JPH04145065A - Ｌ―プロリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品又はその中間体として有用な光学活性
なＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの工業的に有利な製造法に関する。

（本頁以下余白） 〔従来の技術〕 次式： て示されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロニン（一般名：カプトフリル）は
、Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ等により合成されたもの
であり、強力なアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有
し、かつかかる酵素阻害に基づく顕著な降圧作用を示し
、降圧剤として極めて有用であることが見出されている
ものである（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１６、５４８７　（１９７７））。

ところで、光学活性なり一α−アルキルーβ−アシルチ
オプロピオン酸を原料とする当該化合物の代表的合成法
については、特開昭５６−１８９５８号公報に記載があ
る。この公報記載の方法によるとＤ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸を出発原料とし、これをその
酸ハライドとした後、Ｌ−プロリンとショツテン・バウ
マン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）型反応によ
り縮合せしめ、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンを単離し、また必要に
応じてアシル基を除去し、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得ている
。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、従来の方法は、Ｄ−α−アルキル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライドとＬ−ブロリンとをシ
ョツテン・バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎ
ｎ）型反応により縮合せしめる方法を適用しているが、
該酸ハライドが加水分解したＤ−α−アルキル−β−ア
シルチオプロピオン酸を副生じ、また該副生物が目的と
するＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの再結晶を妨害するという欠点を
有していた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、上記問題点を解決するために、光学活性
なＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの工業的に有利な製造法を種々検討
した結果、本発明に到達した。

即ち、 本発明の製造法は、 次式（Ｉ）： ρつ （式中、 Ｒ１はアシル基を表わし、 Ｒ２は低級アル キル基を表わし、 Ｘはハロゲン原子を表わす。

で示されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオ
ン酸ハライドと、 次式： で示されるＬ−プロリンとを脱酸縮合剤の存在下に反応
させて 次式（■）： Ｒ２ （式中、 Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。

で示されるし一プロリン誘導体を製造する方法において
、脱酸縮合剤を含むＬ−プロリン溶液に前記式（Ｉ）で
示されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン
酸ハライドを加えることを特徴とするものである。

前記式（Ｉ）及び（Ｉ［）においてＲ１て表わされるア
シル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基
等の炭素数２〜７のアルカノイル基、非置換の、又は低
級アルキル基もしくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたベンゾイル
基等のアロイル基が挙げられる。また、Ｒ２で表わされ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜７の直鎖状又は分枝
状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基が挙げられる。

前記式（Ｉ）においてＸで表わされるハロゲン原子とし
ては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら
れる。

本発明において原料として用いる前記式（Ｉ）で示され
る酸ハライドは、公知化合物であり、例えば、特開平１
−２２２７９８号公報記載の方法により得られる対応す
るカルボン酸を、常法により塩化チオニル、三塩化リン
、三臭化リン等のハロゲン化剤で処理することにより製
造することができる。

本発明においては、反応を円滑に進行させるべく溶媒の
共存下で実施することか好ましい。溶媒としては、水、
有機溶媒又は水と有機溶媒の混合物が用いられる。用い
うる有機溶媒の代表的な例としては、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール、ブタノール等のアルコール
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ベ
ンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロルメタン、ジ
クロルエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶
媒等が挙げられる。

本発明に用いる脱酸縮合剤としては、例えばトリエチル
アミン、ジメチルアニリン等の三級アミン類又は水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
が挙げられる。

反応は、Ｌ−プロリンとそれに２モルないし若干過剰量
の脱酸縮合剤を加え、予めＬ−プロリンの塩を形成させ
た溶液に、酸ハライド（Ｉ）を室温以下の温度で状況に
よっては冷却下で加えることが好ましい。反応液組成と
しては、酸ハライド（Ｉ）に対して等モル量以上（通常
１〜１．５倍モル量）のＬ−プロリンを使用することが
収率向上のためには好都合である。

通常、反応の進行にともなってｐＨは低下するが、反応
系に塩基を添加するなどしてｐＨをアルカリ側、好まし
くはｐＨ９〜１０程度に維持することが副生物の抑制に
有効である。また反応温度については、特に制限はなく
、４０℃から一２０℃位の範囲で良好に反応は進行する
が、比較的低温での反応の方が好ましい。

