JPH05221966A

JPH05221966A - Ｌ−プロリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH05221966A
Application number: JP3074892A
Authority: JP
Inventors: Keiichi Sakashita; 啓一坂下; Eiji Sato; 栄治佐藤; Akihiro Sakimae; 明宏崎前
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1992-02-18
Filing date: 1992-02-18
Publication date: 1993-08-31

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、光学活性なＮ−（Ｄ−α−アルキ
ル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び
Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの工業的に効率のよい製造法を提供
することを目的とする。【構成】本発明の製造法は、光学活性なＤ−α−アル
キル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを、Ｌ−プ
ロリンと脱酸縮合剤を含む塩基性水性媒体に加えて特定
条件下でアミド化物を生成する方法及び引き続きアルカ
リ条件下で反応を継続し、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得ること
を特徴とするものである。【効果】本発明によれば、光学活性なＤ−α−アルキ
ル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを出発原料と
して、一段階で高純度かつ高収率で、Ｎ−（Ｄ−α−ア
ルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
を製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性なＮ−（Ｄ−α
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン及びその中間体であるＮ−（Ｄ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（IV）で示されるＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（一般名：カプトプリル）はＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉら
により合成されたものであり、強力なアンジオテンシン
変換酵素阻害作用を有し、この酵素阻害に基づく顕著な
血圧降下作用を示し、降圧剤として極めて有用なもので
ある（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１６５４８７（１
９７７））。

【０００３】

【化４】

【０００４】ところでＤ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸を原料として、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル
−β−アシルプロピオニル）−Ｌ−プロリンやＮ−（Ｄ
−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの代表的な合成法は特開昭５６−１８９５８号
公報に記載されているが、この方法ではＬ−プロリンに
対し当量未満のＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドを水系媒体中でＬ−プロリンとショッ
テン−バウマン反応（アミド化反応）により縮合させ、
Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンを単離し、又必要に応じて加水分解
によりアシル基をはずしてＮ−（Ｄ−α−アルキル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得てい
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、ショッテン−
バウマン反応は、反応系のｐＨ、Ｌ−プロリンとＤ−α
−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドのモ
ル比、反応温度等によりＤ−α−アルキル−β−アシル
チオプロピオン酸、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−
（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキル−β−
ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンなどの副生物が生成し、目的とするＮ−
（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの再結晶による精製を妨害したり、不純物
として純度を低下させる等の欠点を有していた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の様な
不純物が少ない純度の高いＮ−（Ｄ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを製造すべ
く、ショッテン−バウマン反応の反応条件につき鋭意検
討を重ねた結果、特定の反応条件で反応を行なうことで
極めて純度が高いＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを収率良く得られ、
これらは単離する事なく特定の条件で加水分解させるこ
とにより、高収率で純度の高いＮ−（Ｄ−α−アルキル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得ら
れることを見い出し、本発明に到達した。

【０００７】即ち、本発明の要旨は脱酸縮合剤を含むＬ
−プロリン溶液に式（Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル
−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを加えて反応さ
せて式（II）で示されるＬ−プロリン誘導体を製造する
方法において、Ｌ−プロリンに対してＤ−α−アルキル
−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを１．０から
１．１倍モル使用し、かつ、反応開始時のｐＨを約１０
とし、反応の進行に伴いｐＨを上昇させ、最終的に反応
液ｐＨを約１１とし、かつ、反応温度を１０℃以下に維
持して反応を行なう事を特徴とする式（II）で示される
Ｌ−プロリン誘導体の製造方法にあり、

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】（上記式（Ｉ），（II）において、Ｒ₁は
アシル基、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
表わす）更に、この方法で式（II）で示されるＬ−プロリン誘導
体を製造した後、該反応液のｐＨを１１〜１１．５の範
囲に保ち、温度を１０℃以上に保って脱アシル化させる
ことを特徴とする式（III)で示されるＬ−プロリン誘導
体の製造法にある。

【００１１】

【化７】

【００１２】（式（III)中、Ｒ₂は上述と同じ意味を表
す。）前記式（Ｉ），（II）においてＲ₁で示されるアシル基
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等の炭素
数２〜７のアルカノイル基、非置換又は低級アルキル基
で置換されたベンゾイル基等のアロイル基があげられ
る。又、前記式（Ｉ），（II），（III)においてＲ₂で
示される低級アルキル基とは、炭素数１〜７の直鎖状又
は分岐状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等があげられる。又、
前記式（Ｉ）においてＸで表わされるハロゲン原子とし
ては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等をあげ
ることができる。

