JPH04502619A - 複素環式キレート化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式キレート化剤 本発明は、ある種の新規なキレート化剤、特に複素環式ポリアミン類、およびこ れらの用途、特に医療の用途に関する。

キレート化剤の医療への用途は、例えば、製剤調剤のための安定剤として、毒性 の重金属種に対する解毒薬として、および診断法に用いる金属種（例えば、イオ ンまたは原子）を投与するための診断薬として、例えば、Ｘ−線、磁気共鳴画像 形成（ＭＨＩ）または超音波画像形成またはシンチグラフィーについて、充分に 確立されている。

ポリアミンキレート化剤、例えば、アミノポリ−カルボン酸またはカルボン酸誘 導体キレート化剤（以後ＡＰＣＡと呼ぶ）およびこれらの金属キレート類は良く 知られており、例えばＵＳ−＾−２４０７６４５（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、ＵＳ −＾−２３８７７３５（Ｂｃｒｓｖｏｒｔｈ）、ＥＰ−＾−７１５６４　（Ｓｃ ｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−＾−１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−Ａ−１ ６５７２８（Ｎｙｃｏａｅｄ　ＡＳ）、ＤＥ−Ａ−２９１８８４２（Ｒｅｘｏｌ ｉｎ　Ｃｈｅ＋＊１ｃａｌ　ＡＢ）、ＤＥ−＾−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉ ｎｇ）、ＥＰ−＾−２５８６１６　（Ｓａｌｕｔａｒ）、ＤＥ−＾−３６３３２ ４５　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−＾−２６３０５９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、 ＥＰ−Ａ−２７７０８８Ｃ５ｃｈｅｒｉｎｇ）およびＤＥ−Ａ−３６３３２４３ （ＩＤＦ）に記載されている。

かくして、例えばＥＰ−＾−７］５６４には、１ｌＲＩ用のコントラスト剤とし て好適であり、このコントラストが常磁性種（例えば、Ｇｄ（ｆｉｒ））の磁場 の作用により達成されるものである常磁性金属キレートについて述べられており 、ここで用いるキレート化剤はこの常磁性種の毒性の低下と投与の容易化を助け るものとし、そしてこのためのキレート化剤としてニトリロ三酢酸（ＮＴ＾）、 Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミン−四酢酸（ＥＤＴ＾）、Ｎ−ヒ ドロキシエチル−Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−エチレンジアミン−三酢酸（ＩＩＥＤＴＡ）、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’ 。

Ｎ′−ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）およびＮ−ヒドロキシエチル イミノー二酢酸があるとしている。

ＥＰ−Ａ−７１５６４に開示されている特定の金属キレート類にはとりわけＧｄ 　ＤＴＰＡがあり、このもののＩＲＩコントラスト剤としての使用が最近多くの 注目を浴びている。ＤＥ−Ａｍ３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、およびＵ Ｓ−＾−４６３９３６５（テキサス大）に言及されている１、　４．７．１０− テトラ−アザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴ＾）のＧｄ（Ｉｆｆ）ガドリニウム キレートもまた、この点において最近注目を浴びてきている。

Ｓｃｈｅｒｉｎｇは、ＥＰ−Ａ−７１５６４、ＥＰ−＾−１３０９３４に記載さ れた＾ＰＣ＾キレート化剤に関連して安定性、水溶性および選択性を改良するた めに、窒素に付いたカルボキシアルキル基に対するアルキル、アルコキシアルキ ル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアルキルアミノカルボニルアルキル基 の部分的置換を提案したが、そこではどのアミドの窒素もそれ自身、ポリヒドロ キシアルキル基をもっティてもよい。さらに最近に、ＳｃｈｅｒｉｎｇはＥＰ− ＾−２５０３５８において、耐容性、安定性、溶解性、選択性を改良するために 、架橋したアルキレン鎖を含有するＤＴＰＡ−類似の構造を有する狭い範囲の化 合物を提案した。すなわち、ＥＰ−＾−２５０３５８は特定的にいくつかの２． ６−ビス−アミノメチルー１−ピペリジノ化合物を開示している。

しかしながら、すべてのこれまで知られるへＰＣ＾キレート化剤およびそれらの 金属のキレート類は毒性、安定性または選択性に関する問題に遭遇しており、従 って減少された毒性、改良された安定性または改良された水溶性を有する金属キ レートを形成するポリアミンキレート化剤に対する一般的で絶えざる要求が存在 する。

Ｎｙｃｏｍｅｄは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−２９９７９５において、いくつかの＾ ＰＣ＾キレート化剤およびそれらのキレート類の毒性は、アミンの窒素間のアル キレン架橋の１個またはそれ以上に対する置換基として少なくとも１個の親水性 部分を導入することによって減少しうろことを示唆している。

さて発明者は、新規なりラスのポリアミンキレート化剤を提案するものであって 、このキレート化剤はその構造内に５〜６員環の飽和複素環を取り入れたり、ア ミンの窒素間のアルキレン架橋の上、または環内に親水性部分を有するものであ る。

従って、１つの観点から見れば本発明は、次の式Ｉの化合物またはそのキレート 錯体または塩を提供するものである。

（ここでＸは、結合、酸素または硫黄原子または式［ＪＩＲＩまたはＮＲ３の基 を表し、１１の各々は同一または異なってもよく、水素原子、式ＯＲ”またはＮ Ｒ”Ｒ”の基、または場合によりヒドロキシル基によりまたは式ＮＲ”Ｉ？”ま たはＣ０ＮＲ”Ｒ”の基により置換されたアルキルまたはアルコキシアルキル基 を表し：Ｒ２の各々は同一または異なってもよく、水素原子または、場合により ヒドロキシル基またはアルコキシ基によりモノ−またはポリ−置換されたアルキ ルまたはアルコキシ基を表し、Ｒ１の各々は同一または異なってもよく水素原子 、場合によりモノ−１またはポリ−ヒドロキシル化されたアルキル基または式Ｃ Ｉ１．Ｙの基を表し：Ｙは式ＣＯＺ、　Ｃ０Ｎ（Ｏｔｌ）１１４、ＰＯＺｔ＊　 タ１ｔｓＯｚＺ（７）基を表し；そしてＺは式ＯＲ’、Ｎｌ１４Ｒ’の基、また はここでＲ１１は同一または異なってもよく水素原子、ヒドロキシル基または場 合によりヒドロキシル化されたアルキル基であり、Ｓは０．１または２であり、 モしてＷはＣＨＲ口、ＮＲ目基または酸素原子であるものとし、Ｒ４の各々は同 一または異なってもよく、水素原子または場合によりモノ−またはポリ−ヒドロ キシル化されたアルキル、アルコキシアルキルまたはポリアルコキシアルキル基 を表す；ただし、ＳがＯである場合に生じる５員複素環において、ＷはＣＨＲ口 基であるものとし、Ｘが結合かまたＣＩＩＲｌ基を表す場合において少なくとも １つの基Ｒ１またはＲ１は水素原子または非置換アルキル基以外のものを表すも のとする）。

本発明の化合物において、他に断らない限りＲ１−Ｒ４基およびＲ１基における アルキルまたはアルキレン部分は、直鎖のものであってもまたは分枝鎖のもので あってもよく、そして好ましくは炭素原子１〜８個、特に好ましくは炭素原子１ 〜６個、そして最も好ましくは炭素原子１〜４個を含有するものである。置換基 がそれ自身場合によりヒドロキシル基またはアルコキシ基で置換される場合は、 モノ置換またはポリ置換であってよく、ポリ置換の場合はアルコキシまたはヒド ロキシル置換基はアルコキシ置換基により担持されていてもよい。

本発明の化合物が１個またはそれ以上の親水性のＲ１またはＲ２基をとり入れる 場合、これらの基は炭素原子１〜８個の種度、特に好ましくは炭素原子１〜６個 を有する直鎖または分枝鎖部分であることが好ましい。親水性の基としては、ア ルコキシ、ポリアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシポリアルコキン 、ポリヒドロキシアルコキシ、ポリヒドロキシル化ポリアルコキ／、ヒドロキシ アルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアル キル、ヒドロキシル化アルコキシアルキル、ポリヒドロキシル化アルコキシアル キル、ヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル、またはポリヒドロキシル化ポリ アルコキシアルキル基であってもよい。然しなから、さらにモノヒドロキシアル キルまたはポリヒドロキシアルキル基が好ましい。親水性基は、親水性を増加さ せるのに役立ち、本発明のキレート化剤と共に形成する金属キレートの親油性を 減少させるので、式Ｉの化合物は少なくとも１個、好都合には１〜４個の、そし て好ましくは１．２または３個の親水性のＲ１またはＲ２基を含有するのが好ま しい。従って、本発明の化合物は親水性基として、例えばヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシエチル、１．２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、 ２．３−ジヒドロキシプロピル、２゜３．４−トリヒドロキシブチル、１−（ヒ ドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 ２−ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、（２−ヒドロキシ− エトキシ）エチル等を包含する。

