外線照射、又
はニトロソグアニジン処理など、によって達成すること
ができる。例えば、バクテリア及び糸状菌へのプラスミ
ド取込みなどの最近の組換えＤＮＡ技術も有利性を立証
している。
びIVの化合物を含む製薬組成物はストレプトマイセス・
オリバセウス(Streptomyces olivaceus)の株の制御され
た好気性醗酵によって製造することができる。本発明の
バージニアマイシンＭ1 及び式Ｉ、III 及びIVの化合物
の醗酵生成物はこの特定の種又はストレプトマイセス株
の用途だけに限定されないと理解されるべきである。記
載された培地から産生され又はもたらされたその他の天
然又は合成変異株の使用またはストレプトマイセス属の
変種又は種は、それらがバージニアマイシンＭ1 および
式Ｉ、III 及びIVの化合物又は他のいかなる関連した同
構体を産生できる限り、本発明の範囲内に含まれる事が
特に希望されそして意図される。このストレプトマイセ
ス株の変異株又は種の合成的産生は従来の物理的又は化
学的突然変異源、例えば、記載の培地の紫外線照射、又
はニトロソグアニジン処理など、によって達成すること
ができる。例えば、バクテリア及び糸状菌へのプラスミ
ド取込みなどの最近の組換えＤＮＡ技術も有利性を立証
している。
【０００９】バージニアマイシンＭ1 及び式Ｉ、III 及
びIVの化合物はストレプトマイセス株の制御された好気
性醗酵によって製造され、これは、米国メリーランド２
０８５２、ロックビル、パークローンドライブ１２３０
１所在のアメリカンタイプカルチャーコレクションに１
９８６年７月２９日に、「特許手続きの目的のための微
生物寄託の国際承認に関するブタペスト条約」に基ずい
て寄託され、ＡＴＣＣ第５３５２７号が付与されてい
る。
びIVの化合物はストレプトマイセス株の制御された好気
性醗酵によって製造され、これは、米国メリーランド２
０８５２、ロックビル、パークローンドライブ１２３０
１所在のアメリカンタイプカルチャーコレクションに１
９８６年７月２９日に、「特許手続きの目的のための微
生物寄託の国際承認に関するブタペスト条約」に基ずい
て寄託され、ＡＴＣＣ第５３５２７号が付与されてい
る。
【００１０】このストレプトミセス種はインドのピンプ
リ(Pimpri)で木の根に付着した土壌から分離され、以下
の表に示す形態および培養特性を示す。 表Ｉ 形態：胞子柄はごく緩いコイルを形成し、胞子は１５個
より多くがつながって鎖を形成し、胞子は球状から楕円
形で、大きさは約０．９μm から０．９×１．２μm で
ある。 培養特性：（Ｖ：栄養増殖、Ａ：気中菌糸、ＳＰ：水溶
性色素） 酵母エキス−麦芽エキス寒天培地（ＩＳＰ培地２） Ｖ：裏面−灰色がかった褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は濃い灰色 ＳＰ：なし オートミール寒天培地（ＩＳＰ培地３） Ｖ：裏面−明るい灰色がかった黄褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は濃い灰色 ＳＰ：なし 無機塩−澱粉寒天培地（ＩＳＰ培地４） Ｖ：裏面−明るい灰色がかった黄褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は濃い灰色 ＳＰ：なし グリセロールアスパラギン寒天培地（ＩＳＰ培地５） Ｖ：裏面−黄褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は明るい灰色 ＳＰ：なし ペプトン−鉄−酵母エキス寒天培地（ＩＳＰ培地６） Ｖ：裏面−黄褐色 Ａ：白と混ざった薄い灰色で縁は中間の灰色 ＳＰ：なし メラニン：なし チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地７） Ｖ：裏面−黄褐色で縁は褐色 Ａ：灰色がかった白と灰色の混合で、縁は濃い灰色 ＳＰ：培地が僅かに褐色となる。 ツァペック−ドックス寒天培地 Ｖ：裏面−灰色がかった黄褐色 Ａ：白と混ざった明るい灰色 ＳＰ：培地が僅かに褐色となる。 色名はカラーハーモニーマニュアル（１９５８年、第４
版、Container Corporation of America,Chicago,Illin
ois ）によった。
リ(Pimpri)で木の根に付着した土壌から分離され、以下
の表に示す形態および培養特性を示す。 表Ｉ 形態：胞子柄はごく緩いコイルを形成し、胞子は１５個
より多くがつながって鎖を形成し、胞子は球状から楕円
形で、大きさは約０．９μm から０．９×１．２μm で
ある。 培養特性：（Ｖ：栄養増殖、Ａ：気中菌糸、ＳＰ：水溶
性色素） 酵母エキス−麦芽エキス寒天培地（ＩＳＰ培地２） Ｖ：裏面−灰色がかった褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は濃い灰色 ＳＰ：なし オートミール寒天培地（ＩＳＰ培地３） Ｖ：裏面−明るい灰色がかった黄褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は濃い灰色 ＳＰ：なし 無機塩−澱粉寒天培地（ＩＳＰ培地４） Ｖ：裏面−明るい灰色がかった黄褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は濃い灰色 ＳＰ：なし グリセロールアスパラギン寒天培地（ＩＳＰ培地５） Ｖ：裏面−黄褐色で縁は灰色 Ａ：白と混ざった明るい灰色で縁は明るい灰色 ＳＰ：なし ペプトン−鉄−酵母エキス寒天培地（ＩＳＰ培地６） Ｖ：裏面−黄褐色 Ａ：白と混ざった薄い灰色で縁は中間の灰色 ＳＰ：なし メラニン：なし チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地７） Ｖ：裏面−黄褐色で縁は褐色 Ａ：灰色がかった白と灰色の混合で、縁は濃い灰色 ＳＰ：培地が僅かに褐色となる。 ツァペック−ドックス寒天培地 Ｖ：裏面−灰色がかった黄褐色 Ａ：白と混ざった明るい灰色 ＳＰ：培地が僅かに褐色となる。 色名はカラーハーモニーマニュアル（１９５８年、第４
版、Container Corporation of America,Chicago,Illin
ois ）によった。
【００１１】ＡＴＣＣ５３５２７の炭素資化性はプリド
ハム−ゴットリープの基礎培地（ＩＳＰ９）に下記表の
炭素原を１％加えて行なった。 表II グルコース ＋ マンニトール ＋ アラビノース ＋ マンノース ＋ セルロース − ラフィノース ± フルクトース ＋ ラムノース ＋ イノシトール ＋ シュークロース ＋ ラクトース ＋ キシロース ＋ マルトース ＋ 〔＋：生育、±：生育は乏しいまたは疑わしい、−：陰
性対照（炭素原なし）と比較して生育が認められない］
ハム−ゴットリープの基礎培地（ＩＳＰ９）に下記表の
炭素原を１％加えて行なった。 表II グルコース ＋ マンニトール ＋ アラビノース ＋ マンノース ＋ セルロース − ラフィノース ± フルクトース ＋ ラムノース ＋ イノシトール ＋ シュークロース ＋ ラクトース ＋ キシロース ＋ マルトース ＋ 〔＋：生育、±：生育は乏しいまたは疑わしい、−：陰
性対照（炭素原なし）と比較して生育が認められない］
【００１２】生育温度範囲と酸素要求性は、酵母エキス
−デキストロース＋塩類寒天培地を用いて求めた。結果
を以下の表に示す。 表III 温度範囲（酵母エキス−デキストロース＋塩類寒天培
地） ２８℃ 栄養生殖および胞子形成良好 ３７℃ 栄養生殖および胞子形成良好 ４２℃ 生育なし ５０℃ 生育なし 酸素要求性（酵母エキス−デキストロース＋塩類寒天培
地における穿刺培養）−好気性 結果の読み取りは他に記載のないかぎりすべて２８℃で
３週間後に行なった。すべての培地のpHはほぼ中性であ
る（６．８−７．２）。
−デキストロース＋塩類寒天培地を用いて求めた。結果
を以下の表に示す。 表III 温度範囲（酵母エキス−デキストロース＋塩類寒天培
地） ２８℃ 栄養生殖および胞子形成良好 ３７℃ 栄養生殖および胞子形成良好 ４２℃ 生育なし ５０℃ 生育なし 酸素要求性（酵母エキス−デキストロース＋塩類寒天培
地における穿刺培養）−好気性 結果の読み取りは他に記載のないかぎりすべて２８℃で
３週間後に行なった。すべての培地のpHはほぼ中性であ
る（６．８−７．２）。
