JPH05221942A - 新規なジエチレントリアミン誘導体 - Google Patents

新規なジエチレントリアミン誘導体

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JPH05221942A
JPH05221942A JP4317924A JP31792492A JPH05221942A JP H05221942 A JPH05221942 A JP H05221942A JP 4317924 A JP4317924 A JP 4317924A JP 31792492 A JP31792492 A JP 31792492A JP H05221942 A JPH05221942 A JP H05221942A
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alkyl
hydrogen
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diethylenetriamine
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JP4317924A
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Gamal Dr Mikhail
ガマル・ミクハイル
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 金属イオンに対し非常に高い結合定数を有す
る式 〔Ｘはヘテロ原子群(hetero atom grouping)を含有して
いてもよいＣ６−〜Ｃ１４−アリーレン、又はヘテロ原
子群（Ｎ，Ｏ，Ｓ（１×、数回））を含有するＣ１−〜
Ｃ２０−アルキレンを表わし、 等を表わしＸ′及びＸ″は水素、Ｃ１−〜Ｃ１０−アル
キル又はＣ６−〜Ｃ１０−アリールを表わし、Ｒは、水
素、アンモニウム又はアルカリ金属の１当量又はアルカ
リ土類金属の1/2当量を表わし、ｎは、０、１、２、３
又は４を表わし、Ｒ′は、Ｃ１−〜Ｃ４−アルキル、塩
素又は臭素を表わす、〕で示されるジエチレントリアミ
ン誘導体。 【効果】 上記化合物は、錯体化親和性を有する。医薬
品、診断薬又は環境保護において用いうる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】金属錯体化化合物（metal-comple
xing compound）は分析、研究、医薬及び環境技術にお
いて多数の用途が見出されている。いくつかを例示する
と、金属イオンの回収、除去並びに選択的分離、体内か
らの毒性或いは放射性金属イオンの治療的除去、及びイ
オン担体としての利用がある。特定の作用部位に金属イ
オンを運ぶことを可能とする高分子物質或いは他の構造
物と錯体化化合物（complexingcompound）との間の結
合、好ましくは共有結合が、多くの場合の目的である。
【０００２】
【従来の技術】特に興味ある利用分野は医薬及び診断薬
において見出されうる。このように、モノクローナル抗
体−金属錯体結合体（conjugate）を用いた癌治療が述
べられている［Kozak et al，Trend in Biotechnolog
y，４，２５９−２６４（１９８５）及び Proc．Natl．
Acad．Sci．USA ８３，４７４（１９８６）参照］。
【０００３】いわゆる磁気共鳴像映（magnetic resonan
ce imaging＝ＭＲＩ）における金属錯体の利用も述べら
れている［例えば Magerstadt et al，Magnetic Resona
nceImad．３，８０８−８１２（１９８６、参照）］。
【０００４】ランタニド錯体（lanthanide complex）
は、とりわけ診断薬目的のための「レポーターグループ
（Reporter Group）」として記載されている［例えば、
Clinical Biochem．２１，１７３−１７８（１９８８）
及びＥＰＡ ２９８，９３９参照］。
【０００５】金属錯体化化合物及び対応する金属錯体の
更なる利用は、例えばＷＯ９０／０９３７９、ＷＯ９０
／０８１３８、ＷＯ９０／０８１３４、ＷＯ８９／０１
４７６、ＷＰ８９／１１８６８、ＷＯ８９／１１４７
５、ＷＯ８９／０５８０２及びＷＯ９０／１１２８２に
見出すことができる。
【０００６】医薬、診断薬、分析及び環境技術における
利用のためには、錯体化試薬（complexing agent）はと