本発明による化合物中にある基Ｚが窒素の付いた複素環である場合、特に次式を 有するのが好ましい。

式ｌの化合物において、基Ｙは好ましくはカルボン酸またはアミド基、例えば次 式 ％式％ Ｃ０ＮｔｌＲ４’またはＣ０ＮＲ”。

の基を表す（ここでＲ４は、アルキルまたはモノもしくはポリヒドロキシアルキ ル基、例えば、Ｃ１１アルキル基、場合により１．２．３または４ヒドロキシル 基を有するアルキル基である）。特に、末端のアミンの窒素、すなわち、２個の ＣＨ，Ｙ基を担持するものは、ＹがアミドであるＣ１］ｔＹ基を担持することが 好ましい。Ｙがカルボニル基である場合、式■の化合物は便利にはＹが−Ｃｏｏ ）ｌを表す塩またはキレート類を形成することができる（ここで、「は−価陽イ オンまたは多価陽イオンの一部分であり、例えばアンモニウムまたは置換アンモ ニウムイオンまたは金属イオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イ オンである）。特に「は、有機塩基、例えばメグルミンまたはリジンから誘導さ れる陽イオンであることが好ましい。このような塩またはキレート類においては 、カルボキシル基の１個またはそれ以上は（必ずしも全てである必要はない）　 ｃｏｏｎ基に変換されるものである。

特に式■の化合物におけるイオン−形成基Ｙの数は式■の化合物によってキレー ト化される金属種の原子価に等しくなるように選ばれることが好ましい。従って 、例えば、Ｇｄ（ｍ）がキレート化されるべき場合、式■の化合物（またはその 塩）は３個のイオン−形成性のＹ基、例えば、−ｃｏｏｎ（または−ＣＯＯＩＩ ）を含有するのが好ましい。このようにして金属キレートは、このような化合物 の濃縮した溶液においても浸透圧が低く、それらの毒性がそのイオン同族体に比 べ著しく低減されていることから中性金属種として、好ましい形態で形成される のである。

全てのＹ基のカルボキシル基がこのような化合物の−ＣＯＯＨ基または塩もしく はアミドである式Ｉの化合物は、このような化合物の金属キレート類を含有する 組成物が容易に、例えばオートクレーブ処理により滅菌することができるので特 に好ましい。

本発明による特に好ましい化合物の中には、式Ｉの化合物およびその金属キレー ト類と塩が包含される。ここでＲ１は水素原子、ヒドロキシル基、またはヒドロ キシアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはヒドロキシル化アルキル基を表し 、Ｒ３は水素原子または式ｃ■、ｙの基を表し、Ｘは結合、酸素原子、場合によ りヒドロキシル化されたメチレン基または基ＮＲ３を表し、Ｙは式ＣＯ２基を表 し、Ｚはヒドロキシル基またはＮ０Ｒ４′基を表している（ここでＲ４１は水素 原子または場合によりヒドロキシル化されたアルキル基を表す）。

本発明による特に好ましい化合物は次式の化合物およびその金属キレート類およ び塩を包含する（Ｉ　ｄ）　（Ｉ　ｅ）　（Ｉ　ｆ） （：、−テＲ’ハ＋Ｊ、Ｃ００１１を表し、Ｒ’ハＣＨｔＣＯＯＨＳＣ１１２Ｃ ＯＮ（ＣＨ３）ＣＨｘＣＨＯＨＣＨｔＯＨまたはＣＨｔＣＯＮＨＲ７を表し、そ しテ１？フはＣ１ｌ、、Ｃｌ　ｚｃＨＯＨｃＨｚＯＨ＊　タ＋ｔｃｎ　（Ｃｆｌ 　ｚＯｆＴ）　！　ヲ表シテオリ、５ＲｓＲ’バーＮＣＨｔＣＨＲ”　ｆ（ＣＵ Ｒ目）ｓｃＨ２基を表し、ここでＷは、酸素原子または基ＣＩ２またはＣ■０口 基を表し、Ｓは０がまたは１であり、Ｒ１１は水素であるか、またはＳが１であ り、Ｗが酸素である場合に、各々の２口はまたＣ２−４ヒドロキシアルキル基を 表してもよい）。

本発明による特に好ましい化合物は、次式の化合物およびそのキレート類、例え ばＧｄ”とのキレート類およびその塩類を包含する。

（こ、−でＲ”は、ＮＨＣＢ、またはＮ（ＣＩｌｓ）ＣＨｔＣ１’１ＯＨＣＨｔ ＯＨテア合物を調製するための方法を提供するものであり、その方法は次の１つ またはそれ以上の工程からなっている：ａ）式■の化合物 （ここでＸ、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りであり、Ｒ１は水素原子または 基ＣＢ！Ｙであり、ここでＹは前に定義した通りである。但し少なくとも１個の 水素が窒素に結合しているものとする） を窒素に結合している水素をＣＨ，Ｙ基で置換するのに役立つ化合物、例えば式 ■の化合物 Ｌ−Ｃ１，−Ｙ　（Ｉ［ｌ　’１ （ここでＬは核性離脱基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン原子で ある）と反応させ：そしてｂ）式Ｉの化合物をそのキレート錯体または塩に変換 させる。

式■の化合物は、式■の不飽和の出発化合物（ここでＲ６はヒドロキシル基また は式Ｎｌ？９２の基を表し、各々のＲ９は同一または異なっていてもよく、水素 原子または場合によりヒドロキシル化されたアルキル基を表す）から ｉ）複素環の接触還元、ｉｉ）アミド生成（必要な場合）およびｆｆ１）アミド 官能基のアミンへの還元（場合により、式■に示されるカルボキシル基の炭素を Ｒ２基で置換することを含む）によって調製される。これらの方法の段階は、こ の順序で実施する必要はない。

式１の化合物を調製するためのスキームとして次のものが説明のために示される 。

（４）（式■の化合物） （５）（式■の化合物） 出発化合物（１）は、ＷａｈｌｓｔｒｏｅｍによるＡｒｋｉｖ　Ｋｅｍｉ　１１ （１９５７）　２５１に記載されている。接触還元によるアミド化反応、還元反 応およびアルキル化反応で化合物（５）が生成されこれは本発明による化合物で ある。

（６）（式ｎの化合物）　（７０式Ｉの化合物）出発化合物（６）は、Ｅｒｅｍ ｅｖによるＺｈ、Ｏｒｇ、Ｃｈｉｎ、２１（１９８５）２２３９に記載されてい る。アルキル化反応で化合物（７）が生成され、これは本発明による化合物であ る。

（ＩＯＸ式■の化合物） 出発化合物（８）は、ＷｉｌｌｉａｍｓらによるＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ。

３７（１９７２）２９６３に記載されている。アミド化反応、還元反応およびア ルキル化反応で化合物（１１）が生成されこれは本発明による化合物である。

出発化合物（１２）は、ＡｃｔｏｎらによるＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、２７（１９ ８４）　６３ｇに記載された化合物と類似した方法で調製される。脱保護基化反 応、加水分解反応、還元反応およびアルキル化反応で化合物（１６）が生成され これは本発明による化合物である。

（１９Ｘ式■の化合物） （２０Ｘ弐■の化合物） 出発化合物（１７）は、Ｂｅｒｓａｎｎらによる［１ｅｌｖ、Ｃｈｉｎ。

＾ｃｔａ　５９（１９７６）　６２６に記載されている。アミド化反応、還元反 応およびアルキル化反応で化合物（２０）が生成され、これは本発明による化合 物である。

酢酸残基以外のＣＩｌ、Ｙ部分の導入は、例えば次のように行うことができる： ａ）ホスホン酸部分を導入するために、Ｋ、　ＩｏｅｄｒｉｔｚｅｒらによるＪ 、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　３１（１９６６）１６０３に記載されているα−ア ミノホスホン酸合成のための一般的方法を使用することができる。

（式■の化合物）　（式Ｉの化合物） （ここでＲ２”　ＮＣＲ、Ｙは式Ｉの化合物である）。

ｂ）ヒドロキサム酸部分を導入するために、Ｐ、Ｎ。

ＴｕｒｏｗｓｋｉらによるＩｎｉｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２７（１９８ｇ）４７４ に記載されているヒドロキサム酸への活性化酸誘導体変換のための一般的方法を 使用することができる。

（ここでＲ”Ｎ（Ｃ１ｌ、Ｃ００Ｈ）ＣＩｌＹは式Ｉの化合物である）。

Ｃ）スルホン酸部分を導入するために、アミノ官能基の例えばヨードメタンスル ホン酸を用いるアルキル化反応により合成を行うことができる。

上述したように、式■の化合物を調製するための出発物質は、便宜上不飽和の例 えば、芳香族、複素環化合物であってよい。芳香族複素環化合物の接触還元のた めの方法は、Ｎ１５ｈｉｋｉらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ 　２３（１９８２）　１９３およびＫａｉｓｅｒによるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ ｗ、　４９（］−９８４）４２０３およびその他に記載されている。

ヒドロキシル基のＲ３基またはＲ４基への変換は、慣用的な方法、例えばアルキ ル化反応によって行うことができる。

式■のアミド誘導体は、ＥＰ−＾−２５０３５８またはＥＰ−＾−２９９７９５ と類似の方法によりオリゴ酸から調製することができる。

Ｙがホスホン酸基である式■の化合物は、式■のアミン類をホルムアルデヒド／ 亜リン酸との反応、例えばＭｏｅｄｒｉｔｅｒによるＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、３ １（１９６６）１６０３に記載のように反応させることによって合成することが できる。

同様にＹがヒドロキサム酸またはスルホン酸基である式Ｉの化合物は、ヨードメ タンスルホン酸を用いるアミン還元によってＴｕｒｏｗｓｋｉらによるＩｎｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｗ、　２７　（１９８ｇ）４７４に記載のように合成することがで きる。