【００１３】この菌の培養特性は、Determinative Bact
eriologyのBergerのマニュアル、第８版、１９７４年、
Williams & Wilkens,Baltimore,MD.に記載されたストレ
プトマイセス種の培養記載と比較し、そして、ストレプ
トマイセス種はストレプトマイセス オリバセウス(Str
eptomyces olivaceus)の菌株として推定的に同定され
る。さらにこの菌をストレプトマイセス オリバセウス
（ＡＴＣＣ３３３５）と明示された菌株と直接対比させ
た。これら株菌の大気中および植物性の成長の色におい
ていくつかの微妙な違いが観察されたが、これらは微小
構造および炭素利用パターンにおいて同一であることが
わかった。それ故にこの菌はストレプトマイセス オリ
バセウスの株菌と考えられる。
eriologyのBergerのマニュアル、第８版、１９７４年、
Williams & Wilkens,Baltimore,MD.に記載されたストレ
プトマイセス種の培養記載と比較し、そして、ストレプ
トマイセス種はストレプトマイセス オリバセウス(Str
eptomyces olivaceus)の菌株として推定的に同定され
る。さらにこの菌をストレプトマイセス オリバセウス
（ＡＴＣＣ３３３５）と明示された菌株と直接対比させ
た。これら株菌の大気中および植物性の成長の色におい
ていくつかの微妙な違いが観察されたが、これらは微小
構造および炭素利用パターンにおいて同一であることが
わかった。それ故にこの菌はストレプトマイセス オリ
バセウスの株菌と考えられる。
【００１４】発酵は、約２０℃乃至約３７℃の温度範囲
で好ましくは２８℃行なわれる。一般的に、同化栄養培
地の組成は広範囲にわたり変化させても良い。必須栄養
成分は炭素供給源および窒素供給源である。他の栄養物
は、ナトリウム、カリウム、アンモニウムおよびカルシ
ウムの塩化物、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩およびリン酸塩
のような鉱物塩を介して供給される。また、栄養培地は
マグネシウム、鉄、銅、マンガン、亜鉛、コバルトなど
のような無機微量元素の供給源を含んでも良い。
で好ましくは２８℃行なわれる。一般的に、同化栄養培
地の組成は広範囲にわたり変化させても良い。必須栄養
成分は炭素供給源および窒素供給源である。他の栄養物
は、ナトリウム、カリウム、アンモニウムおよびカルシ
ウムの塩化物、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩およびリン酸塩
のような鉱物塩を介して供給される。また、栄養培地は
マグネシウム、鉄、銅、マンガン、亜鉛、コバルトなど
のような無機微量元素の供給源を含んでも良い。
【００１５】一般的な炭素供給源は糖類、油、有機酸、
デキストリン、澱粉、グリセロールなどを含む。一般的
な窒素供給源はアミノ酸、植物ミールおよびエキス（例
えば麦芽、大豆、綿実、イチジク、トマト、コーンな
ど）、動物の内臓、種々の水解物（例えばカゼイン、イ
ーストなど）およびラード水および蒸留器溶解物などの
工業副産物を含む。
デキストリン、澱粉、グリセロールなどを含む。一般的
な窒素供給源はアミノ酸、植物ミールおよびエキス（例
えば麦芽、大豆、綿実、イチジク、トマト、コーンな
ど）、動物の内臓、種々の水解物（例えばカゼイン、イ
ーストなど）およびラード水および蒸留器溶解物などの
工業副産物を含む。
【００１６】バージニアマイシンＭ1 および式Ｉ、III
およびIVの化合物の最大収量を最適条件下約２４乃至約
９６時間以内、通常約４８乃至約７２時間以内の発酵で
得られる。発酵用接種原は、細菌の急速成長を維持する
培地中の植物性成長からまたは冷凍ビオマスの直接接種
より供給される。
およびIVの化合物の最大収量を最適条件下約２４乃至約
９６時間以内、通常約４８乃至約７２時間以内の発酵で
得られる。発酵用接種原は、細菌の急速成長を維持する
培地中の植物性成長からまたは冷凍ビオマスの直接接種
より供給される。
【００１７】用語、「種菌」および「生産」培地は当業
界の用語として採用されている。一般的に、種菌培地は
細菌の急成長を維持させ、そしてこの培地のアリコート
（種菌）は大規模発酵用の生産培地を接種するのに使用
される。
界の用語として採用されている。一般的に、種菌培地は
細菌の急成長を維持させ、そしてこの培地のアリコート
（種菌）は大規模発酵用の生産培地を接種するのに使用
される。
【００１８】発酵の続いて、増大したバージニアマイシ
ンＭ1 および式Ｉ、III およびIVの化合物を通常のクロ
マトグラフィー手段により培養肉汁から回収される。個
々の化合物は逆相高速クロマトグラフィーにより分離さ
れる。
ンＭ1 および式Ｉ、III およびIVの化合物を通常のクロ
マトグラフィー手段により培養肉汁から回収される。個
々の化合物は逆相高速クロマトグラフィーにより分離さ
れる。
【００１９】バージニアマイシンＭ1 および式Ｉ、III
およびIVの化合物を、水に混和できる適度に極性の溶剤
のほぼ等容量の添加により、全発酵肉汁から分離した。
そのような溶剤はクロロホルム、酢酸エチル、メチルエ
チルケトンなどを含み、メチルエチルケトンが好まし
い。層を澄ませ、有機層を集める。有機層はバージニア
マイシンＭ1 および式Ｉ、III およびIVの化合物を含
む。
およびIVの化合物を、水に混和できる適度に極性の溶剤
のほぼ等容量の添加により、全発酵肉汁から分離した。
そのような溶剤はクロロホルム、酢酸エチル、メチルエ
チルケトンなどを含み、メチルエチルケトンが好まし
い。層を澄ませ、有機層を集める。有機層はバージニア
マイシンＭ1 および式Ｉ、III およびIVの化合物を含
む。
【００２０】発酵肉汁からの種々の化合物の単離は特定
の生物学的活性に基づく。またバージニアマイシンＭ1
から化合物III へのおよびそれに続く化合物ＩとIIへの
化学的変換から生ずる生成物は生物学的活性を検定され
る。生物学的検定は哺乳動物好ましくはモルモットの胃
腺に結合している胃および哺乳動物好ましくはモルモッ
トの脳または哺乳動物好ましくはラットの膵臓に結合し
ているＣＣＫを含む。
の生物学的活性に基づく。またバージニアマイシンＭ1
から化合物III へのおよびそれに続く化合物ＩとIIへの
化学的変換から生ずる生成物は生物学的活性を検定され
る。生物学的検定は哺乳動物好ましくはモルモットの胃
腺に結合している胃および哺乳動物好ましくはモルモッ
トの脳または哺乳動物好ましくはラットの膵臓に結合し
ているＣＣＫを含む。
【００２１】培養肉汁から単離された活性有機層を、減
圧下約３０℃乃至約５０℃好ましくは４０℃の温度でフ
ラッシュ蒸発させ、ヘキサンのような飽和炭化水素とメ
タノールのようなアルコールとに分配した。メタノール
層を減圧下約３０℃乃至約５０℃好ましくは４０℃の温
度でフラッシュ蒸発させ、そしてヘキサン中約５０％乃
至約７５％の流動層を使用してシリカゲルによるクロマ
トグラフィー処理した。活性画分を逆相高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。
圧下約３０℃乃至約５０℃好ましくは４０℃の温度でフ
ラッシュ蒸発させ、ヘキサンのような飽和炭化水素とメ
タノールのようなアルコールとに分配した。メタノール
層を減圧下約３０℃乃至約５０℃好ましくは４０℃の温
度でフラッシュ蒸発させ、そしてヘキサン中約５０％乃
至約７５％の流動層を使用してシリカゲルによるクロマ
トグラフィー処理した。活性画分を逆相高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。
【００２２】約１モル当量のメタンスルホニルクロリド
をバージニアマイシンＭ1 の無水ピリジン溶液に添加す
ることにより、バージニアマイシンＭ1 は式III の化合
物に変換される。メシレート化反応を約２０℃で約２０
分進行させ、ピリジンをフラッシュ蒸発により除去す
る。残留物を約１％水性ＮａＣｌおよびジクロロメタン
中に分配する。有機層を次に乾燥し、逆相ＨＰＬＣによ
りクロマトグラフ処理する。式III の化合物をホウ化水
素ナトリウム還元により式ＩとIIの化合物に還元する。
式III の化合物のメタノール性溶液に約１０mg／mlのＮ
ａＢＨ4 ／メタノール溶液の少し過剰の１モル当量を加