りわけ高い錯体化定数（complexing constant＝Ｋｓ）
を有さねばならない。更に錯体化試薬、錯体及び錯塩並
びにそれらの結合体は、次の要件：高水溶性、使用条件
下での高選択性、非毒性、作用部位に対する特異性、高
金属選択性及び結合可能な構造、を満たさねばならな
い。これらの要件は適切な構成成分の選択により影響さ
れうる。
【０００７】ジエチレントリアミン五酢酸（diethylene
triaminepentaacetic acid）及びエチレンジアミン四酢
酸（ethylenediaminetetraacetic acid）の４−イソチ
オシアナトベンジル誘導体が金属錯体化化合物の具体例
として述べられている［エフ・ケアナら（F．Keana et
al.），J．Org．Chem．５５，２８６８−２８７１（１
９９０）］。高分子物質及び／又は生体分子への結合は
ここではイソチオシアネート基との反応を介して達成さ
れる。金属錯体の低い金属選択性と低い安定性がこれら
の化合物の欠点である。
【０００８】他の錯体化合物、Ｎ,Ｎ′−ビス−（２−
ヒドロキシベンジル）−１−（４−ブロモアセトアミド
ベンジル）−１,２−エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ′−二酢
酸はブロモアセトアミドベンジル基によつて抗体と結合
することができる［シー・ジエー・マチアスら（C．J．
Mathias et al.），Bioconjugate Chem．１，２０４−
２１１（１９９０）］。金属選択性は十分であるが、対
応する錯体の安定性が低い。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかして本発明は、改
良された錯体化化合物、特に改良された錯体化親和性
（complexing affinity）及び変化しうる結合可能性を
有する化合物、及び対応する錯体及び／又は錯塩を提供
する目的に基づいている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】下記式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
【００１２】式中、Ｘはヘテロ原子の群（hetero atom
grouping）を含有していてもよいＣ5−〜Ｃ14−アリー
レン、又はヘテロ原子の群（Ｎ，Ｏ、Ｓ（１×、数
回））を含有するＣ1−〜Ｃ20−アルキレンを表わし、
【００１３】
【化４】
【００１４】を表わし、ここでＲ1及びＲ2は互いに独立
に、それぞれ水素、フエニル基で置換されていてもよい
飽和又は不飽和のＣ1−〜Ｃ20−アルキル基、又はフエ
ニル基を表わし、Ｘ′及びＸ″は互いに独立に、それぞ
れ水素、Ｃ1−〜Ｃ10−アルキル又はＣ6−〜Ｃ10−アリ
ールを表わし、かかるアルキル又はアリール基は更にＹ
型の置換基で置換されていてもよく、Ｒはそれぞれの場
合に独立に、水素、アンモニウム又はアルカリ金属の１
当量又はアルカリ土類金属の1/2当量を表わし、ｎはそ
れぞれの場合に独立に、０、１、２、３又は４を表わ
し、Ｒ′はそれぞれの場合に独立に、Ｃ1−〜Ｃ4−アル
キル、塩素又は臭素を表わす、で示されるジエチレント
リアミン誘導体に関する。
【００１５】Ｘがヘテロ原子を含有するアリーレンを表
わす場合、可能なヘテロ原子は、特に、窒素原子であ
る。ヘテロ原子を含有するアリーレンの個々の具体例
は：ピリジレン、ピリミジレン、インドリレン及びキノ
クレンである。
【００１６】Ｙがハロゲン又はＣＯＣＨ2−ハロゲンを
表わす場合、可能なハロゲン原子は、特に、塩素、臭素
及び沃素である。
【００１７】Ｒが１当量のアルカリ金属を表わす場合、
ナトリウム又はカリウムが特に可能であり、Ｒが1/2当
量のアルカリ土類金属を表わす場合、マグネシウム及び
カルシウムが特に可能である。
【００１８】好ましくは、Ｘがヘテロ原子を含有しない
Ｃ6−〜Ｃ10−アリーレン又はＣ1−〜Ｃ8−アルキレン
であり、Ｙが−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ2−ハロゲ
ン、ハロゲン、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ−Ｎ−オキシスクシ
ンイミド、−Ｎ−マレイミド、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、
−ＳＨ又は
【００１９】
【化５】