一方、酸ハライド（Ｉ）の溶液に脱酸縮合剤を含むし一
プロリン溶液を加えた場合には、酸ハライドが加水分解
してＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸が
大量に副生ずるので、滴下方法は前述したとおり実施す
ることが必須である。

また、Ｌ−プロリンとそれに１モルないし若干過剰量の
脱酸縮合剤を加え、予めＬ−プロリンの塩を形成させた
溶液に、酸ハライド（Ｉ）とそれに１モルないし若干過
剰量の脱酸縮合剤を含む懸濁液を加えた場合にも、Ｄ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸を２０〜３
０％副生ずるので、先の縮合条件のみが実質的に目的化
合物（Ｉ［）を収率よく与えるものである。

反応液から化合物（Ｉ［）を分離・精製するには、通常
の方法が用いられるが、例えば、反応系に鉱酸を加えて
反応液を酸性化し、生成したＮ−（α−Ｄ−アルキルー
β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを酢酸エ
チル等の有機溶媒で抽出した後、抽出液を減圧濃縮する
などの方法により容易に高純度な化合物（ＩＩ）を得る
ことができる。

〔実施例〕 以下、実施例、比較例により本発明を更に詳細にするが
、これらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。

実施例１ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１０−にＬ−プロリン６
．９ｇを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し１０
″Ｃ以下で、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オン酸クロリド９．０ｇを滴下した。滴下終了後、室温
にてｐｌが９〜１０になるように調整しながら３時間反
応させた。反応後、濃塩酸にてｐＨを２以下とし、酢酸
エチルにて抽出し、酢酸エチル層を減圧濃縮しＮ−（Ｄ
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリン１０．８ｇ（純度９６％）を油状物として得た
。この生成物の比旋光度は［αＩＭ’・−１３６°　（
エタノール沖、濃度Ｃ＝２）であった。なお、この生成
物の確認はＮＭＲで行った。

比較例Ｉ Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリ
ド９．０ｇをＴＨＦ３０−に溶解し、この溶液を氷水に
て冷却し１０″Ｃ以下で、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
１１０−にＬ−プロリン６．９ｇを溶解させた溶液を滴
下した。滴下終了後、室温にてｐＨが９〜ｌＯになるよ
うに調整しながら３時間反応させた。

反応後、濃塩酸にてｐＨを２以下とし、酢酸エチルにて
抽出し、酢酸エチル層を減圧濃縮し、油状物７．５ｇを
得た。この油状物をＨＰＬＣで分析した結果、８７％は
原料の酸クロリドが加水分解したＤ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸であり、目的化合物であるＮ
−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリンはわずか９％であった。

比較例２ ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５５ｒＩＬｌにＬ−プロリ
ン６．９ｇを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し
１０″Ｃ以下で、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５５ｙｄ
にＤ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロ
リド９．０ｇを懸濁させた溶液を滴下した。滴下終了後
、室温にてｐＨが９〜１０になるように調整しながら３
時間反応させた。反応後、濃塩酸にてｐｌを２以下とし
、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を減圧濃縮し油
状物８．６ｇを得た。この油状物をＨＰＬＣで分析した
結果、目的化合物であるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは７２％、原
料の酸クロリドか加水分解した副生物り一α−メチルー
β−アセチルチオプロピオン酸が２２％であった。

〔発明の効果〕

本発明によれば、Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸の副生を抑制し、目的化合物であるＮ−（Ｄ
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンを高純度かつ高収率で得ることができる。

特許出願人　三菱レーヨン株式会社 代理人　弁理士　平　木　祐　輔 同　　弁理士　石　井　貞　次 同　　弁理士　早　川　　　康

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はアシル基を表わし、Ｒ＿２は低級アル
   キル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示さ
   れるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハ
   ライドと、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＬ−プロリンとを脱酸縮合剤の存在下に反応
   させて 次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同義である。）で示
   されるＬ−プロリン誘導体を製造する方法において、脱
   酸縮合剤を含むＬ−プロリン溶液に前記式（ I ）で示
   されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸
   ハライドを加えることを特徴とするＬ−プロリン誘導体
   の製造法。