JPH05221993A - ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの製法 - Google Patents

ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの製法

Info

Publication number
JPH05221993A
JPH05221993A JP4295096A JP29509692A JPH05221993A JP H05221993 A JPH05221993 A JP H05221993A JP 4295096 A JP4295096 A JP 4295096A JP 29509692 A JP29509692 A JP 29509692A JP H05221993 A JPH05221993 A JP H05221993A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
group
alkylamino
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4295096A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Weidmann
クラウス・ヴアイトマン
Martin Dr Bickel
マルテイン・ビツケル
Volkmar Guenzler-Pukall
フオルクマル・ギユンツラー−プカル
Gerrit Schubert
ゲリツト・シユーベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH05221993A publication Critical patent/JPH05221993A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボ
キサミドおよびこれらの誘導体の提供。 【構成】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1〜Ｒ4は種々の置換基でモノまたはポリ置換
されうるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニルなどの基である）で示される化合物、その製造方
法及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、プロリンヒドロキシラ
ーゼ、リジンヒドロキシラーゼ阻害作用を有し、フィブ
ロ抑制剤および免疫抑制剤として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによっ
て、コラーゲン生合成の高度な選択的阻害を起す。これ
らの反応中、蛋白質−結合プロリンまたはリジンは、そ
れぞれ酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒド
ロキシラーゼによりヒドロキシル化される。この反応が
阻害剤により妨げられる場合は、非−機能性のサブヒド
ロキシル化コラーゲン分子が得られ、このものの少量の
みが細胞から細胞外空間に放出され得る。さらに、サブ
ヒドロキシル化コラーゲンは、コラーゲンマトリックス
に混入することができずそして非常に急速な蛋白分解を
うけ易い。これらの作用の結果、細胞外に沈着するコラ
ーゲンの全体の量は、減少される。
【０００２】α,α′−ジピリジルのような既知の阻害
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロファ
ージのＣｌｑ生合成の阻害を与えることは知られている
〔W.Mueller等, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immun-bi
ology 155 (1978), 47〕。それ故に、補体活性化の古典
的な経路は、利用することができない。それ故に、プロ
リンヒドロキシラーゼ阻害剤は、また、例えば免疫複合
体病における免疫抑制剤として作用する。
【０００３】酵素プロリンヒドロキシラーゼがピリジン
−２,４−ジカルボン酸およびピリジン−２,５−ジカル
ボン酸により有効に阻害されることが知られている〔K.
Majamaa等, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239〜24
5〕。しかしながら、これらの化合物を細胞培養に使用
する場合は、これらの化合物は、非常に高い濃度で存在
する場合に、阻害剤として作用するにすぎない〔Tschan
k, G.等、Biochem J. 238 (1987) 625〜633〕。
【０００４】ＤＥ−Ａ−３,４３２,０９４は、プロリン
ヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害
する医薬品としてエステルアルキル部分において１〜６
個の炭素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５
−ジカルボン酸ジエステルを記載している。
【０００５】しかしながら、これらの低級アルキル化ジ
エステルの欠点は、これらの化合物は有機体内において
非常に急速に開裂して酸を与えそしてこれらの化合物は
十分に高い濃度で細胞中の作用部位に到達せず、医薬品
として投与するのに適当ではない。
【０００６】ＤＥ−Ａ−３,７０３,９５９、ＤＥ−Ａ−
３,７０３,９６２およびＤＥ−Ａ−３,７０３,９６３
は、動物モデルにおいてコラーゲン生合成の有効な阻害
剤であるピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボン
酸の混合エステル／アミド、高級アルキル化ジエステル
およびジアミドの一般的記載を与えている。
【０００７】例えば、ＤＥ−Ａ−３,７０３,９５９は、
とりわけ、Ｎ,Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリ
ジン−２,４−ジカルボン酸ジアミドおよびＮ,Ｎ′−ビ
ス（３−イソプロポキシプロピル）−ピリジン−２,４
−ジカルボン酸ジアミドの合成を記載している。
【０００８】ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−３,８２６,４７
１およびＤＥ−Ａ−３,８２８,１４０は、Ｎ,Ｎ′−ビ
ス（２−メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボ
ン酸ジアミドを製造する改良された方法を提案してい
る。ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−３,９２４,０９３は、新
規なＮ,Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）−ピリジン
−２,４−ジカルボン酸ジアミドを提案している。
【０００９】リジンヒドロキシラーゼおよびプロリンヒ
ドロキシラーゼの阻害に関して改善された薬理学的活性
を有する他の化合物に対する研究が要求されている。
【００１０】驚くべきことには、この目的は、以下のピ
リジン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸ジアミド
により達成されるということが見出された。
【００１１】それ故に、本発明は、アミノまたはヒドロ
キシ基中に適当な保護基を有するすべての誘導体を包含
する式Ｉ
【化５】 を有する化合物および生理学的に活性な塩に関するもの
である。
【００１２】上記式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は、同一または異なりそして Ａ． 分枝鎖状または非分枝鎖状の、脂肪族または環状
脂肪族の(Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ12)−ア
ルケニル基または（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキニル基〔これ
らの基のそれぞれは、１個または複数個、好ましくは１
個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アル
コキシカルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオ
キシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオ
キシカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルカル
ボニルオキシ、シンナモイル、シンナモイルオキシ、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ
8）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−ア
ルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−
（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキ
シ−アミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−
Ｎ,Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、カルバモイ
ルオキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイルオ
キシ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、
Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7〜
Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキル
アミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノ
イルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイルアミノ、(Ｃ 7〜
Ｃ11）−アルアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
カノイル−（Ｃ1〜Ｃ 8）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフィニル、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカル
ボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニルメルカ
プト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモ
イル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモ
イル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−スルホンアミドおよび
アリールスルホンアミド（上記置換分におけるアリール
およびアラルキル基は、また、複素環式性を有していて
もよくそして（または）アルキルのようにハロゲン、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕x
ＣfＨ(2f+1 -g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨ
ＦＣｌ、トリフルオロメチル、（Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキル
メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ 6）−アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモ
イル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、フェニルメル
カプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、
スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファ
モイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフ
ァモイルからなる系から選択された１、２、３、４また
は５個の同一または異なる置換分により、特に３個まで
の上述した同一または異なる置換分により置換されてい
てもよくそしてアルキル鎖の１個のＣＨ2基は、場合に
よってはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′により置換
されていてもよい）によって、またはヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、
−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃ
ｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、
（Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモ
イル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、フェニルメル
カプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、
スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファ
モイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ
カルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシカ
ルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルコキシカルボ
ニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルカルボニルオ
キシ、シンナモイル、シンナモイルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−アル
ケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルキニルカ
ルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボ
ニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1〜
Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−ア
ミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ,Ｎ
−（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、カルバモイルオキ
シ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイルオキシ、
Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ
−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ11）−
アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、
Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルカノイルアミノ、（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルカノイルアミ
ノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−
アルアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ
6〜Ｃ12）−アロイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミ
ノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルメルカプ
ト、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
カルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボニ
ル、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニルメルカプ
ト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スル
ファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−スルホンアミドおよびア
リールスルホンアミド（上記置換分におけるアリールお
よびアルキル基は、また、複素環式性を有していてもよ
くそして（または）アルキルと同様に、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアルキ
ルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシからなる系からの
１、２、３、４または５個の同一または異なる置換分に
より置換されていてもよい）からなる系からの１、２、
３、４または５個の同一または異なる置換分を有する置
換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール基またはヘテロアリ
ール基によって、または
【００１３】置換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキ
シ基、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシ基またはヘテ
ロアリールオキシ基（これらの基のそれぞれは、ヒドロ
キシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トルフルオロメチ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルコキシ、〔ＣＨ2−〕xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣ
Ｆ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルメルカプ
ト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイル、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、カルボキシル、フェニル、ベ
ンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、
フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルス
ルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルスルファモイル、アミノアルキル、Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルまた
はＮ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ
12）−アルキルからなる系から選択された１、２、３、
４または５個の同一または異なる置換分を有しそしてこ
れらの基は、場合によっては３個までの上述した同一ま
たは異なる置換分により置換されそしてアルキル鎖の１
個のＣＨ2基は場合によってはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2また
はＮＲ′により置換されていてもよい）によって、また
は式II −Ｏ−Ｒ5 (II) （式中、Ｒ5はアミノ酸のアシル基により結合したアミ
ノ酸またはこのアミノ酸の誘導体、またはアルコール保
護基である）の基によって置換されている〕、
【００１４】Ｂ． 置換された（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
基、（Ｃ7〜Ｃ11）アルアルキル基またはヘテルアリー
ル基〔これらの基のそれぞれは、１個または複数個、好
ましくは１個または２個のヒドロキシル、アミノ、（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミ
ノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）
−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣfＨ
(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣ
ｌ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモ
イル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、アミノアルキル、Ｎ−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルま
たはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1
〜Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボ
ニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラル
キルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラル
キルカルボニルオキシ、シンナモイル、シンナモイルオ
キシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、
（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜
Ｃ8）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−ア
ルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）
−アルコキシ−アミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−
アルコキシ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミ
ノ、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
カルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル
カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールアミノ、
Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル
−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルカノイルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル
アミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイルアミノ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカノイル−(Ｃ1〜Ｃ
8)−アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカ
ノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフ
ィニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、フェ
ニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルス
ルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルス
ルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−スルホンアミ
ドまたはアリールスルホンアミドにより置換されてい
る〕、
【００１５】Ｃ． （Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ基、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルコキシ基、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ基または（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオ
キシ基〔これらの基のそれぞれは、１個または複数個、
好ましくは１個または２個のハロゲン、トルフルオロメ
チル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、ＮＲ′Ｒ″またはシア
ノにより置換されていてもよい〕であり、ここで、Ｒ′
およびＲ″は、同一または異なりそして水素、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキ
ルカルボニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルボニ
ルであるかまたは窒素と一緒になって飽和複素環式環、
好ましくは５−員または６−員環を形成し、そして上述
した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、１個または複数個、
好ましくは１個または２個の水素、ハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキ
ルアミノにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキ
ル基または１個、２個または３個のハロゲン、ニトロ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シにより置換されているフェニル環と組み合わされて、
または
【００１６】場合によっては１個、２個または３個のハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されていてもよい
アリールまたはヘテロアリール基と組み合わされて存在
していてもよく、ｎは、０または１であり、ｆは、１〜
８、好ましくは１〜５であり、ｇは、０、１〜（２ｆ＋
１）であり、そしてｘは、０、１、２または３、好まし
くは０または１である。
【００１７】アリール、アリールオキシ、ヘテロアリー
ルまたはヘテロアリールオキシ化合物は、特に、フェニ
ルおよびナフチル環または１個、２個または３個の窒素
原子および（または）酸素素子および（または）硫黄原
子を有する未置換の５−員および６−員のヘテロ芳香族
環、例えばピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾ
リルおよびチアゾリル誘導体およびこれらのベンゾ縮合
誘導体を意味するものとして理解されるべきである。
【００１８】基（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシは、
好ましくは式III
【化６】 〔式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ10は、同一または異な
りそして水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
コキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣ
Ｆ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカル
バモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、例えばア
ミノ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカ
プト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファモ
イルまたはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフ
ァモイルであり、または２個の隣接置換分は、一緒にな
って鎖−〔ＣＨ2−〕nまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−（鎖の１個のＣＨ2基は場合によっては、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2またはＮＲ′により置換されていてもよい）
であり、ｙは、１、２、３または４、好ましくは０およ
び１でありそして置換分Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10
の残りは上述した通りである〕を有する置換されたフェ
ニルアルキルオキシ基を意味するものとして理解される
べきである。
【００１９】上述したアミノ酸の中で好ましいものであ
るアミノ酸は、特に、天然α−アミノ酸である。
【００２０】アミノ保護基は、特にR. GeigerおよびW.