式ｌのキーラント（ｃｈｅｌａｎｔｓ）は、例えばいくつかキレートシうる基を 有するポリリジンまたはポリエチレンイミンのような器官特異性の生体分子また はバックボーンポリマーであっていくつかのキーラント基を有する高分子または 重合体に１つのＹまたはＲ１またはＲ２基に代えて結合または連結基を置き換え ることにより２官能性キーラントまたはいくつかの独立したキーラント基を含有 する化合物の基礎として使用しつるものでありそしてそれ自身で高分子に結合し て二官能性のポリキーラントを生成しつる。このような式■の化合物の高分子誘 導体およびその金属キレートおよび塩も、更に本発明の態様を形成するものであ る。

式Ｉ化合物の高分子またはバックボーンポリマーへの連結は、任意の慣用的方法 、例えばＫｒｅｊｃａｒｅｋらの混合酸無水物法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａ ｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ６８　（１９８４）およびそ の他参照）によるかおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ（ＥＰ−＾−３３１６１６参照）お よびＮｙｃｏ＠ｅｄによる１０−＾−８９／　０６９７９において例えば記載し たような連結分子の使用によって実施することができる。

塩とキレートの生成反応は、慣用的な方法で行うことができる。

本発明のキレート剤は、解毒作用または金属キレート生成における用途に対して 特に好適であり、このキレートは、例えば生体内または生体外の磁気共鳴（ＩＩ Ｒ）、Ｘ−線または超音波診断（例えば、ＩＩＲ画像形成およびＭＲ分光学）、 またはンンチグラム（放射能分布図）撮影のためのコントラスト剤中にまたはコ ントラスト剤としであるいは放射線療法のための治療剤として使用できるのであ り、このような金属キレート類は本発明のさらに別の態様を形成するものである 。

重金属原子またはイオンを含有する本発明の化合物の塩またはキレート錯体類は 、特に診断用画像形成もしくは治療に有用である。特に原子番号２０〜３２．４ ２〜４４．４９および５７〜８３の金属との塩または錯体が好ましい。

ＭＲ−診断用のコントラスト剤としての用途に対しては、キレート化された金属 種は特に常磁性種、その金属は便宜的には遷移金属またはランクニド、好ましく は原子番号、２１〜２９．４２．４４または５７〜４１を有することが好適であ る。金属種がユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、クロ ム、マンガンまたは鉄である金属キレート類が特に好ましく、Ｇｄ３”、Ｉｎ” およびＤｙ３４がとりわけ好ましい。このような用途に対して、便宜的には放射 能活性に関しては非放射性である常磁性金属種であることが特徴的であるが、Ｍ Ｒ−診断用コントラスト剤として必要とされることもまた望まれることでもない のである。Ｘ線用または超音波用コントラスト剤としての用途のために、キレー ト化金属種は重金属種、例えば非放射性金属で原子番号が３７より大きく、５０ よりさらに大きい、例えばＤｙ３４が好ましい。

シンチグラフィー（放射能分布図撮影）および放射線療法における用途のために は、キレート化金属種は勿論放射性であるべきであり、任意の従来の錯体化しつ る放射性金属同位元素、例えば、９９”ＴＣ（テクネチウム）またはｌ　目Ｉｎ （インジウム）を使用することができる。放射線療法のためには、キレート剤は 、例えば６７（ｕ（銅）を有する金属キレートの形態であってもよい。

重金属類の解毒化における用途のためには、キレート剤は生理的に許容しつる対 イオンを有する塩の形で、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛 またはメグルミンの塩の形で、例えば亜鉛またはカルシウムを有する式■の化合 物のキレートのナトリウム塩として使用されなければならない。

金属キレートを通しての電荷を有している場合、例えば従来技術のＧｄ　ＤＴＰ ＾の場合には、便宜的には生理学的に許容しうる対イオンとの塩の形態、例えば 無機酸または有機酸から誘導されるアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ 金属またはアルカリ土類金属のカチオンまたはアニオンの塩の形で使用されるで あろう。

この発明の更に別の態様から見て、本発明は金属キレートからなる診断剤または 治療剤を提供するものであり、そのキレート化する本体は少なくとも１個の製薬 用のまたは動物（薬）用の担体または賦形剤と共に、またはそれによる調剤への 適応に、またはヒトか動物への用途に対する製薬的調剤中に包含される本発明に よる化合物の残基である。

もう１つの別の態様から見ると、本発明は生理学的に許容しつる対イオンとの塩 または弱い錯体の形の本発明によるキレート剤からなる解毒剤を提供するもので あり、少なくとも１個の製薬用のまたは動物用の担体または賦形剤と共に、また はそれによる調剤への適応に、またはヒトか動物への用途のための製薬的調剤中 に包含されるものから構成されている。

本発明の診断剤および治療剤は、慣用の製薬または動物用の調剤用助剤、例えば 安定剤、抗酸化剤、滲透圧調節剤、緩衝剤、ｐｌ’ｌ調節剤と共に調剤してもよ く、非経口または経腸投与、例えば外部排出管を有する体腔、例えば胃腸管、膀 胱または子宮中への注射または注入もしくは直接投与に適した形態にするのがよ い。従って本発明の薬剤は、従来の製剤用投与形態、例えば錠剤、カプセル、粉 末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、座薬等であってよい。然しなから、生理 学的に許容しうる分散媒、例えば注射用水での溶液、懸濁液および分散液が一般 に好ましい。

薬剤が非経口的投与のために調剤される場合、キレート塩またはキレート剤塩を とり入れる分散媒は等強性かまたはいくらか高張性であるのが好ましい。

診断剤または治療剤が毒性の金属種、例えば重金属イオンのキレートまたは塩か らなる場合、僅かなキレート剤の過剰、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇによりＤＥ−＾ −３６４０７０８に論ぜられているように、よりさらに好ましくはこのようなキ レート剤のカルシウム剤の僅かな過剰を調剤内に包含することは望ましい。

ＭＲ−診断のための検査で、本発明の診断剤がもしも溶液、懸濁液または分散液 の形態をとるならば、一般的に金属キレートをｌ当ｈす１マイクロモル〜１．５ モルの範囲の濃度で、好ましくは０．１〜７００ミリモルの範囲の濃度で含有さ れる。然しなから、この診断剤は投与する前に希釈するべ（、より濃縮した形で 供給することもできる。

本発明の診断剤は便宜的には体重の４ｓ当たり金属種の１０−３〜３ミリモルの 用量、例えば体重の４ｓ当たり約１ミリモルジスプロシウムの量で投与するのが よい。

Ｘ−線検査のためには、コントラスト剤の用量は一般により高くあるべきであり 、シンチグラフィーによる検査のためのその用量はｌＩＲ診断に対するものより は一般により低くあるべきである。放射線療法および解毒化のためには、慣用的 な用量を使用するのがよい。

更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだの増強され た画像を形成させる方法を提供するものであり、この方法は本発明による診断剤 を前記からだに投与することおよび少なくともその一部においてＸ−線、■−診 断、超音波またはシンチグラフィーの画像を形成させることよりなっている。

更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだに熟練した 放射線療法の方法を提供するものであり、この方法は本発明によるキレート剤を 有する放射性金属種のキレートを前記からだに投与することよりなっている。

更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだに行われる 重金属の解毒化の方法を提供するものであり、この方法は本発明によるキレート 剤を前記からだに生理学的に許容しうる対イオンを有する弱い錯体または塩の形 で投与することよりなっている。

なお更に別の態様から見て、また本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだに 行われる画像形成、解毒化または放射線療法の方法において、用いる診断剤また は治療剤の製造において本発明による化合物の使用、特に金属キレートの使用を 提供するものである。

なお更に別の態様から見て、本発明は本発明の金属キレート類の調製方法を提供 するものであり、そしてこの方法は式Ｉの化合物またはその塩（例えば、ナトリ ウム塩）またはそのキレートと、少な（とも僅かに溶ける該金属の化合物、例え ば塩化物、酸化物または炭酸塩とを溶媒中で混合することよりなっている。

更になお別の態様から見て、本発明は本発明の診断剤または治療剤の調製方法を 提供するものであり、この方法は本発明による金属キレートまたは生理学的に許 容しつるその塩を、少なくとも１個の製薬用のまたは動物用の担体または賦形剤 と共に混合することよりなっている。

なおその上の別の態様から見て、本発明は本発明の解毒剤の調製方法を提供する ものであり、この方法は本発明によるキレート剤を、少なくとも１個の製薬用ま たは動物用の担体または賦形剤と共に生理学的に許容しうる対イオンを有する塩 の形で混合させることよりなっている。

上に述べた全ての資料の開示は、参考文献としてここに組み入れられる。

本発明は更に次の非限定実施例によって説明される。

他に指示がない限り、ここに与えられた全ての比率およびパーセンテージは重量 によるものであり、全ての度数は摂氏で示される。

実施例　１ ４−ヒドロキシ−２，６−ピペリジンメタンアミンペンタ酢酸 ａ）ケリダミツク酸−ジエチルエステルの合成ケリダミツク酸（ｃｈｅｌｉｄａ ｓｉｃ　ａｃｉｄ）　２５９　（０，１３６−Ｔニル）とエタノール５００ｍ／ とをこの懸濁液中に乾燥塩化水素をバブルさせながら還流させた。得られた透明 な溶液を真空で濃縮し、水から結晶させ、白色結晶２５．０９（７７％）を得た 。融点、１２３〜１２４℃。１３Ｃ−ＮＩｉＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ＝１４、０ １（ＣＩｌｓ）　：　６３．０（Ｃｕｔ）　；　１１８．３１（ＣＨ）　；　１ ６２．９５（Ｃ＝０）。

