JPH0967347A - 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH0967347A JPH0967347A JP24661895A JP24661895A JPH0967347A JP H0967347 A JPH0967347 A JP H0967347A JP 24661895 A JP24661895 A JP 24661895A JP 24661895 A JP24661895 A JP 24661895A JP H0967347 A JPH0967347 A JP H0967347A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 強いセロトニンＳ3 (5-HT3) 及びドーパミン
Ｄ2 拮抗作用に基づく優れた制吐作用を示す化合物の提
供。 【解決手段】 下記化１で表される環状アミン誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩、及び化１の化合物
を含有する医薬組成物。 【化１】 〔式中、ＸはＣＨ又はＮを意味し、Ｙは−（ＣＨ2)ｎ
−，−Ｏ−又は−Ｓ−を意味し、ｎは１，２又は３を意
味し、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ3 はアミノ基，モノ（低級）アル
キルアミノ基又はジ（低級）アルキルアミノ基を意味
し、Ｒ4 はハロゲン原子を意味し、波線（〜）はそれが
結合している炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであ
ることを意味する。但し、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ
2 −，−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｒ3 はモノ（低
級）アルキルアミノ基を意味する。〕
Ｄ2 拮抗作用に基づく優れた制吐作用を示す化合物の提
供。 【解決手段】 下記化１で表される環状アミン誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩、及び化１の化合物
を含有する医薬組成物。 【化１】 〔式中、ＸはＣＨ又はＮを意味し、Ｙは−（ＣＨ2)ｎ
−，−Ｏ−又は−Ｓ−を意味し、ｎは１，２又は３を意
味し、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ3 はアミノ基，モノ（低級）アル
キルアミノ基又はジ（低級）アルキルアミノ基を意味
し、Ｒ4 はハロゲン原子を意味し、波線（〜）はそれが
結合している炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであ
ることを意味する。但し、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ
2 −，−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｒ3 はモノ（低
級）アルキルアミノ基を意味する。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニンＳ3 (5
-HT3) 及びドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用
を有する後記一般式（Ｉ）で示される新規な環状アミン
誘導体及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関す
る。
-HT3) 及びドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用
を有する後記一般式（Ｉ）で示される新規な環状アミン
誘導体及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】特開平2-104572号公報には、下記化２で
表される化合物が、消化管機能亢進作用を有し、制吐剤
或いは消化管亢進剤として有用であると記載されてい
る。
表される化合物が、消化管機能亢進作用を有し、制吐剤
或いは消化管亢進剤として有用であると記載されてい
る。
【０００３】
【化２】
【０００４】上記化２の化合物には本発明の化合物は含
まれていない。
まれていない。
【０００５】特開平4-210970号公報には、下記化３で表
される化合物が、強力な5-HT3 受容体拮抗作用及び強力
なドーパミンＤ2 受容体拮抗作用を併せ持ち、種々の嘔
吐に有用であると記載されている。
される化合物が、強力な5-HT3 受容体拮抗作用及び強力
なドーパミンＤ2 受容体拮抗作用を併せ持ち、種々の嘔
吐に有用であると記載されている。
【０００６】
【化３】
【０００７】化３の化合物は環状ジアミン構造を有する
点において、本発明の化合物とは異なる。
点において、本発明の化合物とは異なる。
【０００８】特表平7-500590号公報には、下記化４で表
される化合物が、5-HT3 拮抗剤として、疼痛、嘔吐、中
枢神経系障害及び胃腸障害の治療又は予防に使用するこ
とができると記載されている。
される化合物が、5-HT3 拮抗剤として、疼痛、嘔吐、中
枢神経系障害及び胃腸障害の治療又は予防に使用するこ
とができると記載されている。
【０００９】
【化４】
【００１０】化４の化合物は本発明の化合物とは環状ア
ミン部分が異なる。
ミン部分が異なる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、セロト
ニンＳ3 及びドーパミンＤ2 両受容体に強力に且つバラ
ンスよく拮抗することにより種々の嘔吐に効果が期待さ
れる制吐剤を得るべく、環状アミン誘導体について鋭意
研究を行った結果、該化合物がこの目的に合致すること
を見出し、本発明を完成した。
ニンＳ3 及びドーパミンＤ2 両受容体に強力に且つバラ
ンスよく拮抗することにより種々の嘔吐に効果が期待さ
れる制吐剤を得るべく、環状アミン誘導体について鋭意
研究を行った結果、該化合物がこの目的に合致すること
を見出し、本発明を完成した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される環状アミン誘導体及びその生理的に許
容される酸付加塩並びに該化合物を含有する医薬組成物
が提供される。
（Ｉ）で表される環状アミン誘導体及びその生理的に許
容される酸付加塩並びに該化合物を含有する医薬組成物
が提供される。
【００１３】
【化５】 〔式中、ＸはＣＨ又はＮを意味し、Ｙは−（ＣＨ2)ｎ
−，−Ｏ−又は−Ｓ−を意味し、ｎは１，２又は３を意
味し、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ3 はアミノ基，モノ（低級）アル
キルアミノ基又はジ（低級）アルキルアミノ基を意味
し、Ｒ4 はハロゲン原子を意味し、波線（〜）はそれが
結合している炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであ
ることを意味する。但し、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ
2 −，−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｒ3 はモノ（低
級）アルキルアミノ基を意味する。〕
−，−Ｏ−又は−Ｓ−を意味し、ｎは１，２又は３を意
味し、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ3 はアミノ基，モノ（低級）アル
キルアミノ基又はジ（低級）アルキルアミノ基を意味
し、Ｒ4 はハロゲン原子を意味し、波線（〜）はそれが
結合している炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであ
ることを意味する。但し、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ
2 −，−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｒ3 はモノ（低
級）アルキルアミノ基を意味する。〕
【００１４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物の付加
塩としては、生理的に許容される塩類が好ましく、例え
ば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リ
ン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，
フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン
酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の
有機酸塩が挙げられる。
塩としては、生理的に許容される塩類が好ましく、例え
ば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リ
ン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，
フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン
酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の
有機酸塩が挙げられる。
【００１５】式（Ｉ）の化合物は水和物及び溶媒和物と
して存在することもあるので、これら水和物及び溶媒和
物も本発明の化合物に包含される。
して存在することもあるので、これら水和物及び溶媒和
物も本発明の化合物に包含される。
【００１６】本明細書における用語を以下に説明する。
【００１７】低級アルキル基及び低級アルキル部分は、
特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖又は分枝鎖状のいずれでもよい。「ハロゲン原子」と
は、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意味するが、塩素
及び臭素が好ましい。「低級アルキル基」の具体例とし
て、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert−ブチルが挙げられ
るが、エチルが特に好ましい。「低級アルコキシ基」の
具体例として、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ブトキシが挙げられるが、メトキシが特に
好ましい。「モノ（低級）アルキルアミノ基」とは、上
記低級アルキル部分を１個有するアミノ基を意味し、例
えばメチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イ
ソプロピルアミノ，ブチルアミノが挙げられるが、メチ
ルアミノが特に好ましい。「ジ（低級）アルキルアミノ
基」とは、上記低級アルキル部分を２個有するアミノ基
を意味し、例えばジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジ
プロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミ
ノ，メチルエチルアミノ，メチルプロピルアミノが挙げ
られる。
特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖又は分枝鎖状のいずれでもよい。「ハロゲン原子」と
は、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意味するが、塩素
及び臭素が好ましい。「低級アルキル基」の具体例とし
て、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert−ブチルが挙げられ
るが、エチルが特に好ましい。「低級アルコキシ基」の
具体例として、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ブトキシが挙げられるが、メトキシが特に
好ましい。「モノ（低級）アルキルアミノ基」とは、上
記低級アルキル部分を１個有するアミノ基を意味し、例
えばメチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イ
ソプロピルアミノ，ブチルアミノが挙げられるが、メチ
ルアミノが特に好ましい。「ジ（低級）アルキルアミノ
基」とは、上記低級アルキル部分を２個有するアミノ基
を意味し、例えばジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジ
プロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミ
ノ，メチルエチルアミノ，メチルプロピルアミノが挙げ
られる。
【００１８】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式（Ｉ）において、Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 が
メトキシ基であり、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ及びＹが前掲に同じ
ものである化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
が挙げられる。
は、式（Ｉ）において、Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 が
メトキシ基であり、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ及びＹが前掲に同じ
ものである化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
が挙げられる。
【００１９】さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）に
おいて、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ2 −又は−Ｏ−で
あり、Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 がメトキシ基であ