Koenig“The Peptides”Volume 3,“Protection of Fun
ctional Groups in Peptide Synthesis”, E.G. Gross,
J.Meienhofer Edit, Academic Press, New York (198
1)、特に７〜４６頁に記載されているような基である。
このような基は、また、A. Hubbuch, Schutz-gruppen i
n der Peptidsynthese〔Protective Groups in Peptide
Synthesis〕，Kontakte 3/79, 14〜23頁に記載されて
いる。
【００２１】特に好ましいアミノ保護基は、次の通りで
ある。 アセトアミドメチル １−アダマンチルオキシカルボニル １−（１−アダマンチル）−１−メチル−エトキシカル
ボニル アリルオキシカルボニル 第３ブチルオキシカルボニル １−（４−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボ
ニル ジシクロヘキシルカルボジイミド α,α−ジメチル−３,５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル ４−ジヒドロキシボリルベンジルオキシカルボニル ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,
２,３−ベンゾトリアジン イソボルニルオキシカルボニル
【００２２】１−メチル−シクロブチルオキシカルボニ
ル ３−メトキシベンジルオキシカルボニル メチルスルホニルエチルオキシカルボニル ４−ピリジルメチルオキシカルボニル ２,２,２−トリクロロ−第３ブチルオキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル ハロゲン−置換されたベンジルオキシカルボニル ４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル ２−ホスホノエチルオキシカルボニル フェニルスルホニルエトキシカルボニル トルエンスルホニルエトキシカルボニル ２,３,５−トリメチル−４−メトキシ−フェニルスルホ
ニル ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト。
【００２３】アミノ基が保護されている式Ｉの化合物の
中の好ましい化合物は、保護されたアミノ基がこのアミ
ノ酸Ｒ5の部分であるものである。
【００２４】適当なアルコール保護基は、特に置換され
たまたは置換されていないメチルエーテル、エチルエー
テル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、
カーボネートまたはスルホネートである。これらは、次
の化合物を包含する。
【００２５】置換されたメチルエーテルとして：メトキ
シメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、
（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジル
オキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、
（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメ
チル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチ
ル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、
２,２,２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロ
ロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキ
シシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メト
キシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ,Ｓ−ジオキソ、１
−〔２−クロロ−４−メチル）−フェニル〕−４−メト
キシピペリジン−４−イル、１,４−ジオキサン−２−
イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニ
ル。
【００２６】置換されたエチルエーテルとして：１−エ
トキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１
−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベン
ジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−
２−フルオロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、２
−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）
エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ
−メトキシフェニル、２,４−ジニトロフェニル、ベン
ジル。
【００２７】置換されたベンジルエーテルとして：ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロゲノベ
ンジル、２,６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジ
ル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、
３−メチル−２−ピコリル−Ｎ−オキシド、ジフェニル
メチル、ｐ,ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、トリフェ
ニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メト
キシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェ
ニル）−フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フ
ェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス（４,
５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４,４′,
４″−トリス（レブリノオキシフェニル）メチル、４,
４′,４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチ
ル、３−（イミダゾール−１,４′−メチル）ビス
（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチル、１,１−
ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチ
ル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニ
ル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル。
【００２８】シリルエーテルとして：トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメ
チルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリ
ル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリ
ル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、
ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニル
シリル。
【００２９】エステルとして：ホルメート、ベンゾイル
ホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロ
アセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセ
テート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシア
セテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキ
シアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェ
ニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブ
リネート）、４,４−(エチレンジチオ）ペンタノエー
ト、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、
４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニ
ルベンゾエート、２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）。
【００３０】カーボネートとして：メチル、９−フルオ
レニルメチル、エチル、２,２,２−トリクロロエチル、
２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスル
ホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチ
ル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１
−ナフチル、メチルジチオカーボネート。
【００３１】他のエステル：２,６−ジクロロ−４−メ
チルフェノキシアセテート、２,６−ジクロロ−４−
（１,１,３,３−テトラメチルブチル）フェノキシアセ
テート、２,４−ビス−（１,１−ジメチルプロピル）フ
ェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イ
ソブチレート、モノサクシネート、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノエート（チグロエート）、Ｏ−（メトキシ
カルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α
−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニ
ル−カルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオ
イル、２,４−ジニトロフェニルスルフェネート。
【００３２】スルホネートとして：サルフェート、メタ
ンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネー
ト、トシレート。
【００３３】次の保護基が、特に好ましい。（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバ
モイル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ
−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ールオキシカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオ
キシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニル、（Ｃ
6〜Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラ
ルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、カルバ
モイル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルエステル、(Ｃ1〜
Ｃ10）−アシルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、好ま
しくは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ
6）−アルキル、ベンジルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ル、ベンジルオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ
−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、アミノ酸エステルまたはテ
トラヒドロピラニル。
【００３４】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1および（ま
たは）Ｒ3が水素またはメチルでありそしてＲ2および
（または）Ｒ4が上述した意義を有する化合物である。
【００３５】式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ1および
(または）Ｒ3が水素でありそしてＲ2および（または）
Ｒ4が、 Ａ． 分枝鎖状または非分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）−ア
ルキル基〔該基は１個または複数個の（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6
〜Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜
Ｃ11）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜
Ｃ11）−アラルキルカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）
−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ
−（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ、カルバモイルオキシ、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,
Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7
〜Ｃ11）−アラルキルカルバモイルオキシまたはＮ−
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ（上記置
換分におけるアリールおよびアラルキル基は、また複素
環式性を有していてもよくそして（または）アルキルと
同様にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ3)−ヒドロキシアル