【００２０】であり、Ｘ′及びＸ″が同一であり、そし
て水素、Ｃ1−〜Ｃ6−アルキル又はフエニルであり、基
Ｒが同一であり、そして水素、ナトリウム、カリウム、
マグネシウム又はカルシウムであり、２個のｎが同一で
あり、そして０、１又は２であり、そして全てのＲ1が
同一であり、そしてメチル、エチル又は塩素を表わす。
【００２１】特に好ましくは、Ｘがフエニレン、ナフチ
レン、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロ
ピレン、ｎ−ブチレン又はｉ−ブチレンであり、Ｙがヒ
ドロキシル、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ又はハロゲンであ
り、Ｘ′及びＸ″が同一であり、そして水素、メチル、
エチル又はフエニルであり、Ｒが同一であり、そしてナ
トリウム又はカリウムであり、２個のｎが同一であり、
そして０又は１であり、そして２個のＲ′が同一であ
り、そしてメチル又は塩素である。
【００２２】本発明の式（Ｉ）のジエチレントリアミン
誘導体は、最も広範な金属イオンと錯体（complexes）
を形成することができる。本発明はかかる錯体にも関す
るものである。かかる錯体の中心金属イオンとして可能
なものは、例えば原子番号２１−２９、３１、３２、３
８、３９、４２−４６、４８、４９及び５７−８３を有
する元素のイオンである。
【００２３】錯体が用いる目的によつて、或る種の中心
金属が好ましいものとなる。原子番号２１−２９、４
２、４４及び５７−７０を有する元素の２−又は３−価
のイオン、特にクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、
鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニツケル（ＩＩ）、銅
（ＩＩ）、プラセオジミウム（praseodymium）（ＩＩ
Ｉ）、ネオジミウム（neodymium）（ＩＩＩ）、サマリ
ウム（ＩＩＩ）及びイツテルビウム（ＩＩＩ）のイオン
がＭＲＩ診断薬における用途に好ましい。
【００２４】もし強い磁気モーメントが所望なら、ガド
リニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロ
ジウム（dysprozium）（ＩＩＩ）、ホルミウム（holmiu
m）（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）及び鉄（ＩＩ
Ｉ）のイオンが好ましい。
【００２５】核医薬（nuclear medicine）における用途
には、全ての又はいくつかの中心金属イオンを放射性元
素から誘導することができる。例を挙げるとすれば、
銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、イツトリウ
ム、ストロンチウム、テクネチウム（technetium）、イ
ンジウム、イツテルビウム（ytterbium）、ガトリニウ
ム（gatolinium）、サマリウム及びイリジウム元素の放
射性同位元素である。
【００２６】例えばランタニド元素の如き高い原子番号
の元素から誘導され中心金属イオンはＸ線診断における
利用に特に適している。
【００２７】本発明のジエチレントリアミン誘導体は、
ジエチレントリアミンから出発してそれ自体公知の方法
で製造することができる［例えば Bioconjugate Chem．
１、２０１−２０４（１９９０）及び Austr．J．Che
m．３２、５１９（１９７９）参照］。
【００２８】種々の中心金属は、例えば全てのＲが水素
である式（Ｉ）の親化合物（parentcompound）を該金属
の所望の塩又は酸化物と反応させることにより導入する
ことができる。
【００２９】式（Ｉ）のジエチレントリアミン誘導体は
最も広範な該断及び治療目的、例えば生物分子（例えば
蛋白、核酸及び抗体）及び活性化合物の蛍光標識及び放
射性標識のため、核医薬、磁気共鳴像映において、並び
に金属塩を用いた治療において、用いることができる。
【００３０】標識プロセスにおいては、特定の生物分子
又は活性化合物への結合（化学結合）はＹ基を介して達
成される。
【００３１】本発明のジエチレントリアミン誘導体は、
それらの分子幾何学の故にそれらが安定な金属錯体であ
り、結合基Ｙの選択に関し大きな融通性があるという利
点を有している。
【００３２】
【実施例】実施例１ １,７−ジフタロイルジエチレントリアミン：（１） １９２ｇ（１.３モル）の無水フタール酸を２ｌの沸騰
