JPH05213989A - １７β−置換アザーアンドロスタン誘導体 - Google Patents

１７β−置換アザーアンドロスタン誘導体

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JPH05213989A
JPH05213989A JP4271226A JP27122692A JPH05213989A JP H05213989 A JPH05213989 A JP H05213989A JP 4271226 A JP4271226 A JP 4271226A JP 27122692 A JP27122692 A JP 27122692A JP H05213989 A JPH05213989 A JP H05213989A
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phe
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hydrogen
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JP4271226A
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Michel Biollaz
ビオラツ ミヒェル
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５α−レダクターゼ阻害活性を有し、前立腺
肥大等の治療のために有効な化合物を提供する。 【構成】 次の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二重結合により
連結されており；Ｒ1は水素、メチル又はエチルであ
り；Ａは基−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−（ここでＲ2 は水素又
はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、ＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又は
Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキリデン）、基−Ｎ（−Ｒ2 ）−
Ｙ−Ｐｈｅ（ここで、Ｒ2 は上記の通り、Ｙは直接結合
又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレン、Ｐｈｅは（置換）フェニレ
ン基）、基−Ｏ−Ｘ−（ここで、Ｘは上記の通り）又は
基−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ−（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上記の
通り）である〕で表わされる化合物、その製造方法なら
びに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の概要】本発明は、次の式（Ｉ）：
【化５】
【０００２】〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二
重結合により連結されており；Ｒ1は水素、メチル又は
エチルであり；そしてＡは式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示
される基（ここでＲ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルで
あり、そしてＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6
シクロアルキリデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−
Ｐｈｅで示される基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通り
であり、Ｙは直接結合又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレンであ
り、そしてＰｈｅは置換されていないか又は置換されて
いるフェニレン基である）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基
（ここで、Ｘは上に定義した通りである）又は式−Ｏ−
Ｙ−Ｐｈｅ−で示される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上
に定義した通りである）である〕により表わされる新規
化合物に関する。
【０００３】本発明はまた、上記化合物の製造方法、及
び該化合物を含んで成る医薬組成物に関し、本発明はさ
らに、ヒトを含む温血動物におけるこれらの化合物及び
医薬組成物の療法的使用に関する。
【０００４】
【具体的な説明】本明細書において使用される定義は記
載の文脈において好ましくは次の意味を有する。Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキルは対応する直鎖又は分枝鎖アルキルであ
り、例えばｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、そして特にメチル及びエチルである。
【０００５】基ＸとしてのＣ1 〜Ｃ12アルキレンは所望
により直鎖又は分枝鎖であり、２つの遊離基は異なる２
個の炭素原子から又は同じ炭素原子から生ずる。直鎖Ｃ
2 〜Ｃ6 アルキレン基、例えばトリ−〜ヘキサ−メチレ
ン、特にペンタメチレン及びエチレン、並びに分枝鎖Ｃ
3 〜Ｃ6 アルキレン基、例えば２−メチル−１，２−プ
ロピレン及び１，１−ジメチルエチレンであって、２個
の異なる炭素原子の遊離価を有するものが好ましい。特
に、直鎖の又分枝が多くても１つであるアルキレン基で
あって、２個の遊離価が同一の炭素原子から生じている
もの、例えば直鎖の又は１回分枝したＣ1 〜Ｃ6 アルキ
リデン基、例えば特にメチレン、そしてさらにエチリデ
ン、１，１−プロピリデン又は２，２−プロピリデンが
好ましい。
【０００６】用語「アルキレン」上記の定義によれば、
例えば１，１−アルキリデン基を１，１−アルキレン基
と称することもできる。Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキリデン
は１，１−シクロプロピリデン、１，１−シクロブチリ
デン、１，１−シクロペンチリデン及び１，１−シクロ
ヘキシリデンである。Ｃ1 〜Ｃ6 アルキレン（Ｙ）は直
鎖でも分枝鎖でもよい。直鎖アルキレン、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンが好ま
しい。
【０００７】フェニレンはオルト（ｏ−）、メタ（ｍ
−）及び特にパラ（ｐ−）フェニレンであり、そして−
シアノ基とは別に−ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ 4 アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及び
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニルから成る群から選ばれ
た１個、２個又は３個の更なる置換基により置換されて
いてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。ハロ
ゲンは、例えば弗素又は塩素である。Ｃ1 〜Ｃ4 アルコ
キシは、例えばプロポキシ、ブトキシ、そして特にメト
キシ及びエトキシである。
【０００８】Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニルは、例え
ばプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、そして特にメトキシカルボニル及びエトキシカルボ
ニルである。式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的性
質を示す。特にこれらは、主としてヒトにおいて循環し
ているアンドロゲンテストステロンを一層活性の強い５
α−ジヒドロテストステロンに変更する酵素５α−レダ
クターゼの強力な阻害剤である。
【０００９】前立腺の良性の肥大において、５α−ジヒ
ドロテストステロンは前立腺中に上昇した濃度で検出さ
れ、そしてそれ故に肥大の原因となっていると思われ
る。本発明の式（Ｉ）の化合物が酵素５α−レダクター
ゼに対して強い阻害作用を有することが見出された。
【００１０】従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、温
血動物（ヒト及び他の動物）において、前立腺の良性肥
大、並びに生理的５α−ジヒドロテストステロンの量の
減少に好都合に応答する他の異状及び状態、例えば前立
腺の癌、脂漏、尋常性座瘡、女性における粗毛症、等の
療法的処理のために適当である。この新規化合物は、経
腸的に、例えば経口的に、局所的に、又は非経口的に投
与可能な５α−レダクターゼ阻害剤として、例えば適当
な医薬組成物の形で使用することができる。
【００１１】本発明は特に、炭素原子１及び２が単結合
又は二重結合により連結されており；Ｒ1 が水素、メチ
ル又はエチルであり；そしてＡが式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ
で示される基（ここで、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キル、特にメチルであり、そしてＸは直鎖又は分枝鎖の
Ｃ1 〜Ｃ12アルキレン、特にＣ1 〜Ｃ6 アルキレン、例
えばエチレン、ペンタメチレン、２−メチル−１，２−
プロピレンもしくは２，２−プロピリデン、又はＣ3 〜
Ｃ6 シクロアルキリデン、例えば１，１−シクロプロピ
リデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで示さ
れる基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、Ｙは
直接結合又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレン、特にＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキレン、例えばメチレンであり、そしてＰｈｅは置換