り、Ｒ3 がメチルアミノ基であり、Ｒ4 が前掲に同じも
のである化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が
挙げられる。
おいて、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ2 −又は−Ｏ−で
あり、Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 がメトキシ基であ
り、Ｒ3 がメチルアミノ基であり、Ｒ4 が前掲に同じも
のである化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が
挙げられる。
【００２０】さらに好適なもう一方の化合物としては、
式（Ｉ）において、ＸがＮであり、Ｙが−ＣＨ2 −であ
り、Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 がメトキシ基であり、
Ｒ3がメチルアミノ基であり、Ｒ4 が前掲に同じもので
ある化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げ
られる。
式（Ｉ）において、ＸがＮであり、Ｙが−ＣＨ2 −であ
り、Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 がメトキシ基であり、
Ｒ3がメチルアミノ基であり、Ｒ4 が前掲に同じもので
ある化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げ
られる。
【００２１】特に好適な化合物としては、例えば下記の
化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。
化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。
【００２２】５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘ
キサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−
メチルアミノベンズアミド、
キサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−
メチルアミノベンズアミド、
【００２３】５−クロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒド
ロ−１，４−オキサゼピン−６−イル）−２−メトキシ
−４−メチルアミノベンズアミド、及び
ロ−１，４−オキサゼピン−６−イル）−２−メトキシ
−４−メチルアミノベンズアミド、及び
【００２４】５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘ
キサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド。
キサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド。
【００２５】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて以下の化合物及びその生理
的に許容される酸付加塩が挙げられる。
後記実施例の化合物に加えて以下の化合物及びその生理
的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００２６】５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘ
キサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−
メチルアミノベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（１−イ
ソプロピル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）
−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド、５−
ブロモ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−オキ
サゼピン−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−メトキ
シ−４−メチルアミノベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−
（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−６−
イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ド、５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−オクタヒド
ロアゾニン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルア
ミノベンズアミド、
キサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−
メチルアミノベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（１−イ
ソプロピル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）
−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド、５−
ブロモ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−オキ
サゼピン−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−メトキ
シ−４−メチルアミノベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−
（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−６−
イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ド、５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−オクタヒド
ロアゾニン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルア
ミノベンズアミド、
【００２７】５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルア
ミノ−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、５−ク
ロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−オキサ
ゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキサミド、５−ブロモ−Ｎ−（４
−エチルヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−メトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−
チアゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキサミド、５−ブロモ−Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−３−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド、及び５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−
１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−３−イル）−２−メトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド。
ミノ−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、５−ク
ロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−オキサ
ゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキサミド、５−ブロモ−Ｎ−（４
−エチルヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−メトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒドロ−１，４−
チアゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキサミド、５−ブロモ−Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−３−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド、及び５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−
１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−３−イル）−２−メトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド。
【００２８】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。
り製造することができる。
【００２９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下
記式（II）
記式（II）
【００３０】
【化６】
【００３１】（式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＸは前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物又はその反応
性誘導体と下記式（III)
同じものを意味する。）で表される化合物又はその反応
性誘導体と下記式（III)
【００３２】
【化７】
【００３３】（式中、Ｒ1 ，Ｙ及び波線は前掲に同じも
のを意味する。）
のを意味する。）
【００３４】で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。
り製造することができる。
【００３５】式（II）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチル
のようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキル
エステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのよう
なクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水
物が挙げられる。
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチル
のようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキル
エステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのよう
なクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水
物が挙げられる。
【００３６】式（II）の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水
物，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ
ートのような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水
物，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ
ートのような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。
【００３７】式（II）の化合物又はその反応性誘導体と
式（III)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒としては、例えばベンゼン，トル
エン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール，イソプロパノールのような
アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる
が、式（III)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は、通常約−30℃〜約200 ℃、好ましくは約−
10℃〜約150 ℃である。
式（III)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒としては、例えばベンゼン，トル
エン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール，イソプロパノールのような
アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる
が、式（III)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は、通常約−30℃〜約200 ℃、好ましくは約−
10℃〜約150 ℃である。
【００３８】ＸがＣＨである式（II）の化合物は、自体
公知の方法、例えば J. Med. Chem., 24, 1224-1230 (1
981)に記載の方法又はこれに準じた方法により製造する
ことができる。