キル、(Ｃ1〜Ｃ9)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣ
fＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ 2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ
Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
ノキシまたはベンジルオキシからなる系から選択された
１個または２個の同一または異なる置換分により置換さ
れていてもよい）によって、または
【００３６】置換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール基ま
たはヘテロアリール基（これらの基は、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）−ヒドロキシアルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、ＮＲ′Ｒ″、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモ
イル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボニルオキシ、アミノ
アルキル、またはＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる系から選択された１個
または２個の同一または異なる置換分を有しそしてＲ′
およびＲ″は同一または異なりそして水素、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
によって、または置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール
オキシ基または（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシ基
（これらの基は、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−ヒ
ドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、（Ｃ1
〜Ｃ3）−アルキルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルスルホニル、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ3）−ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボ
ニルオキシまたはＮＲ′Ｒ″からなる系から選択された
１個または２個の同一または異なる置換分を有し、そし
てＲ′およびＲ″は、同一または異なりそして水素、
（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルである）によって、または式II −Ｏ−Ｒ5 (II) （式中、Ｒ5は、アミノ酸のアシル基によって結合した
アミノ酸またはこのアミノ酸の誘導体である）を有する
基によって置換されている〕、
【００３７】Ｂ． （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキル基、好ましくはフェニル、
ベンジルおよびフェネチル（これらの基のそれぞれは、
１個のヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニ
ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ5）
−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルアミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルアミノ、カルバモイ
ル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイル、カルバモ
イル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイルオキ
シ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイル
オキシにより置換されている）、
【００３８】Ｃ． （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ基、（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルコキシ基、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ールオキシ基および（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシ
基であり、ｎが、０または１であり、ｆが、１〜８、好
ましくは１〜５であり、ｇが、０、１〜（２ｆ＋１）で
あり、ｘが、０、１、２または３、好ましくは０または
１であり、そして
【００３９】上述した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、１
個または複数個、好ましくは１個または２個の水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキ
ルアミノにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキ
ル基または１個、２個または３個の基ハロゲン、ニト
ロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシにより置換されているフェニル環と組み合わされ
て、そしてまた、場合によっては、１個また２個のハロ
ゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシにより置換されていてもよいアリールまたはヘ
テロアリール基と組み合わされて存在していてもよい、
それぞれのアミノまたはヒドロキシル基に保護基を有す
るすべての誘導体を包含する、化合物および生理学的に
活性な塩である。
【００４０】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1および
(または）Ｒ3が水素でありそしてＲ2および（または）
Ｒ4が Ａ． 非分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル基〔該基
は、１個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコ
キシカルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキ
シカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキ
シカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルカル
ボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルボニルオキ
シ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−アミノ、（Ｃ1〜
Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）
−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル
カルバモイル、Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルカルボ
ニルオキシ、Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルバモイ
ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3
〜Ｃ6）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アロイルアミノまたは（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイ
ルアミノ（アルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
ルキルまたはアラルキルオキシは、ヒドロキシルまたは
ハロゲン、特に弗素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシにより置換されていてもよ
い）によって、またはフェニル基（該基は、１個のヒド
ロキシル基により置換されている）、または置換された
フェノキシまたはベンジルオキシ基（該基はヒドロキシ
ル、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置
換されている）によって、または式II −Ｏ−Ｒ5 (II) （式中、Ｒ5は、アミノ酸のアシル基により結合したア
ミノ酸またはアミノ基上において置換されているこのア
ミノ酸の誘導体である）の基によって置換されてい
る〕、
【００４１】Ｂ． （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキル基、好ましくはフェニル、
ベンジルおよびフェネチル〔これらの基は１個のヒドロ
キシルにより置換されている〕、および Ｃ． メトキシである化合物である。
【００４２】さらに、本発明は、式IV
【化７】 （式中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシルであるかまた
はカルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合
無水物を形成する）の化合物を式Ｖ
【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉにおいて定義し
た通りである）の化合物と反応させそして必要に応じて
反応生成物をその生理学的に許容し得る塩に変換するこ
とからなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。
【００４３】式Ｉの化合物の製造および、商業的に入手
できない限り、これに対して必要な出発物質の製造は、
以下に詳細に記載する通りである。
【００４４】本発明の化合物を製造するもっとも簡単な
方法は、２種成分、すなわち、式（IV）のピリジン誘導
体および式（Ｖ）のアミンを、等量でまたは約５倍まで
過剰のＶを使用して合しそして反応が完了するまで−３
０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の間の温度で
これらの化合物を反応させることである。反応の終了
は、薄層クロマトグラフィー（ＤＣチェック）によって
行うことができる。この方法の変形方法においては、反
応は、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフラン、塩素化炭化水
素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリ−または
テトラクロロエチレン、ベンゼン、トルエンまたはさも
なければ極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたは
アセトンまたはジメチルスルホキシド中で実施される。
【００４５】この方法においては、また、約５倍までに
なし得る過剰の式（Ｖ）のアミンを使用することができ
る。反応温度は、室温と溶剤の沸点との間にある。室温
〜１３０℃の範囲の温度が、特に好ましい。
【００４６】反応は、同様に、エチルクロロホルメート
のような混合無水物によりまたはパラニトロフェニルエ
ステルのような活性化エステルにより（Ｙ＝ＣｌＣＨ2
−ＣＯＯまたはＮＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ）、実施することが
できる。適当な方法は、Houben-Weyl, Methoden der Or
ganischen Chemie〔Methods in Organic Chemistry〕,V
olume XV/2, 169〜183頁（混合無水物法）または１３頁
以下(活性エステル法)、fourth edition, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974に見出すことができる。
【００４７】必要に応じて、反応は、また、塩基の存在
下において実施することができる。適当な追加的な塩基
は、無機の酸掃去剤、例えば炭酸塩または重炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
または重炭酸カリウム、有機の酸掃去剤、例えば、第３
アミン例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
エチルジイソプロピルアミンまたは複素環式アミン、例
えばＮ−アルキルモルホリン、ピリジン、キノリンまた
はジアルキルアニリンである。
【００４８】式（IV）の化合物は、好ましくはジアルキ
ルカルボジイミド（アルキル基は１〜８個の炭素原子を
有しそしてＣ3〜Ｃ8化合物の場合においてはアルキル基
は分枝鎖状または環状であってもよい）のような水−除
去剤を添加して、式（Ｖ）のアミンと反応させる。好ま
しくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドが使用され
る。適当な方法は、Houben-Weyl, Volume XV/2, 103〜1
11頁, Methoden der Organischen Chemie〔Methods in
Organic Chemistry〕, 4th Edition, Georg Thieme Ver
lag, Stuttgart, 1974に記載されている。
【００４９】必要に応じて、生成物は、抽出によりまた
は例えばシリカゲルを使用したクロマトグラフィーによ
り処理することができる。単離した生成物は、再結晶し
そして必要に応じて適当な酸と反応させて生理学的に許
容し得る塩を得ることができる。適当な酸の例は、鉱
酸、例えば塩酸および臭化水素酸、ならびに硫酸、燐
酸、硝酸または過塩素酸、または有機酸、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール
酸、フェニル酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、蓚酸、４−アミノ安息香酸、ナフタレ
ン−１,５−ジスルホン酸またはアスコルビン酸であ
る。
【００５０】式（Ｖ）の出発化合物を商業的に入手する
ことができない場合は、これらの化合物は、簡単な方法
で合成することができる〔例えば、Organikum, Organis
ch Chemisches Grundpraktikum (Practical Foundation