える。精製は発酵生成物に関するものと同様である。
をバージニアマイシンＭ1 の無水ピリジン溶液に添加す
ることにより、バージニアマイシンＭ1 は式III の化合
物に変換される。メシレート化反応を約２０℃で約２０
分進行させ、ピリジンをフラッシュ蒸発により除去す
る。残留物を約１％水性ＮａＣｌおよびジクロロメタン
中に分配する。有機層を次に乾燥し、逆相ＨＰＬＣによ
りクロマトグラフ処理する。式III の化合物をホウ化水
素ナトリウム還元により式ＩとIIの化合物に還元する。
式III の化合物のメタノール性溶液に約１０mg／mlのＮ
ａＢＨ4 ／メタノール溶液の少し過剰の１モル当量を加
える。精製は発酵生成物に関するものと同様である。
【００２３】バージニアマイシンＭ1 並びに式Ｉ〜IVの
化合物を含有する医薬組成物は、さらに神経および精神
障害を含む中枢神経系障害の治療または予防にも有用で
ある。このような中枢神経系障害の具体例としては、不
安障害および恐慌性障害がある。さらに、中枢神経系障
害の具体例としては、恐慌性症候郡、予期不安、恐怖不
安、恐慌性不安、慢性不安および内因性不安が挙げられ
る。バージニアマイシンＭ1 並びに式Ｉ〜IVの化合物を
含有する医薬組成物は、さらに腫瘍的障害の治療に有用
である。このような腫瘍的障害の具体例としては、小細
胞腺癌および中枢神経系グリアおよびニューロン細胞の
一次腫瘍がある。このような腺癌および腫瘍の具体例と
しては、食道下部、胃、腸、結腸および肺の小細胞肺癌
を含む腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
化合物を含有する医薬組成物は、さらに神経および精神
障害を含む中枢神経系障害の治療または予防にも有用で
ある。このような中枢神経系障害の具体例としては、不
安障害および恐慌性障害がある。さらに、中枢神経系障
害の具体例としては、恐慌性症候郡、予期不安、恐怖不
安、恐慌性不安、慢性不安および内因性不安が挙げられ
る。バージニアマイシンＭ1 並びに式Ｉ〜IVの化合物を
含有する医薬組成物は、さらに腫瘍的障害の治療に有用
である。このような腫瘍的障害の具体例としては、小細
胞腺癌および中枢神経系グリアおよびニューロン細胞の
一次腫瘍がある。このような腺癌および腫瘍の具体例と
しては、食道下部、胃、腸、結腸および肺の小細胞肺癌
を含む腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】バージニアマイシンＭ1 並びに式Ｉ〜IVの
化合物を含有する医薬組成物は、さらに眼における瞳孔
収縮を制御するために使用することができる。化合物
を、縮瞳を予防するために、眼検査および眼内手術中に
治療用として使用することができる。化合物は、さらに
虹彩炎、ブドウ膜炎および外傷に伴って生じる縮瞳を抑
制するために使用することができる。
化合物を含有する医薬組成物は、さらに眼における瞳孔
収縮を制御するために使用することができる。化合物
を、縮瞳を予防するために、眼検査および眼内手術中に
治療用として使用することができる。化合物は、さらに
虹彩炎、ブドウ膜炎および外傷に伴って生じる縮瞳を抑
制するために使用することができる。
【００２５】式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、さ
らに薬剤またはアルコールの長期治療または乱用によっ
て生じる離脱応答の予防または治療に有用である。この
ような薬剤としては、コカイン、アルコールまたはニコ
チンがあるがこれらに限定されない。
らに薬剤またはアルコールの長期治療または乱用によっ
て生じる離脱応答の予防または治療に有用である。この
ような薬剤としては、コカイン、アルコールまたはニコ
チンがあるがこれらに限定されない。
【００２６】本発明の化合物は単独で、好ましくは医薬
組成物として、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と
組合わせて、場合によりミョウバンのような既知のアジ
ュバントと共に、標準的実施に従ってヒトに投与するこ
とができる。化合物は静注、筋注、腹腔内、皮下および
局所投与を含む経口または非経口投与することができ
る。
組成物として、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と
組合わせて、場合によりミョウバンのような既知のアジ
ュバントと共に、標準的実施に従ってヒトに投与するこ
とができる。化合物は静注、筋注、腹腔内、皮下および
局所投与を含む経口または非経口投与することができ
る。
【００２７】ＣＣＫ拮抗剤の経口用の場合には、本発明
によれば、選択された化合物を、例えば錠剤またはカプ
セル剤として、または水溶液または懸濁液として投与す
ることができる。経口用錠剤の場合に常用される担体と
しては、ラクトースおよびコーンスターチがあり、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤も通常添加され
る。カプセルとしての経口投与の場合に有用な希釈剤と
しては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチがある。
水性懸濁液が経口用に必要とされる場合、有効成分は乳
化剤および懸濁化剤と混合される。所望であれば、特定
の甘味剤および／または香味剤を添加することができ
る。筋注、腹腔内、皮下および静注用の場合、有効成分
の無菌溶液が通常調製されるが、溶液のpHは適切に調整
且つ緩衝化されるべきである。静注用の場合、溶質の総
濃度は、製剤を等張化させるために調節されねばならな
い。
によれば、選択された化合物を、例えば錠剤またはカプ
セル剤として、または水溶液または懸濁液として投与す
ることができる。経口用錠剤の場合に常用される担体と
しては、ラクトースおよびコーンスターチがあり、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤も通常添加され
る。カプセルとしての経口投与の場合に有用な希釈剤と
しては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチがある。
水性懸濁液が経口用に必要とされる場合、有効成分は乳
化剤および懸濁化剤と混合される。所望であれば、特定
の甘味剤および／または香味剤を添加することができ
る。筋注、腹腔内、皮下および静注用の場合、有効成分
の無菌溶液が通常調製されるが、溶液のpHは適切に調整
且つ緩衝化されるべきである。静注用の場合、溶質の総
濃度は、製剤を等張化させるために調節されねばならな
い。
【００２８】バージニアマイシンＭ1 並びに式Ｉ〜IVの
化合物を含有する医薬組成物が、ヒトにおいてＣＣＫま
たはガストリンの拮抗剤として用いられる場合、日用量
は通常担当医によって決定されるが、一般に投薬量は、
各患者の年令、体重および応答並びに患者の症状の程度
に応じて異なる。しかしながら、大半の場合、有効な日
用量は約０．００５〜約５０mg/kg 体重好ましくは約
０．０５〜約５０mg/kg体重最も好ましくは約０．５〜
約２０mg/kg 体重の範囲内であり１回または数回に分け
て投与される。しかしながらある場合にはこれらの限定
を超えた投薬量レベルを用いることが必要である。例え
ば約１ng/kg 、約０．００５〜約０．０５μg または約
１００ng〜約１００μg/kgのような低い用量を投与する
ことができる。恐慌性症候群、恐慌性障害、不安障害等
の有効治療の場合には、好ましくは約０．０５〜約０．
５mg/kg のＣＣＫ拮抗剤を経口的（ｐ．ｏ．）に１回ま
たは数回に分けて投与することができる（ｂ．ｉ．
ｄ．）。他の投与経路も適切である。
化合物を含有する医薬組成物が、ヒトにおいてＣＣＫま
たはガストリンの拮抗剤として用いられる場合、日用量
は通常担当医によって決定されるが、一般に投薬量は、
各患者の年令、体重および応答並びに患者の症状の程度
に応じて異なる。しかしながら、大半の場合、有効な日
用量は約０．００５〜約５０mg/kg 体重好ましくは約
０．０５〜約５０mg/kg体重最も好ましくは約０．５〜
約２０mg/kg 体重の範囲内であり１回または数回に分け
て投与される。しかしながらある場合にはこれらの限定
を超えた投薬量レベルを用いることが必要である。例え