【００１３】本発明において用いられる前記式（Ｉ）の
酸ハライドは、例えば特開平１−２２２７９８号公報に
記載の方法により得られる対応するカルボン酸を常法に
より塩化チオニル、三塩化燐、三臭化燐などのハロゲン
化剤で処理することにより得ることができる。

【００１４】本発明において、反応を円滑に進行させる
ために溶媒共存下で実施することが好ましい。溶媒とし
ては、水又は水と混和性の有機溶媒と水の混合系又は、
水と混和しない有機溶媒と水の二層系などが用いられ
る。これらの有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなどがあげられる。

【００１５】本発明で用いる脱酸縮合剤としては、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの第三
級アミンや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物などをあげることができる。

【００１６】さて、Ｌ−プロリンの第二解離指数ｐＫａ
₂は２５℃で１０．３８である（化学便覧II−３４
２）。単純に考えると１０．３８以下のｐＨ、例えばｐ
Ｈ＝１０ではＬ−プロリンは式（Ｖ）（VI）で示すイオ
ンの混合状態にある。

【００１７】

【化８】

【００１８】

【化９】

【００１９】ところが、ｐＨ＝１０．３８以上では、式
（VI）で示されるイオンだけが存在する。式（Ｉ）で示
されるＤ−α−アルキル−β−アシルプロピオン酸ハラ
イドと反応するのは式（VI）で示されるイオンが主であ
るので、ショッテン−バウマン反応（アミド化反応）で
はアルカリ強度を大にして反応せしめるのが一般的であ
る。

【００２０】ところが、アミド化で生成したＮ−（Ｄ−
α−アルキル−β−アシルプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンや未反応のＤ−α−アルキル−β−アシルプロピオン
酸ハライドは式（VI）で示される未反応のＬ−プロリン
と反応してＮ−アシル−Ｌ−プロリンを生成する副反応
がおこることが判明した。従って、Ｎ−アシル−Ｌ−プ
ロリンの副生量を減少させるためには、Ｄ−α−アル
キル−β−アシルプロピオン酸ハライドをＬ−プロリン
に対して当量以上用いて未反応プロリンが生じない様に
反応を進行させたり、ｐＨを１０．３８より低めに保
って未反応原料であるＬ−プロリンのイオンを式（Ｖ）
で示される形にして上記副反応の生起を抑制するのが有
効である。

【００２１】しかし、Ｄ−α−アルキル−β−アシルプ
ロピオン酸ハライドの量を過剰に用いることは、高価な
原料の比例費を大きくさせるのみならず、Ｄ−α−アル
キル−β−アシルプロピオン酸、Ｄ−α−アルキル−β
−メルカプトプロピオン酸などの有機酸の副生量を多く
し、またα−アルキル−アクリル酸の副生によりＮ−
（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキル−β−
ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの生成などの副反応の原因となるのでＤ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドの
量は大過剰であってはならず、Ｌ−プロリンに対して
１．０〜１．１倍とするのが必須である。

【００２２】反応はＬ−プロリンを脱酸縮合剤と共に反
応液中に溶解し、Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライドを単独又は、有機溶媒に溶解させて
反応液中に滴下して行う。滴下開始時のｐＨを約１０と
するのは原料のＬ−プロリンのイオン形を式（Ｖ）で示
されるものに保持し、副反応を抑制するためである。し
かし、滴下が進むにつれ未反応Ｌ−プロリンの量が少な
くなり、反応速度も低下するので、段階的あるいは徐々
にｐＨを上昇させて最終的にｐＨ１１になるまで反応系
のｐＨを変えていく方法がＮ−アシル−Ｌ−プロリンの
副生を抑え、反応の収率を向上させる上で必須である。
ここでｐＨ約１０とはｐＨ＝１０を中心として９．９〜
１０．１の範囲にコントロールする事を意味する。ｐＨ
が１１より大きくなるとＤ−α−アルキル−β−アシル
チオプロピオン酸からα−アルキルアクリル酸の副生量
が多くなり、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β
−アルキル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンの副生が多くなる。従っ
て、ｐＨを反応中に約１０から１１に変化させると共に
Ｌ−プロリンに対するＤ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドのモル比を１．０〜１．１とす
ることはこれらの副生物の量を減少させるための要因と
して重要である。