ｂ）　ケリダミツク酸−ジアミド ケリダミツク酸−ジエチルエステル３９（０，０１３モル）を等部のメタノール と濃アンモニア水溶液の４５Ｎｌ中に溶解し、圧力瓶中で１００℃で７２時間加 熱した。得られた溶液を濃縮し、稀アンモニア水溶液／メタノールから再結晶さ せた。収１：　１．３ｙ　（５Ｂ％）、融点、３３０〜３３５℃０ＦＡＲ−Ｉｔ ｓ　：　１８２　（ｍ　＋　１　）。

Ｃ）　４−ヒドロキシピベリジンジヵルボキサミド無水エタノール（１００ｔｌ ）中のケリダミツク酸ジアミド（０，３８９／２．１ミリモル）の溶液を６５℃ で３気圧の水素圧力で５％ロジウム−カーボン（０，２２９）の存在下に水素化 させた。１７時間後、触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（ ５Ｔｏ１）に溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を 得た。収量＝０、２１９（５３，４％）。構造は’　”Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、　ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　＋：、より確認された：　３５．３３．５５．５８ ．６５．３１．１６６．５７ｐｐｍ０ｄ）　４−ヒドロキシ−２，６−ビペリジ ンジメタンアミン４−ヒドロキシ−２，６−ビペリジンジカルポキサミド（０， ２１ｇ１０．１１ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、ＴＨＦ 中のポラン溶液（２０ｚｌ／　Ｉ　Ｍ　／　２０ミリモル）を加えた。混合物を 一夜還流し、ついでメタノール（５ｍｌ）を０℃で加えた。溶媒を除去した。再 びメタノール（５ｍｌ）を加え、溶液を乾固近くまで蒸発させた。残留物を塩化 水素ガスで飽和した乾燥エタノール（２（ｈｌ）で処理し、２時間加熱還流した 。反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却した。結晶性生成物を集め、真空下に乾燥 した。収量：　０．２１！Ｆ　（７１％）　。ｌｌ５（ＩＰ　７０　ｅＶ、Ｃｌ −Ｎｉ１ｓ）　：　ＣＭ＋１）＝１６０゜ ｅ）　４−ヒドロキシ−２，６−ピペリジンジメタンアミンペンタ酢酸 ４−ヒドロキシ−２，６−ピペリジンジメタンアミン（１０ミリモル）を水（Ｉ Ｔｏｊりに溶解した。ｐｉを４Ｍ水酸化リチウムを用い、１０に調整し、水（１ ０ｍ１）中のブロム酢酸（５５ミリモル）と水酸化リチウム（５５ミリモル）と の溶液をその撹拌した混合物に周囲温度で徐々に添加した。

ｐＨを水酸化リチウム水溶液でアルカリ側（８〜１０）に保ちながら、温度を漸 次４時間かけて８５℃まで昇温させた。

溶液を周囲温度に冷却するにまかせ、濃臭化水素酸で中和し、強力チオン交換体 （ＡＧ　５ＷＸ　４　）に負荷し、６Ｍアンモニア水溶液で溶出させた。溶出液 を蒸発させた後、粗製生成物を水に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物を得た。

実施例　２ ３．５−チオモルホリノジメタンアミンペンタ酢酸３．５−チオモルホリノジメ タンアミン（１０ミリモル）（＾、Ｖ、ＥｒｅｍｅｖによりＺｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈ ｉｓ、２１　（１９８５）　２２３９に記載しであるように）を水（ＩＴｏｌ） に溶解させた。ｐＨを４Ｍの水酸化リチウムで１０に調整し、ブロモ酢酸（５５ ミリモル）と水酸化リチウム（５５ミリモル）を水（１０＋＋／）に溶解した溶 液を徐々にその撹拌した混合物に周囲温度で添加した。ｐＨを水酸化リチウム水 溶液でアルカリ側（８〜１０）に保ちながら、温度を４時間かけて８５℃まで昇 温させた。溶液を周囲温度に冷却し、濃臭化水素酸で中和し、強力チオン交換体 （＾に５ｆＸ４）に負荷させ、６Ｍアンモニア水溶液で溶出させた。溶出液を蒸 発させた後、粗製生成物を水に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物を得た。

実施例　３ ２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−ペンタキスカ ルボキシメチル−ピペリジンａ）ケリダミツク酸ジエチルエステル ケリダミツク酸（２５ｇ、　０．１３６モル）の乾燥エタノール５００＋＋４’ 中の懸濁液に乾燥塩化水素を懸濁液が透明になる迄バブルさせた。濃縮させ、水 から再結晶させ、白色結晶２５．０９（７７％）を得た。融点、１２３〜１２４ ℃。ＮＭＲでその構造を確認した。

ｂ）　２．６−ピスエチロキシカルボニルー４−ヒドロキシ−ピペリジン ａ）（２０，０ｗ、　８３．６ミリモル）からのジエステルを乾燥エタノール（ ２０（１＋ｊりに溶解させた。溶液を１０バールの圧力でロジウム−アルミナ触 媒（４，０９）存在下、６７℃で２０時間水素化させた。冷却後、溶液を濾過し 、蒸発させ、黄色油を得る。その粗製油を逆相クロマトグラフィーで精製し、黄 色油の１０．８９（５３％）を得た。ＦＡＢ／ＩｉＳ　：　２４６（Ｍ＋１）。

ＮＩＩＩＲでその構造を確認した。

ｃ）２．６−ビス−アミノカルボニルー４−ヒドロキシ−ピペリジン ｂ）　（９，９ｇ、　４０．５ミリモル）からのジエステルを乾燥エタノール中 の１４０麿／の４Ｍアンモニア水溶液に溶解し、オートクレーブ中に入れた。１ ００℃で２時間撹拌した後、溶液を冷却させ、白色沈殿を濾過し、乾燥エタノー ルで洗浄した。真空下乾燥させ、白色固体５．６９（７４％）を得た。融点２５ ２〜２５６℃、　ＦＡＢ／ＭＳ・＋８８（Ｍ　＋１　）。ＮＩＩＲでその構造を 確認した。

ｄ）２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒドロキシ−ピペリジン−トリ塩酸塩 Ｃ）からのジアミド（５，５９，２９，４ミリモル）を窒素下、０℃でＴＨＦ中 （５９０＋＋Ａ’）の１Ｍボラン中に呼局させた。撹拌しながら１時間たった後 、無色の溶液を一夜還流させ、周囲温度に冷却した。メタノール（５９０＋＋１ ）を注意深く添加した。溶液を蒸発させ、透明な油分とし、メタノール（２７５ ■ｌ）と濃塩酸（１１ｍｌ）を加えた。２時間還流させた後、溶液を蒸発させ、 残留物を２００８１の蒸留水に溶解した。水層を１００ｍ／のクロロホルムで２ 回洗浄し、蒸発させ、白色結晶の表題化合物の６．８９（８６％）を得た。ＦＡ Ｂ／ＮＳ：　１６０（Ｍ＋　１　）　、２６８　（Ｍ　３ｎｃｌ）。ＮＭＲでそ の構造を確認した。

ｅ）２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−ペ ンタキス−カルボキシルメチル−ピペリジン 別法Ａ： ｄ）からのアミン塩酸塩（５，ｈ、　１８．６ミリモル）を窒素下、乾燥アセト ン中で乾燥炭酸カリウム（３０，９ｇ、　２２３ミリモル）と共に懸濁させ、３ ０分間激しく撹拌した。アセトン２９ｍ／中のブロモ酢酸第３ブチルエステル（ ２１，８ｙ。

１１１．７ミリモル）の溶液を徐々に添加し、反応物を一夜撹拌した。さらに炭 酸カリウムの１５９を加え、反応物を３時間還流させた。冷却後、反応物を濾過 し、濾液を蒸発させ、褐色油とし、これをシリカゲルでのクロマトグラフにかけ て黄色油の８，５ｇを得た。ＦＡＢ／ＩＩｓ　：　７３０　（Ｍ＋１）。

これをメチレンクロリド１００ｍ／に溶解させ、トリフルオロ酢酸１００＋＋ｊ ！をゆっくりと添加した。３時間撹拌した後、溶液を蒸発させ、油状とした。こ れをエーテル中で周囲になじむまでの時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥させ、黄 色の固体の５．３９（６３％）を得た。ＦＡＢ／ＭＳ　：　４２７（Ｍ　−Ｎａ ）。

別法Ｂ： ｄ）からアミン塩酸塩（５，０９，１８，６ミリモル）を水に溶解させ、４Ｍ水 酸化リチウム水溶液でｐｔｌを９に調整した。

ブロモ酢酸（１６，５９，１１８，７ミリモル）を水酸化リチウムで注意深くリ チウム塩に変換させ、撹拌しながら前記アミンに加えた。ｐＨは９〜１０の間に 保った。３時間後、反応（物）を５時間で８０℃まで加熱し、ついで室温、ＤＨ ９，５で一夜撹拌した。反応混合物を水中のＤｏｗｅｘ　５ｇｖｘ　４イオン交 換体を用い２時間処理した。その樹脂（イオン交換体）を溶媒から分離し、水で 洗浄し、１時間２５％アンモニア水溶液で処理した。樹脂を分離し、溶液の方を 濃縮させ、黄色の固体の４．６９（５５％）を得た。ＦＡＢ／Ｉｔｓ　：　４５ ０（Ｍ＋１）。