ば約１ng/kg 、約０．００５〜約０．０５μg または約
１００ng〜約１００μg/kgのような低い用量を投与する
ことができる。恐慌性症候群、恐慌性障害、不安障害等
の有効治療の場合には、好ましくは約０．０５〜約０．
５mg/kg のＣＣＫ拮抗剤を経口的（ｐ．ｏ．）に１回ま
たは数回に分けて投与することができる（ｂ．ｉ．
ｄ．）。他の投与経路も適切である。
【００２９】以下の実施例は本発明を説明するためのも
のであってこれに限定するものではない。
のであってこれに限定するものではない。
【００３０】
実施例１ 発酵 ストレプトミセスＡＴＣＣＮｏ．５３５２７の凍結乾燥
試験管１本分を無菌的条件下に２５０ml容のバッフル付
き三角フラスコ中の５４mlの種菌培地に加えた。種菌培
地の組成は次のとおりである：デキストロース１ｇ／
Ｌ、可溶性澱粉１０ｇ／Ｌ、ビーフエキス３ｇ／Ｌ、ア
ルダミンｐＨ５ｇ／Ｌ、ＮＺアミン５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ
4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０８ｇ／Ｌ、リン酸バッファー２ml
／Ｌ、ＣａＣＯ3 ０．５ｇ／Ｌ。培地のｐＨは７．０か
ら７．２の間である。フラスコは２８℃で２２０ｒｐｍ
のロータリーシェーカー上で４８時間培養した。４８時
間培養の１０mlを無菌的に２Ｌ容のバッフル付きフラス
コ中の５００mlの培地に移し、２８℃２２０ｒｐｍのロ
ータリーシェーカー上で２４時間インキュベートした。
２回目の種菌培養５００mlを１４Ｌ容のファーメンター
中の生産培地１０Ｌに接種した。生産培地はコーングル
テンミール５．０ｇ／Ｌ、プリマトーンＨＳ２．５ｇ／
Ｌ、酵母エキス(Fidco) １．０ｇ／Ｌ、Ｐ−２０００
２．０mlを含む。生産培地のｐＨは７．２から７．４の
間であった。植菌した生産培地は、通気量３Ｌ／分、攪
拌４００ｒｐｍで２８℃６４時間培養した。
試験管１本分を無菌的条件下に２５０ml容のバッフル付
き三角フラスコ中の５４mlの種菌培地に加えた。種菌培
地の組成は次のとおりである：デキストロース１ｇ／
Ｌ、可溶性澱粉１０ｇ／Ｌ、ビーフエキス３ｇ／Ｌ、ア
ルダミンｐＨ５ｇ／Ｌ、ＮＺアミン５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ
4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０８ｇ／Ｌ、リン酸バッファー２ml
／Ｌ、ＣａＣＯ3 ０．５ｇ／Ｌ。培地のｐＨは７．０か
ら７．２の間である。フラスコは２８℃で２２０ｒｐｍ
のロータリーシェーカー上で４８時間培養した。４８時
間培養の１０mlを無菌的に２Ｌ容のバッフル付きフラス
コ中の５００mlの培地に移し、２８℃２２０ｒｐｍのロ
ータリーシェーカー上で２４時間インキュベートした。
２回目の種菌培養５００mlを１４Ｌ容のファーメンター
中の生産培地１０Ｌに接種した。生産培地はコーングル
テンミール５．０ｇ／Ｌ、プリマトーンＨＳ２．５ｇ／
Ｌ、酵母エキス(Fidco) １．０ｇ／Ｌ、Ｐ−２０００
２．０mlを含む。生産培地のｐＨは７．２から７．４の
間であった。植菌した生産培地は、通気量３Ｌ／分、攪
拌４００ｒｐｍで２８℃６４時間培養した。
【００３１】実施例２ バージニアマイシンＭ1 および式Ｉ、III 、IVの化合物
の単離とキャラクタリゼーション 実施例１からの全培養ブイヨンの５リットルをメチル・
エチル・ケトンの４８リットルで抽出した。有機層は生
物活性を有していた。これを、減圧下、４０℃において
フラッシュ・エバポレーターにかけた。得られた残渣
を、ヘキサンの１リットルとメタノールの１リットルと
に分配し、ヘキサン層を捨てた。活性なメタノール層
を、４０℃において減圧下でフラッシュ・エバポレータ
ーにかけ、乾燥試料５０ｇを得た。この試料を、５０％
アセトン／ヘキサン次に７５％アセトン／ヘキサンを移
動相とするシリカゲル６０（４mm）の５００ｇ上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィーの５回の操作によって、活
性フラクションを全乾燥重量で３ｇ得た。この物質を、
分取用逆相高速液体クロマトグラフィー〔Zorbax Ｃ−
８、２．１２×２５cm、のカラム；等速(isocratic) 移
動相として４０％アセトニトリル／水を用いる；１５ml
／分、室温］にかけて、バージニアマイシンＭ1の９２m
g；式Ｉの化合物５．２mg；式III の化合物１６．４m
g；式IVの化合物２５．９mgを得た。この発酵から単離
されたバージニアマイシンＭ1 の物理化学的キャラクタ
リゼーションを、文献〔Kingstone ら；Ｊ．Chem.Soc.
第１９巻、第１６６９〜１６７６頁（１９６６）］から
のＥＩ−ＭＳおよび1 Ｈ−ＮＭＲデータ（Ｍ+ ＝５２
５）、および市販のバージニアマイシンＭ1 から得られ
た確実なサンプルからのデータと比較して同定した。こ
の確実なサンプルについて、バージニアマイシンＭ1 の
生物的／生化学的テストを行なった。両サンプルとも、
同一のＨＰＬＣの保持時間およびＵＶスペクトル（λma
x ＝２１０．５nm、Ｅ％＝５３５）を示した。３００Ｍ
ＨｚのＨ1 −Ｈ1 ホモヌークリア相関ＮＭＲは、キャラ
クタリゼーションについて初めて記録された。式Ｉの化
合物の高分解能質量分析データは、Ｃ28Ｈ35Ｎ3 Ｏ6
〔計算値：５０９．２５２６；分析値：５０９．２５２
８］の分子式を与えた。図１に示す３００ＭＨｚのＨ1
−ＮＭＲ（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、この化合物の純度と同
一性とを、さらに確証した。ブロードなバンドのデカッ
プルしたＣ13−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）
は、１２．１１；１８．８２；１９．７７；２０．３
４；２９．９１；３０．１３；３６．７７；３８．８
７；４２．２６；５１．０８；７０．９３；８２．４
６；１２３．７７；１２３．８５；１２５．７８；１２
６．４６；１２７．１１；１２７．７２；１２９．２
０；１３２．８５；１３２．９３；１３５．２０；１３
７．１３；１４３．２９；１４３．５８；１６１．３
７；１６１．８６；１６７．１３ｐｐｍにおける共鳴を
示した。メタノール中におけるその紫外スペクトルは、
２１２nm（Ｅ％＝５５７）および２７４．５nm（Ｅ％＝
７６４）において最大吸収を示した。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
におけるその赤外スペクトルは、３５９５；３３７５；
１７３０；１６７０および１６２０cm-1に吸収バンドを
示した。天然および半合成化合物（実施例４）は、同じ
マス・スペクトル、Ｈ1 −ＮＭＲスペクトル、ＵＶスペ
クトルおよびＨＰＬＣ保持時間を示し、下記の構造を与
えた。
の単離とキャラクタリゼーション 実施例１からの全培養ブイヨンの５リットルをメチル・
エチル・ケトンの４８リットルで抽出した。有機層は生
物活性を有していた。これを、減圧下、４０℃において
フラッシュ・エバポレーターにかけた。得られた残渣
を、ヘキサンの１リットルとメタノールの１リットルと
に分配し、ヘキサン層を捨てた。活性なメタノール層
を、４０℃において減圧下でフラッシュ・エバポレータ
ーにかけ、乾燥試料５０ｇを得た。この試料を、５０％
アセトン／ヘキサン次に７５％アセトン／ヘキサンを移
動相とするシリカゲル６０（４mm）の５００ｇ上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィーの５回の操作によって、活
性フラクションを全乾燥重量で３ｇ得た。この物質を、
分取用逆相高速液体クロマトグラフィー〔Zorbax Ｃ−
８、２．１２×２５cm、のカラム；等速(isocratic) 移
動相として４０％アセトニトリル／水を用いる；１５ml
／分、室温］にかけて、バージニアマイシンＭ1の９２m
g；式Ｉの化合物５．２mg；式III の化合物１６．４m
g；式IVの化合物２５．９mgを得た。この発酵から単離
されたバージニアマイシンＭ1 の物理化学的キャラクタ
リゼーションを、文献〔Kingstone ら；Ｊ．Chem.Soc.