公知の方法、例えば J. Med. Chem., 24, 1224-1230 (1
981)に記載の方法又はこれに準じた方法により製造する
ことができる。
【００３９】ＸがＮである式（II）の化合物は、例えば
下記化８で示される方法により製造することができる。
下記化８で示される方法により製造することができる。
【００４０】
【化８】
【００４１】（式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ
2 ，Ｒ3 及びＲ4 前掲に同じものを意味する。）
2 ，Ｒ3 及びＲ4 前掲に同じものを意味する。）
【００４２】上記化８における工程１は、例えばテトラ
ヒドロフランのようなエーテル類中、約−80℃〜−60℃
で、２，６−ジフルオロピリジンを強塩基で処理したの
ち、二酸化炭素を反応させることにより行われ、工程２
は、常法に従ってエステル化することにより行われる。
工程３は、例えばエタノールのようなアルコール類中、
生成する酸の補足を兼ねて約２当量アミン類を反応させ
ることにより行われ、工程４は、適当な塩基の存在下、
アルコキシドを反応させることにより行われる。工程５
のハロゲン化は、例えばクロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素中、Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ブロム
スクシンイミドのようなハロゲン化剤を反応させること
により行われ、工程６の加水分解は常法に従って行われ
る。
ヒドロフランのようなエーテル類中、約−80℃〜−60℃
で、２，６−ジフルオロピリジンを強塩基で処理したの
ち、二酸化炭素を反応させることにより行われ、工程２
は、常法に従ってエステル化することにより行われる。
工程３は、例えばエタノールのようなアルコール類中、
生成する酸の補足を兼ねて約２当量アミン類を反応させ
ることにより行われ、工程４は、適当な塩基の存在下、
アルコキシドを反応させることにより行われる。工程５
のハロゲン化は、例えばクロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素中、Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ブロム
スクシンイミドのようなハロゲン化剤を反応させること
により行われ、工程６の加水分解は常法に従って行われ
る。
【００４３】Ｙが−ＣＨ2 −である式（III)の化合物
は、例えば下記化９で示される方法により製造すること
ができる。
は、例えば下記化９で示される方法により製造すること
ができる。
【００４４】
【化９】
【００４５】（式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基を意
味し、Ｚはアルコールの反応性エステル残基を意味し、
Ｒ1 及び波線は前掲に同じものを意味する。）
味し、Ｚはアルコールの反応性エステル残基を意味し、
Ｒ1 及び波線は前掲に同じものを意味する。）
【００４６】工程１： 式（Ａ）の化合物とクロロトリ
フェニルメタンとの反応は通常適当な溶媒中、塩基の存
在下で行われる。使用する溶媒及び塩基としては、本発
明の化合物の前記製法で述べた具体例をそのまま挙げる
ことができる。反応温度は、通常約-10 ℃〜約150 ℃、
好ましくは約０℃〜約100 ℃である。
フェニルメタンとの反応は通常適当な溶媒中、塩基の存
在下で行われる。使用する溶媒及び塩基としては、本発
明の化合物の前記製法で述べた具体例をそのまま挙げる
ことができる。反応温度は、通常約-10 ℃〜約150 ℃、
好ましくは約０℃〜約100 ℃である。
【００４７】工程２： 式（Ｃ）の化合物は、式（Ｂ）
の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム，水素化リ
チウムアルミニウム，水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムのような金属水素化物を用
いて還元することにより製造することができる。使用す
る溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、ベンゼン，トルエンの
ような芳香族炭化水素類、塩化メチレン，クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類が挙げられる。反応温度
は、通常約-10 ℃〜約100 ℃、好ましくは約０℃〜約50
℃である。
の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム，水素化リ
チウムアルミニウム，水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムのような金属水素化物を用
いて還元することにより製造することができる。使用す
る溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、ベンゼン，トルエンの
ような芳香族炭化水素類、塩化メチレン，クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類が挙げられる。反応温度
は、通常約-10 ℃〜約100 ℃、好ましくは約０℃〜約50
℃である。
【００４８】工程３： 式（Ｃ）の化合物と式：Ｒ1 −
Ｚで表されるＲ1 導入剤との反応は通常適当な溶媒中、
塩基の存在下で行われる。Ｚで表されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素
のようなハロゲン原子が挙げられる。溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、
アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール，イソプロピルアルコールのようなアルコール
類、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの
混液が挙げられる。使用する塩基の具体例としては、本
発明の化合物の前記製法で述べた具体例をそのまま挙げ
ることができる。通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約
80℃〜約150 ℃である。
Ｚで表されるＲ1 導入剤との反応は通常適当な溶媒中、
塩基の存在下で行われる。Ｚで表されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素
のようなハロゲン原子が挙げられる。溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、
アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール，イソプロピルアルコールのようなアルコール
類、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの
混液が挙げられる。使用する塩基の具体例としては、本
発明の化合物の前記製法で述べた具体例をそのまま挙げ
ることができる。通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約
80℃〜約150 ℃である。
【００４９】工程４： 本工程の反応は通常適当な溶媒
中、希塩酸、希硫酸等の鉱酸を用いて行われる。使用す
る溶媒の具体例としては、メタノール，エタノールのよ
うなアルコール類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類、アセトン、アセトニトリル、
エチレングリコール又はこれらの混液が挙げられる。反
応温度は、通常約０℃〜約100 ℃である。
中、希塩酸、希硫酸等の鉱酸を用いて行われる。使用す
る溶媒の具体例としては、メタノール，エタノールのよ
うなアルコール類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類、アセトン、アセトニトリル、
エチレングリコール又はこれらの混液が挙げられる。反
応温度は、通常約０℃〜約100 ℃である。
【００５０】式（III'）の化合物は、また、上記化９に
おける工程２の還元反応と工程３のＲ1 導入反応（アル
キル化反応）を入れ換えることによっても製造すること
ができる。即ち、式（Ｂ）の化合物をアルキル化（工程
２’）した後、還元する（工程３’）ことにより式
（Ｄ）の化合物に導くことができる。この場合の工程
２’のアルキル化反応には、上記本発明の化合物の製法
で述べた塩基の代わりに水素化ナトリウムのような強塩
基を用いるのが好ましく、また、工程３’の還元反応に
は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムを用いることが好ましい。
おける工程２の還元反応と工程３のＲ1 導入反応（アル
キル化反応）を入れ換えることによっても製造すること
ができる。即ち、式（Ｂ）の化合物をアルキル化（工程
２’）した後、還元する（工程３’）ことにより式
（Ｄ）の化合物に導くことができる。この場合の工程
２’のアルキル化反応には、上記本発明の化合物の製法
で述べた塩基の代わりに水素化ナトリウムのような強塩
基を用いるのが好ましく、また、工程３’の還元反応に
は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムを用いることが好ましい。
【００５１】Ｙが−（ＣＨ2)2 −又は−（ＣＨ2)3 −で
ある式（III)の化合物は、例えば下記化１０で示される
方法により製造することができる。
ある式（III)の化合物は、例えば下記化１０で示される
方法により製造することができる。
【００５２】
【化１０】
【００５３】（式中、Ｚ1 はハロゲン原子を意味し、
ｎ′は１又は２を意味し、Ｒ1 及びＺは前掲に同じもの
を意味する。）
ｎ′は１又は２を意味し、Ｒ1 及びＺは前掲に同じもの
を意味する。）
【００５４】上記化１０における工程１は、市販されて
いる２−アザシクロオクタノン又は２−アザシクロノナ
ノンを出発物質として、前記化９で示される方法の変法
における工程２’と同様にして行うことができる。工程
２のハロゲン化は、例えばJ.Am. Chem. Soc., 80, 6233
-6237 (1958) に記載の方法に従って行うことができ、
工程３及び工程４は、例えば、Helv. Chim. Acta, 41,
181-188 (1958)に記載の方法に従って行うことができ
る。
いる２−アザシクロオクタノン又は２−アザシクロノナ
ノンを出発物質として、前記化９で示される方法の変法
における工程２’と同様にして行うことができる。工程
２のハロゲン化は、例えばJ.Am. Chem. Soc., 80, 6233
-6237 (1958) に記載の方法に従って行うことができ、
工程３及び工程４は、例えば、Helv. Chim. Acta, 41,
181-188 (1958)に記載の方法に従って行うことができ
る。
【００５５】式（III)の化合物において、Ｙが−Ｏ−又
は−Ｓ−である化合物は、例えば特開平2-104572号公報
に記載の方法又はこれに準じた方法により製造すること
ができる。
は−Ｓ−である化合物は、例えば特開平2-104572号公報
に記載の方法又はこれに準じた方法により製造すること
ができる。
【００５６】式（III)の化合物において、Ｙが−Ｏ−で
ある化合物又はその光学活性体は、例えば例えば下記化
１１で示される方法により製造することができる。
ある化合物又はその光学活性体は、例えば例えば下記化
１１で示される方法により製造することができる。
【００５７】
【化１１】
【００５８】（式中、Ｔｒ，Ｒ1 及び波線は前掲に同じ
ものを意味する。）
ものを意味する。）
【００５９】上記化１１における工程１は、市販されて
いるセリンメチルエステル又はその光学活性体を出発物
質として、前記化９の工程１と同様にして行うことがで
きる。工程２のアミド化は、通常のエステルからアミド
化合物を合成する反応条件下で反応させることができ、
例えばクロロホルム、エタノールのような溶媒中、低級
アルキルアミンを約０℃〜約150 ℃で反応させることに
より行うことができる。工程３の還元は、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフランのようなエーテル類中、ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を用い、約−20
℃〜約50℃で反応させることにより行うことができる。
工程４の閉環反応は、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類中、塩基の存在下、塩化クロルアセチルを約
０℃〜約30℃で反応させることにより行うことができ
る。工程５の還元は前記化９の工程２と同様にして、ま
た工程６の脱保護は前記化９の工程４と同様にして行う
ことができる。
いるセリンメチルエステル又はその光学活性体を出発物
質として、前記化９の工程１と同様にして行うことがで
きる。工程２のアミド化は、通常のエステルからアミド
化合物を合成する反応条件下で反応させることができ、
例えばクロロホルム、エタノールのような溶媒中、低級
アルキルアミンを約０℃〜約150 ℃で反応させることに
より行うことができる。工程３の還元は、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフランのようなエーテル類中、ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を用い、約−20
℃〜約50℃で反応させることにより行うことができる。
工程４の閉環反応は、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類中、塩基の存在下、塩化クロルアセチルを約
０℃〜約30℃で反応させることにより行うことができ
る。工程５の還元は前記化９の工程２と同様にして、ま
た工程６の脱保護は前記化９の工程４と同様にして行う
ことができる。
【００６０】前記化９で示される方法の方法によれば、
原料化合物（Ａ）における立体配置は式（III'）で表さ
れる最終生成物において保持されている。一方、化１０
で示される方法により製造される式（III'')の最終生成
物はラセミ体である。また、式（III)の化合物におい