【００２３】反応温度についてはアミド化時反応温度が
高くなると生成したアミドの加水分解がおこり収率の低
下をまねくので好ましくなく、１０℃以下に保つのがよ
い。反応時間については特に制限はないがアミド化反応
は発熱反応であるので、反応温度が維持できる範囲内に
おいて自由に設定できる。

【００２４】Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピ
オン酸クロリドとＬ−プロリンからＮ−（Ｄ−α−アル
キル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを
生成させた反応液中から生成物を単離するのは、酸析、
有機溶媒による抽出操作を経て達成できるが、反応液か
ら単離することなく生成物のアシル基を加水分解してＮ
−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）
−Ｌ−プロリンを生成することは操作の簡素化、収率の
向上などの点から望ましいものである。これはアミド化
反応終了後の液のｐＨを１１〜１１．５に保ち、反応温
度を１０℃以上に保つことによって達成される。

【００２５】脱アシル化時のｐＨが１１以下では脱アシ
ル化反応に時間を要するので副反応が起こる可能性が大
きくなる。また、ｐＨが１１．５以上になると未反応の
Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸からα
−アルキルアクリル酸が副生する反応が進みやすくな
り、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキ
ル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの副生が多くなるので好ましくな
い。脱アシル化の反応温度は１０℃以上なら何度でも設
定できるが、５０℃以上になるとアミドの加水分解がお
こり収率が低下するので１０〜５０℃の範囲である事が
好ましい。

【００２６】また脱アシル化時は生成したメルカプト基
が酸化され、ジスルフィド化合物ができやすいので窒素
雰囲気、アルゴン雰囲気又は水素雰囲気などの条件下に
脱アシル化を行なう事が好ましい。

【００２７】反応終了後は反応系に塩酸、硫酸等の鉱酸
を加えｐＨ２前後とし、さらに塩化ナトリウム等の塩を
加えてから生成したＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンをジクロルメタ
ン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、乾燥、減圧乾
固したのち再結晶させることにより、目的物を単離、精
製できる。

【００２８】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２９】実施例１Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）を水９６mlに
溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウムにてｐＨ１０．０に調
整する。液温を８℃まで冷却し、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド９．４９ｇ（０．０
５２５モル）を滴下しながら２Ｎ−水酸化ナトリウムで
ｐＨ１０を維持する。約３０分で酸クロリドの半量を滴
下し終えたが、ここでｐＨを１０．５とし、さらに滴下
を続けた。１時間後、酸クロリドの滴下が終了した時点
でｐＨを１１とし、さらに２時間反応させた。この間反
応温度は８〜１０℃に保った。反応開始後３時間で冷却
を止め、ｐＨを１１〜１１．５に保ちながら反応温度を
５０℃まで上昇させた。ｐＨ、温度を保ちながら２時間
反応させた。この間反応雰囲気は窒素／水素混合ガスで
置換させた。５時間後室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ２
とし、さらに食塩を加え塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、減
圧、乾固して、目的物、不純物量をＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフィー）で分析した。Ｎ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの純
度は９２．２％（全ピーク面積に占める割合、以下同様
とする）であり収率は９６％であった。Ｎ−アセチル−
Ｌ−プロリンは１．１％、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）エチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンは０．９４％であった。
このものを酢酸エチルで再結晶させると純度９８％以上
の目的物が得られた。

【００３０】実施例２Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）に対し、酸ク
ロリドを９．０３ｇ（当量）とした以外は実施例１と同
様に反応させ、処理して得た粗成物をＨＰＬＣで分析す
ると、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの純度は９１．２％で収率は９５
％であった。Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンは３．２％、
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロ
キシカルボニル）エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンは０．８１％であった。

【００３１】比較例１酸クロリドの量を１１．７ｇ（１．３倍モル）とした以
外は実施例１と全く同様に実施して粗反応物を分析した
結果、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの純度は８７．７％でＮ−アセチ
ル−Ｌ−プロリンは０．６７％であったが、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボ
ニル）エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは２．
９２％であった。