第１９巻、第１６６９〜１６７６頁（１９６６）］から
のＥＩ−ＭＳおよび1 Ｈ−ＮＭＲデータ（Ｍ+ ＝５２
５）、および市販のバージニアマイシンＭ1 から得られ
た確実なサンプルからのデータと比較して同定した。こ
の確実なサンプルについて、バージニアマイシンＭ1 の
生物的／生化学的テストを行なった。両サンプルとも、
同一のＨＰＬＣの保持時間およびＵＶスペクトル（λma
x ＝２１０．５nm、Ｅ％＝５３５）を示した。３００Ｍ
ＨｚのＨ1 −Ｈ1 ホモヌークリア相関ＮＭＲは、キャラ
クタリゼーションについて初めて記録された。式Ｉの化
合物の高分解能質量分析データは、Ｃ28Ｈ35Ｎ3 Ｏ6
〔計算値：５０９．２５２６；分析値：５０９．２５２
８］の分子式を与えた。図１に示す３００ＭＨｚのＨ1
−ＮＭＲ（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、この化合物の純度と同
一性とを、さらに確証した。ブロードなバンドのデカッ
プルしたＣ13−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）
は、１２．１１；１８．８２；１９．７７；２０．３
４；２９．９１；３０．１３；３６．７７；３８．８
７；４２．２６；５１．０８；７０．９３；８２．４
６；１２３．７７；１２３．８５；１２５．７８；１２
６．４６；１２７．１１；１２７．７２；１２９．２
０；１３２．８５；１３２．９３；１３５．２０；１３
７．１３；１４３．２９；１４３．５８；１６１．３
７；１６１．８６；１６７．１３ｐｐｍにおける共鳴を
示した。メタノール中におけるその紫外スペクトルは、
２１２nm（Ｅ％＝５５７）および２７４．５nm（Ｅ％＝
７６４）において最大吸収を示した。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
におけるその赤外スペクトルは、３５９５；３３７５；
１７３０；１６７０および１６２０cm-1に吸収バンドを
示した。天然および半合成化合物（実施例４）は、同じ
マス・スペクトル、Ｈ1 −ＮＭＲスペクトル、ＵＶスペ
クトルおよびＨＰＬＣ保持時間を示し、下記の構造を与
えた。
【化１１】 式III の化合物についての高分解能質量分析のデータ
は、Ｃ28Ｈ33Ｎ3 Ｏ6 〔計算値：５０７．２３６９；分
析値：５０７．２３６９］の分子式を与えた。図３に示
す３００ＭＨｚのＨ1 −ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ
2 中）は、この化合物の純度と同一性とを、さらに確証
した。ブロードなバンドのデカップルしたＣ13−ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、１２．１９；１８．
７８；１９．６０；２１．３７；３０．１０；３０．２
２；３７．６０；４０．６５；４２．０４；５２．３
３；８１．１８；１２５．３８；１２６．５６；１２
６．７９；１２７．２５；１２９．４６；１３１．８
５；１３６．９８；１４２．９１；１４３．２０；１４
３．３２；１４６．１９；１６０．２８；１６０．５
４；１６７．１２；１９２．７８ｐｐｍにおける共鳴を
示した。メタノール中におけるその紫外スペクトルは、
２１２nm（Ｅ％＝５４５．５）および３２５nm（Ｅ％＝
４１７）において最大吸収を示した。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
におけるその赤外スペクトルは、３３８０；１７３０；
１６６２；および１６２５cm-1において吸収バンドを示
した。天然および半合成化合物（実施例３）は、同じマ
ス・スペクトル、Ｈ1 −ＮＭＲスペクトル、ＵＶスペク
トルおよびＨＰＬＣ保持時間を示し、下記の構造を与え
た。
は、Ｃ28Ｈ33Ｎ3 Ｏ6 〔計算値：５０７．２３６９；分
析値：５０７．２３６９］の分子式を与えた。図３に示
す３００ＭＨｚのＨ1 −ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ
2 中）は、この化合物の純度と同一性とを、さらに確証
した。ブロードなバンドのデカップルしたＣ13−ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、１２．１９；１８．
７８；１９．６０；２１．３７；３０．１０；３０．２
２；３７．６０；４０．６５；４２．０４；５２．３
３；８１．１８；１２５．３８；１２６．５６；１２
６．７９；１２７．２５；１２９．４６；１３１．８
５；１３６．９８；１４２．９１；１４３．２０；１４
３．３２；１４６．１９；１６０．２８；１６０．５
４；１６７．１２；１９２．７８ｐｐｍにおける共鳴を
示した。メタノール中におけるその紫外スペクトルは、
２１２nm（Ｅ％＝５４５．５）および３２５nm（Ｅ％＝
４１７）において最大吸収を示した。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
におけるその赤外スペクトルは、３３８０；１７３０；
１６６２；および１６２５cm-1において吸収バンドを示
した。天然および半合成化合物（実施例３）は、同じマ
ス・スペクトル、Ｈ1 −ＮＭＲスペクトル、ＵＶスペク
トルおよびＨＰＬＣ保持時間を示し、下記の構造を与え
た。
【化１２】 ビス・トリメチルシリル誘導体に基づく式IVの化合物に
ついての高分解能質量分析のデータは、Ｃ28Ｈ35Ｎ3 Ｏ
6 ＋Ｔ2 〔計算値：６５３．３３１６；分析値：６５
３．３４５２］の分子式を与えた。図４に示す３００Ｍ
ＨｚのＨ1 −ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、
この化合物の純度と同一性とを、さらに確証した。メタ
ノール中におけるその紫外スペクトルは、バージニアマ
イシンＭ1のそれとほとんど同じであって２１３nm（Ｅ
％＝５４２）に最大吸収を示し、下記の構造を与えた。
ついての高分解能質量分析のデータは、Ｃ28Ｈ35Ｎ3 Ｏ
6 ＋Ｔ2 〔計算値：６５３．３３１６；分析値：６５
３．３４５２］の分子式を与えた。図４に示す３００Ｍ
ＨｚのＨ1 −ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、
この化合物の純度と同一性とを、さらに確証した。メタ
ノール中におけるその紫外スペクトルは、バージニアマ
イシンＭ1のそれとほとんど同じであって２１３nm（Ｅ
％＝５４２）に最大吸収を示し、下記の構造を与えた。
【化１３】
【００３２】実施例３ 式III の化合物の合成 実施例２から、または市場から得られたバージニアマイ
シンＭ1 の１９９．３６mgの、無水のピリジンの５ml中
の溶液に、メタン・スルホニル・クロリドの０．２mlを
添加して、バージニアマイシンＭ1 を式III の化合物に
変換した。メシル化反応は、室温において２０分間で進
行した。減圧下、４０℃において、溶媒（ピリジン）を
フラッシュ蒸発させた。得られた残渣を、ＮａＣｌの１
％水溶液２０mlとジクロロメタン（２×２５ml）とに分
配し、合せた有機層を無水のＮａ 2 ＳＯ4 で乾燥し、減
圧下４０℃において溶媒をフラッシュ除去し、粗生成物
２４５mgを得た。この生成物の分析的なＨＰＬＣは、主
生成物として化合物III が存在し、バージニアマイシン
Ｍ1 が存在しないことを示した。移動相としてＭｅＣＮ
の４０％水溶液を用いる（１５ml／分）Zorbax ＯＤＳ
カラム上の分取用逆相クロマトグラフィーによって、前
記の粗生成物は純化合物III の８８．１５mgを与えた。
シンＭ1 の１９９．３６mgの、無水のピリジンの５ml中
の溶液に、メタン・スルホニル・クロリドの０．２mlを
添加して、バージニアマイシンＭ1 を式III の化合物に
変換した。メシル化反応は、室温において２０分間で進
行した。減圧下、４０℃において、溶媒（ピリジン）を
フラッシュ蒸発させた。得られた残渣を、ＮａＣｌの１
％水溶液２０mlとジクロロメタン（２×２５ml）とに分
配し、合せた有機層を無水のＮａ 2 ＳＯ4 で乾燥し、減
圧下４０℃において溶媒をフラッシュ除去し、粗生成物
２４５mgを得た。この生成物の分析的なＨＰＬＣは、主
生成物として化合物III が存在し、バージニアマイシン
Ｍ1 が存在しないことを示した。移動相としてＭｅＣＮ
の４０％水溶液を用いる（１５ml／分）Zorbax ＯＤＳ
カラム上の分取用逆相クロマトグラフィーによって、前
記の粗生成物は純化合物III の８８．１５mgを与えた。
【００３３】実施例４ 式ＩおよびIIの化合物の合成 化合物III を式ＩおよびIIの化合物へ変換した。実施例
１または３からの化合物III のメタノール溶液１０ml
に、ＮａＢＨ4 ／ＭｅＯＨの１０mg／ml溶液の０．５ml
を添加した。この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、反応が
既時に行なわれ、生成物が化合物Ｉとそのエピマー（化
合物II）とであることを示した。次に、この反応混合物
を仕上げ処理した。すなわち、反応混合物にアセトンの
０．１mlを添加して過剰の試薬を分解した。この混合物
を、ＮａＣｌの１％水溶液５０mlとＣＨ2 Ｃｌ2 （２×
５０ml）とに分配し、合せた有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、減圧下３０℃においてフラッシュ・エバポレ
ーターにかけて、生成物５４．８mgを得た。これを、分
取用のZorbax ＯＤＳカラム（２．１２×２５cm）上で
等速の(isocratic) 移動相（１５ml／分）としてＭｅＣ
Ｎの３５％水溶液を用いて、室温において精製して、化
合物Ｉ２７．６９mgとそのエピマー（式IIの化合物）１
５．７mgとを得た。式Ｉの化合物の物理化学的キャラク
タリゼーションは、実施例２において示した。式IIの化
合物についての高分解能質量分析データは、Ｃ28Ｈ35Ｎ
3 Ｏ6 〔計算値：５０９．２５２６；分析値：５０９．
２５２８］の分子式を与えた。図２に示す３００ＭＨｚ
のＨ1 −ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、この