て、特開平2-104572号公報に記載の方法により製造され
る、Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ−である化合物もラセミ体であ
る。これらラセミ体の式（III)の化合物は、常法に従っ
て２種の光学異性体に分割することができる。例えば、
式（III)の化合物を光学活性酸を用いて、ジアステレオ
マー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分
離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行
われる。
原料化合物（Ａ）における立体配置は式（III'）で表さ
れる最終生成物において保持されている。一方、化１０
で示される方法により製造される式（III'')の最終生成
物はラセミ体である。また、式（III)の化合物におい
て、特開平2-104572号公報に記載の方法により製造され
る、Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ−である化合物もラセミ体であ
る。これらラセミ体の式（III)の化合物は、常法に従っ
て２種の光学異性体に分割することができる。例えば、
式（III)の化合物を光学活性酸を用いて、ジアステレオ
マー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分
離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行
われる。
【００６１】上記式（Ｉ）の化合物の製法によれば、原
料化合物である式（III)の化合物の立体配置は、生成物
である式（Ｉ）の化合物において保持されている。
料化合物である式（III)の化合物の立体配置は、生成物
である式（Ｉ）の化合物において保持されている。
【００６２】所望の立体配置を有する式（Ｉ）の化合物
はまた、式（II）の化合物と、特開平2-104572号公報に
従って製造される式（III)の化合物のラセミ体を上記製
法に従い反応させて製造した後、常法に従って光学分割
することにより製造することができる。
はまた、式（II）の化合物と、特開平2-104572号公報に
従って製造される式（III)の化合物のラセミ体を上記製
法に従い反応させて製造した後、常法に従って光学分割
することにより製造することができる。
【００６３】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製される。
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製される。
【００６４】式（Ｉ）の化合物は、反応・処理条件等に
より、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩
は、常法、例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリのよう
な塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることが
できる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処
理することにより酸付加塩に導くことができる。
より、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩
は、常法、例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリのよう
な塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることが
できる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処
理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００６５】以下に本発明の化合物、市販の消化管機能
改善薬であるメトクロプラミド塩酸塩１水和物（化合物
Ａ）についての試験結果を示し、本発明の化合物の薬理
作用の特徴について説明する。
改善薬であるメトクロプラミド塩酸塩１水和物（化合物
Ａ）についての試験結果を示し、本発明の化合物の薬理
作用の特徴について説明する。
【００６６】試験例 １：アポモルヒネ誘発嘔吐に対す
る抑制作用（抗ドーパミンＤ2 作用に基づく作用）―― １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、ア
ポモルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
拮抗作用を検討した。この試験はドーパミン遮断剤の検
出法として一般的に用いられている。0.5 ％トラガント
溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投
与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ（0.3 mg/kg)を背部
皮下に注射し、その後１時間にわたって嘔吐回数を数え
た。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比較
した抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制する
有効量（ＥＤ50値）を求めた。結果を表１に示す。
る抑制作用（抗ドーパミンＤ2 作用に基づく作用）―― １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、ア
ポモルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
拮抗作用を検討した。この試験はドーパミン遮断剤の検
出法として一般的に用いられている。0.5 ％トラガント
溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投
与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ（0.3 mg/kg)を背部
皮下に注射し、その後１時間にわたって嘔吐回数を数え
た。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比較
した抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制する
有効量（ＥＤ50値）を求めた。結果を表１に示す。
【００６７】試験例 ２：von Bezold-Jarisch反射抑制
作用（抗5-HT3 作用） 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacology, 326,
36-44 (1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄
性ラット（体重250-350 g ）をウレタン（1.5g/kg，腹
腔内）で麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）
を導出し、心拍タコメーターを介して心拍数をインク書
きオシロスコープ上に記録した。２−メチルセロトニン
（5-HT3 アゴニスト）を10-30 μg/kg静脈内投与する
と、一過性の心拍数の減少、すなわちVon Bezold-Jaris
ch反射が起こる。２−メチルセロトニンの一定量を15分
間隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた後、試
験化合物を２−メチルセロトニン投与３分前に静脈内投
与した。薬効は、試験化合物投与前の反応に対する投与
後の反応の抑制率を算出し、プロビット法により50％抑
制する有効量（ＥＤ50値）を求めた。結果を表１に示
す。
作用（抗5-HT3 作用） 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacology, 326,
36-44 (1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄
性ラット（体重250-350 g ）をウレタン（1.5g/kg，腹
腔内）で麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）
を導出し、心拍タコメーターを介して心拍数をインク書
きオシロスコープ上に記録した。２−メチルセロトニン
（5-HT3 アゴニスト）を10-30 μg/kg静脈内投与する
と、一過性の心拍数の減少、すなわちVon Bezold-Jaris
ch反射が起こる。２−メチルセロトニンの一定量を15分
間隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた後、試
験化合物を２−メチルセロトニン投与３分前に静脈内投
与した。薬効は、試験化合物投与前の反応に対する投与
後の反応の抑制率を算出し、プロビット法により50％抑
制する有効量（ＥＤ50値）を求めた。結果を表１に示
す。
【００６８】
【表１】 * ）実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。
【００６９】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ3 (5-HT3) 及びドーパミンＤ2 拮
抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、かつ毒性も低
く、制吐剤として各種の疾患、治療方法等に伴う種々の
消化器症状の治療及び予防に用いることができる。具体
的には、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰
瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿
病、食道・胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感
染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び
予防に、また過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治
療及び予防に用いることがきる。更に、各種抗癌剤もし
くはレボドーパ製剤投与時又は放射線照射時の悪心又は
嘔吐の治療及び予防に用いることができる。さらに、抗
精神病剤又は抗不安剤として、また耽溺性のある薬物
（モルヒネ，ニコチン，アンフェタミン等）の中毒に対
する治療及び予防にも使用できる。
（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ3 (5-HT3) 及びドーパミンＤ2 拮
抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、かつ毒性も低
く、制吐剤として各種の疾患、治療方法等に伴う種々の
消化器症状の治療及び予防に用いることができる。具体
的には、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰
瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿
病、食道・胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感
染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び
予防に、また過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治
療及び予防に用いることがきる。更に、各種抗癌剤もし
くはレボドーパ製剤投与時又は放射線照射時の悪心又は
嘔吐の治療及び予防に用いることができる。さらに、抗
精神病剤又は抗不安剤として、また耽溺性のある薬物
（モルヒネ，ニコチン，アンフェタミン等）の中毒に対
する治療及び予防にも使用できる。
【００７０】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、例えば制吐剤として用いる場合には、通常0.01〜
50 mg/kg/ 日、好ましくは0.1 〜10 mg/kg/ 日の範囲で
あり、抗精神病剤として用いる場合には、通常１〜100
mg/kg/日、好ましくは３〜 50 mg/kg/日の範囲である。
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、例えば制吐剤として用いる場合には、通常0.01〜
50 mg/kg/ 日、好ましくは0.1 〜10 mg/kg/ 日の範囲で
あり、抗精神病剤として用いる場合には、通常１〜100
mg/kg/日、好ましくは３〜 50 mg/kg/日の範囲である。
【００７１】式（Ｉ）化合物又は生理的に許容される酸
付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製
剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製
剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，
イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキストラ
ン，ソルビトール，シクロデキストリン，デンプン，部
分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ安息香酸メ
チル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セル
ロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒド
ロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロース
カルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラ
チン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリ
ドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸
ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウ
ム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カ
ルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪
酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂
肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラ
チン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，
プロピレングリコール，エタノール，ベンジルアルコー
ル，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が
挙げられる。
付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製
剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製
剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，
イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキストラ
ン，ソルビトール，シクロデキストリン，デンプン，部
分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ安息香酸メ
チル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セル
ロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒド
ロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロース
カルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラ
チン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリ
ドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸
ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウ
ム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カ
ルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪
酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂
肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラ
チン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，
プロピレングリコール，エタノール，ベンジルアルコー
ル，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が
挙げられる。
【００７２】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。
【００７３】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。
【００７４】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。
【００７５】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【００７６】〔再結晶溶媒〕 Ａ ：エタノール、 ＡＴ ：アセトン、 Ｅ ：ジエチルエーテル、 ＥＡ ：酢酸エチル、 ＨＸ ：ｎ−ヘキサン、 ＩＰ ：イソプロパノール、 ＰＥ ：石油エーテル、 Ｔ ：トルエン。
【００７７】〔置換基〕 Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：ｎ−プロピル基、 iPr ：イソプロピル基。
【００７８】〔ＮＭＲ〕 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｄｄ ：二重の二重線、 ｔ ：三重線、 ｑ ：四重線、 ｍ ：多重線、 d-like：二重線様。
【００７９】参考例 １―― ５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：
リジンカルボン酸の製造：
【００８０】（１） ２，６−ジフルオロピリジン 50
g をテトラヒドロフラン 200 ml に溶解し、−70℃でｎ
−ブチルリチウム 1.6Ｍヘキサン溶液 326 ml を滴下し
た。同温度で１時間攪拌後、反応液にドライアイス 29
g の固まりを少しづつ加えた。次いで、同温度で30分間
攪拌したのち、約５℃に昇温し、氷水 500 ml を加え
た。反応液を酢酸エチルで２回洗浄し、水層を濃塩酸で
ｐＨ３としたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。析出した結晶を濾取し、これを
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して２，６
−ジフルオロ−３−ピリジンカルボン酸 63g を得た。
融点 １７０〜１７１℃
g をテトラヒドロフラン 200 ml に溶解し、−70℃でｎ
−ブチルリチウム 1.6Ｍヘキサン溶液 326 ml を滴下し
た。同温度で１時間攪拌後、反応液にドライアイス 29
g の固まりを少しづつ加えた。次いで、同温度で30分間
攪拌したのち、約５℃に昇温し、氷水 500 ml を加え
た。反応液を酢酸エチルで２回洗浄し、水層を濃塩酸で
ｐＨ３としたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。析出した結晶を濾取し、これを
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して２，６
−ジフルオロ−３−ピリジンカルボン酸 63g を得た。
融点 １７０〜１７１℃
【００８１】（２） 上記生成物 63 g 、メタノール 7
00 ml 及び濃硫酸 5 ml の混合物を20時間加熱還流し
た。溶媒を減圧で留去し、残渣を氷水で希釈したのち、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出・精製して２，６−ジフルオロ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 64g を油状物として得た。
00 ml 及び濃硫酸 5 ml の混合物を20時間加熱還流し
た。溶媒を減圧で留去し、残渣を氷水で希釈したのち、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出・精製して２，６−ジフルオロ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 64g を油状物として得た。
【００８２】（３） 上記生成物 38 g のエタノール 5
00 ml 溶液に20％メチルアミンのエタノール溶液 72 g
を−20℃〜−25℃で滴下した。同温度で５時間攪拌した
のち、室温まで昇温し、反応液を減圧で濃縮した。濃縮
液に氷水を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗
し、乾燥後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：
３）から再結晶して２−フルオロ−６−メチルアミノ−
３−ピリジンカルボン酸メチル 15.7 g を得た。 融点
１５６〜１５９℃
00 ml 溶液に20％メチルアミンのエタノール溶液 72 g
を−20℃〜−25℃で滴下した。同温度で５時間攪拌した
のち、室温まで昇温し、反応液を減圧で濃縮した。濃縮
液に氷水を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗
し、乾燥後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：
３）から再結晶して２−フルオロ−６−メチルアミノ−
３−ピリジンカルボン酸メチル 15.7 g を得た。 融点
１５６〜１５９℃
【００８３】（４） 上記生成物 15.7 g のメタノール
400 ml 溶液にカリウムtert−ブトキシシド 19.1 g を
加え、３時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧で濃縮
したのち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析
出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸
メチル 16.3 g を得た。 融点 １２０〜１２２℃（ｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶）
400 ml 溶液にカリウムtert−ブトキシシド 19.1 g を
加え、３時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧で濃縮
したのち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析
出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸
メチル 16.3 g を得た。 融点 １２０〜１２２℃（ｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶）
【００８４】（５） 上記生成物 7.3 gのジメチルホル
ムアミド 70 ml溶液にＮ−ブロムスクシンイミド 7.0 g
を加え、80℃で４時間加熱した。反応液に氷水を加え、
析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 9.8 gを得た。 融点 １３６〜
１３８℃（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結
晶）
ムアミド 70 ml溶液にＮ−ブロムスクシンイミド 7.0 g
を加え、80℃で４時間加熱した。反応液に氷水を加え、
析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 9.8 gを得た。 融点 １３６〜
１３８℃（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結
晶）
【００８５】（６） 上記生成物 20 g のメタノール溶
液 100 ml に水酸化ナトリウム 3.1 gを含む水溶液 200
ml を加え、1.5 時間加熱還流した。冷後、減圧でメタ
ノールを留去したのち、濃塩酸で酸性とした。析出した
固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して目的物 18.
9 g を得た。融点 ２２４〜２２５℃
液 100 ml に水酸化ナトリウム 3.1 gを含む水溶液 200
ml を加え、1.5 時間加熱還流した。冷後、減圧でメタ
ノールを留去したのち、濃塩酸で酸性とした。析出した
固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して目的物 18.
9 g を得た。融点 ２２４〜２２５℃
【００８６】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s),7.08 (1H, d, J=5
Hz), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s)
2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s),7.08 (1H, d, J=5
Hz), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【００８７】参考例 ２―― ５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：
リジンカルボン酸の製造：
【００８８】参考例１（５）のＮ−ブロムスクシンイミ
ドの代わりにＮ−クロルスクシンイミドを用い、参考例
１と同様に反応・処理して目的物を得た。
ドの代わりにＮ−クロルスクシンイミドを用い、参考例
１と同様に反応・処理して目的物を得た。
【００８９】参考例 ３―― ５−クロロ−２−イソプロポキシ−６−メチルアミノ−
３−ピリジンカルボン酸の製造：
３−ピリジンカルボン酸の製造：
【００９０】参考例１（４）のメタノールの代わりにイ
ソプロパノールを、参考例１（５）のＮ−ブロムスクシ
ンイミドの代わりにＮ−クロルスクシンイミドをそれぞ
れ用い、参考例１と同様に反応・処理して目的物を得
た。
ソプロパノールを、参考例１（５）のＮ−ブロムスクシ
ンイミドの代わりにＮ−クロルスクシンイミドをそれぞ
れ用い、参考例１と同様に反応・処理して目的物を得
た。
【００９１】参考例 ４―― ５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−イソプロポキシ
−３−ピリジンカルボン酸の製造：
−３−ピリジンカルボン酸の製造：
【００９２】参考例１（３）の30％メチルアミンのエタ
ノール溶液の代わりにジメチルアミンを、参考例１
（４）のメタノールの代わりにイソプロパノールを、参
考例１（５）のＮ−ブロムスクシンイミドの代わりにＮ
−クロルスクシンイミドをそれぞれ用い、参考例１と同
様に反応・処理して目的物を得た。
ノール溶液の代わりにジメチルアミンを、参考例１
（４）のメタノールの代わりにイソプロパノールを、参
考例１（５）のＮ−ブロムスクシンイミドの代わりにＮ
−クロルスクシンイミドをそれぞれ用い、参考例１と同
様に反応・処理して目的物を得た。