実施例　４ ２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−トリス −カルボキシ−メチル−Ｎ、　Ｎ’−ビスーメチルーアミノカルポニルメチルー ピベリジン 実施例３のｅ）Ａからの固体（１，０５ｇ、　２．２ミリモル）を窒素下、乾燥 ピリジン７、５ｖｓｌに溶解させ、無水酢酸（０，７５ｍ１．７．９４ミリモル ）を徐々に添加した。２．５時間後、乾燥エーテル３０ｍ１を加え、沈殿を傾真 により分離させ、エーテルで洗浄した。固体をメチルアミン（水中４０％）　３ ０＋＋１に加え、反応物を一夜撹拌した。蒸発させた後、粗製生成物を蒸留水２ ５宵１に溶解し、ｐｏを１Ｍ塩酸を用いて３．０に調整した。エタノールとイソ プロパツールの１：１の混合物を沈殿が完全に出な（なるまで加えた。固体を濾 過し、乾燥させ、黄色の固体０．５８ｇ（５６％）を得た。ＦＡＢ／ＭＳ　：　 ４７５　（Ｍ）。

実施例　４．１ ２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−トリ ス−カルボキシメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビスージメチルアミノカルボニルメチルー ビベリジン ビス−ジメチルアミドは、実施例３のｆ）の記載と類似した方法で同一量反応さ せることにより調製され０．６２９（５６％）が得られた。ＦＡＢ／　ＭＳ・５ ０３（Ｍ）。

実施例　４．２ トリス−カルボキシメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（メチル−（２，３−ジヒドロ キンプロピル）−アミノカルボニルメチル−ピペリジン ビス−メチルアミノプロパンジオールアミドは実施例３のｆ）の記載と類似した 方法で、同一量反応させることにより水中の４０％メチルアミンが加えられる点 まで行なって調製された。窒素下、乾燥ジメチルアセトアミド中でアミンの２０ 倍重量のメチルアミノプロパンジオール（２当量）が添加され、反応は周囲温度 で一夜撹拌して行なった。溶媒を蒸発させ、黄色油を得た。これを実施例４と類 似した方法で処理した。ＦＡＢ／Ｉｔｓ　：　６２３　（Ｍ＋１）。

実施例　５ ３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’、　Ｎ’−ペンタキ ス−カルボキシメチル−モルホリン ａ）　３−カルボキサミド−５−シアノ−４−ベンジルモルホリン ベンジル７　ミ７　（１９，３ｇ、　１８０ミリモル）を水（２５（１＋＋１＋ ）に溶解した。６Ｍ塩酸を加えてｐｆｌを中性に調整した。水（１５００ｍ／） を加え、溶液を氷／水混合物上で冷却した。

シアン化ナトリウム（１７，６ｇ、　３６０ミリモル）を水（５０ｍ１）に溶解 させ、その溶液に加えた。２．２′−オキシビスアセトアルデヒド（１８，４ｅ 、　１８０ミリモル）　（Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｓ。

２７６３８（１９８４）ニ従ッテＥ１ｍ　製）　’５：：　水（２０（ｂｌ）　 ｉ−：　溶解す’ｃ＃、ついで滴下して加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌 し、０℃で一夜静置した。白色沈殿が生じ、この沈殿を濾過し、ＴＨＦ　（５０ ｍ／）で処理した。ＴＩＩＦ層を冷却し、表題化合物が沈殿した。収量：　１０ ．４９　（２４％）。ＦＡＢ／）Ｉｓ　：２４６　（Ｍ＋１　）。

ｂ）３．５−ビス−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン リチウムアルミニウムヒドリド（１０ｑ、　２６４ミリモル）を２００ｍ／の乾 燥ＴＨＦに懸濁させ、窒素下、０℃に冷却した。

乾ｔｉｋＴＨＦ　（２００禦１）に溶解した３−カルボキサミド−５−シアノ− ４−ベンジルモルホリン（４，３９，１７，６ミリモル）を滴下して加えた。混 合物を４８時間還流させ、ついで０℃に冷却し、水（ｌｈ）　、　１５％水酸化 ナトリウム溶液（１０９）および水（１０９）を滴下して加えた。混合物を周囲 温度で３０分間撹拌し、冷却し、蒸発乾固させた。ついで６Ｍ塩酸を加え、混合 物を蒸発乾固させた。粗製生成物を無水エタノールから再結晶させ、塩酸塩とし て単離した。

収量：　３．６ｙ　（５９％）。ＦＡＢ／ＭＳ　：　２３６　（Ｍ＋１　）。

ｃ）３．５−ビス−アミノメチル−モルホリン３．５−ビス−アミノメチル−４ −ベンジルモルホリン（１，３ｇ、　５．５ミリモル）をメタノール（５０ｉ＋ ／）に溶解した。

ギ酸アンモニウム（１，４９，２２ミリモル）とパラジウム−活性炭（］０％、 ５ｇ）を加えた。反応混合物を窒素下、５０℃で３時間撹拌した。ついで触媒を 濾過し、数度メタノールの小部分で洗浄し、溶液を蒸発乾固させた。そのトリー アミンをそのまま次の反応工程に使用した。ＦＡＢ／ＭＳ：　１４６　（Ｍ＋］ 、　）。

ｄ）　３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’、　Ｎ’−第 ３−プチルベンタキスーカルボキシメチルーモルホリ３．５−ビス−アミノメチ ル−モルホリン（０，３６９，２，５ミリモル）、トリエチルアミン（丁Ｅ＾） 　（２，５３ｙ、２５ミリモル）およびブロモ酢酸第３ブチル（４，８８ｑ、　 ２５　ミリモル）をジクロロメタン中で一夜周囲温度で撹拌した。反応混合物を クロロホルムで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム） し、表題化合物をシリカカラムで精製後単離した。溶媒、酢酸エチル。収量＝０ ．９０９　（５０％）。ＦＡＢ／ＩＩｓ：　７１７　（Ｍ＋１）。

ｅ）　３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ’−ペンタキス− カルボキシメチル−モルホリン ｄ）からの第３ブチルで保護されたペンタ酸（１，０９゜１．４ミリモル）を丁 ＦＡ　（１０ｍＡ’）とジクロロメタン（１０冒ｌ）の混合物中に溶解し、周囲 温度で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで処理した。表題化合物 は白色生成物として単離した。収量：０．８７９　（８０％）　、ＦＡＢ−ＭＳ 　：　４３６　（Ｍ＋　１　）。

実施例　６ ３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボキシメチル−Ｎ 、　Ｎ’−ビス−メチル−カルバモイルメチル−モルホリン ａ）　３．５−ビス（１’−（Ｎ−メチル−２，６−ジオキソモルホリン）〕− 〕モルホリンー４−酢 酸上の実施例からのペンタ酸（０，１６９，０，３６ミリモル）をピリジン（１ ，５ｍｌ＞に溶解し、無水酢酸（０，１４ｇ、　１．３９ミリモル）を加えた。

混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ジエチルエーテルに加えた。表題化合物を単 離した。収量：　０．１０９　（７０％）。

ｂ）　３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−）リス−カルボキシメチ ル−Ｎ、　Ｎ’−ビス（メチル−カルバモイルメチル）−モルホリン ３．５−ビス−（１’−（Ｎ−メチル−２，６−ジオキソモルホリン）〕−〕モ ルホリンー４−酢酸０．１０９．０．２５ミリモル）を０℃で少量ずつ水（１０ ｍ１）中のメチルアミン（４０％）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で一夜撹拌 し、溶媒を蒸発させた。収量：　０．１１２９　（９７％）。ＦＡＢ／ＭＳ　： 　４６２（Ｍ＋１）。

実施例　６．１ ２．６−ビス−アミノエチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボキシメチル−Ｎ 、　Ｎ’−ビス（Ｎ”″−メチルー２’　、　３’−ジヒドロキシプロピル）カ ルバモイルメチル−モルホリンＤｌｌ＾（２窮ｌ）に溶解した３、５−ビス−（ １’−（Ｎ−メチル−２，６−ジオキソモルホリン）〕−〕モルホリンー４−酢 酸０．２８ｖ、　０．６４ミリモル）を窒素下、０℃でＤＭＡ（１，５厘Ｉ）中 のＮ−メチル−アミノプロパン−２，３−ジオール（０，１４９、１，３ミリモ ル）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で一夜撹拌し、ジエチルエーテルとクロロ ホルムの混合物に加えた。表題化合物を白色固体として単離した。収量０．３７ ｇ（９５％）　、ＦＡＢ／ｉｔｓ　：　６］１　（Ｍ　＋　１　）。

実施例　６．２ ２．６〜ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボキンメチル−Ｎ 、　Ｎ’−ビス−アミノメチル−（２’　、　３’−ジヒドロキシプロピル）− カルバモイルメチル−モルホリンＤＭＡ（１，５窮ｌ）に溶解した３、５−ビス −（１’　−（Ｎ−メチル−２，６−ジオキソモルホリン）〕−〕モルホリンー ４−酢酸０．３ｈ、　０．６４ミリモル）をＤＩＩＡ（０，５ｍ１）中の２′− メチルアミノ−２−ヒドロキシ−ジエチルエーテル（Ｊ。

Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　Ｌｏｎｄｏｎ　５３２（１９４７）に従って調製した）（ ０，０３８ｑ、　１．２９　ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下、０℃で加えた。

溶液を周囲温度で一夜撹拌し、ジエチルエーテルとクロロホルムの混合物に加え た。表題化合物を白色固体として単離した。収量：　０．３８９（９３％）。Ｆ ＡＢ−ＭＳ　：　６３９（Ｍ＋１）。

実施例　７ ２．５−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメチル−３，４−ジヒド ロキシピロリジンａ）　２．５−ビス−エトキンカルボニル−３，４−ジヒドロ キシピロリジン ２．５−ビス−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロキシビロール（１，０９ ，４，１ミリモル）　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ２６　１８３ ９（１９８５）に従って調製した）を３％エタノール性硫酸（５０，１）に溶解 させた。ロジウム−カーボン（５％）（１，０９）を加え、還元反応を水素（９ ，４バール）下、８０℃で一夜行なった。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。反 応混合物を水中に溶解し、ｐｎを炭酸ナトリウムで調整し、ジクロロメタンで抽 出した。粗製の混合物をシリカによるクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を 単離した。

収量：０．１９（１０％）。ＦＡＢ−ＭＳ　：　２４８　（Ｍ　＋　１　）。

ｂ）　２．５−ビス−カルボキサミド−３，４−ジヒドロキシピロリジン ２．５−ビス−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロキシピロリジン（０，１ ９９，０，７８ミリモル）をアンモニア（６０ｍ１）で飽和させたエタノール中 に溶解し、オートクレーブ中、８０℃で２４時間加熱した。懸濁液を周囲温度ま で冷却した後、白色結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下乾燥させた。収 量：　０．０７９　（５０％）。融点、２２０〜２２５℃。

ＦＡＢ／ＭＳ　：　１９０　（Ｍ　＋　１　）。

ｃ）　２．５−ビス−メタンアミン−３，４−ジヒドロキシピロリジントリ塩酸 塩 ２．５−ビス−カルボキサミド−３，４−ジヒドロキシピロリジン（０，０７９ ，０，３７ミリモル）をＴＨＦ　（４０ｓ＋Ｌ　Ｉ　Ｍ）中のボロンの溶液に溶 解させた。混合物を一夜還流させ、ついで０℃でメタノール（４５＋＋Ａ’）を 加えた。溶媒を除去した。再び、メタノール（１５ｗｊ’）を加え、溶液を蒸発 させた。残留物を乾燥エタノール（５０＋＋１）に溶解し、塩化水素（ガス）で 飽和し、１時間還流下加熱させた。懸濁液を周囲温度に冷却した後、白色沈殿を 濾過し、エタノールで洗浄し、真空下乾燥させた。収量＋　０．０７９（７０％ ）。

融点、２３０〜２４０℃。ＦＡＢ−ＭＳ　：　１６２（Ｍ　＋１−３８（Ｊ）。

ｄ）２．５−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメチル−３，４−ジ ヒドロキシピロリジンＣ）からのアミン塩酸塩（０，７０９，０，２６ミリモル ）を窒素下、乾燥炭酸カリウム（０，６５９，４，６８ミリモル）と共に乾燥ア セトン中で懸濁させ、３０分間激しく撹拌した。アセトンｌ、　５＊１中のブロ モ酢酸第３ブチル（０，６１９，３，１２ミリモル）の溶液を徐々に加え、反応 物を５０℃で一夜撹拌した。冷却後、反応物を濾過し、濾液を蒸発させて油分を 得た。収量：０．０２９゜ＦＡＢ／Ｉｔｓ　：　７３３（Ｍ　＋　１　）。油分 を０，５ｍｌのメチレンクロリドに溶解し、０．５ｍｌ　トリフルオロ酢酸を徐 々に加えた。２時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテ ルに懸濁させた。白色結晶性生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空 下乾燥させた。収量：０．０１９゜ＦＡＢ／ＭＳ　：　４５２（Ｍ　＋　１　） 。

実施例　８ ２、３．５．６−テトラキスーアミノメチルーデカーカルボキシメチルビラジン ａ）　２．３，５．６−チトラメトキシカルポニルビペラジン乾燥エタノールの ８ＯＬ／中のテトラキス−メトキシカルボニルピラジン（５，３ｇ、　１６．９ ミリモル）（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ３７（１９）、２９６３（１，９７２） に従って調製した）の溶液を５％パラジウム−チャーコールの１０９存在下５０ バール、８０℃で１６時間水素化した。冷却後、溶液を濾過し、蒸発させ、かす かに黄色の結晶を得た。収量：　４．８９　（９０％）、融点、１６２〜１６３ ℃（文献値１６２〜１６３℃）。ＮＩＩＲによりその構造を確認した。

ｂ）　２．３．５．６−チトラキスーアミノカルボニルービペラジン ａ）からのテトラエステル（０，４９，１，３ミリモル）を乾燥メタノール（５ ０＋＋４）に溶解し、液体窒素で冷却し、液体アンモニア（ｌｈ、　５９０ミリ モル）を加えた。混合物を閉じた反応器中で５０℃において２日間乾燥した。溶 媒を蒸発させると白色粉末が残った。収量：　０．３０８９（９５％）、融点、 ２１５〜２２０℃（分解）。ＮＭＲとＩＲによりその構造を確認した。

ｃ）　２．３．５．６−テトラキスーアミノメチルーピペラジン別法Ａ： ｂ）からのテトラアミド（０，２５８９，１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ５ レ１５０ させたボラン（三弗化硼素エーテラートと硼水素化ナトリウムからの）を窒素下 還流させながら徐々にその懸濁液にバブルさせた。溶液が透明になった後（はぼ ２日）、それを真空下濃縮し、残留物を注意深く加水分解した。

水分を真空下蒸留し去り、残留物を濃塩酸（　２０ｔｌ）と共に１００℃で３０ 分間撹拌した。溶液を濃縮し乾固させ、濃水酸化ナトリウム溶液（　９　ｍＡ’ ）で処理し、再び乾固するまで濃縮させた。残留物をクロロホルムで抽出（　３ ０ｗｊ’で６回）し、抽出液を乾燥させ、濾過し、濃縮させて黄色油の６９１（ ３４％）を得た。ＦＡＢ／ＭＳ　：　２０３　（Ｍ　＋　１　）。

別法Ｂ・ ピラノンテトラカルボキサミド（　２．　５８９．　１０ミリモル）（Ｊ．　Ｏ ｒｇ．　Ｃｈｅｌｌ．　３９（９）、　１２３５（１９７４）に従って調製した ）を乾燥テトラハイドロフランの５００＋＋／中に懸濁させた。

新たに発生させたポロン（三弗化硼素エーテラートと硼水素化ナトリウムからの ）を窒素下還流させながら徐々にその懸濁液にバブルさせた。溶液が透明になっ た後（はぼ、１０日）それを冷却し、水を注意深（加えた。濃塩酸を加え、混合 物を真空下濃縮し、乾固させた。残留物を２００ｗ１！の水で溶解し、水酸化ナ トリウムペレットを添加してアルカリ性（ｐＨ２）とし、水溶液をクロロホルム で連続的に（３日間）抽出した。クロロホルム層を濃縮し、残留物を真空下蒸留 しくＫｕｇｅｌｒｏｈｒ）　、透明な液体（沸点、６０〜８０℃１０．００４ミ リバール）の１．４２ｇ（６５％）を得た。ＦＡＢ／ＭＳ　：　２１９　（Ｍ　 ＋　１　）。（ビス−ボロアミン化合物）。ＮＭＲとＩＲによりその構造を確認 した。この油状物の０．３９（１４ミリモル）を濃塩酸の５＊ｌと共に１００℃ で１２時間撹拌し、真空下濃縮し、５＊ｌの水に溶解し、水酸化ナトリウムベレ ットでアルカリ性とし、得られたスラリーをクロロホルムで抽出した（　１（１ ＋１で６回）。乾燥させた（硫酸ナトリウム）抽出液を濾過し、濃縮させて黄色 油の１１０１９　（４０％）を得た。

ｄ）　２，３，５．６−テトラキスーデカカルボキシメチルーアミノメチルービ ペラジン Ｃ）からのへキサミン（０．２９．　１　ミリモル）を窒素上乾燥アセトン中で 乾燥炭酸カリウム（　１．　６５ｇ．　１２ミリモル）と共に懸濁させ、３０分 間激しく撹拌した。アセトン１ｍｌ中のブロモ酢酸第３ブチル（１．１７９．　 ６　ミリモル）の溶液を徐々に加え、反応物を一夜撹拌した。ほかの炭酸カリウ ムの０．８９を加え、反応物を３時間還流させた。冷却後、反応物を濾過し、濾 液を蒸発させ、褐色油を得た。これをシリカによるクロマトグラフィーで精製し た。油分をメチレンクロリドの５＊ｌに溶解し、トリフルオロ酢酸５１１１を徐 々に加えた。２時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させ、残留物を１Ｍ塩酸の５＊ ｌで処理した。水層をクロロホルムで洗浄し、蒸発乾固させた。

実施例　９ ２、５−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ ピロリジン ａ）　２．５−ビス−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン ２、５−ビス−エトキシカルボニル−３．４−ジヒドロキシビロール（１．０９ ．　４．１ミリモル）を３％エタノール性硫酸（５（１＋Ａ’）に溶解させた。