クロロホルムに完全に溶かす。激しく撹拌しながら、６
２ｇ（０.６モル）のジエチレントリアミンを８０分か
けて５０℃で添加する。反応混合物は黄色になり、淡色
沈澱物が形成する。クロロホルムを留去し、残渣を１３
５℃で２時間加熱する。粗生成物を粉砕し、最少量のク
ロロホルムに溶解し、充分に濾過する。生成物を３倍量
のエタノールを添加して沈澱させ、濾別し、乾燥し、ク
ロロホルム−エタノールから再結する。１２０℃で乾燥
し、１３５ｇ（６１％収率）の融点１７５−１７６℃
（文献値＝１８０℃）の白色固体が得られる。
【００３３】実施例２ａ） ４−（ｐ−ニトロベンジル）−１,７−ジフタロイルジ
エチレントリアミン（２ａ） ９.６ｇのＫＯＨ（１６８ミリモル）を１００ｍｌの熱
エタノールに完全に溶かす。６０ｇ（１６８ミリモル）
の実施例１で得られた化合物１を室温で投入し、混合物
を還流下２.５時間加熱する。濁つた混合物が形成す
る。激しく撹拌しながら３７.５ｇ（１６８ミリモル）
のｐ−ニトロベンジルブロマイトを添加し、混合物を還
流下更に１６時間加熱する。濁つた混合物を熱濾過す
る。濾液を冷却したのち、形成された残渣（residue）
を分離し、真空中で乾燥し、融点１３０−１３１℃（文
献値＝１２９−１３０℃）の白色固体６６ｇ（８０％収
率）が得られる。
【００３４】実施例２ｂ）−２ｃ） 下記実施例２ｂ及び２ｃにおける化合物は、１,７−ジ
フタロイルジエチレントリアミン（１）を対応するアル
キルハライドでＮ−アルキル化することにより、実施例
２ａ）と同様にして製造される。
【００３５】実施例２ｂ ４−（ｐ−ブロモベンジル）−１,７−ジフタロイルジ
エチレントリアミン（２ｂ） ｐ−ブロモベンジルブロマイドを用いる。融点１４９−
１５０℃の白色固体が６５％の収率で得られる。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ＝ｄ6中）：７.
８５ｍ ４Ｈ、７.７ｍ ４Ｈ、６.９５ｓ ４Ｈ、３.６ｔ
（ｊ＝５Ｈｚ）４Ｈ、３.５３ｓ ２Ｈ、２.６７ｔ（ｊ
＝５Ｈｚ）４Ｈ。
【００３７】ＭＳ：Ｍ+＝５３１ ＩＲ：３４５７ｂｗ、２９４５ｗ、２８３４ｗ、１７７
０ｗ、１７１０ｗｓ、１３７６ｓ、１０５８ｍ。
【００３８】実施例２ｃ ４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,７−ジフタロイ
ルジエチレントリアミン（２ｃ） ３−ヨードプロパノールを用いる。融点１１１−１１２
℃の白色固体が得られる。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3中）：７.７ｍ
８Ｈ、３.８ｔ（ｊ＝６Ｈｚ）、４Ｈ、３.５ｔ（ｊ＝５
Ｈｚ）２Ｈ、２.８３ｔ（ｊ＝６Ｈｚ）４Ｈ、２.６２ｔ
（ｊ＝５Ｈｚ）２Ｈ、１.１ｎ ２Ｈ。
【００４０】ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ+＝４２１。
【００４１】実施例３ａ ４−（ｐ−ニトロベンジル）−ジエチレントリアミン
（３ａ） 実施例２ａ）で述べたビスフタルイミド４６ｇ（９２ミ
リモル）を０.８ｌの６Ｎ ＨＣｌに懸濁させ、懸濁液を
沸点で加熱する。還流下１２時間後、清澄な溶液を冷却
し、それで白色結晶を分離させる。そして混合物を濾過
し、濾液を真空下濃縮する。白色残渣を５０ｍｌの２Ｎ
ＮａＯＨに採取し、各２００ｍｌのクロロホルムで３
回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
それを真空下で濃縮する。
【００４２】１４.６ｇ（収率６７％）の黄色油状物が
得られる。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3中）：８.２ｄ
（ｊ＝１０Ｈｚ）２Ｈ、７.５ｄ（ｊ＝１０Ｈｚ）２
Ｈ、３.７２ｓ ２Ｈ、２.８（ｔ、ｊ＝６.５Ｈｚ）４
Ｈ、２.５５ｔ（ｊ＝６.５Ｈｚ）４Ｈ、１.８ｂｓ ４
Ｈ。
【００４４】実施例３ｂ ４−（ｐ−ブロモベンジル）−ジエチレントリアミン
（３ｂ） 実施例２ｂで述べたビスフラルイミド１０ｇ（１８.８
ミリモル）を実施例３ａ）について述べた手順と類似の
方法で反応させ、２.６ｇ（収率５１％）の標記化合物
を得る。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ：７.９５ｄ（ｊ＝９.５Ｈ
ｚ）２Ｈ、７.２ｄ（ｊ＝９.５）２Ｈ、３.６ｓ ２Ｈ、