【００９３】参考例 ５―― ３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン
の製造：
の製造：
【００９４】（１） α−アミノ−ε−カプロラクタム
125 gとトリエチルアミン 118 gのクロロホルム 600 m
l 懸濁液に、クロロトリフェニルメタン 288 gを氷冷下
で攪拌しながら加えた。この混合物を同条件下で、さら
に１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。析出物を
濾取し、これをアセトンで十分に洗浄後、乾燥してα−
トリフェニルメチルアミノ−ε−カプロラクタム 330 g
を得た。 融点 240 〜241 ℃
125 gとトリエチルアミン 118 gのクロロホルム 600 m
l 懸濁液に、クロロトリフェニルメタン 288 gを氷冷下
で攪拌しながら加えた。この混合物を同条件下で、さら
に１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。析出物を
濾取し、これをアセトンで十分に洗浄後、乾燥してα−
トリフェニルメチルアミノ−ε−カプロラクタム 330 g
を得た。 融点 240 〜241 ℃
【００９５】（２） 上記生成物 100 gとヨードエタン
65 g のジメチルホルムアミド 500 ml 溶液に、60％水
素化ナトリウム 12 g を室温で攪拌しながら徐々に加
え、同条件下で４時間攪拌した後、氷水中に注いだ。反
応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
した。得られた結晶を濾取し、乾燥して１−エチル−３
−トリフェニルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼ
ピン−２−オン 88 g を得た。 融点 120 〜121 ℃
65 g のジメチルホルムアミド 500 ml 溶液に、60％水
素化ナトリウム 12 g を室温で攪拌しながら徐々に加
え、同条件下で４時間攪拌した後、氷水中に注いだ。反
応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
した。得られた結晶を濾取し、乾燥して１−エチル−３
−トリフェニルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼ
ピン−２−オン 88 g を得た。 融点 120 〜121 ℃
【００９６】（３） 水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液 180 g
にトルエン 800 ml を加え、これに上記生成物83 gを氷
冷下攪拌しながら加え、同条件下で１時間攪拌した後、
室温でさらに２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水と48
％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取し
た。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。得られた油状の残渣をエタ
ノールで結晶化させた後、結晶を濾取し、乾燥して１−
エチル−３−トリフェニルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン65gを得た。 融点 85〜86℃
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液 180 g
にトルエン 800 ml を加え、これに上記生成物83 gを氷
冷下攪拌しながら加え、同条件下で１時間攪拌した後、
室温でさらに２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水と48
％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取し
た。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。得られた油状の残渣をエタ
ノールで結晶化させた後、結晶を濾取し、乾燥して１−
エチル−３−トリフェニルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン65gを得た。 融点 85〜86℃
【００９７】（４） 上記生成物 134 gのテトラヒドロ
フラン 30 ml溶液に10％塩酸 500 mlを加え、室温で２
時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、次
いで水層に過剰の炭酸カリウムを加えた後、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物48 gを油状物として得
た。
フラン 30 ml溶液に10％塩酸 500 mlを加え、室温で２
時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、次
いで水層に過剰の炭酸カリウムを加えた後、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物48 gを油状物として得
た。
【００９８】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.
04 (3H, t, J=7.5Hz), 1.3-1.9 (8H,m), 2.42 (1H, dd,
J=13.5Hz, J=6.9Hz), 2.5-2.6 (4H, m), 2.70 (1H, d
d, J=13.5, J=3.5Hz), 2.98 (1H, m).
04 (3H, t, J=7.5Hz), 1.3-1.9 (8H,m), 2.42 (1H, dd,
J=13.5Hz, J=6.9Hz), 2.5-2.6 (4H, m), 2.70 (1H, d
d, J=13.5, J=3.5Hz), 2.98 (1H, m).
【００９９】参考例 ６―― （Ｒ）３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピンの製造：
ゼピンの製造：
【０１００】参考例５（１）におけるα−アミノ−ε−
カプロラクタムの代わりに（Ｒ）−α−アミノ−ε−カ
プロラクタムを用い、参考例５と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得た。
カプロラクタムの代わりに（Ｒ）−α−アミノ−ε−カ
プロラクタムを用い、参考例５と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得た。
【０１０１】参考例 ７―― （Ｓ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
アゼピンの製造：
アゼピンの製造：
【０１０２】参考例５（１）におけるα−アミノ−ε−
カプロラクタムの代わりに（Ｓ）−α−アミノ−ε−カ
プロラクタムを用い、参考例５と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得た。
カプロラクタムの代わりに（Ｓ）−α−アミノ−ε−カ
プロラクタムを用い、参考例５と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得た。
【０１０３】参考例 ８―― ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン
の製造：
の製造：
【０１０４】参考例５（２）におけるヨードエタンの代
わりにヨードメタンを用い、参考例５と同様に反応・処
理して目的物を油状物として得た。
わりにヨードメタンを用い、参考例５と同様に反応・処
理して目的物を油状物として得た。
【０１０５】参考例 ９―― ３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン
の製造：
の製造：
【０１０６】（１） ２−アザシクロオクタノン 27 g
とヨードエタン 50 g のテトラヒドロフラン 250 ml 溶
液に、60％水素化ナトリウム 10 g を氷冷下で攪拌しな
がら徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した
後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（100:1)で溶出・精製し
て１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−オン
36 g を油状物として得た。
とヨードエタン 50 g のテトラヒドロフラン 250 ml 溶
液に、60％水素化ナトリウム 10 g を氷冷下で攪拌しな
がら徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した
後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（100:1)で溶出・精製し
て１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−オン
36 g を油状物として得た。
【０１０７】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.
15 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.7 (6H, m), 1.82 (2H, m),
2.48 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=7Hz), 3.47 (2H, m).
15 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.7 (6H, m), 1.82 (2H, m),
2.48 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=7Hz), 3.47 (2H, m).
【０１０８】（２） 上記生成物 25 g のクロロホルム
200 ml 溶液に、五塩化リン 34 g を氷冷下で攪拌しな
がら徐々に加え、同温度で30分間攪拌した。この混合液
にヨウ素 0.4 gを氷冷下で攪拌しながら加え、次いで臭
素25 gを同条件下でゆっくり滴下した後、２時間加熱還
流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチル
に溶解後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液で順に洗浄し
た。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で溶出・精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンから
再結晶して３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒド
ロアゾシン−２−オンと３−クロロ−１−エチル−１Ｈ
−ヘプタヒドロアゾシン−２−オンの混合物 10 g を得
た。
200 ml 溶液に、五塩化リン 34 g を氷冷下で攪拌しな
がら徐々に加え、同温度で30分間攪拌した。この混合液
にヨウ素 0.4 gを氷冷下で攪拌しながら加え、次いで臭
素25 gを同条件下でゆっくり滴下した後、２時間加熱還
流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチル
に溶解後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液で順に洗浄し
た。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で溶出・精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンから
再結晶して３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒド
ロアゾシン−２−オンと３−クロロ−１−エチル−１Ｈ
−ヘプタヒドロアゾシン−２−オンの混合物 10 g を得
た。
【０１０９】（３） 上記混合物 10 g 、アジ化ナトリ
ウム 12 g とヨウ化ナトリウム2.0 gのジメチルホルム
アミド 100 ml 溶液を80℃で一晩攪拌した後、氷水にあ
け、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製して３−アジド
−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−オン
4.8 gを油状物として得た。
ウム 12 g とヨウ化ナトリウム2.0 gのジメチルホルム
アミド 100 ml 溶液を80℃で一晩攪拌した後、氷水にあ
け、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製して３−アジド
−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−オン
4.8 gを油状物として得た。
【０１１０】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.
18 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.8 (6H, m), 2.2 (2H, m),
3.08 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.76 (1
H, m), 4.0 (1H, dd, J=10.5Hz, J=5.6Hz).
18 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.8 (6H, m), 2.2 (2H, m),
3.08 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.76 (1
H, m), 4.0 (1H, dd, J=10.5Hz, J=5.6Hz).
【０１１１】（４） 水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの 70 ％トルエン溶液 36.