されていないか、あるいはハロゲン、例えば塩素、Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、例えばメチル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
シ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及び
／又はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメトキ
シカルボニルにより置換されたフェニレン基である）、
式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、Ｘは上に定義した
通りである）、又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅで示される基
（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した通りである）で
ある、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】本発明は特に、炭素原子１及び２が単結合
又は二重結合により連結されており；Ｒ1 が水素又はメ
チルであり；そしてＡが式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−の基
（ここで、Ｒ2 は水素であり、そしてＸは直鎖又は分枝
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキレン、特にエチレン、ペンタメチ
レン、２−メチル−１，２−プロピレン又は２，２−プ
ロピリデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅの
基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、
【００１３】Ｙは直接結合又はＣ1 〜Ｃ4 アルキレン、
例えばメチレンであり、そしてＰｈｅは置換されていな
いかあるいはハロゲン、例えば塩素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばメチル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメト
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ1 〜Ｃ4 アル
コキシカルボニル、例えばメトキシアルボニルにより置
換されたフェニレンである）、式−Ｏ−Ｘ−で示される
基（ここで、Ｘは上に定義した通りである）、又はＯ−
Ｙ−Ｐｈｅで示される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に
定義した通りである）である式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００１４】炭素原子１及び２が二重結合により連結さ
れており、Ｒ1 が水素であり、そしてＡが式−Ｎ（−Ｒ
2 ）−Ｘ−で示される基（ここで、Ｒ2 は水素であり、
そしてＸはＣ1 〜Ｃ4 アルキレン、特に２，２−ピロピ
リデンである）、又は式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅ−
の基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、Ｙは直
接結合であり、そしてＰｈｅはｐ−フェニレン基であ
る）である、式（Ｉ）の化合物が特に挙げられる。
【００１５】本発明は好ましくは例に記載する式（Ｉ）
の化合物に関する。本発明の化合物は、それ自体既知の
方法により得られる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、例
えば次の方法により製造される。
【００１６】（ａ）次の式（II）：
【化６】
【００１７】（式中、炭素原子１及び２は単結合又は二
重結合により連結されており；Ｒ1は水素、メチル又は
エチルであり；そしてＺはカルボキシル基又は反応性に
活性化されたカルボキシル基である）で表わされる化合
物を、式Ｈ−Ａ1 −ＣＮで示される化合物〔ここで、Ａ
1 は式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−又は−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−
Ｐｈｅ−で示される基であり、ここでＲ2 は水素原子又
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、ＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレ
ン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキリデンであり、Ｙは直接
結合又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレンであり、そしてＰｈｅは
置換されていないか又は置換されているフェニレン基で
ある〕と、あるいは式Ｈ−Ａ2 −ＣＮで示される化合物
（ここで、Ａ2 は式−Ｏ−Ｘ−又は−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅで
示される基であり、ここでＸＹ及びＰｈｅは上に定義し
た意味を有する）と、反応せしめ；あるいは、
【００１８】（ｂ）次の式（III ）：
【化７】
【００１９】〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二
重結合により結合しており；Ｒ1 は水素、メチル又はエ
チルであり；Ａは式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基
（ここでＲ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そ
してＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロア
ルキリデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで
示される基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、
Ｙは直接結合又はＣ1〜Ｃ6 アルキレンであり、そして
Ｐｈｅは置換されていないか又は置換されているフェニ
レン基である）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、
Ｘは上に定義した通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ
−で示される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した
通りである）であり；そしてＭはシアノに転換され得る
基である〕で表わされる化合物において、該基Ｍをシア
ノに転換し；あるいは
【００２０】（ｃ）炭素原子１及び２が単結合により連
結されており、Ｒ1 が水素、メチル又はエチルであり、
そしてＡが式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基（ここ
でＲ 2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そしてＸ
はＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキリ
デンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで示され
る基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、Ｙは直
接結合又はＣ1 〜Ｃ6アルキレンであり、そしてＰｈｅ
は置換されていないか又は置換されているフェニレン基
である）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、Ｘは上
に定義した通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ−で示
される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した通りで
ある）である式（Ｉ）の化合物の製造のために、次の式
（IV）：
【００２１】
【化８】
【００２２】〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二
重結合により連結されており；Ｒ1は水素、メチル又は
エチルであり；そしてＡは式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示
される基（ここでＲ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルで
あり、そしてＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6
シクロアルキリデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−
Ｐｈｅで示される基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通り
であり、Ｙは直接結合又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレンであ
り、そしてＰｈｅは置換されていないか又は置換されて
いるフェニレン基である）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基
（ここで、Ｘは上に定義した通りである）又は式−Ｏ−
Ｙ−Ｐｈｅ−で示される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上
に定義した通りである）である〕により表わされる化合
物を還元剤により処理し；そして所望により、上記いず
れかの方法により得られる式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）
の化の化合物に転換する。