２.７８ｔ（ｊ＝６Ｈｚ）４Ｈ、２.６４ｔ（ｊ＝６Ｈ
ｚ）４Ｈ、１.６５ｂｓ ４Ｈ。
【００４６】ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ+＝２７２実施例４ １,７−ビス−（サリチリデン）−４−（ｐ−ニトロベ
ンジル）−ジエチレントリアミン（４） 実施例３ａ）で述べたジアミン１４ｇ（４８ミリモル）
を５００ｍｌの無水エタノールに溶かし、１４.４ｇ
（１１８ミリモル）のサリチルアルデヒドを加える。混
合物を室温で２０時間撹拌した後、清澄黄色溶液を濃縮
する残渣を２５０ｍｌの温エタノールに溶かし、−４℃
で一晩維持する。
【００４７】融点９１−９３℃（文献値８６−８８℃）
の黄色固体１２.５ｇ（収率５８％）が得られる。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中）：１３.３ｂ
ｓ ２Ｈ、８.２５ｓ ２Ｈ、７.９５ｄｔ（ｊ＝９および
１Ｈｚ）２Ｈ、７.２５−７.４５ｍ ４Ｈ、６.８−７.
１ｍ ６Ｈ、３.８ｓ ２Ｈ、３.７ｔ ４Ｈ、２.８ｔ ４
Ｈ。
【００４９】ＭＳ：（ＣＩ）：Ｍ+＝４４６実施例５ １,７−ビス−（２−ヒドロキシフエニル）−４−（ｐ
−ニトロベンジル）−ジエチレントリアミン（５） 実施例４）で述べたシツフ塩基６ｇ（１３.５ミリモ
ル）を２００ｍｌの無水エタノールに溶かし、１ｇ（２
７ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反
応は僅かに発熱する。混合物を室温で２時間撹拌した
後、混濁した溶液を濾過し、残渣をエタノールで洗う。
４.５ｇ（収率７５％）の白色固体が得られる。温エタ
ノールから再結すると、融点１０８−１０９℃（文献値
１０８−１１０℃）の固体２.５ｇが形成する。
【００５０】実施例６ ［１,７−ビス−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
（ｐ−ニトロベンジル）−ジエチレントリアミン］ジ酢
酸ジエチル（６） 実施例５）で述べたジアミン１ｇ（２.２４ミリモル）
を６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、１.２
ｇ（７.３２ミリモル）のブロモ酢酸エチルと０.９ｇ
（９ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。清澄溶
液を４０℃で４８時間撹拌する。０℃に冷却し、次いで
濾過した後、溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーにかける。（移動相：クロモホル
ム：メタノール：アセトニトリル＝９８：１：１）。８
５６ｍｇ（収率６３％）の黄色油状物が得られる。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中）：９.７−９.
８ｂｓ ２Ｈ、８.１ｄ（ｊ＝８.５Ｈｚ）２Ｈ、７.３８
ｄ（ｊ＝８.５Ｈｚ）２Ｈ、７.２ｄｔ（ｊ＝８および１
Ｈｚ）２Ｈ、６.８−７ｍ ６Ｈ、４.１７ｑ（ｊ＝７Ｈ
ｚ）４Ｈ、３.７２ｓ ４Ｈ、３.５２ｓ ２Ｈ、３.２５
ｓ ４Ｈ、２.５−２.８ｍ ８Ｈ、１.２２ｔ（ｊ＝７Ｈ
ｚ）６Ｈ。
【００５２】ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ+＝５３０実施例７ ［１,７−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−４−（ｐ
−ニトロベンジル）−ジエチレントリアミン］ジ酢酸ジ
ｔ−ブチル（７） 実施例５）で述べたジアミン６ｇ（１３.２ミリモル）
を１２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、５.
１６ｇ（２６.４ミリモル）のブロモ酢酸ｔ−ブチルと
３ｇ（２９.４ミリモル）のトリエチルアミンを添加す
る。清澄溶液を４０℃で２０時間撹拌する。更にブロモ
酢酸ｔ−ブチルとトリエチルアミンをジアミンが完全に
反応するまで添加する。冷却、次いで濾過した後、溶液
を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーにかける。融点１０５−１０７℃の薄黄色固体６.６
ｇ（収率７３％）が得られる。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中）：９.９−９.