化合物の純度と同一性とを、さらに確証した。ブロード
なバンドのデカップルしたＣ13−ＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｄ2 Ｃｌ2 中）は、１２．０３；１８．８３；１９．６
７；２０．４７；３０．０７；３５．９５；３９．１
０；４２．０６；５１．０４；６９．８８；８１．７
５；１２４．３９；１２４．４７；１２５．５２；１２
６．９８；１２７．５１；１２７．５７；１２９．６
０；１２９．６２；１３２．６１；１３５．１９；１３
７．１９；１４３．２２；１４３．５０；１６１．２
３；１６１．９０；１６７．０４ｐｐｍにおける共鳴を
示した。メタノール中におけるその紫外スペクトルは、
２１２nm（Ｅ％＝５２２）および２７４．５nm（Ｅ％＝
７０１）において最大吸収を示した。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
における赤外スペクトルは、３６００；３３７５；１７
３０；１６７０および１６２５cm-1に吸収バンドを示し
た。これらのキャラクタリゼーションは、下記の構造を
与えた。
１または３からの化合物III のメタノール溶液１０ml
に、ＮａＢＨ4 ／ＭｅＯＨの１０mg／ml溶液の０．５ml
を添加した。この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、反応が
既時に行なわれ、生成物が化合物Ｉとそのエピマー（化
合物II）とであることを示した。次に、この反応混合物
を仕上げ処理した。すなわち、反応混合物にアセトンの
０．１mlを添加して過剰の試薬を分解した。この混合物
を、ＮａＣｌの１％水溶液５０mlとＣＨ2 Ｃｌ2 （２×
５０ml）とに分配し、合せた有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、減圧下３０℃においてフラッシュ・エバポレ
ーターにかけて、生成物５４．８mgを得た。これを、分
取用のZorbax ＯＤＳカラム（２．１２×２５cm）上で
等速の(isocratic) 移動相（１５ml／分）としてＭｅＣ
Ｎの３５％水溶液を用いて、室温において精製して、化
合物Ｉ２７．６９mgとそのエピマー（式IIの化合物）１
５．７mgとを得た。式Ｉの化合物の物理化学的キャラク
タリゼーションは、実施例２において示した。式IIの化
合物についての高分解能質量分析データは、Ｃ28Ｈ35Ｎ
3 Ｏ6 〔計算値：５０９．２５２６；分析値：５０９．
２５２８］の分子式を与えた。図２に示す３００ＭＨｚ
のＨ1 −ＮＭＲスペクトル（ＣＤ2 Ｃｌ2 中）は、この
化合物の純度と同一性とを、さらに確証した。ブロード
なバンドのデカップルしたＣ13−ＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｄ2 Ｃｌ2 中）は、１２．０３；１８．８３；１９．６
７；２０．４７；３０．０７；３５．９５；３９．１
０；４２．０６；５１．０４；６９．８８；８１．７
５；１２４．３９；１２４．４７；１２５．５２；１２
６．９８；１２７．５１；１２７．５７；１２９．６
０；１２９．６２；１３２．６１；１３５．１９；１３
７．１９；１４３．２２；１４３．５０；１６１．２
３；１６１．９０；１６７．０４ｐｐｍにおける共鳴を
示した。メタノール中におけるその紫外スペクトルは、
２１２nm（Ｅ％＝５２２）および２７４．５nm（Ｅ％＝
７０１）において最大吸収を示した。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
における赤外スペクトルは、３６００；３３７５；１７
３０；１６７０および１６２５cm-1に吸収バンドを示し
た。これらのキャラクタリゼーションは、下記の構造を
与えた。
【化１４】
【００３４】実施例５モルモットガストリン腺におけるガストリンレセプター
結合 モルモットの胃の粘膜の腺はPraissman らの方法（Ｊ．
Receptor Res. ３：６４７（１９８３））にしたがって
調製した。オスのハートレイモルモット（体重２５０−
４００ｇ）から取った胃はＨＥＰＥＳバッファー中でよ
く洗って、精密鋏で細かく刻む。このＨＥＰＥＳバッフ
ァーの組成は１３０ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨ
ＣＯ3 、３ｍＭ Ｎａ2 ＨＰＯ4 、３ｍＭ ＮａＨ2 Ｐ
Ｏ4 、３ｍＭ Ｋ2 ＨＰＯ4 、２ｍＭ ＭｇＳＯ4 、１
ｍＭＣａＣｌ2 、５ｍＭグルコースおよび４ｍＭ Ｌ−
グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳpH７．４である。刻
んだ組織はＨＥＰＥＳバッファー（０．１％コラゲナー
ゼと０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有）中で
洗い、バファー中３７℃シェーカーバス中で４０分間イ
ンキュベートし、９５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 で通気する。
組織を５mlガラス注射筒を２回通過させて、ガストリン
腺を遊離させてから２００メッシュのナイロンで濾過す
る。濾過した腺を２７０xgで５分間遠心して、再懸濁と
遠心により２回洗浄する。洗浄したモルモットガストリ
ン腺は２５mlのＨＥＰＥＳバッファー（０．２５mg／ml
のバチトラシンを含有）に懸濁する。結合試験には２０
μｌの125 Ｉ−ガストリン(New England Nuclear[NEN]
、２０，０００ｃｐｍ ２０μｌ）と１４．２μｌの
５０％ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（全結合用）またはガストリン
（最終濃度１ｍＭ、非特異的結合用）またはブロスまた
は実施例２、３、４のいずれかの試験化合物とを各３連
の２２０μｌのガストリン腺の入った試験管に加え、９
５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 で通気してキャップをした。反応
混合物を２５℃で３０分間振とう水浴中でインキュベー
トした後、ガラスフィルターＧＦ／Ｂフィルター（ワッ
トマン）上で減圧濾過し、直ちにＨＥＰＥＳバッファー
（０．１％ＢＳＡフラクション５含有）で４mlずつ３回
洗浄した。フィルター上の放射活性をベックマン５５０
０ガンマカウンターで測定し125 Ｉ−ガストリンを求め
た。ガストリン結合アッセイの結果を次の表に示す。 表IV ガストリンレセプター結合化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 ７１０ Ｉ １２ ＩＩ １３ ＩＩＩ ９０ ＩＶ ３６０
結合 モルモットの胃の粘膜の腺はPraissman らの方法（Ｊ．
Receptor Res. ３：６４７（１９８３））にしたがって
調製した。オスのハートレイモルモット（体重２５０−
４００ｇ）から取った胃はＨＥＰＥＳバッファー中でよ
く洗って、精密鋏で細かく刻む。このＨＥＰＥＳバッフ
ァーの組成は１３０ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨ
ＣＯ3 、３ｍＭ Ｎａ2 ＨＰＯ4 、３ｍＭ ＮａＨ2 Ｐ
Ｏ4 、３ｍＭ Ｋ2 ＨＰＯ4 、２ｍＭ ＭｇＳＯ4 、１
ｍＭＣａＣｌ2 、５ｍＭグルコースおよび４ｍＭ Ｌ−
グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳpH７．４である。刻
んだ組織はＨＥＰＥＳバッファー（０．１％コラゲナー
ゼと０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有）中で
洗い、バファー中３７℃シェーカーバス中で４０分間イ
ンキュベートし、９５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 で通気する。
組織を５mlガラス注射筒を２回通過させて、ガストリン
腺を遊離させてから２００メッシュのナイロンで濾過す
る。濾過した腺を２７０xgで５分間遠心して、再懸濁と
遠心により２回洗浄する。洗浄したモルモットガストリ
ン腺は２５mlのＨＥＰＥＳバッファー（０．２５mg／ml
のバチトラシンを含有）に懸濁する。結合試験には２０
μｌの125 Ｉ−ガストリン(New England Nuclear[NEN]
、２０，０００ｃｐｍ ２０μｌ）と１４．２μｌの
５０％ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（全結合用）またはガストリン
（最終濃度１ｍＭ、非特異的結合用）またはブロスまた
は実施例２、３、４のいずれかの試験化合物とを各３連
の２２０μｌのガストリン腺の入った試験管に加え、９
５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 で通気してキャップをした。反応
混合物を２５℃で３０分間振とう水浴中でインキュベー
トした後、ガラスフィルターＧＦ／Ｂフィルター（ワッ
トマン）上で減圧濾過し、直ちにＨＥＰＥＳバッファー
（０．１％ＢＳＡフラクション５含有）で４mlずつ３回
洗浄した。フィルター上の放射活性をベックマン５５０
０ガンマカウンターで測定し125 Ｉ−ガストリンを求め
た。ガストリン結合アッセイの結果を次の表に示す。 表IV ガストリンレセプター結合化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 ７１０ Ｉ １２ ＩＩ １３ ＩＩＩ ９０ ＩＶ ３６０
【００３５】実施例６すい臓のコレシストキニンレセプター結合アッセイ 放射ラベルしたＣＣＫ−８をNew England Nuclear から
125 Ｉ−ＣＣＫ−８として購入した。レセプター結合は
Innis とSnyderの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．７７：６９１７（１９８０））により行な