4 g にトルエン 100 ml を加え、これに上記生成物4.8
g を氷冷下攪拌しながらゆっくり加え、添加終了後昇温
し、室温で２時間攪拌した。反応液に水と48％水酸化ナ
トリウム水溶液を氷冷下で攪拌しながらゆっくり加えト
ルエン層を分取したのち、ジエチルエーテルで抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去して目的物 3.8 gを油状物として得
た。
シ）アルミニウムナトリウムの 70 ％トルエン溶液 36.
4 g にトルエン 100 ml を加え、これに上記生成物4.8
g を氷冷下攪拌しながらゆっくり加え、添加終了後昇温
し、室温で２時間攪拌した。反応液に水と48％水酸化ナ
トリウム水溶液を氷冷下で攪拌しながらゆっくり加えト
ルエン層を分取したのち、ジエチルエーテルで抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去して目的物 3.8 gを油状物として得
た。
【０１１２】参考例 １０―― （Ｓ）−６−アミノ−４−エチルヘキサヒドロ−１，４
−オキサゼピンの製造：
−オキサゼピンの製造：
【０１１３】（１）（Ｄ）−セリンメチルエステル・塩
酸塩 30 g をクロロホルム 300 ml に懸濁し、これにト
リエチルアミン 47 g 及びクロロトリフェニルメタン 5
4 g を加え、０〜10℃で２時間攪拌した。反応液を水洗
したのち、溶媒を減圧で留去し、残渣に70％エチルアミ
ンの水溶液 125 g及びエタノール120 mlを加え、24時間
加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
・精製して（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−トリフェニル
メチルアミノ−Ｎ−エチルプロピオンアミド 29 g を結
晶として得た。
酸塩 30 g をクロロホルム 300 ml に懸濁し、これにト
リエチルアミン 47 g 及びクロロトリフェニルメタン 5
4 g を加え、０〜10℃で２時間攪拌した。反応液を水洗
したのち、溶媒を減圧で留去し、残渣に70％エチルアミ
ンの水溶液 125 g及びエタノール120 mlを加え、24時間
加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
・精製して（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−トリフェニル
メチルアミノ−Ｎ−エチルプロピオンアミド 29 g を結
晶として得た。
【０１１４】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.
09 (3H, t, J=7Hz), 1.96 (1H, t, J=5Hz), 2.77 (1H,
m), 2.95 (1H, m), 3.04-3.35 (3H, m), 3.57 (1H, m),
7.10-7.50 (16H, m)
09 (3H, t, J=7Hz), 1.96 (1H, t, J=5Hz), 2.77 (1H,
m), 2.95 (1H, m), 3.04-3.35 (3H, m), 3.57 (1H, m),
7.10-7.50 (16H, m)
【０１１５】（２）上記生成物 7.0 gをテトラヒドロフ
ラン 70 mlに溶かし、室温で１Ｍボラン−テトラヒドロ
フラン溶液 19 mlを加え、加熱還流した。反応液を室温
に冷却後メタノール 40 mlを加え、再び１時間加熱還流
した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣にクロロホルム
20 ml及びトリエチルアミン 3.8 gを加え、０〜10℃で
塩化クロルアセチル2.1 g を滴下した。10℃で１時間攪
拌したのち、溶媒を減圧で留去し、残渣にエタノール 3
2 ml及び水酸化カリウム 1.5 gを加え、室温で18時間攪
拌した。反応液に水を加えたのち、ジエチルエーテルで
抽出し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精
製して（Ｓ）−６−トリフェニルメチルアミノ−４−エ
チルヘキサヒドロ−３−オキソ−１，４−オキサゼピン
1.8 gを結晶として得た。
ラン 70 mlに溶かし、室温で１Ｍボラン−テトラヒドロ
フラン溶液 19 mlを加え、加熱還流した。反応液を室温
に冷却後メタノール 40 mlを加え、再び１時間加熱還流
した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣にクロロホルム
20 ml及びトリエチルアミン 3.8 gを加え、０〜10℃で
塩化クロルアセチル2.1 g を滴下した。10℃で１時間攪
拌したのち、溶媒を減圧で留去し、残渣にエタノール 3
2 ml及び水酸化カリウム 1.5 gを加え、室温で18時間攪
拌した。反応液に水を加えたのち、ジエチルエーテルで
抽出し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精
製して（Ｓ）−６−トリフェニルメチルアミノ−４−エ
チルヘキサヒドロ−３−オキソ−１，４−オキサゼピン
1.8 gを結晶として得た。
【０１１６】（３）上記生成物 0.7 gをトルエン 200 m
l に溶かし、室温で70％水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液 2.5 gを加
え、８時間攪拌した。反応液に氷水を加えたのち、トル
エン層を分取し、溶媒を減圧で留去して（Ｓ）−６−ト
リフェニルメチルアミノ−４−エチルヘキサヒドロ−
１，４−オキサゼピン 0.58 g を得た。
l に溶かし、室温で70％水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液 2.5 gを加
え、８時間攪拌した。反応液に氷水を加えたのち、トル
エン層を分取し、溶媒を減圧で留去して（Ｓ）−６−ト
リフェニルメチルアミノ−４−エチルヘキサヒドロ−
１，４−オキサゼピン 0.58 g を得た。
【０１１７】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 0.
85 (3H, t, J=7Hz), 1.72 (1H, dd, J=6Hz, J=12Hz),
2.18-2,68 (6H,m), 2.95 (1H, m), 3.40(1H, dd, J=5H
z, J=14Hz), 3.60-3.75 (3H, m), 7.12-7.65 (15H, m)
85 (3H, t, J=7Hz), 1.72 (1H, dd, J=6Hz, J=12Hz),
2.18-2,68 (6H,m), 2.95 (1H, m), 3.40(1H, dd, J=5H
z, J=14Hz), 3.60-3.75 (3H, m), 7.12-7.65 (15H, m)
【０１１８】（４）上記生成物を用い、参考例５（４）
と同様に反応・処理して目的物を得た。
と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１１９】参考例 １１―― （Ｒ）−６−アミノ−４−エチルヘキサヒドロ−１，４
−オキサゼピンの製造：
−オキサゼピンの製造：
【０１２０】参考例１０（１）の（Ｄ）−セリンメチル
エステル・塩酸塩の代わりに（Ｌ）−セリンメチルエス
テル・塩酸塩を用い、参考例１０と同様に反応・処理し
て目的物を得た。
エステル・塩酸塩の代わりに（Ｌ）−セリンメチルエス
テル・塩酸塩を用い、参考例１０と同様に反応・処理し
て目的物を得た。
【０１２１】実施例 １―― ５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ
ベンズアミドの製造：
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ
ベンズアミドの製造：
【０１２２】５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルア
ミノ安息香酸 8.06 g 、３−アミノ−１−エチル−１Ｈ
−ヘキサヒドロアゼピン 5.3 gのジクロロメタン 100 m
l 溶液に室温で攪拌しながら１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 7.88 g
を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を水 100ml
、10％水酸化ナトリウム水溶液 100 ml で順次洗浄
し、有機層を無水マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出・
精製し、エタノールから再結晶して目的物 5.3 gを得
た。
ミノ安息香酸 8.06 g 、３−アミノ−１−エチル−１Ｈ
−ヘキサヒドロアゼピン 5.3 gのジクロロメタン 100 m
l 溶液に室温で攪拌しながら１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 7.88 g
を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を水 100ml
、10％水酸化ナトリウム水溶液 100 ml で順次洗浄
し、有機層を無水マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出・
精製し、エタノールから再結晶して目的物 5.3 gを得
た。
【０１２３】融点 １４１〜１４３℃；1 H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.04 (3H, t, J
=7Hz), 1.5-2,0 (6H,m),2.45-2.9 (6H, m), 2.95 (3H,
d, J=5Hz), 3.96 (3H, s), 4.28 (1H, m), 4.68(1H, d-
like), 6.12 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.44 (1H, d-lik
e).