in Organic Chemistry〕, 15th Edition, VEB Deutsch
er Verlag der Wissenschaften, 1976；種々な可能性の
調査は、方法レジスターにおいて見出すことができる。
８２２頁〕。
【００５１】例えば、式（IV）の出発化合物は、〔文
献、例えばOrganikum, Organisch Chemisches Grundpra
ktikum (Practical Foundation in Organic Chemistr
y), 15thEdition, VEB Deutscher Verlag der Wissensc
haften, 1976, 595頁以下から知られている方法によっ
て〕ピリジン−２,４−または−２,５−ジカルボン酸を
反応させて相当するピリジン−２,４−または−２,５−
ジカルボン酸ハライド、好ましくはクロライドを得るこ
とによって得ることができる。次に、この化合物を、適
当なアルコール、例えばｐ−ニトロベンジルアルコール
と反応させて相当する活性エステルを得ることができ
る。同様に、ピリジン−２,４−または−２,５−ジカル
ボン酸は、また、はじめに適当なカルボン酸またはクロ
ロギ酸エチルのようなカルボン酸エステルの添加により
混合無水物に変換しそして次にこの混合無水物をアミン
（Ｖ）と反応させて本発明の生成物を得ることができ
る。適当な方法は、例えばHouben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie (Methods in Organic Chemistry),
Volume XV/2, 169〜183頁, 4th Edition, 1974, Georg
Thieme Verlag Stuttgartに記載されている。
【００５２】本発明の式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬
理学的性質を有し、そして、特に、プロリンヒドロキシ
ラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害剤として、
フィブロ抑制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性動脈
硬化症剤として有効である。
【００５３】抗線維症作用は、四塩化炭素−誘起肝線維
症モデルの助けにより測定することができる。この目的
のために、ラットを、週に２回、オリーブ油に溶解した
ＣＣｌ4（１ml／kg）で処理する。試験物質は、適当な
許容し得る溶剤に溶解して、毎日、必要に応じて毎日２
回、経口的または腹腔内的に投与する。肝線維症の程度
を組織学的に測定しそしてKivirikko等〔Anal. Bioche
m. 19, 249頁以下(1967)〕によって説明されているよう
にして、肝臓中のコラーゲンの量を、ヒドロキシプロリ
ン測定により分析する。線維形成活性は、血清中におけ
るコラーゲンフラグメントおよびプロコラーゲンペプチ
ドの放射線免疫学的測定により測定することができる。
このモデルにおいて、本発明の化合物は、１〜１００mg
／kgの濃度において活性である。
【００５４】線維形成活性は、血清中の型IIIコラーゲ
ンのＮ−末端プロペプチドまたは型IVコラーゲンのＮ−
またはＣ−末端交叉結合領域（７ｓコラーゲンまたは型
IVコラーゲンＮＣ1）の放射線免疫学的測定によって測
定することができる。
【００５５】この目的のために、肝臓中のヒドロキシプ
ロリン、プロコラーゲンIIIペプチド、７ｓコラーゲン
および型IVコラーゲンＮＣの濃度を、 (ａ) 未処理のラット（比較対照） (ｂ) 四塩化炭素を投与したラット（ＣＣｌ4比較対
照）、および (ｃ) はじめにＣＣｌ4を投与し次いで本発明の化合物
を投与したラット において測定する〔この試験方法は、Rouiller, C. (Ex
perimental toxic injury of the liver; in The Live
r, C. Rouiller, Vol. 2, 335〜476頁，New York,Acade
mic Press, 1964）によって説明されている〕。
【００５６】抗生物質作用を評価する他の方法は、Kell
ey等〔J. Lab. Clin. Med. 96, 954(1980)〕により説明
されているブレオマイシン−誘起肺線維症の方法であ
る。肉芽組織に対する本発明の化合物の作用を評価する
ために、Meier等Experimentia 6, 469 (1950)により説
明されているようなコットンボール肉芽腫モデルを使用
することができる。
【００５７】式Ｉの化合物は、必要に応じて許容し得る
医薬賦形剤と一緒にした式Ｉの化合物を含有する医薬製
剤の形態で、医薬として使用することができる。化合物
は、例えば、とりわけ、水、アラビヤゴム、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコールおよびワセリン
のような経腸的、経皮的または非経口的投与に適した有
機または無機の医薬賦形剤との混合物の形態においてこ
れらの化合物を含有する医薬製剤の形態で薬剤として使
用することができる。
【００５８】この目的のために、これらの化合物は、
０.１〜２５mg／kg／日、好ましくは１〜５mg／kg／日
の投与量で経口的にまたは０.０１〜５mg／kg／日、好
ましくは０.０１〜２.５mg／kg／日、特に０.５〜１.０
mg／kg／日の投与量で非経口的に投与することができ
る。ひどい病例の場合においては、投与量は、また、増
加することができる。しかしながら、多くの病例におい
ては、低投与量で十分である。これらのデータは、約７
５kgの体重の成人に基づくものである。
【００５９】さらに、本発明は、上述した代謝疾患の治
療および予防に使用できる医薬品の製造に本発明の化合
物を使用することからなる。
【００６０】さらに、本発明の目的は、本発明の式Ｉの
化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の
１種または２種以上を含有する医薬品である。
【００６１】この医薬品は、それ自体既知でありそして
当業者によく知られている方法により製造される。医薬
品として、本発明の薬理学的に活性な化合物（＝活性物
質）は、そのまま、または好ましくは適当な医薬補助剤
または賦形剤と組み合わせて、約９５％まで、有利には
１０〜７５％の活性物質の含量を有する錠剤、被覆錠
剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁液または溶液の形態
で使用される。望ましい医薬処方に対する適当な補助剤
または賦形剤は、溶剤のほかに、ゲル化剤、坐剤に対す
る基剤、打錠補助剤および他の活性物質賦形剤、抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味改良剤、防腐剤、可
溶化剤または着色剤である。
【００６２】本発明を、実施例により以下により詳細に
説明する。 実施例１ ビス−Ｎ,Ｎ′−（３′−ベンゾイルオキシプロピル）
ピリジン−２,４−ジカルボキサミド (ａ) ピリジン−２,４−ジカルボン酸ジメチル２５ｇ
（１２８ミリモル）を、エタノール５００mlに溶解しそ
して３−アミノ−１−プロパノール２２ml（２８２ミリ
モル）と一緒に４時間還流する。
【００６３】混合物を室温で一夜放置した後、溶剤を真
空留去しそして残留物を熱酢酸エチルから結晶化させ
る。２８.７ｇ。融点１０２〜１０５℃。
【００６４】(ｂ) 得られたピリジン−２,４−ジカル
ボン酸ビス−Ｎ,Ｎ′−（３−ヒドロキシプロピル）ア
ミド０.７ｇ（２.５ミリモル）を、ジクロロメタン１０
０mlと合しそして４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０.２ｇ、トリエチルアミン０.８ml（６ミリモル）でお
よび塩化ベンゾイル０.６ml(５ミリモル）で滴加処理す
る。１時間後に、混合物を濃縮しそしてこの濃縮物を水
にとる。１時間後に、混合物を水と一緒に振盪すること
により２度抽出しそして有機相を濃縮する。粗製生成物
を、酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。 収量：無色の油０.９５ｇ。実験式：Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ
6（４８９）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６５】実施例２ ビス−Ｎ,Ｎ′−〔２（２−メチルベンゾイルオキシ）
プロピル〕−ピリジン−２,４−ジカルボキサミド 実施例１と同様にして、ピリジン−２,４−ジカルボン
酸ビス−Ｎ,Ｎ′−（３−ヒドロキシプロピル）アミド
０.７ｇ（２.５ミリモル）および２−メチルベンゾイル
クロライド０.６６ml（５ミリモル）から標記化合物が
得られる。収量：無色の油０.９０ｇ。実験式：Ｃ29Ｈ
31Ｎ3Ｏ6（５１７）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋
Ｈ+）。
【００６６】実施例３ ２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−Ｎ−〔３−
（２−メチルベンゾイルオキシ）プロピル〕−ピリジン
−２,４−ジカルボキサミド ４−ベンジルオキシカルボニルピリジン−２−カルボン
酸１０.３ｇ（４０ミリモル）を、無水のテトラヒドロ
フラン１６０mlに溶解しそして０℃でトリエチルアミン
６ml(４３ミリモル）で処理する。１０分後に、クロロ
ギ酸エチル４.１ml（４３ミリモル）を滴加しそして混
合物を０℃で３０分撹拌する。
【００６７】次に、３−メトキシプロピルアミン４.４m
l（４３ミリモル）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌
しそして室温で真空濃縮し、生成物をジクロロメタンに
とり、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し
そして溶剤を除去しそして４−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−カル
ボキサミド１１.２ｇを得る。この化合物６.０ｇ（１
８.３ミリモル）を３−アミノ−１−プロパノール１５m
lと合しそして混合物を８０℃で１時間撹拌する。過剰
の試薬を真空中で留去しそして残留物を酢酸エチルから
結晶化させる。２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４
−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド４.８ｇを得る。融点７１〜７３℃。
【００６８】この化合物２.０ｇを実施例１と同様にし
て２−メチルベンゾイルクロライドを使用してアシル化
する。酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理した後、標記化合物２.４ｇが無色の油状
生成物として得られる。実験式：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ5（４１
３.５）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４(Ｍ＋Ｈ+）。
【００６９】実施例４ ２−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−Ｎ−〔３−
（２−メチルベンゾイルオキシ）プロピル〕−ピリジン
−２,４−ジカルボキサミド 実施例３の標記化合物１.６ｇ（３.８６ミリモル）を、
ジクロロメタン５０mlと合しそしてヘキサン中の１Ｍ三
臭化硼素溶液４.５ml（４.５ミリモル）を、−２５℃で
滴加する。ＤＣチェック後、さらにこの溶液１.５mlを
滴加しそして０.５時間後に、混合物を室温に加熱しそ
して飽和ＮａＨＣＯ3溶液と一緒に振盪することにより
抽出し、有機相を乾燥および濃縮し次に油状残留物を、
酢酸エチル／メタノールを使用して、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理する。標記化合物０.６１ｇを、
酢酸エチルから結晶化させる。融点７８〜８０℃。実験
式：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ5（３９９.４）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
００（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７０】実施例５ ２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−Ｎ−〔３−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルオキシ）プロピル〕
ピリジン−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド２.０ｇ(６.８ミリモル）(実施例３参照)をジクロ
ロメタン２５０mlに溶解しそしてイソシアン酸シクロヘ
キシル１.０５ml（７.５ミリモル）を、０℃で撹拌しな
がら加える。次に、混合物を１時間還流し、反応をＤＣ
によりチェックし、さらにイソシアン酸シクロヘキシル
１.１mlを加え、混合物をさらに１時間加熱し冷却しそ
して水で処理し、有機相を乾燥および濃縮しそして油状
残留物を、酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する。
【００７１】適当なフラクションを濃縮しそしてジエチ
ルエーテルを使用して結晶化させる。収量：無色の結晶
性の標記化合物１.１ｇ。融点９５〜９８℃。
【００７２】実施例６ ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−（３−ベン
ゾイルオキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド (ａ) ピリジン−２,４−ジカルボン酸１５０ｇをメタ
ノール１.８リットルおよび硫酸（９８％）５３.５ｇと
合しそして３時間加熱沸騰させる。１時間後に、ピリジ
ン−２,４−ジカルボン酸は大部分溶解する。僅かなく
もりのみが、混合物に残る。この混合物を、氷水に注加
しそして微細な結晶性沈殿を沈降させ、上澄液を傾瀉分
離し、残留物を吸引濾去し、水そしてそれから非常に少
量の氷冷ＭｅＯＨで洗浄する。収量：２−メチルオキシ
カルボニルピリジン−４−カルボン酸７０〜７５ｇ。融
点２４６〜２４８℃（分解）。濾液を、ＣＨ2Ｃｌ2を使
用して３回抽出し、有機相を乾燥しそして蒸発し、残留
物を酢酸エチルにとりそして混合物をシリカゲル（約１
kg）上で濾過する。濾液を真空蒸発する。収量：ジメチ
ルピリジン−２,４−ジカルボキシレート９０〜９５
ｇ。融点６１〜６２℃。
【００７３】(ｂ) ２−メチルオキシカルボニルピリジ
ン−４−カルボン酸５０ｇおよび２−メトキシエチルア