【００２３】方法（ａ）はアシル化反応である。式Ｈ−
Ａ1 −ＣＮのアミノ化合物又は式Ｈ−Ａ2 −ＣＮのヒド
ロキシ化合物がカルボン酸又はその反応性誘導体により
アシル化され、それぞれ酸アミド（カルボキサミド）又
はエステル（カルボキシレート）が生成し、アシル化剤
として使用されるカルボン酸のアシル化を、アシル化さ
れるべき化合物の存在下で行うこともできる（例えば、
Ｈａｓｌａｍ，Ｅ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３６，
２４０９−２４３３，１９８０を参照のこと）。
【００２４】アシル化剤として使用され得るカルボン酸
誘導体は特に反応性活性化エステル又は反応性無水物そ
してさらに反応性環状アミドである。
【００２５】好ましい活性化されたエステルは、例え
ば、Ｚがカルボキシである式（II）の対応する酸を適当
なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理することにより
得られるアミジノ型のエステル、例えばＮ，Ｎ′−置換
アミジノエステル（カルボジイミド法）；例えば対応す
る酸とトリフェニルホスフィン及び２，２′−ジチオ−
ジピリジンとの反応により形成されるチオエステル、特
に２−ピリジルチオエステル（活性化チオエステル
法）；
【００２６】例えば対応する酸をそれぞれＮ−ヒドロキ
シアミノ又はＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−
ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジ
ン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド又は１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールにより、例えばカルボジイミド法に従っ
て処理することにより得られるＮ−ヒドロキシエステ
ル、例えばアミノエステル又はアミドエステルである。
【００２７】好ましいアミノエステルにはベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ誘導体が含まれる。後者は、例
えば、Ｚがカルボキシである式（II）の対応する酸と、
適当なベンゾトリアゾール誘導体、特にベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（カストロス試
薬）又はＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェートとの反応により生成する。
【００２８】適当な酸無水物は特に、Ｚがカルボキシで
ある式（II）の酸の混合無水物、従って例えば無機酸と
の無水物、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物であ
り、例えば対応する酸を塩化オキサリル、塩化チオリニ
ル、又は１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチル
−プロプ−１−エンにより処理することにより得られる
もの（酸塩化物法）である。
【００２９】適当な環状アミドは特に、芳香族性の５員
環ジアザ環とのアミド、例えばイミダゾール類例えばイ
ミダゾールとのアミドであり、例えば対応する酸をＮ，
Ｎ′−カルボニルジノミダゾールで処理することにより
得られるもの（イミダゾリド法）である。
【００３０】前記のように、アシル化剤として使用し得
る酸の誘導体はその場で生成せしめることができる。例
えば、Ｎ−ヒドロキシエステルは、アシル化されるべき
出発物質とアシル化剤として使用される酸との混合物を
適当なベンゾトリアゾール誘導体、例えばベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応
せしめることによりその塩で生成せしめることができ
る。
【００３１】さらに、アシル化剤として使用される酸の
アミノ又はアミドエステルは、アシル化されるべき出発
物質の存在下で、対応する酸とアミノ出発物質との混合
物をＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシ
アミン、特にヒドロキシベンゾトリアゾール、又はＮ−
ヒドロキシアミド例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド
の存在下で、場合によっては適当な塩基、例えば４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下で、その場で生成せしめ
ることができる。
【００３２】Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステルは、例
えば、適当なＮ，Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で、アシル化されるべき化合物とアシル化に使用される
酸とを反応せしめることによりその場で生成される。
【００３３】アシル化はそれ自体既知の方法で、通常は
反応混合物の氷点と沸点との間の温度において、例えば
約−１０℃〜＋１５０℃、好ましくは室温（約＋２０
℃）〜約＋７０℃の間の温度において、例えば密閉反応
容器中で、そして／又は不活性ガス、例えば窒素の雰囲
気中で、適当な溶剤、好ましくは不活性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はハロゲン化特に塩素化
脂肪族炭化水素、例えばクロロホルム又は塩化メチレン
の存在下で、そして場合によっては酸結合剤、例えば塩
基の存在下で実施することができる。
【００３４】適当な塩基は例えばアミン、例えば三級ア
ミン、例えばトリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルアミン、例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはエチル
ジイソプロピルアミン、又はアリールアルキルアミン、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、又は環状三級アミ
ン、例えばＮ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルモルホリン、例えば
Ｎ−メチルモルホリン、又はピリジン型の塩基、例えば
ピリジン又はキノリンである。
【００３５】方法（ｂ）はシアノ基を導入するための既
知の方法に従って行われる。式（III ）の化合物中の、
シアノに転換され得る基Ｍは例えば、水素；エステル化
ヒドロキシ基、例えばハロゲン、特に塩素、臭素もしく
はヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えばトルエンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシもしくはメタ
ンスルホニルオキシ；カルボキシ、官能性誘導体の形の
カルボキシ、例えばアミノカルボニル、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キルアミノカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミノ
カルボニル、又は官能誘導体の型のホルミル、例えばヒ
ドロキシイミノメチルである。
【００３６】式（Ｉ）の化合物は方法（ｂ）に従って、
例えば次の反応により得られる。式（Ｉ）の対応する化
合物を生成させるための、Ｍがハロゲン、例えば塩素、
臭素又はヨウ素である式（III ）の化合物の反応は、例
えば、シアン化物塩、特にシアン化ナトリウムもしくは
カリウム、又はシアン化第一銅を用いて行われる。
【００３７】式（Ｉ）の対応する化合物を生成させるた
めの、Ｍがスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はメタンス
ルホニルオキシである式（III ）の化合物の反応は、例
えば、アルカリ金属シアン化物、好ましくはシアン化ナ
トリウム又はシアン化カリウムとの反応により行われ
る。高温が好ましく、特に反応混合物の還流温度が好ま
しい。
【００３８】Ｍがカルボキシである式（III ）の化合物
の式（Ｉ）の化合物への転換は、例えば、Ｒ．Ｇｒａ
ｆ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８０，１８３（１９６８）
の方法に従う例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
でのクロロスルホニルイソシアネートとの反応により行
うことができる。
【００３９】Ｍが官能誘導体の形、例えばアミノカルボ
ニル又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノカルボニルの形、好
ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルの形のカル
ボキシである式（III ）の化合物の式（Ｉ）の化合物へ
の転換は、例えば、強脱水剤、例えば酸化リン（Ｖ）、
塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化トシル、塩化メシ
ル又は塩化オキサリルを用いて行うことができる。脱水
は好ましくは不活性無水容剤、例えばエーテル、例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン、ＤＭＦ、そしてさ
らにピリジン中で、室温又はわずかに低下したもしくは
上昇した温度において、例えば約０℃〜約８０℃におい
て行われる。
【００４０】Ｍがホルミルである式（III ）の化合物の
式（Ｉ）の対応する化合物への転換は、例えば、ホルミ
ル基の官能性誘導体、例えばヒドロキシイミノメチル
（アルドキシム）への転換、及びこの基のシアノへの、
脱水剤による転換の後に行われる。ホルミル基のヒドロ
キシイミノメチル基への転換は、例えば、ヒドロキシル
アミンの塩、好ましくは塩酸塩との反応により行われ
る。
【００４１】適当な脱水剤は、例えば前記のいずれか、
例えば酸化リン（Ｖ）又は塩化チオニル、有機酸の無水
物、例えばＣ1 〜Ｃ4 アルカン酸の無水物、好ましくは
無水酢酸、蓚酸ジイミダゾルド（Ｔ．Ｋｉｔａｇａｗａ
ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３，４０１