ロジウム−カーボン（５％）（　１．　０ｇ）を加え、還元反応を水素圧（９４ ）（−ル）下、８０℃で一夜行なった。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。

反応混合物を水に溶解し、炭酸ナトリウムでｐＨを調整し、ジクロロメタンで抽 出した。粗製混合物をシリカによるクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を単 離した。収量：　０．２ｇ（２１％）　、ＦＡＢ−）Ｉｓ：　２３２　（Ｍ＋　 １　）。

ｂ）　２．５−ビス−カルボキサミド−３−ヒドロキシピロリジン ２、５−ビス−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（０．０２９， 　０．０８ミリモル）をアンモニア（　３１）＋４’）で飽和したエタノールに 溶解させ、オートクレーブ中で８０℃において２４時間加熱した後、溶媒を蒸発 させた。収量：　０．０１ｇ（５３％）。ＦＡＢ−ＭＳ　１７４　（　Ｍ　＋１ 　）。

ｃ）２．５−ビス−メタンアミノ−３−ヒドロキシピロリジン−トリ塩酸塩 ２、５−ビス−カルボキサミド−３−ヒドロキシピロリジン（０．１５９，　０ ．３７ミリモル）をＴＭＦ　（　４０ｍ１．　Ｉ　Ｍ　）中のポランの溶液に溶 解させた。混合物を一夜還流させ、ついでメタノール（　３５．１）を０℃で加 えた。溶媒を除去し、メタノール（　１５＠４）を再び加え、溶液を蒸発させた 。残留物を塩化水素ガスで飽和したエタノ・−ル（　５Ｔｏ１）に溶解させ、２ 時間還流下船熱した。懸濁液を周囲温度に冷却した後白色結晶性生成物を濾過し 、エタノールで洗浄し、真空下乾燥した。収量：　０．　０７　ｑ　（４１％） 。ＦＡＢ−ＩＩｓ　１４６（Ｍ＋　１−３Ｈ（Ｊ）。

ｄ）　２．５−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメチル−３−ヒド ロキシピロリジン Ｃ）　（０．２６ミリモル）からのアミン塩酸塩を窒素下、乾燥炭酸カリウム（ ４．　６８ミリモル）と共に乾燥アセトン中に懸濁させ、激しく３０分間撹拌し た。アセトンｌ，　５＋＋／中のブロモ酢酸第３ブチル（　３．　１２　ミリモ ル）の溶液を徐々に加え、反応物を５０℃で一夜撹拌した。冷却後、反応物を濾 過し、濾液を蒸発させ、油分とした。この油分をメチレンクロリドの’１０ｍ１ 中に溶解させ、トリフルオロ酢酸の２０ｔ／を徐々に加えた。２時間撹拌した後 、溶液を蒸発乾固させ、残留物を１Ｍ塩酸の２０ｍ１に溶解させた。水層をクロ ロホルムで洗浄し、蒸発乾固させ表題化合物を得た。

実施例　１０ ２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒトｏキシーＮ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カル ボキシメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−メチルアミノカルボニルメチル−ピペリジン のガドリニウム（ＩＩＩ）のキレートのナトリウム塩 実施例３ｅ）Ａからのペンタ酸（１，０９，２，１２ミリモル）を水中に溶解さ せ、ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで３．５に調整し、酸化ガドリニウム（０，６ ７９，１，０６ミリモル）を加えた。懸濁液を還流下２４時間反応させ、濾過し 、濾液を蒸発乾固させ、黄色固体の１．２ｇ（９５％）を得た。ＦＡＢ／Ｉｓ　 ：　６２５　（Ｍ　十Ｎａ）。

実施例　１１ ２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−トリス−カルボキシメ チル−４−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’−ビス−メチルアミノカルボニルメチル−ピ ペリジンのジスプロシウム（ｍ）キレートのジナトリウム塩 出発物質の同量を実施例１０に記載したように酸化ジスプロシウムと反応させた 。収量：黄色固体の１．３９（９６％）。

ＦＡＢ／　ｍｓ　＋　６５３　（Ｍ　＋　２Ｎａ）。

実施例　１２ ３．５−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメチル−モルホリンのが トリニウム（Ｉ［［）キレートのジナトリウム塩 ３．５−ビス−アミノメチル−モルホリン−ペンタ酢酸（０，２ｈ、　０．２３ ミリモル）を水（５璽１）に溶解させ、ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで５に調整 し、酸化ガドリニウム（ＩＩ）　（０，０８６９，０，２３ミリモル）を加えた 。懸濁液を９０℃で一夜撹拌し、濾過し、アセトンで沈殿させ表題化合物を得た 。収量：　０．２５５ｇ（９４％）。ＦＡＢ−ＩＩｓ　：　６３５（Ｍ　＋　１ 　）。

実施例　１３ ２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−）リス−カルボキシメチル−Ｎ 、　Ｎ’−ビス−（メチル−カルバモイルメチル−モルホリンのガドリニウム（ Ｉ［）キレートビスアミド６ｂ）　（０，１６９，０，２０ミリモル）を水（１ ０ｍ／）に溶解させ、ｐｔｌを１Ｍ水酸化ナトリウムで５に調整し、酸化ガドリ ニウム（ｍ）　（０，０３６９，０，１０ミリモル）を加えた。懸濁液を９０℃ で一夜撹拌し、濾過し、アセトンで沈殿させ、表題化合物を得た。収量：　０． １０９　（８０％）。ＦＡＢ−Ｉｓ：６１７（Ｍ＋１）。

実施例　１４ ３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’、　Ｎ’−ペンタキ ス−カルボキシメチルモルホリンのジスプロシウム（ｍ）キレートのジナトリウ ム塩 ５ｅ）のペンタ酸（０，２０９，０，２３ミリモル）を水（５ｍＡ’）に溶解さ せ、ｐｌ’ｌを１Ｍ水酸化ナトリウムで５に調整し、酸化ジスプロシウム（ｍ） 　（０，０８６９，０，２３ミリモル）を加えた。懸濁液を９０℃で一夜撹拌し 、濾過し、アセトンで沈殿させ、表題化合物を得た。収量：　０．２４６９　（ ９４％）。

ＦＡＢ−ＭＳ　：　６４１　（Ｍ＋　１　’）　。

実施例　１５ ２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−）リス−カルボキシメチル−４ −ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’−ビス−メチルカルバモイルメチル−ピペリジンのビ スマス（ｍ）キレート塩化ビスマスの溶液（０゜１２ｇ、　０．３８ミリモル、 ４ｍ１）を水酸化ナトリウムで中和し、続いて沈殿を遠心分離し、沈殿を水（４ ｍｊり中に再び懸濁させて水酸化ビスマスの中性懸濁液を調製した。この懸濁液 をビスアミド（０，１７６ｙ、　０．３７ミリモル）（実施例４）の水（４＠ｊ り中の中性溶液に加え、混合物を４時間還流した。透明溶液を蒸発させ、表題化 合物を白色固体として単離した。

実施例　１６ ３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’、　Ｎ’−ペンタキ ス−カルボキシメチル−モルホリンのペンタナトリウム塩を含有する溶液の調製 ペンタ酸（１，３ｈ、３　ミリモル）（実施例５ｅから）を水（１５ｍ１）に溶 解させ、ｐｌＴを１Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く加えて７に調整した。水を２ ０ｍ１加え、溶液を濾過し、ついで２０■ｌのバイアルに入れた。バイアルをオ ートクレーブで処理した。溶液は３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ ’、Ｎ’、　Ｎ’−ペンタキス−カルボキシメチル−モルホリンのペンタナトリ ウム塩の０．１５ミリモルをｍｌ当り含有していた。溶液は、重金属、例えば鉛 の急性また慢性中毒の治療のために使用される。

実施例　１７ ３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’、　Ｎ’−ペンタキ ス−カルボキシメチル−モルホリンのテクネチウムキレートを含有するバイアル バイアルに３．５−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’、　Ｎ’ −ペンタキス−カルボキシメチル−モルホリン（４１９）（実施例５）と塩化錫 （ＩＩ　）　（０，２２ｍｇ）を乾燥粉末として充填した。

０．９％の滅菌塩化ナトリウム中のパーテクネテートとしての９９ｍＴｃの溶液 を使用の前に加えるべきである。３，５−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、 Ｎ’、Ｎ’−ペンタキス−カルボキシメチル−モルホリンのテクネチウムキレー トは、例えば脳および腎臓のような器官のシンチグラフィー検査のために使用さ れる。また、このキレートは腎機能の研究に対しても有用である。

実施例　１８ ２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−ペンタキス−カルボキシ メチル−４−ヒドロキシ−ピペリジンの亜鉛キレートのトリナトリウム塩を含有 する溶液の調製ペンタ酸（０，９０９，２ミリモル）（実施例３）と炭酸亜鉛（ ＩＩ）（０，２５９，２ミリモル）を水（１５■ｌ）中で１２時間還流させた。

混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く加えて６に 調整した。水を加え、容積を２０ｍ１となるようにし、溶液を濾過し、ついで２ （ｂＡのバイアルに入れた。バイアルをオートクレーブ処理した。溶液はｍｌ当 りトリナトリウム塩としての亜鉛キレートの０．１ミリモルを含有していた。