=7Hz), 1.5-2,0 (6H,m),2.45-2.9 (6H, m), 2.95 (3H,
d, J=5Hz), 3.96 (3H, s), 4.28 (1H, m), 4.68(1H, d-
like), 6.12 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.44 (1H, d-lik
e).
【０１２４】実施例 ２―― （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチ
ルアミノベンズアミドの製造：
ヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチ
ルアミノベンズアミドの製造：
【０１２５】５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルア
ミノ安息香酸 1.25 g のジメチルホルムアミド溶液 10
mlに室温で攪拌しながらＮ，Ｎ′−カルボジイミダゾー
ル 0.98 g を加えた。この混合溶液を室温で５時間攪拌
したのち、（Ｒ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘ
キサヒドロアゼピン 0.86 g を加え、室温で一昼夜攪拌
した。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、これにクロロ
ホルムを加えたのち、10％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄した。クロロホルム層を無水マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：
１）で溶出・精製し、酢酸エチルから再結晶して目的物
0.99 g を得た。融点 １１４〜１１５℃
ミノ安息香酸 1.25 g のジメチルホルムアミド溶液 10
mlに室温で攪拌しながらＮ，Ｎ′−カルボジイミダゾー
ル 0.98 g を加えた。この混合溶液を室温で５時間攪拌
したのち、（Ｒ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘ
キサヒドロアゼピン 0.86 g を加え、室温で一昼夜攪拌
した。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、これにクロロ
ホルムを加えたのち、10％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄した。クロロホルム層を無水マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：
１）で溶出・精製し、酢酸エチルから再結晶して目的物
0.99 g を得た。融点 １１４〜１１５℃
【０１２６】実施例 ３〜１９―― 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して、化１２及び化１３で表される表２及び表３の化
合物を得た。
理して、化１２及び化１３で表される表２及び表３の化
合物を得た。
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ （℃） 再結晶 実施例 Ｒ4 Ｒ3 Ｒ1 Ｙ 融点 溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ３* Cl NHMe Et CH2 116-118 EA ４ Br NHMe Et CH2 140-142 T ５ Cl NHMe Me CH2 176-177 A-E ６ Cl NHEt Et CH2 101-103 T-E ７ Cl NHMe Et (CH2)2 アモルファス ─────────────────────────────── ８ Cl NHMe Et O 147-148 EA ９* Cl NHMe Et O 105-106 A-E 10** Cl NHMe Et O 101-103 EA 11 Br NHMe Et O 157-159 IP ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━* ：Ｓ体，**：Ｒ体
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】
【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ （℃） 再結晶 実施例 Ｒ4 Ｒ3 Ｒ2 Ｑ 融点 溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 12 Br NHMe OMe 125-127 PE 13** Br NHMe OMe 117-119 PE 14* Br NHMe OMe 120-121 HX-EA 15 Cl NHMe OMe 132-133 PE-E 16 Cl NHMe O-iPr HCl 94-98 AT 17 Cl NH2 OMe 139-142 E-IP 18 Cl NH2 OEt 90-94 PE-E 19 Cl NMe2 O-iPr HCl,1/4H2O <35 AT ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━* ：Ｓ体，**：Ｒ体
【０１３１】製剤例 １：―― 錠剤の製造（5 mg錠） ５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ
ベンズアミド（５ g）、乳糖（80 g）、トウモロコシデ
ンプン（30 g）、結晶セルロース（25 g）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（3 g ）、軽質無水ケイ酸（0.7 g
）、及びステアリン酸マグネシウム（1.3 g ）。
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ
ベンズアミド（５ g）、乳糖（80 g）、トウモロコシデ
ンプン（30 g）、結晶セルロース（25 g）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（3 g ）、軽質無水ケイ酸（0.7 g
）、及びステアリン酸マグネシウム（1.3 g ）。
【０１３２】上記成分を常法により混合、造粒したの
ち、１錠あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。
ち、１錠あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。
【０１３３】製剤例 ２：―― 散剤の製造（１％） ５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキサミド（10 g）、乳糖（960 g
）、ヒドロキシプロピルセルロース（25 g）、及び軽
質無水ケイ酸（5 g ）。
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキサミド（10 g）、乳糖（960 g
）、ヒドロキシプロピルセルロース（25 g）、及び軽
質無水ケイ酸（5 g ）。
【０１３４】常法により、上記成分を混合したのち、散
剤に製する。
剤に製する。
【０１３５】
【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ3 (5-HT3) 及びドーパミンＤ2 拮
抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、制吐剤として各
種の疾患、治療方法等に伴う種々の消化器症状の治療及
び予防に用いることができる。具体的には、急・慢性胃
炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下
垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾
患、小児の周期性嘔吐症、上気道感染症などの疾患にお
ける食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快
感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び予防に、また過敏
性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治療及び予防に用い
ることがきる。更に、各種抗癌剤もしくはレボドーパ製
剤投与時又は放射線照射時の悪心又は嘔吐の治療及び予
防に用いることができる。
る本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ3 (5-HT3) 及びドーパミンＤ2 拮
抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、制吐剤として各
種の疾患、治療方法等に伴う種々の消化器症状の治療及
び予防に用いることができる。具体的には、急・慢性胃
炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下
垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾
患、小児の周期性嘔吐症、上気道感染症などの疾患にお
ける食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快
感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び予防に、また過敏
性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治療及び予防に用い
ることがきる。更に、各種抗癌剤もしくはレボドーパ製
剤投与時又は放射線照射時の悪心又は嘔吐の治療及び予
防に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２２３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２２３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３
Claims (8)
- 【請求項１】 下記化１で表される環状アミン誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、ＸはＣＨ又はＮを意味し、Ｙは−（ＣＨ2)ｎ
−，−Ｏ−又は−Ｓ−を意味し、ｎは１，２又は３を意
味し、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ3 はアミノ基，モノ（低級）アル
キルアミノ基又はジ（低級）アルキルアミノ基を意味
し、Ｒ4 はハロゲン原子を意味し、波線（〜）はそれが
結合している炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであ
ることを意味する。但し、ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ
2 −，−Ｏ−又は−Ｓ−であるとき、Ｒ3 はモノ（低
級）アルキルアミノ基を意味する。〕 - 【請求項２】 Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 がメトキシ
基である請求項１記載の化合物又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩。 - 【請求項３】 ＸがＣＨであり、Ｙが−ＣＨ2 −又は−
Ｏ−であり、Ｒ3 がメチルアミノ基である請求項２記載
の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩。 - 【請求項４】 ＸがＮであり、Ｙが−ＣＨ2 −であり、
Ｒ3 がメチルアミノ基である請求項２記載の化合物又は
その生理的に許容される酸付加塩。 - 【請求項５】 ５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−
ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４
−メチルアミノベンズアミド又はその生理的に許容され
る酸付加塩。 - 【請求項６】 ５−クロロ−Ｎ−（４−エチルヘキサヒ
ドロ−１，４−オキサゼピン−６−イル）−２−メトキ
シ−４−メチルアミノベンズアミド又はその生理的に許
容される酸付加塩。 - 【請求項７】 ５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−
ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−６
−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド又はその
生理的に許容される酸付加塩。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の環状
アミン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を含
有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24661895A JPH0967347A (ja) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24661895A JPH0967347A (ja) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0967347A true JPH0967347A (ja) | 1997-03-11 |
Family
ID=17151090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24661895A Pending JPH0967347A (ja) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0967347A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6979690B2 (en) | 2002-01-07 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Oxo or oxy-pyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators |
| US8829028B2 (en) | 2002-05-16 | 2014-09-09 | Serodus As | 5-HT4 receptor antagonists for the treatment of heart failure |
-
1995
- 1995-08-30 JP JP24661895A patent/JPH0967347A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6979690B2 (en) | 2002-01-07 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Oxo or oxy-pyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators |
| US8829028B2 (en) | 2002-05-16 | 2014-09-09 | Serodus As | 5-HT4 receptor antagonists for the treatment of heart failure |
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