ったが、微小な変更としてプロテアーゼ阻害剤であるフ
ェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）とｏ−
フェナンスロリンをさらに加えた。これらの阻害剤は
１２５ Ｉ−ＣＣＫレセプター結合アッセイになんら影
響を与えない。全アッセイは３連で行なった。すい臓レ
セプター膜は１グラムの新鮮ラットすい臓組織を３０ml
のトリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）pH７．７中でブリンクマ
ンポリトロンＰＴ１０(Brinkman)を用いてホモジナイズ
した。ホモジネートは４℃で４８，０００xg１０分間遠
心した。膜を、５ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭ
バチトラシン、５ｍＭＭｇＣｌ2 ・７Ｈ2 Ｏ、０．２％
熱変性ＢＳＡ、１．２ｍＭＰＭＳＦ、および０．５ｍＭ
のｏ−フェナントロリンからなるアッセイバッファーに
すい臓１グラムあたり１００mlとなるように再懸濁し
た。氷浴中で０．４５mlの膜標品の入った各インキュベ
ーション試験管に２５μｌの、アッセイバッファー（全
結合用）または無標識のＣＣＫ２６−３３（非特異的結
合用）またはブロスまたは実施例２、３、４のいずれか
の試験化合物、および２５μｌの125 Ｉ−ＣＣＫを加え
た。反応混合物を手早く混合し、３７℃の水浴中で穏や
かに振とうしながら３０分間インキュベートした。反応
混合物は４mlの氷冷トリスバッファーpH７．７（１mg／
mlウシ血清アルブミン含有）で希釈し、直ちにワットマ
ンＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルターを同じバ
ッファー４mlずつで３回洗浄し、フィルター上の放射活
性をベックマン５５００ガンマカウンターで計測した。
ブロスはもとのブロスに２倍容のアセトンを加え、１５
００xgで１０分間遠心したのち、上清を凍結乾燥した。
乾燥サンプルはメタノール／Ｈ2 Ｏ（１：１）にとりこ
み、アッセイ用とした。すい臓ＣＣＫ結合アッセイの結
果を次の表にしめす。 表Ｖ すい臓ＣＣＫレセプター結合化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 ＞１００，０００ Ｉ ＞１０，０００ ＩＩ ＞１０，０００ ＩＩＩ ＞１０，０００
125 Ｉ−ＣＣＫ−８として購入した。レセプター結合は
Innis とSnyderの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．７７：６９１７（１９８０））により行な
ったが、微小な変更としてプロテアーゼ阻害剤であるフ
ェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）とｏ−
フェナンスロリンをさらに加えた。これらの阻害剤は
１２５ Ｉ−ＣＣＫレセプター結合アッセイになんら影
響を与えない。全アッセイは３連で行なった。すい臓レ
セプター膜は１グラムの新鮮ラットすい臓組織を３０ml
のトリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）pH７．７中でブリンクマ
ンポリトロンＰＴ１０(Brinkman)を用いてホモジナイズ
した。ホモジネートは４℃で４８，０００xg１０分間遠
心した。膜を、５ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭ
バチトラシン、５ｍＭＭｇＣｌ2 ・７Ｈ2 Ｏ、０．２％
熱変性ＢＳＡ、１．２ｍＭＰＭＳＦ、および０．５ｍＭ
のｏ−フェナントロリンからなるアッセイバッファーに
すい臓１グラムあたり１００mlとなるように再懸濁し
た。氷浴中で０．４５mlの膜標品の入った各インキュベ
ーション試験管に２５μｌの、アッセイバッファー（全
結合用）または無標識のＣＣＫ２６−３３（非特異的結
合用）またはブロスまたは実施例２、３、４のいずれか
の試験化合物、および２５μｌの125 Ｉ−ＣＣＫを加え
た。反応混合物を手早く混合し、３７℃の水浴中で穏や
かに振とうしながら３０分間インキュベートした。反応
混合物は４mlの氷冷トリスバッファーpH７．７（１mg／
mlウシ血清アルブミン含有）で希釈し、直ちにワットマ
ンＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルターを同じバ
ッファー４mlずつで３回洗浄し、フィルター上の放射活
性をベックマン５５００ガンマカウンターで計測した。
ブロスはもとのブロスに２倍容のアセトンを加え、１５
００xgで１０分間遠心したのち、上清を凍結乾燥した。
乾燥サンプルはメタノール／Ｈ2 Ｏ（１：１）にとりこ
み、アッセイ用とした。すい臓ＣＣＫ結合アッセイの結
果を次の表にしめす。 表Ｖ すい臓ＣＣＫレセプター結合化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 ＞１００，０００ Ｉ ＞１０，０００ ＩＩ ＞１０，０００ ＩＩＩ ＞１０，０００
【００３６】実施例７脳コレシストキニンレセプター結合アッセイ ＣＣＫ−８結合はすい臓に用いたと同じ方法を改変して
(Saitoら、Ｊ．Neurochem. ３７：４８３（１９８
１））行なった。オスのハートレイモルモット（３００
−５００ｇ）から脳を取り、氷冷５０mlトリスＨＣｌ＋
７．５８ｇ／Ｌトリズマ−７．４〔２５℃でpH７．４］
中に置いた。脳皮質を切り取りレセプター源として用い
た。各１ｇの新鮮モルモット脳組織を１０mlのトリス／
トリズマバッファーpH７．４中でブリンクマンポリトロ
ンＰＴ−１０を用いてホモジナイズした。ホモジネート
を４２，０００xgで１５分間遠心し、ペレットを２００
容の結合アッセイバッファーに再懸濁した。この結合バ
ッファーは１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（２
５℃でpH７．７）、１ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭエチレ
ングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル−
Ｎ，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０．４％ＢＳＡお
よび０．２５mg/ml バチトラシンからなる（pH６．
５）。その後の結合アッセイ方法は、反応混合物を２５
℃で２時間インキュベートしてから濾過し、フィルター
をＨＥＰＥＳバッファーで洗浄すること以外は実施例６
ですい臓について説明したのとおなじである。脳ＣＣＫ
結合アッセイの結果を次の表にしめす。 表VI 脳ＣＣＫレセプター結合 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 ５７１ Ｉ ７．８ ＩＩ ６．１ ＩＩＩ １３．３ ＩＶ ２７０
(Saitoら、Ｊ．Neurochem. ３７：４８３（１９８
１））行なった。オスのハートレイモルモット（３００
−５００ｇ）から脳を取り、氷冷５０mlトリスＨＣｌ＋
７．５８ｇ／Ｌトリズマ−７．４〔２５℃でpH７．４］
中に置いた。脳皮質を切り取りレセプター源として用い
た。各１ｇの新鮮モルモット脳組織を１０mlのトリス／
トリズマバッファーpH７．４中でブリンクマンポリトロ
ンＰＴ−１０を用いてホモジナイズした。ホモジネート
を４２，０００xgで１５分間遠心し、ペレットを２００
容の結合アッセイバッファーに再懸濁した。この結合バ
ッファーは１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（２
５℃でpH７．７）、１ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭエチレ
ングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル−
Ｎ，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０．４％ＢＳＡお
よび０．２５mg/ml バチトラシンからなる（pH６．
５）。その後の結合アッセイ方法は、反応混合物を２５
℃で２時間インキュベートしてから濾過し、フィルター
をＨＥＰＥＳバッファーで洗浄すること以外は実施例６
ですい臓について説明したのとおなじである。脳ＣＣＫ
結合アッセイの結果を次の表にしめす。 表VI 脳ＣＣＫレセプター結合 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 ５７１ Ｉ ７．８ ＩＩ ６．１ ＩＩＩ １３．３ ＩＶ ２７０
【００３７】実施例８抗生物質活性 実施例２の式Ｉ、III およびIVとバージニアマイシンＭ
1 を以下に述べる方法(Matsen とBarry 「臨床微生物学
マニュアル」Lennete,Spaulding,Truat 編 米国微生物
学会ｐ４１８（１９７４））にしたがって行なった。最
小阻止濃度（ＭＩＣ）は式Ｉ、III とIVの化合物および
バージニアマイシンＭ1 の段階希釈液を標準ペーパーデ
ィスクにしみ込ませて求めた。試験化合物の濃度はディ
スクあたり０．０５μｇから３．０μｇの範囲とし希釈
液量２０μｌを用いた。試験微生物のミクロコッカス・
ルテウスはペトリ皿中の栄養寒天培地の表面に植菌し、
ディスクを培地の表面に置いた。栄養培地の組成は、
０．２％酵母エキスと１．５％の寒天を加えた栄養ブロ
スである。菌を植えた培地は２８℃で１５時間インキュ
ベートし、阻止ゾーンを測定した。各物質のＭＩＣは上
掲のMatsenとBarry に記載された方法によって決定し
た。結果は次の表に示す。 表VI 最小阻止濃度 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 １．５ Ｉ ９０．０ ＩＩＩ ２５０．０ ＩＶ １５．０
1 を以下に述べる方法(Matsen とBarry 「臨床微生物学
マニュアル」Lennete,Spaulding,Truat 編 米国微生物