４，１９８５を参照のこと）、又はベンゼンセレニルク
ロリド（Ｇ．Ｓｏｓｎｏｖｓｋｙ，Ｊ．Ａ．Ｒｏｇｈ，
Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．Ｖｏｌ．３４，５１１，
１９７９を参照のこと）との反応により行われる。
【００４２】脱水はそれ自体公知の方法で、例えば適当
な溶剤、好ましくは不活性無水溶剤、例えばエーテル、
例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ハロゲン化、特に塩素化脂肪族炭化水素、
例えばクロロホルムもしくは塩化メチレン、又は芳香族
炭化水素、例えばベンゼンの存在下で行われる。
【００４３】Ｍがホルミルである式（III ）の化合物
は、例えば、Ｄ．Ｔ．Ｍｏｗｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ
ｓ．４２，２５１（１９４８）の方法に従って、塩基、
例えばピリジンの存在下で、Ｏ，Ｎ−ビス（トリフルオ
ロアセチル）ヒドロキシルアミンとの反応により、式
（Ｉ）の対応するニトリルに直接転換することができ
る。
【００４４】式（Ｉ）の化合物は、方法（ｃ）に従っ
て、式（IV）の化合物の還元により、特に遷移金属触媒
の存在下での水素による還元（触媒的水素化）により得
ることができる。触媒的水素化は、例えば、パラジウ
ム、又は酸化白金により、場合によっては炭素を添加し
て、好ましくは酸性媒体例えば氷酢酸中で行われる。
【００４５】本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の
化合物はそれ自体既知の方法により式（Ｉ）の他の化合
物に転換され得る。例えば、Ｒ1 及び／又はＲ2 が水素
である式（Ｉ）の化合物は、強塩基、例えば水素化ナト
リウム又はナトリウムアミド、及びＣ1 〜Ｃ4 アルキル
ハライドとの反応により、無水不活性溶剤、例えばＰＭ
Ｆ又はＴＨＦ中で、Ｒ1 がメチル又はエチルでありそし
てＲ3 がＣ1 〜Ｃ4 アルキルである式（Ｉ）の化合物に
転換され得る。
【００４６】式（Ｉ）の１，２−飽和化合物は、それ自
体既知の方法で脱水素して対応する１，２−デヒドロ誘
導体にすることができる。この目的のため、生物学的脱
水素法、例えば微生物コリネバクテリウム・シンプレッ
クス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｍｐｌｅ
ｘ）もしくはセプトミキサ・アフィニス（Ｓｅｐｔｏｍ
ｙｘａ ａｆｆｉｎｉｓ）又はそれらの酵素系を用いる
脱水素、あるいは有機溶剤、例えばｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール中二酸化セレンでの処理を用いることができ
る。
【００４７】しかしながら好ましくは、脱水は２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを
用いて（場合によってはビス−（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセタミドの存在下で行われ、この場合中間
体Ｏ−トリメチルシリルイミデートが形成される）又は
ベンゼンセレン酸無水物を用いて、数時間、例えば６〜
２４時間にわたって、そして場合によっては室温又は上
昇した温度において、例えば沸点において、有機溶剤、
例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはキシレ
ン、低級脂肪族アルコール、例えばエタノール、プロパ
ノールもしくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール、低級脂肪
族ケトン、例えばアセトンもしくは２−ブタノン、脂肪
族エステル、例えば酢酸エチル、又は環状エーテル、例
えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン中で行われ
る。
【００４８】本発明はさらに、方法の任意の段階で中間
体として得られる化合物を出発物質として使用しそして
残りの工程段階を行い、あるいは方法を任意の段階で中
断し、あるいは出発物質を反応条件下で生成せしめ又は
その誘導体、例えば塩の形で使用する態様に関する。
【００４９】本発明の方法において使用される出発物質
は既知であり、又は既知の方法〔Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓ
ｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２２９８−２
３１５，１９８６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｊ
ＡＣＳ）１１０，３３１８，１９８８を参照のこと〕に
より得られ、そして好ましくは最初に特に価値があると
して記載した化合物をもたらすものである。
【００５０】式（Ｉ）の化合物を含んで成る本発明の医
薬組成物は、前記の症状の治療のために特に前立腺の良
性脂大の治療のために使用することができる。これら
は、有効量の活性成分をそれ自体として、あるいは無機
又は有機の固体又は液体の医薬として許容されるキャリ
ヤーとの混合物として、そして所望によりさらに他の薬
理学的又は療法的に価値ある物質との混合物として含ん
で成り、そして特に経腸投与、例えば経口投与もしくは
直腸投与、又は非経口投与、例えば経皮投与、あるいは
局所投与のために適当なものである。
【００５１】本発明は特に、活性成分として少なくとも
１つの本発明の式（Ｉ）の化合物を、無菌のそして／又
は等張性の水溶液の形で、あるいは少なくとも１種の固
体又は半固体キャリヤーとの混合物として含んで成る医
薬組成物に関する。本発明はまた、医薬、そして特に、
少なくとも１種の本発明の化合物を、それ自体として、
又は１又は複数のキャリヤー、特に固体の形のキャリヤ
ーとの混合物として含んで成る単位投与形の医薬に関す
る。
【００５２】本発明は特に、前記の活性成分をそれ自体
として又は１もしくは複数のキャリヤーとの混合物とし
て含んで成る錠剤ひし形錠剤、顆粒及び香剤を含む）、
糖衣丸、カプセル剤、丸薬、アンプル、乾燥バイアル又
は坐薬の形の医薬に関する。錠剤、糖衣丸、カプセル及
び丸薬の製造のために医薬組成物（例えば顆粒）中に使
用するためのキャリヤーは例えば次のものである。
【００５３】ａ）希釈剤、例えば澱粉、糖（例えばラク
トース、グルコース及びサッカロース）、マンニトー
ル、ソルビトール及び珪酸； ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び他
のセルロース誘導体、アルギン酸及びその塩（例えばア
ルギン酸ナトリウム）、ゼラチン、並びにポリビニルピ
ロリドン； ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール； ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、及び炭酸水
素ナトリウム；
【００５４】ｅ）活性成分の吸収を遅らせるための遅延
剤、例えばパラフィン； ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物； ｇ）界面活性剤、例えばセチルアルコール及びモノステ
アリン酸グリセロール； ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト； ｉ）流動調節剤及び滑剤、例えばタルク；並びに、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固
体ポリエチレングリコール。
【００５５】本発明の上記の医薬組成物を含んで成る錠
剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸薬には常用の被覆を付す
ることができ、これには標示目的の色素又は着色剤を混
ぜることができる。これらの被覆はまた活性成分の遅れ
た放出を可能にする組成物であることができ、この目的
のためには例えばワックス及びセルロース調製物、例え
ばアセチルセルロースホスフェート又はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートが適当である。
【００５６】これらの組成物はまた、マイクロカプセル
の形に製剤化されてもよい。適当な直腸投与用医薬組成
物は、例えば、活性成分と坐薬基剤との組合せから成る
坐薬である。適当な坐薬基剤は例えば天然のもしくは合
成のトリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチ
レングリコール又は高級アルカノールである。
【００５７】非経腸投与のためには、水溶性形の、例え
ば水溶性塩の形の活性成分の水溶液、あるいは増粘剤、
例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビ
トール及び／又はデキストラン並びに所望により安定剤
を含んで成る水性注射懸濁液が特に適当である。活性成
分は、場合によっては賦形剤と共に、凍結乾燥物である
ことができ、そして非経腸投与の前に適当な溶剤の添加
により溶液にすることができる。
【００５８】局所投与用組成物は水溶液、ゲル、油溶液
もしくは懸濁液、又は脂含有もしくは特に乳化軟こうで
あることであることができる。水溶液の形の組成物は例
えば本発明の活性成分をpH４〜６．５の水性緩衝液に溶
解し、そして所望により更なる活性成分、例えば抗−炎
症剤、及び／又は高分子結合剤、例えばポリビニルピロ
リドン及び／又は防腐剤を添加することにより得られ
る。活性成分の濃度は１０mlの溶液又は１０ｇのゲル中
に約０．１〜約１．５mg、好ましくは０．２５〜１．０
mgである。
【００５９】局所投与のための油性投与形は、例えば、
本発明の活性成分を油に懸濁し、所望により膨化剤、例
えばステアリン酸アルミニウム、及び／又は１０未満の
ＨＬＢを有する界面活性剤、例えばポリオールの脂肪酸
モノエステル、例えばモノステアリン酸グリセロール、
ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレー
ト又はソルビタンモノオレエートを添加することにより
得られる。
【００６０】脂含有軟こうは、例えば、本発明の活性成
分又はその塩を伸展性脂肪基剤に懸濁させ、そして所望