７ｂｓ ２Ｈ；８.１ｄ（ｊ＝８.５Ｈｚ）２Ｈ；７.３５
ｄ（８.５Ｈｚ）；７.２ｄｔ（ｊ＝８および１Ｈｚ）２
Ｈ；６.７−７ｍ ６Ｈ；３.７３ｓ ４Ｈ；３.５７ｓ ２
Ｈ；３.１８ｓ ４Ｈ；２.５−２.７ｍ ８Ｈ；１.４３ｓ
１８Ｈ。
【００５４】ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ+＝６７８実施例８ １,７−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−４−（ｐ−
ニトロベンジル）−ジエチレントリアミン−１,７−ジ
酢酸（８）ｉ−Ｎ−アルキル化によりトリアミン５から： 実施例
５）において述べたトリアミン１ｇ（２.２４ミリモ
ル）を６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、１
ｇ（７.３ミリモル）のブロモ酢酸及び０.９（９ミリモ
ル）のトリエチルアミンを添加する。４０℃で６時間経
過後、清澄溶液が混濁してくる。４０℃で３０時間経過
後、溶液を真空下濃縮し、残渣をイオン交換体上で精製
する。１.１ｇ（収率８１％）の白色固体が得られる。
【００５５】溶液を濃縮し、残渣をイオン交換樹脂上で
精製する。３５０ｍ（収率７７％）の白色固体が得られ
る。
【００５６】ｉｉ−エステル開裂によりジ−ｔ−ブチル
エステル７から：実施例７）において述べたジエステル
０.５ｇ（０.８ミリモル）を２５ｍｌのベンゼンに溶か
し、４.８ｍｌ（４２ミリモル）のトリフルオロ酢酸を
添加した。反応はＴＬＣで判断して６０℃２時間撹拌し
た後完結した（移動相クロロホルム：エタノール＝９：
１）。
【００５７】実施例９ 錯体化剤８でのユーロピウム（europium）錯体の安定定
数（Ｋｓ） １．比較物質：多数の錯体化剤を、錯体化剤８とＫｓを
比較するために製造した。２,６−ジ置換ピリジン誘導
体はユーロピウムイオンと特に安定な錯体を形成する
（ＥＰＡ２９８ ９３９）。４−クロロ−２,６−ビス
［Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミノメチル］ピ
リジン（９）を Chem．Ber．１１７、９４８（１９８
４）のVoegtle 及び Ohm の方法により製造した。 ２．ユーロピウム錯体：８及び９のユーロピウム錯体を
対応するナトリウム塩から製造した。ナトリウム塩を製
造するため、水溶液中の４モル当量の水酸化ナトリウム
を酸体化剤８及び９に添加し、そして混合物を真空下濃
縮した。
【００５８】３．安定定数（Ｋｓ）：ユーロピウムイオ
ン（Ｅｕ3+）と配位子８及び９（Ｌ4-）からユーロピウ
ム錯体（ＥｕＬ-）を形成するための平衡定数（Ｋ）
を、安定定数Ｋｓと呼び、下記の質量作用の法則から求
める：
【００５９】
【数１】 一定モル比のユーロピウム（ＩＩＩ）クロライド６水和
物と問題の配位子とを定められた体積の水に溶かした。
非錯体化ユーロピウムの濃度を、キシレノールオレンジ
を指示薬として、ｐＨ４.６５でＥＤＴＡ標準液で滴定
することにより求めた。ＥＤＴＡ錯体は調査中の錯体よ
り弱い。
【００６０】従つて遊離のＥｕ+３のみが選択的に検出
される。
【００６１】９についてのＫｓ＝１.４７×１０2 ｍｏ
ｌ-1・Ｌ ８についてのＫｓ＝∞（測定不可）＊ ＊） 遊離ユーロピウムイオンが検出できなかつたた
め。本法の検出限界は約３×１０-5Ｍである。
【００６２】なお、本発明の主な特徴及び態様は以下の
とおりである。
【００６３】１．下記式（Ｉ）
【００６４】
【化６】
【００６５】式中、Ｘはヘテロ原子の群（hetero atom
grouping）を含有していてもよいＣ6−〜Ｃ14−アリー
レン、又はヘテロ原子の群（Ｎ，Ｏ、Ｓ（１×、数
回））を含有するＣ1−〜Ｃ20−アルキレンを表わし、
【００６６】
【化７】
【００６７】を表わし、ここでＲ1及びＲ2は互いに独立