学会ｐ４１８（１９７４））にしたがって行なった。最
小阻止濃度（ＭＩＣ）は式Ｉ、III とIVの化合物および
バージニアマイシンＭ1 の段階希釈液を標準ペーパーデ
ィスクにしみ込ませて求めた。試験化合物の濃度はディ
スクあたり０．０５μｇから３．０μｇの範囲とし希釈
液量２０μｌを用いた。試験微生物のミクロコッカス・
ルテウスはペトリ皿中の栄養寒天培地の表面に植菌し、
ディスクを培地の表面に置いた。栄養培地の組成は、
０．２％酵母エキスと１．５％の寒天を加えた栄養ブロ
スである。菌を植えた培地は２８℃で１５時間インキュ
ベートし、阻止ゾーンを測定した。各物質のＭＩＣは上
掲のMatsenとBarry に記載された方法によって決定し
た。結果は次の表に示す。 表VI 最小阻止濃度 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） バージニアマイシンＭ1 １．５ Ｉ ９０．０ ＩＩＩ ２５０．０ ＩＶ １５．０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＵ 7252−4Ｃ Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ 8931−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:58） (72)発明者 マーク ジー．ボック アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，レオン ドライヴ 1603 (72)発明者 イウークエン テー．ラム アメリカ合衆国，08356 ニュージャーシ ィ，プレインズボロ，ハミルトン レーン 25 (72)発明者 レイモンド エス．チャング アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，コリンズ アヴェニュ ー 616 (72)発明者 オットー デー．ヘンセンズ アメリカ合衆国，07701 ニュージャーシ ィ，レッド バンク，アレキサンダー ド ライヴ 65 (72)発明者 シエリル デー．シュワルツ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，サミット アヴ ェニュー 765 (72)発明者 デボラ エル．ツィンク アメリカ合衆国，07726 ニュージャーシ ィ，マナラパン，ブレンハイム ロード 37
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 の治療的有効量のバージニアマイシンＭ1 化合物及び製
薬的に許容される担体からなるパニック症状あるいは不
安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 の治療的有効量の化合物及び製薬的に許容される担体か
らなるパニック症状あるいは不安症の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項３】 式： 【化３】 の治療的有効量の化合物及び製薬的に許容される担体か
らなるパニック症状あるいは不安症の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項４】 式： 【化４】 の治療的有効量の化合物及び製薬的に許容される担体か
らなるパニック症状あるいは不安症の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項５】 式： 【化５】 の治療的有効量の化合物及び製薬的に許容される担体か
らなるパニック症状あるいは不安症の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項６】 治療的有効量の請求項１、２、３、４又
は５記載の化合物あるいはその製薬的に許容される塩及
び製薬的に許容される担体からなる、腫瘍疾患の処理、
眼の瞳孔収縮の制御、あるいは慢性治療、悪習、薬剤又
はアルコールにより生ずる禁断応答の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項７】 化合物の治療的有効量が体重当たり約
０．００５mg／kgから約５０mg／kgで単回あるいは分割
して投与される請求項１、２、３、４、５又は６記載の
医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１、２、３、４又は５記載の治療
的有効量の化合物を哺乳動物に投与することからなる、
腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮の制御、あるいは慢性治
療、悪習、薬剤又はアルコールにより生ずる禁断応答の
治療方法。 - 【請求項９】 請求項１、２、３、４又は５記載の治療
的有効量の化合物を哺乳動物に投与することからなる、
哺乳動物におけるパニック症状あるいは不安症の治療方
法。 - 【請求項１０】 化合物の治療的有効量が体重当たり約
０．００５mg／kgから約５０mg／kgで単回あるいは分割
して投与される請求項８又は９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US709676 | 1991-06-03 | ||
| US07/709,676 US5189050A (en) | 1991-06-03 | 1991-06-03 | Fermentation analogs of virginiamycin m1 to treat panic and anxiety disorder |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213965A true JPH05213965A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=24850878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4185647A Pending JPH05213965A (ja) | 1991-06-03 | 1992-06-03 | バージニアマイシンｍ１の醗酵類縁体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5189050A (ja) |
| EP (1) | EP0517484A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05213965A (ja) |
| CA (1) | CA2070242A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9226724D0 (en) * | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| US4772595A (en) * | 1986-11-21 | 1988-09-20 | Merck & Co., Inc. | Synthetic virginiamycin M1 analogs |
| US4762923A (en) * | 1986-11-21 | 1988-08-09 | Merck & Co. Inc. | Fermentation analogs of virginiamycin M1 |
| DE3783218T2 (de) * | 1986-11-21 | 1993-06-03 | Merck & Co Inc | Fermentationsanaloge von virginiamycin-m1. |
| US4859690A (en) * | 1986-11-21 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic virginiamycin M1 analogs |
| SE8901149D0 (sv) * | 1989-04-03 | 1989-04-03 | Pharmacia Ab | Medel foer inducering respektive foerhindrande av pupillkonstriktion i oegat |
| US5137900A (en) * | 1989-06-13 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic virginiamycin M1 analogs |
| IT1231028B (it) * | 1989-07-31 | 1991-11-08 | Pomini Farrel Spa | Procedimento ed impianto per il taglio in misura di barre in acciaio provenienti da un laminatoio |
-
1991
- 1991-06-03 US US07/709,676 patent/US5189050A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-02 CA CA002070242A patent/CA2070242A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-02 EP EP19920305044 patent/EP0517484A3/en not_active Withdrawn
- 1992-06-03 JP JP4185647A patent/JPH05213965A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2070242A1 (en) | 1992-12-04 |
| EP0517484A3 (en) | 1993-08-04 |
| EP0517484A2 (en) | 1992-12-09 |
| US5189050A (en) | 1993-02-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950405 |