により１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤を添加す
ることにより得られる。乳化軟こうは、本発明の活性成
分の水溶液を軟伸展性基剤中で、１０未満のＨＬＢを有
する界面活性剤を添加しておりつぶすことにより得られ
る。局所投与のためのこれらのすべての形態は防腐剤を
含有することができる。活性成分の濃度は約１０ｇの基
剤中に約０．１〜約１．５mg、好ましくは０．２５〜
１．０mgである。
【００６１】本発明の医薬組成物は、約０．１〜約９
９．５重量％、特に約１〜９０重量％の活性成分を含有
する。本発明は前記の病的状態の治療方法にも関し、本
発明の化合物は好ましくは医薬組成物の形で使用され
る。この様な方法において、非経腸投与又は経口投与の
場合に約１mg〜約１００mgの日用量が、体重７０kgの個
体に投与される。
【００６２】本発明の上記の医薬組成物及び医薬はそれ
自体既知の医薬工業の常用の製造法により、例えば常用
の混合、造粒、錠剤化、仕上げ、溶解及び凍結乾燥法に
より製造され、所望により組成物又は医薬は無菌状態で
製造され、又は中間体もしくは最終製品が殺菌される。
【００６３】次の例示のための例において、温度は℃で
示す。すべての融点は補正されていない。旋光度〔α〕
D は２０℃において測定される。例 １ （２−シアノエチル）−３−オキソ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシレート アルゴン雰囲気下室温において、６mlのクロロホルム中
１．２mlの１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチ
ルプロプ−１−エンを、攪拌しながら、３０mlのクロロ
ホルム（塩基性酸化アルミニウムで新たに濾過したも
の）中６３８mg（２ｍ mol）の４−アザ−３−オキソ−
５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸の懸濁液に
加え、そしてこの混合物をさらに２時間攪拌する。
【００６４】３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸クロリドを含む得られる透明
な溶液を、攪拌しながら４℃において、６mlのクロロホ
ルム中１．２mlの３−ヒドロキシプロピオニトリルの溶
液に滴加し、そして混合物を２時間室温にて攪拌する。
反応混合物を５mlの氷水にて希釈し、そして塩化メチレ
ンにより２回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発濃縮する。
【００６５】トルエン／アセトン（４：１）混合物を用
いてのシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーによ
り（２−シアノエチル）−３−オキソ−４−アザ−５α
−アンドロスタン−１７β−カルボキシレートが得ら
れ、これは塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから
の結晶化の後、２３３〜２３５℃の融点、及び〔α〕D
＝＋５５．８°（ｃ＝０．５５４，クロロホルム中）を
有する。
【００６６】例 ２ Ｎ−（５−シアノペンチル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−
カルボキサミド １．５９ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（カストロス試薬）、０．６mlのメチルモル
ホリン及び２．３mlの６−アミノカプロニトリルを、
６．６mlのジメチルホルムアミド中９５７mg（３ｍ mo
l）の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−
１７β−カルボン酸の懸濁液に加える。
【００６７】得られる溶液をクロロホルムで希釈し、そ
して炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液により次々と洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして水流真空下で乾固する。残渣をシリカ
ゲルカラム上で、溶離剤としてトルエン／メタノール
（９７：３）混合物を用いてクロマトグラフ処理し、Ｎ
−（５−シアノペンチル）−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミドを得る。
塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルからの結晶化の
後、融点２１３〜２１５℃。〔α〕D ＝＋４１．０°
（ｃ＝０．４８８，クロロホルム中）。
【００６８】例 ３ ３−シアノ−２−メチル−２−プ
ロピル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン
−１７β−カルボキシレート 例１に記載したのと同様にして、１，３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸クロ
リドをクロロホルム中で３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チルニトリルと反応せしめ、そしてさらに処理する。シ
リカゲル上トルエン／メタノール（９８：２）混合物に
よるクロマトグラフィーによって３−シアノ−２−メチ
ル−２−プロピル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−１７β−カルボキシレートを得る。塩化メ
チレン／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、融点
２２５℃〜２２７℃。〔α〕D ＝＋５９．６°（ｃ＝
０．５５４，クロロホルム中）。
【００６９】例 ４ Ｎ−（４−シアノフェニル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−
カルボキサミド 例１に記載したのと同様にして、生成した３−オキソ−
４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸
クロリドをクロロホルム中で４−アミノベンゾニトリル
と反応させ、そしてさらに処理してＮ−（４−シアノフ
ェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ
ン−１７β−カルボキサミドを得る。融点＞３３０℃、
〔α〕D ＝＋１２０．８°（ｃ＝０．５８２，クロロホ
ルム／メタノール（１：１）中）。
【００７０】例 ５ Ｎ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−３−オキソ−アザ−５α−アンドロスタン−１７
β−カルボキサミド 例１に記載したのと同様にして、３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸クロリド
をクロロホルム中で２−アミノ−２−メチルプロピオニ
トリルと反応させ、さらに処理してＮ−（２−シアノ−
２−プロピル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−カルボキサミドを得る。融点３０４
〜３０６℃。〔α〕D ＝＋８３．４°（ｃ＝０．５１
９，クロロホルム／メタノール（１：１）中）。
【００７１】例 ６ ２−シアノエチル−３−オキソ−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カ
ルボキシレート ３７２mg（１ｍ mol）の（２−シアノエチル）−３−オ
キソ−４−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシ
レート、１．４mlのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
トリフルオロアセタミド及び２３８mgの２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを８mlの
純ジオキサンに懸濁し、アルゴン下でまず２５℃にて４
時間攪拌し、そして次に１６時間還流加熱する。次に、
反応中に生成する暗赤色の溶液を半量に濃縮する。処理
のため、残渣を３０mlの塩化メチレンで希釈し、そして
１％亜硫酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム飽和
水溶液で次々と洗浄する。
【００７２】水性部分を塩化メチレンで再抽出し、そし
て一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発濃縮する。生ずる粗生成物をシリカゲル上でトルエ
ン／アセトン（９：１）を用いてクロマトグラフ処理
し、そして均一画分を塩化メチレン／ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化して純粋な２−シアノエチル−３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７
β−カルボキシレートを得る。融点２５９〜２６１℃、
〔α〕D ＝＋２．９°（ｃ＝０．４８１，クロロホルム
中）。
【００７３】例 ７ ３−シアノ−２−メチル−２−プ
ロピル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−
５−エン−１７β−カルボキシレート 例６と同様にして、３−シアノ−２−メチル−２−プロ
ピル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−
１７β−カルボキシレートを、ジオキサン中でＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド及び
２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロベンゾキノンと反
応せしめ、そしてさらに処理して３−シアノ−２−メチ
ル−２−プロピル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−１７β−カルボキシレートを得
る。融点２１１〜２１３℃、〔α〕 D ＝＋６．５°（ｃ
＝０．４２８，クロロホルム中）。
【００７４】例 ８ Ｎ−（５−シアノペンチル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−