【００３２】比較例２酸クロリドの量を８．１３ｇ（０．９倍モル）とした以
外は実施例１と同様に反応した。Ｎ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの収率
は、酸クロリド基準で９０％であり、純度も９０％であ
った。また、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンが６％生成し
ていた。

【００３３】比較例３Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）を水１００ml
にとかし、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１１とし、Ｄ
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド
１０．８３ｇ（０．０６モル）を滴下した。滴下中ｐＨ
を１１に保ち、反応温度は４〜５℃に保った。滴下終了
後、同温度で２時間反応させ、次いで５０℃に昇温し、
窒素／水素雰囲気下でｐＨ１１でさらに２時間脱アセチ
ル化を行なった。ＨＰＬＣの分析で粗製物中、Ｎ−（Ｄ
−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンの純度は９２．３％で、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロ
リンは０．６１％であったがＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）エチルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンは１．９９％であっ
た。

【００３４】比較例４Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）とＤ−α−メ
チル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド９．０３
ｇ（０．０５モル）を用いた以外は比較例３と全く同様
に反応させて、粗製物をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ
−プロリンの純度は９２．４％で、Ｎ−アセチル−Ｌ−
プロリンは３．２８％、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）エチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンは１．７１％であった。

【００３５】

【発明の効果】本発明の方法で副生物の少ないＮ−（Ｄ
−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−
プロリンを合成することができるので精製が容易にな
る。

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【手続補正書】

【提出日】平成４年４月２０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】ところが、ｐＨ＝１０．３８以上では、式
（VI）で示されるイオンだけが存在する。式（Ｉ）で示
されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸
ハライドと反応するのは式（VI）で示されるイオンが主
であるので、ショッテン−バウマン反応（アミド化反
応）ではアルカリ強度を大にして反応せしめるのが一般
的である。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】ところが、アミド化で生成したＮ−（Ｄ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンや未反応のＤ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライドは式（VI）で示される未反応のＬ−
プロリンと反応してＮ−アシル−Ｌ−プロリンを生成す
る副反応がおこることが判明した。従って、Ｎ−アシル
−Ｌ−プロリンの副生量を減少させるためには、Ｄ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを
Ｌ−プロリンに対して当量以上用いて未反応プロリンが
生じない様に反応を進行させたり、ｐＨを１０．３８
より低めに保って未反応原料であるＬ−プロリンのイオ
ンを式（Ｖ）で示される形にして上記副反応の生起を抑
制するのが有効である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】しかし、Ｄ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドの量を過剰に用いることは、高
価な原料の比例費を大きくさせるのみならず、Ｄ−α−
アルキル−β−アシルチオプロピオン酸、Ｄ−α−アル
キル−β−メルカプトプロピオン酸などの有機酸の副生
量を多くし、またα−アルキル−アクリル酸の副生によ
りＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキル
−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの生成などの副反応の原因となるの
でＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イドの量は大過剰であってはならず、Ｌ−プロリンに対
して１．０〜１．１倍とするのが必須である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脱酸縮合剤を含むＬ−プロリン溶液に式
（Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライドを加えて反応させて、式（II）で示
されるＬ−プロリン誘導体を製造する方法において、Ｌ−プロリンに対してＤ−α−アルキル−β−アシ
ルチオプロピオン酸ハライドを１．０から１．１倍モル
の範囲で使用する事、反応開始時のｐＨを９．９〜１０．１の範囲とする
事、反応の進行に伴い順次ｐＨを上昇させ、最終的に反
応液ｐＨを１０．９〜１１．０の範囲とする事、反応温度は１０℃以下に維持する事、を特徴とする式（II）で示されるＬ−プロリン誘導体の
製造方法。【化１】【化２】（上記式（Ｉ），（II）において、Ｒ₁はアシル基、Ｒ
₂は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表わす）
【請求項２】式（Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル−
β−アシルチオプロピオン酸ハライドとＬ−プロリンか
ら式（III)で示されるＬ−プロリン誘導体を製造する方
法において、請求項１の方法で式（II）で示されるＬ−
プロリン誘導体を製造した後、該反応液のｐＨを１１〜
１１．５の範囲に保ち、温度を１０℃以上に保って脱ア
シル化させることを特徴とする式（III)で示されるＬ−
プロリン誘導体の製造法。【化３】（式（III)中、Ｒ₂は上述と同じ意味を表す。）