溶液は重金属による急性または慢性中毒、特にプルトニウムのような放射性金属 の治療のために使用することができる。

実施例　１９ ２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボキシメチル−Ｎ 、Ｎ’−４−ヒドロキシ−ビス−メチルアミノ−カルボニルメチル−ピペリジン のがトリニウム（ｍ）キレートを含有する溶液の調製 ２．６−ビス−アミノメチルー４−ヒドロキシ〜Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−トリス −カルボキシメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−メチルアミノ−カルボニルメチル−ピ ペリジン（６，０６９，１０ミリモル）（実施例１０）を蒸留水の２０３１７に 溶解させた。溶液を濾過し、２（ｂ／のバイアル中に入れ、オートクレーブ処理 をした。溶液はｙｓｌ当りガドリニウム０．５ミリモルを含有していた。

実施例　２０ ２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−）リス−カルボキシメチル−Ｎ 、　Ｎ’−４−ヒドロキシ−ビス−メチル−カルバモイルメチルルビベリジンの ガドリニウム（Ｉ［［）キレートと２，６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ ’−１−リス−カルボキシメチル−Ｎ、Ｎ’−４−ヒドロキシービスーメチルー カルバモイルーピベリジンのカルシウムキレートのナトリウム塩の５％を含有す る溶液の調製２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボキ シメチル−Ｎ、Ｎ’−４−ヒドロキシ−ビス−メチル−カルバモイルメチルピペ リジン＜０．２２ｑ、　０．５ミリモル）（実施例４）と酸化カルシウム（０， ０２８ｇ、　０．５ミリモル）を水（１０ｍ１）中で１２時間還流させた。混合 物を周囲温度に冷却し、ｐｌ’ｌを１Ｍ水酸化ナトリウムで注意深く加えて６． ５に調整した。２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボ キシメチル−Ｎ、Ｎ’−４−ヒドロキシ−ビス−メチル−カルバモイルメチル− ピペリジンのガドリニウム（ｍ）キレート（６，０６９，１０ミリモル）を加え 、水を添加して２（ｈｌの全容積とし、溶液を濾過し、２０ｍ１のバイアルに入 れた。バイアルはオートクレーブ処理をした。

溶液は、２．６−ビス−アミノメチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス−カルボキシメ チル−Ｎ、Ｎ’−４−ヒドロキシ−ビス−メチル−カルバモイルメチル−ピペリ ジンのガドリニウム（ｍ）キレートの０．５ミリモルをｌ＋１当り含有していた 。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年７月１２日

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）またはそのキレート錯体または塩。 （ここでＸは、結合、酸素または硫黄原子または式ＣＨＲ１またはＮＲ３の基を 表し；Ｒ１の各々は同一または異なってもよく、水素原子、式ＯＲ３またはＮＲ ３Ｒ３の基、または場合によりヒドロキシル基によりまたは式ＮＲ３Ｒ３または ＣＯＮＲ３Ｒ３の基により置換されたアルキルまたはアルコキシアルキル基を表 し；Ｒ２の各々は同一または異なってもよく、水素原子または、場合によりヒド ロキシル基またはアルコキシ基によりモノ−またはポリ−置換されたアルキルま たはアルコキシ基を表し；Ｒ３の各々は同一または異なってもよく水素原子、場 合によりモノ−、またはポリ−ヒドロキシル化されたアルキル基または式ＣＨ２ Ｙの基を表し；Ｙは式ＣＯＺ、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ４、ＰＯＺ２またはＳＯ２Ｚの 基を表し；そしてＺは式ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４の基、または▲数式、化学式、表等 があります▼ を表し、 ここでＲ１１は同一または異なってもよく、水素原子、ヒドロキシル基または場 合によりヒドロキシル化されたアルキル基であり、Ｓは０、１または２であり、 そしてＷはＣＨＲ１１、ＮＲ１１基または酸素原子であるものとし；Ｒ４の各々 は同一または異なってもよく、水素原子または場合によりモノ−またはポリ−ヒ ドロキシル化されたアルキル、アルコキシアルキルまたはポリアルコキシアルキ ル基を表す；ただし、ｓが０である場合に生じる５員複素環において、ＷはＣＨ Ｒ１１基であるものとし、Ｘが結合かまたはＣＨＲ１基を表す場合において、少 なくとも１つの基Ｒ１またＲ２は水素原子または非置換アルキル基以外のものを 表すものとする）。
2. ２．Ｚが式ＯＲ４またはＮＲ４２の基を表し、Ｒ４の各々は同一または異なって もよく水素原子または場合によりヒドロキシル化されたアルキル基を表すもので ある請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのキレートまたは塩。
3. ３．少なくとも１つの基Ｚが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を有する 請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのキレートまたは塩。
4. ４．Ｒ１が水素原子、ヒドロキシル基またはヒドロキシル化アルキル基を表し、 Ｒ２が水素原子またはヒドロキシル化されたアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子 または式ＣＨ２Ｙの基を表し、Ｘが結合、酸素原子、場合によりヒドロキシル化 されたメチレン基または基ＮＲ３を表し、Ｙは式ＣＯＺの基を表し、Ｚはヒドロ キシル基または基ＮＨＲ４′を表す（ここでＲ４′は水素原子または場合により ヒドロキシル化されたアルキル基である）ものである請求項１に記載の式Ｉの化 合物またはその金属キレートまたは塩。
5. ５．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｉｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｇ）　を有す る請求項１記載の化合物またはその金属キレートまたは塩。 （ここでＲ５はＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｒ６はＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（ ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＯＮＨＲ７を表し、Ｒ７は ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２を表し、ＮＲ５ Ｒ６は基−ＮＣＨ２ＣＨＲ１１Ｗ（ＣＨＲ１１）ｓＣＨ２を表し、ここでＷは酸 素原子または基ＣＨ２またはＣＨＯＨを表し、Ｓは０または１であり、Ｒ１１は 水素であるか、またはＳが１であり、Ｗが酸素である場合に、各々のＲ１１はま たＣ１〜４ヒドロキシアルキル基を表してもよい）。
6. ６．各Ｙ基がカルボキシル基またはその塩またはアミドである請求項１〜５のい ずれかに記載の化合物。
7. ７．式Ｉの化合物の金属キレートまたはその塩である請求項１〜６のいずれかに 記載の化合物。
8. ８．イオン形成性の基Ｙの数が、金属キレートが中性種であるようなものである 請求項７記載の化合物。
9. ９．キレート金属種が原子番号の２１〜２９、４２、４４または５７〜７１を有 する常磁性金属イオンである請求項７および８のいずれかに記載の化合物。
10. １０．前記常磁性金属イオンがＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎおよびＦｅ から選ばれる請求項９記載の化合物。
11. １１．前記常磁性金属イオンがＧｄ３＋、Ｍｎ２＋およびＤｙ３＋から選ばれる 請求項１０および１１のいずれかに記載の化合物。
12. １２．キレート金属種が３７より大きい原子番号を有する重金属である請求項７ および８のいずれかに記載の化合物。
13. １３．キレート金属種が放射性金属イオンである請求項７および８のいずれかに 記載の化合物。
14. １４．前記方法が次記工程： ａ）式ＩＩの化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＸ、Ｒ１およびＲ２は請求 項１に定義した通りであり、Ｒ１０は水素原子または基ＣＨ２Ｙであり、ここで Ｙは請求項１に定義した通りであり、但し少なくとも１個の水素が窒素に結合し ているものとする）式ＩＩＩの化合物 Ｌ−ＣＨ２−Ｙ（ＩＩＩ） （ここでＬは求核性離脱基である）と反応させそしてｂ）式Ｉの化合物をそのキ レート錯体または塩に変換させる工程 の少なくとも１つからなる請求項１の化合物の調製方法。
15. １５．請求項１〜１３のいずれか１項に記載の生理学的に許容しうる金属キレー トまたはその生理学的に許容しうる塩を少なくとも１個の製薬用または動物用の 担体または賦形剤と共に用いることからなる診断剤または治療剤。
16. １６．請求項１〜６のいずれか１項に記載の生理学的に許容しうる対イオンを有 する弱い錯体または塩の形態をしたキレート剤を少なくとも１個の製薬用または 動物用の担体または賦形剤と共に用いることからなる解毒剤。
17. １７．請求項１〜１３および１６のいずれか１項に記載の化合物または薬剤を人 体またはヒト以外の動物の体に投与することおよび前記体の少なくとも１部分の Ｘ線、ＭＲ−診断、超音波またはシンチグラフィーの画像を形成させることから なる人体またはヒト以外の動物の体の画像形成方法。
18. １８．請求項１３に記載の化合物を前記体に投与することからなる前記方法であ るヒトまたはヒト以外の動物の体に実施された放射線療法の方法。
19. １９．請求項１〜６のいずれかに記載のキレート剤を生理学的に許容しうる対イ オンを有する弱い錯体または塩の形態で人体またはヒト以外の動物の体に投与す ることからなる人体またはヒト以外の動物の体で行われる重金属解毒化の方法。
20. ２０．請求項１〜１３のいずれかの１項に記載の化合物を人体またはヒト以外の 動物の体に行われる画像形成、解毒化または放射線療法の方法に使用する診断剤 または治療剤製造のための使用。
21. ２１．請求項１〜１３のいずれかに記載の前記方法が式Ｉの化合物またはその塩 またはキレートを前記金属の少なくとも僅かに溶解する化合物と共に溶媒中に混 合させることからなる金属キレートの調製方法。