１７β−カルボキサミド 例６と同様にして、Ｎ−（５−シアノペンチル）−３−
オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カ
ルボキサミドをＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセタミド及び２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノンと反応せしめ、そしてさ
らに処理する。粗生成物をシリカゲル上で、塩化メチレ
ン／アセトン（４：１）を用いてクロマトグラフ処理し
てＮ−（５−シアノペンチル）−３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサ
ミドを得る。塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化した後、融点１８８〜１９０℃、〔α〕D ＝−
８．８°（ｃ＝０．４３３，クロロホルム中）。
【００７５】例 ９ Ｎ−（４−シアノフェニル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−
１７β−カルボキサミド 例６と同様にして、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−
アザ−３−オキソ−５α−アンドロスタン−１７β−カ
ルボキサミドをＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセタミド及び２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノンと反応させ、そしてさら
に処理する。粗生成物をシリカゲル上で塩化メチレン／
メタノール（９：１）混合物を用いてクロマトグラフ処
理して、クロマトグラフ的に均一なＮ−（４−シアノフ
ェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−１７β−カルボキサミドを得る。塩化メチ
レン／ジイソプロピルエーテルから結晶化後、融点＞３
３０℃、〔α〕D ＝＋９０．３°（ｃ＝０．４０４，ク
ロロホルム／メタノール（２：１）中）。
【００７６】例１０ Ｎ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−１７β−カルボキサミド 例６と同様にして、Ｎ−（２−シアノ−２−プロピル）
−３−オキソ−４−アザ−３−オキソ−５α−アンドロ
スタン−１７β−カルボキサミドをＮ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセタミド及び２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと反
応させ、そしてさらに処理する。粗生成物をシリカゲル
上塩化メチレン／アセトン（４：１）の混合物で処理し
てＮ−（２−シアノ−２−プロピル）−３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カル
ボキサミドを得る。塩化メチレン／ジイソプロピルエー
テルから再結晶化後、融点２８９〜２９１℃、〔α〕D
＝＋１４．３°（ｃ＝０．３８４，クロロホルム中）。
【００７７】例１１ Ｎ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−１７β−カルボキサミド ９５１mg（３ｍ mol）の３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０，３３１８，１９８８）
を５０mlのクロロホルムに懸濁し、そして２１mlのクロ
ロホルム中４．８mlの塩化チオニルを１０℃〜１５℃に
て５分間加える。生ずる溶液を１時間攪拌する。次に、
反応混合物を高真空下で蒸発乾燥する。
【００７８】３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−１−エン−１７β−カルボン酸クロリドを含有する
残渣を６０mlのクロロホルムに溶解し、そして２５℃に
て攪拌しながら、１８mlのクロロホルム中０．２mlのト
リエチルアミン及び１．９５mlの２−アミノ−２−メチ
ルプロピオニトリルをそれに次々と滴加し、そしてこの
混合物を室温にて３時間攪拌する。反応混合物を６０ml
の氷水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出する。
【００７９】有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして水流真空下で濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラム上で、溶離剤として塩化メチレン／アセト
ン（９：１）混合物を用いてクロマトグラフ処理しＮ−
（２−シアノ−２−プロピル）−３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサ
ミドを得る。塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化の後、融点２９１〜２９５℃。
【００８０】例１２ Ｎ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、４−メチル−３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カル
ボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１６９０，１９
８４）から、Ｎ−（２−シアノ−２−プロピル）−４−
メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン
−１７β−カルボキサミドを製造する。塩化メチレン／
ジイソプロピルエーテルから結晶化後、融点２３３〜２
３５℃、〔α〕D ＝＋４９．５°（ｃ＝０．４７５，ク
ロロホルム中）の標記化合物を得る。
【００８１】例１３ Ｎ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、４−メチル−３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７
β−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２２９
８，１９８６）から、Ｎ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドを得る。
塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶化
後、融点２３１〜２３５℃、〔α〕D ＝＋３．８°（ｃ
＝０．４４，クロロホルム中）。
【００８２】例１４ Ｎ−（３−シアノ−３−ペンチ
ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、生成した３−オキソ
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
カルボン酸クロリドをクロロホルム中で２−アミノ−２
−エチルブチロニトリルと反応せしめ、そしてさらに処
理してＮ−（３−シアノ−３−フェニル）−３−オキソ
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
カルボキサミドを得る。融点２８０〜２８８℃、〔α〕
D ＝＋１３．７°（ｃ＝０．４６７，クロロホルム
中）。
【００８３】例１５ Ｎ−（２−シアノ−２−ブチル）
−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、生成した３−オキソ
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
カルボン酸クロリドをクロロホルム中で２−アミノ−２
−メチルブチロニトリルと反応せしめ、そしてさらに処
理してＮ−（２−シアノ−２−ブチル）−３−オキソ−
４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カ
ルボキサミドを得る。融点２６２〜２６５℃。
【００８４】例１６ Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプ
ロピル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、生成した乾燥した３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−
１７β−カルボン酸クロリド（１ｍ mol）を１２mlのク
ロロホルムに溶解し、そして２５℃にて攪拌しながら、
０．３mlのトリエチルアミン並びに４７２mg（４ｍ mo
l）の１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル
塩酸塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，４２８１，１９
９０）及び０．７３mlのＮ−エチルジイソプロピルアミ
ンの懸濁液と反応せしめ、そしてさらに処理してＮ−
（１−シアノ−１−シクロプロピル）−３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カル
ボキサミドを得る。融点３１２〜３１５℃。
【００８５】例１７ Ｎ−（１−シアノ−３−シクロペ
ンチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、生成した３−オキソ
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
カルボン酸クロリドをクロロホルム中で１−アミノ−１
−シクロペンタンカルボニトリルと反応せしめ、そして
さらに処理してＮ−（１−シアノ−１−シクロペンチ
ル）−３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン−１
７β−カルボキサミドを得る。融点２６２〜２６９℃、
〔α〕D ＝＋１８．８°（ｃ＝０．５４，クロロホル
ム）。
【００８６】例１８ Ｎ−（１−シアノ−１−シクロヘ
キシル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、生成した３−オキソ