に、それぞれ水素、フエニル基で置換されていてもよい
飽和又は不飽和のＣ1−〜Ｃ20−アルキル基、又はフエ
ニル基を表わし、Ｘ′及びＸ″は互いに独立に、それぞ
れ水素、Ｃ1−〜Ｃ10−アルキル又はＣ6−〜Ｃ10−アリ
ールを表わし、かかるアルキル又はアリール基は更にＹ
型の置換基で置換されていてもよく、Ｒはそれぞれの場
合に独立に、水素、アンモニウム又はアルカリ金属の１
当量又はアルカリ土類金属の1/2当量を表わし、ｎはそ
れぞれの場合に独立に、０、１、２、３又は４を表わ
し、Ｒ′はそれぞれの場合に独立に、Ｃ1−〜Ｃ4−アル
キル、塩素又は臭素を表わす、で示されるジエチレント
リアミン誘導体。
【００６８】２．Ｘがヘテロ原子を含有するアリーレン
を表わす第１項の化合物。
【００６９】３．Ｘがピリジレン、ピリミジレン、イン
ドリレン又はキノリレンを表わす第２項の化合物。
【００７０】４．Ｘがヘテロ原子を含有しないＣ6−〜
Ｃ10−アリーレン又はＣ1−〜Ｃ8−アルキレンを表わす
第１項の化合物。
【００７１】５．Ｙが−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ハ
ロゲン、ハロゲン、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−Ｎ−オキシ
スクシンイミド、−Ｎ−マレイミド、−ＣＨＯ、−ＣＯ
ＯＨ、ＳＨ又は
【００７２】
【化８】
【００７３】を表わす第１項の化合物。
【００７４】６．Ｘ′及びＸ″が同一であり、そして水
素、Ｃ1−〜Ｃ6−アルキル又はフエニルを表わす第１項
の化合物。
【００７５】７．基Ｒが同一であり、そして水素、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムを表わ
す第１項の化合物。
【００７６】８．第１項の化合物を含有する分析装置。
【００７７】９．第１項の化合物を含有する試験キツ
ト。
【００７８】１０．第１項の化合物を含有する薬学的組
成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/456 7019−4Ｃ 213/71 233/60 １０４ 303/36 401/04 8829−4Ｃ 403/04 8829−4Ｃ 405/04 8829−4Ｃ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｘはヘテロ原子群（hetero atom grouping）を含有して
    いてもよいＣ6−〜Ｃ14−アリーレン、又はヘテロ原子
    群（Ｎ，Ｏ、Ｓ（１×、数回））を含有するＣ1−〜Ｃ
    20−アルキレンを表わし、 【化２】 を表わし、ここでＲ1及びＲ2は互いに独立に、それぞれ
    水素、フエニル基で置換されていてもよい飽和又は不飽
    和のＣ1−〜Ｃ20−アルキル基、又はフエニル基を表わ
    し、 Ｘ′及びＸ″は互いに独立に、それぞれ水素、Ｃ1−〜
    Ｃ10−アルキル又はＣ6−〜Ｃ10−アリールを表わし、
    かかるアルキル又はアリール基は更にＹ型の置換基で置
    換されていてもよく、 Ｒはそれぞれの場合に独立に、水素、アンモニウム又は
    アルカリ金属の１当量又はアルカリ土類金属の1/2当量
    を表わし、 ｎはそれぞれの場合に独立に、０、１、２、３又は４を
    表わし、 Ｒ′はそれぞれの場合に独立に、Ｃ1−〜Ｃ4−アルキ
    ル、塩素又は臭素を表わす、で示されるジエチレントリ
    アミン誘導体。
  2. 【請求項２】 第１項の化合物を含有する試験キツト。
JP4317924A 1991-11-06 1992-11-04 新規なジエチレントリアミン誘導体 Pending JPH05221942A (ja)

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