ミン１５０mlは、２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４
−カルボキサミドピリジン−４−カルボン酸３２.５ｇ
を与える。融点１４５.５〜１４６℃（水から）。
【００７４】(Ｃ) 上記化合物３０ｇを、トルエン１８
０ml中の塩化チオニル１０mlおよびジメチルホルムアミ
ド１滴と合し、混合物を３時間加熱する。冷却したとき
に、トリエチルアミン３９mlを加え次いで無水のメタノ
ールを加える。酢酸エチルを使用して、シリカゲルを通
して濾過しそしてメタノール／水から再結晶して、４−
メチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）
ピリジン−２−カルボキサミド１９.８ｇを得る。融点
６８〜６８.５℃。
【００７５】(ｄ) 上記化合物５.０ｇをエタノールア
ミン１０mlと合しそして混合物を３０分加熱沸騰させ
る。２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド３.０ｇが無色の結晶の形態で得られる。融点１２
４〜１２５℃。
【００７６】(ｅ) 実施例１と同様にして、それをトリ
エチルアミンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下で塩化ベンゾイルと反応させることによっ
て、上記化合物から標記化合物が無色の結晶として得ら
れる。融点７７〜７８℃。実験式：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ5（３
７１）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７７】実施例７ ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−（２−ベン
ゾイルオキシプロピル）ピリジン−２,４−ジカルボキ
サミド 標記化合物は、実施例６(ｄ)および６(ｅ)と同様にし
て、無色の油として得られる。実験式：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5
（３８５）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】実施例８ ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−〔２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル〕−ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド 標記化合物は、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アミン（チラミン）と融解することによって、４−メチ
ルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２−メトキシエチル）
ピリジン−２−カルボキサミド（実施例６(ｃ)参照）
０.２４ｇから得られる。酢酸エチルを使用してシリカ
ゲルを通して濾過して無色の針状物７０mgを得る。融点
１８１〜１８１.５℃（酢酸エチルから）。実験式：Ｃ
18Ｈ21Ｎ3Ｏ 4（３４３）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋
Ｈ+）。
【００７９】実施例９ ビス−Ｎ,Ｎ′−〔２−（４−メチルベンゾイルオキ
シ）−エチル〕ピリジン−２,４−ジカルボキサミド 標記化合物は、実施例１(ｂ)と同様にして、ビス−Ｎ,
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２,４−ジ
カルボキサミドおよび４−メチルベンゾイルクロライド
から、無色の結晶粉末として得られる。融点１６５〜１
６６℃。実験式：Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ6（４８９）。ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４９０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】実施例１０ ビス−Ｎ,Ｎ′−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピリ
ジン−２,４−ジカルボキサミド 実施例１(ｂ)と同様にして得られる。 無色の針状物 融点１３９〜１４０℃。 実験式：Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ6（４６１）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８１】以下の表における意義は次の通りである。 Ｐｈ フェニル Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｐｒ プロピル Ｂｕ ブチル Ｂｎ ベンジル Ｐｅｎ ペンチル Ｈｅｘ ヘキシル ＴＨＰ テトラヒドロピラノイル ｎ 非分枝鎖 ｃ シクロ ｉ イソ
【００８２】Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4は、それぞれＲ1
またはＲ2およびＲ3またはＲ4が上述した基であること
を意味する。それぞれの場合において残りの置換分は水
素である。化合物は、それぞれの場合において、２,４
−ジ置換ピリジン誘導体である。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【００８６】
【表４】
【００８７】
【表５】
【００８８】
【表６】
【００８９】実施例１６３ ビス−Ｎ,Ｎ′−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−
エチル〕ピリジン−２,４−ジカルボキサミド 実施例８と同様にしてジメチルピリジン−２,４−ジカ
ルボキシレートおよびチラミンから製造される。 無色の結晶、融点１６５〜１６６℃ 実験式：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4（４０５） ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０（Ｍ＋Ｈ+）
【００９０】実施例１６４ ビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−エチルモルホリン５.１ｇ（４０ミリモル）を、２
０℃で撹拌しながら、ジクロロメタン１００mlに懸濁し
た２,４−ピリジンジカルボン酸１.６７ｇ（１０ミリモ
ル）に加え、次にクロロギ酸イソブチル２.９ml（２０
ミリモル）を−１５℃で滴加しそして混合物を−１０℃
で２０分撹拌する。次に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１.９５〔 〕（２０ミリモル）を加
え、混合物を−１５℃で１時間撹拌しそして一夜２０℃
となし、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出しそ
してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理（酢
酸エチル／メタノール＝１０／１）による粗生成物の精
製後、標記化合物１.６ｇを無色の油として得る。 実験式：Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ4（２５３） ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋Ｈ+）
【００９１】実施例１６５ ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−（エチルオ
キシ（Ｎ−第３ブチルオキシカルボニルグリシル））ピ
リジン−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミド
（実施例６(ｄ)の化合物）０.８ｇ（３ミリモル）を、
無水のアセトニトリル２５ml、Ｎ−ブチルオキシカルボ
ニルグリシン５２５mg（３ミリモル）、Ｎ−エチルモル
ホリン０.４ml（３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０.４５ｇ（３.３ミリモル）およびＮ,Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド０.６２ｇ（３ミリ
モル）と合しそして混合物を、２５℃で２０時間撹拌す
る。得られたＮ,Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を吸引濾去
し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮し、生成物をジクロ
ロメタンにとり、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽
出し、この抽出液を１０％強度の水性クエン酸と一緒に
振盪し、乾燥しそして溶剤を除去し次に残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。 実験式：Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ7（４２４）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９２】他の例は、次の通りである（ベンジル化に
よって、実施例６(ｄ)に記載された化合物２−ｎ−（２
−メトキシエチル）−４−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)
ピリジン−２,４−ジカルボキサミドからまたは類似し
た化合物から合成される）。
【００９３】２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ
−（２−ベンジルオキシエチル）ピリジン−２,４−ジ
カルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−Ｎ−(２−
ベンジルオキシエチル)ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ビス−Ｎ,Ｎ′−（ベンジルオキシエチル）ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド （Ｎ,Ｎ′−ベンジルオキシプロピル）ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−〔２−（４
−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−２,
４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−Ｎ−〔２−
（４−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−Ｎ−〔２−
（４−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−〔２−（４
−メトキシベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−２,
４−ジカルボキサミド
【００９４】２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−
Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕−
ピリジン−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−Ｎ−〔２−
（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−４−Ｎ−（４
−ヒドロキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−４−Ｎ−(４
−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシプロピル）−４−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２,４−ジカル
ボキサミド ２−Ｎ−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）エチル〕
−４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−２,
４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）エチル〕
−４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−（２−ベン
ジルオキシプロピル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−Ｎ−(２−ベ
ンジルオキシプロピル)ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−Ｎ−(２−ベ
ンジルオキシプロピル)ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミド
【００９５】２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４
−Ｎ−（２−ベンジルオキシプロピル）ピリジン−２,
４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−〔２−（４
−フルオロベンジルオキシ）プロピル〕−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−Ｎ−〔２−
（４−フルオロベンジルオキシ）プロピル〕−ピリジン
−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−Ｎ−〔２−
（４−フルオロベンジルオキシ）プロピル〕−ピリジン
−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−Ｎ−〔２−（４
−メトキシベンジルオキシ）プロピル〕−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−Ｎ−〔２−
（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル〕−ピリジン
−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−Ｎ−〔２−
（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル〕−ピリジン
−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシプロピル）−４−Ｎ−