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
カルボン酸クロリドをクロロホルム中で１−アミノ−１
−シクロヘキサンカルボニトリルと反応せしめ、そして
さらに処理してＮ−（１−シアノ−１−シクロヘキシ
ル）−３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン−１
７β−カルボキサミドを得る。融点２９２〜３００℃、
〔α〕D ＝＋１８．７°（ｃ＝０．４８６，クロロホル
ム中）。
【００８７】例１９ Ｎ−（２−シアノフェニル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−
１７β−カルボキサミド 例１１に記載の方法と同様にして、３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン
酸クロリドをクロロホルム中で２−アミノベンゾニトリ
ルと反応せしめ、さらに処理してＮ−（２−シアノフェ
ニル）−３−オキソ−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−１７β−カルボキサミドを得る。融点２９６〜３
０４℃。
【００８８】例２０ Ｎ−（３−シアノフェニル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−
カルボキサミド 例１に記載の方法と同様にして、１，４−アザ−３−オ
キソ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸クロ
リドをテトラヒドロフラン中で３−アミノベンゾニトリ
ルと反応せしめ、そしてさらに処理してＮ−（３−シア
ノフェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロ
スタン−１７β−カルボキサミドを得る。融点２９９〜
３０１℃。
【００８９】例２１ Ｎ−（２−シアノフェニル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−
カルボキサミド 例１に記載の方法と同様にして、１，４−アザ−３−オ
キソ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸クロ
リドをクロロホルム中で３−アミノベンゾニトリルと反
応せしめ、そしてさらに処理してＮ−（２−シアノフェ
ニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン
−１７β−カルボキサミドを得る。融点２９８〜３０６
℃。
【００９０】例２２ Ｎ−（３−シアノフェニル）−３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−
１７β−カルボキサミド 例６に記載の方法と同様にして、Ｎ−（３−シアノフェ
ニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン
−１７β−カルボキサミドをＮ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）トリフルオロアセタミド及び２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと反応せし
め、そしてさらに処理する。粗生成物をシリカゲル上で
塩化メチレン／アセトン（４：１）混合物を用いてクロ
マトグラフ処理してＮ−（３−シアノフェニル）−３−
オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１
７β−カルボキサミドを得る。塩化メチレン／ジイソプ
ロピルエーテルか再結晶化後、融点３１８〜３２１℃。
【００９１】例２３ Ｎ，Ｎ−（メチル）（２−シアノ
−２−プロピル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサ
ミド ０．４mlのヨウ化メチル及び８０mgの水素化ナトリウム
の分散体を、３．０mlの純テトラヒドロフラン中１４４
mg（０．３ｍ mol）のＮ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−１７β−カルボキサミドの溶液に加え、そして
この混合物を室温にて、アルゴン雰囲気下で５時間攪拌
する。処理のため、反応混合物を５mlの氷水及び１mlの
酢酸に添加し、そして塩化メチレンで２回抽出する。
【００９２】有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル上
で塩化メチレン／アセトン（９５：５）の混合物を用い
てクロマトグラフ処理してＮ，Ｎ−（メチル）−（２−
シアノ−２−プロピル）−４−メチル−３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カル
ボキサミドを得る。塩化メチレン／ジイソプロピルエー
テルから結晶化の後、融点２１８〜２２１℃、〔α〕D
＝＋２５．８°（ｃ＝０．４８５，クロロホルム中）。
【００９３】例２４ １０mgの活性成分、例えばＮ−（２−シアノ−２−プロ
ピル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−１７β−カルボキサミド又は例１〜２３の異
る化合物を含有する錠剤を次の様にして製造する。
【００９４】錠剤５０００個中の組成 微細化した活性成分 ５０．０ｇ サッカロース ７９．０ｇ アラビアガム ４．７５ｇ ソルビトール ３．７５ｇ タルク ２．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ４．９ｇ 鉱 油 ０．１ｇ カルボキシメチルセルロース （ナトリウム塩） ５．０ｇ
【００９５】方 法 活性成分を粉末化したサッカロース及びアラビアゴムと
混合し、篩に通し、そして約３５％のソルビトール溶液
を用いて造粒する。顆粒を篩に通し、乾燥し、再度篩に
通し、そして残りの賦形剤（タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、鉱油、及びカルボキシメチルセルロースのナ
トリウム塩）と均一に混合する。この混合物を常法に従
って圧縮して１０mgの錠剤を得る。
【００９６】例２５ １mgの活性成分、例えばＮ−（２−シアノ−２−プロピ
ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−１７β−カルボキサミド又は例１〜２３の他の
化合物を含有する錠剤を次の様にして製造する。
【００９７】錠剤５０，０００個の組成 微細化した活性成分 ５０．０ｇ サッカロース ７９．０ｇ アラビアガム ４．７５ｇ ソルビトール ３．７５ｇ タルク ２．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ４．９ｇ 鉱 油 ０．１ｇ カルボキシメチルセルロース （ナトリウム塩） ５．０ｇ
【００９８】方 法 活性成分を粉末化したサッカロース及びアラビアガムと
混合し、そして約３５％のソルビトール水溶液を用いて
造粒する。顆粒を篩に通し、乾燥し、そして再度篩に通
し、そして残りの賦剤（タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油及びカルボキシメチルセルロースのナトリウ
ム塩）と均一に混合する。この混合物を常法に従って圧
縮して１mg錠剤を得る。
【００９９】生物学的データ ５α−レダクターゼの阻害を、テストフテロンプロピオ
ネート（ＴP ）で処理された去勢した未成熟の雄性ラッ
トにおいてイン−ビボ試験する。ＴP −誘導前立腺脂大
の試験阻害剤による拮抗を測定する。
【０１００】幼雄性ラット（体重３５〜４０ｇ）を、１
日目に去勢し、そして５日目から８日目まで毎日１回Ｔ
P により皮下処理する。これに加えて、実験動物にＮ−
（２−シアノ−２−プロピル）−３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサ
ミド（例１０）を経口投与し、他方対照動物にはビヒク
ルを投与する。９日目に動物を殺し、そして腹部前立腺
を摘出しそして秤量する。Ｎ−（２−シアノ−２−プロ
ピル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−１７β−カルボキサミドについてのＥＤ25は
０．０１mg／kgであると決定される。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二重結合により
    連結されており；Ｒ1は水素、メチル又はエチルであ
    り；そしてＡは式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基
    （ここでＲ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そ
    してＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロア
    ルキリデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで
    示される基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、
    Ｙは直接結合又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレンであり、そして
    Ｐｈｅは置換されていないか又は置換されているフェニ
    レン基である）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、
    Ｘは上に定義した通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ
    −で示される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した
    通りである）である〕により表わされる化合物。
  2. 【請求項２】 炭素原子１及び２が単結合又は二重結合
    により連結されており；Ｒ1 が水素又はメチルであり；
    そしてＡが式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基（ここ
    で、Ｒ2 は水素であり、そしてＸは直鎖又は分枝鎖のＣ
    1 〜Ｃ6 アルキレンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−
    Ｐｈｅで示される基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通り
    であり、Ｙは直接結合又はＣ1 〜Ｃ4 アルキレンであ
    り、そしてＰｈｅは置換されていないか、又はハロゲ
    ン、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ 4 アルコキシ、ヒド
    ロキシ、ニトロ、シアノもしくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ
    カルボニルにより置換されているフェニレンである）、
    式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、Ｘは上に定義した
    通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅで示される基（こ
    こで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した通りである）であ
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 炭素原子１及び２が二重結合により連結
    されており；Ｒ1 が水素であり；そしてＡが式−Ｎ（−
    Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基（ここで、Ｒ2 は水素であ
    り、そしてＸはＣ1 〜Ｃ4 アルキレンである）又は式−
    Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅ−で示される基（ここで、Ｒ
    2 は上に定義した通りであり、Ｙは直接結合であり、そ
    してＰｈｅはｐ−フェニレン基である）である、請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 炭素原子１及び２が単結合又は二重結合
    により連結されており、そしてＡが式−Ｎ（−Ｒ2 ）−
    Ｙ−Ｐｈｅで示される基であり、ここでＲ2は水素であ
    り、Ｙは直接結合であり、そしてＰｈｅはｐ−フェニレ
    ン基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−オキ
    ソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β
    −カルボキサミドである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 炭素原子１及び２が二重結合により連結
    されており、Ｒ1 が水素であり、そしてＡが式−Ｎ（−
    Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基であり、ここでＲ 2 は水素で
    ありそしてＸは、１，１−シクロペンチリデン又は１，
    １−シクロヘキシリデンである、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（２−シアノ−２−プロピル）−３
    −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−
    １７β−カルボキサミドである請求項１に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（２−シアノ−２−プロピル）−４
    −メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ
    ンカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含
    んで成る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    療法的有効量を動物に投与することを特徴とする、５α
    −レダクターゼの阻害に応答する温血動物の疾患の治療
    方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造方法であって、 （ａ）次の式（II）： 【化２】 （式中、炭素原子１及び２は単結合又は二重結合により
    連結されており；Ｒ1は水素、メチル又はエチルであ
    り；そしてＺはカルボキシル基又は反応性に活性化され
    たカルボキシル基である）で表わされる化合物を、式Ｈ
    −Ａ1 −ＣＮで示される化合物〔ここで、Ａ1 は式−Ｎ
    （−Ｒ2 ）−Ｘ−又は−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅ−で
    示される基であり、ここでＲ2 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ
    4 アルキルであり、ＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3
    〜Ｃ6 シクロアルキリデンであり、Ｙは直接結合又はＣ
    1 〜Ｃ6 アルキレンであり、そしてＰｈｅは置換されて
    いないか又は置換されているフェニレン基である〕と、
    あるいは式Ｈ−Ａ2 −ＣＮで示される化合物（ここで、
    Ａ2 は式−Ｏ−Ｘ−又は−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅで示される基
    であり、ここでＸＹ及びＰｈｅは上に定義した意味を有
    する）と、反応せしめ；あるいは、 （ｂ）次の式（III ）： 【化３】 〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二重結合により
    結合しており；Ｒ1 は水素、メチル又はエチルであり；
    Ａは式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基（ここでＲ2
    は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そしてＸはＣ1
    〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキリデンで
    ある）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで示される基
    （ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、Ｙは直接結
    合又はＣ1〜Ｃ6 アルキレンであり、そしてＰｈｅは置
    換されていないか又は置換されているフェニレン基であ
    る）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、Ｘは上に定
    義した通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ−で示され
    る基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した通りであ
    る）であり；そしてＭはシアノに転換され得る基であ
    る〕で表わされる化合物において、該基Ｍをシアノに転
    換し；あるいは （ｃ）炭素原子１及び２が単結合により連結されてお
    り、Ｒ1 が水素、メチル又はエチルであり、そしてＡが
    式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基（ここでＲ 2 は水
    素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そしてＸはＣ1 〜Ｃ
    12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキリデンであ
    る）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで示される基（こ
    こで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、Ｙは直接結合又
    はＣ1 〜Ｃ6アルキレンであり、そしてＰｈｅは置換さ
    れていないか又は置換されているフェニレン基であ
    る）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、Ｘは上に定
    義した通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ−で示され
    る基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した通りであ
    る）である式（Ｉ）の化合物の製造のために、次の式
    （IV）： 【化４】 〔式中、炭素原子１及び２は単結合又は二重結合により
    連結されており；Ｒ1は水素、メチル又はエチルであ
    り；そしてＡは式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｘ−で示される基
    （ここでＲ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そ
    してＸはＣ1 〜Ｃ12アルキレン又はＣ3 〜Ｃ6 シクロア
    ルキリデンである）、式−Ｎ（−Ｒ2 ）−Ｙ−Ｐｈｅで
    示される基（ここで、Ｒ2 は上に定義した通りであり、
    Ｙは直接結合又はＣ1 〜Ｃ6 アルキレンであり、そして
    Ｐｈｅは置換されていないか又は置換されているフェニ
    レン基である）、式−Ｏ−Ｘ−で示される基（ここで、
    Ｘは上に定義した通りである）又は式−Ｏ−Ｙ−Ｐｈｅ
    −で示される基（ここで、Ｙ及びＰｈｅは上に定義した
    通りである）である〕により表わされる化合物を還元剤
    により処理し；そして所望により、 上記いずれかの方法により得られる式（Ｉ）の化合物を
    式（Ｉ）の化の化合物に転換する；ことを含んで成る方
    法。
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