(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−２,４−ジカルボキ
サミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシプロピル）−４−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２,４−ジカル
ボキサミド ２−Ｎ−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）プロピ
ル〕−４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−
２,４−ジカルボキサミド
【００９６】２−Ｎ−〔２−（４−クロロベンジルオキ
シ）プロピル〕−４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
−ピリジン−２,４−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−Ｎ−（２−ベン
ジルオキシエチル）ピリジン−２,５−ジカルボキサミ
ド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシエチル）ピリジン−２,５−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシエチル）ピリジン−２,５−ジカルボキサ
ミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−Ｎ−(２−
ベンジルオキシエチル)ピリジン−２,５−ジカルボキサ
ミド ビス−Ｎ,Ｎ′−（ベンジルオキシエチル）ピリジン−
２,５−ジカルボキサミド （Ｎ,Ｎ′−ベンジルオキシプロピル）ピリジン−２,５
−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−Ｎ−〔２−（４
−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−２,
５−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−Ｎ−〔２−
（４−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,５−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−Ｎ−〔２−
（４−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,５−ジカルボキサミド
【００９７】２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−Ｎ
−〔２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕−ピ
リジン−２,５−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−Ｎ−〔２−
（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,５−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−Ｎ−〔２−
（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕−ピリジン−
２,５−ジカルボキサミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−５−Ｎ−〔２
−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２,５−ジカル
ボキサミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−５−Ｎ−〔２
−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２,５−ジカ
ルボキサミド ２−Ｎ−（２−ベンジルオキシプロピル）−５−Ｎ−
〔２−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２,５−
ジカルボキサミド ２−Ｎ−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）エチル〕
−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−２,
５−ジカルボキサミド ２−Ｎ−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）エチル〕
−５−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−
２,５−ジカルボキサミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フオルクマル・ギユンツラー−プカル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. グロース−ゼールハイマーシユトラーセ13 (72)発明者 ゲリツト・シユーベルト ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．フエルトベルクシユトラーセ ２アー

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミノまたはヒドロキシル基中に適当な
    保護基を有するすべての誘導体を包含する式Ｉ 【化１】 を有する化合物および生理学的に活性な塩。上記式にお
    いて、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なりそして Ａ． 分枝鎖状または非分枝鎖状の、脂肪族または環状
    脂肪族の(Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ12)−ア
    ルケニル基または（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキニル基〔これ
    らの基のそれぞれは、１個または複数個、好ましくは１
    個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    コキシカルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオ
    キシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオ
    キシカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルカル
    ボニルオキシ、シンナモイル、シンナモイルオキシ、
    （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ
    8）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−ア
    ルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキ
    シ−アミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−
    Ｎ,Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、カルバモイ
    ルオキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイルオ
    キシ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイ
    ル、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、
    Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7〜
    Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキル
    アミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）
    −シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノ
    イルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイルアミノ、(Ｃ 7〜
    Ｃ11）−アルアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    カノイル−（Ｃ1〜Ｃ 8）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜
    Ｃ8）−シクロアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    アミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイル−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフィニル、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキルカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカル
    ボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニルメルカ
    プト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、ス
    ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモ
    イル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモ
    イル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−スルホンアミドおよび
    アリールスルホンアミド（上記置換分におけるアリール
    およびアラルキル基は、また、複素環式性を有していて
    もよくそして（または）アルキルのようにハロゲン、シ
    アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアル
    キル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕x
    ＣfＨ(2f+1 -g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨ
    ＦＣｌ、トリフルオロメチル、（Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキル
    メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ 6）−アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバ
    モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモ
    イル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、フェニルメル
    カプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、
    スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファ
    モイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフ
    ァモイルからなる系から選択された１、２、３、４また
    は５個の同一または異なる置換分により、特に３個まで
    の上述した同一または異なる置換分により置換されてい
    てもよくそしてアルキル鎖の１個のＣＨ2基は、場合に
    よってはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′により置換
    されていてもよい）によって、またはヒドロキシル、ト
    リフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、
    −Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃ
    ｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
    メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、
    （Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバ
    モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモ
    イル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、フェニルメル
    カプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、
    スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファ
    モイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファ
    モイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ
    カルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシカ
    ルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルコキシカルボ
    ニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルカルボニルオ
    キシ、シンナモイル、シンナモイルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ
    12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−アル
    ケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルキニルカ
    ルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボ
    ニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−アミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ 1〜Ｃ6）−
    アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ,Ｎ−
    （Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、カルバモイルオキ
    シ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイルオキシ、
    Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ
    −（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−
    （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ11）−
    アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、
    Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
    アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイルアミ
    ノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−
    アルアルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル
    −（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
    ロアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ
    6〜Ｃ12）−アロイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミ
    ノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルメルカプ
    ト、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    カルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボニ
    ル、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニルメルカプ
    ト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スル
    ファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモイ
    ル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモイ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−スルホンアミドおよびア
    リールスルホンアミド（上記置換分におけるアリールお
    よびアルキル基は、また、複素環式性を有していてもよ
    くそして（または）アルキルと同様に、ハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアルキ
    ルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシからなる系からの
    １、２、３、４または５個の同一または異なる置換分に
    より置換されていてもよい）からなる系からの１、２、
    ３、４または５個の同一または異なる置換分を有する置
    換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール基またはヘテロアリ
    ール基によって、または置換された（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
    リールオキシ基、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシ基
    またはヘテロアリールオキシ基（これらの基のそれぞれ
    は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トルフ
    ルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、〔ＣＨ2−〕xＣfＨ
    (2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ6）−
    アルキルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィ
    ニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
    シカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオ
    キシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、カルボキシル、
    フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ
    Ｒ′−Ｒ″、フェニルメルカプト、フェニルスルホニ
    ル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルスルファモイル、アミノアルキル、
    Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ12）−
    アルキルまたはＮ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ
    −（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルからなる系から選択された
    １、２、３、４または５個の同一または異なる置換分を
    有しそしてこれらの基は、特に３個までの上述した同一
    または異なる置換分を有しそしてアルキル鎖の１個のＣ
    Ｈ2基は場合によってはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮ
    Ｒ′により置換されていてもよい）によって、または式
    II −Ｏ−Ｒ5 (II) （式中、Ｒ5はアミノ酸のアシル基により結合したアミ
    ノ酸またはこのアミノ酸の誘導体、またはアルコール保
    護基である）の基によって置換されている〕、 Ｂ． 置換された（Ｃ6〜Ｃ12）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ
    11）アルアルキル基またはヘテルアリール基〔これらの
    基のそれぞれは、１個または複数個、好ましくは１個ま
    たは２個のヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    コキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニル
    オキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシア
    ルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣ
    Ｆ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニ
    ルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、
    ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノアルキ
    ル、Ｎ−(Ｃ4〜Ｃ8)−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ12）
    −アルキルまたはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    アミノ−（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ
    −（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6
    〜Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜
    Ｃ11）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜
    Ｃ11）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイル、
    シンナモイルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルボ
    ニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニルカルボニルオキ
    シ、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ、
    （Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−アミノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−
    アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ
    1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアル
    キルアミノ、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
    ールアミノ、Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルアミノ、
    Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリ
    ールアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカノイルアミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイルアミノ、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカ
    ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカ
    ノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−アロイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、
    （Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイル−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルメルカプト、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、ニト
    ロ、トリフルオロメチル、フェニルメルカプト、フェニ
    ルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイ
    ル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモイル、Ｎ,
    Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルファモイル、（Ｃ
    1〜Ｃ8）−アルキル−スルホンアミドまたはアリールス
    ルホンアミドにより置換されている〕、 Ｃ． （Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ基、（Ｃ3〜Ｃ8）−
    シクロアルコキシ基、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ
    基または（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシ基〔これら
    の基のそれぞれは、場合によっては、１個または複数
    個、好ましくは１個または２個のハロゲン、トルフルオ
    ロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、ＮＲ′Ｒ″または
    シアノにより置換されていてもよい〕であり、 ここで、Ｒ′およびＲ″は、同一または異なりそして水
    素、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ11）
    −アルアルキルカルボニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
    ールカルボニルであるかまたは窒素と一緒になって飽和
    複素環式環、好ましくは５−員または６−員環を形成
    し、そして上述した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、 １個または複数個、好ましくは１個または２個の水素、
    ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルボキシ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
    キシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノまたは（Ｃ1〜
    Ｃ4）−ジアルキルアミノにより置換されている（Ｃ1〜
    Ｃ12）−アルキル基または１個、２個または３個のハロ
    ゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルコキシにより置換されているフェニル環と
    組み合わされて、または場合によっては１個、２個また
    は３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されてい
    てもよいアリールまたはヘテロアリール基と組み合わさ
    れて存在していてもよく、 ｎは、０または１であり、 ｆは、１〜８、好ましくは１〜５であり、 ｇは、０、１〜（２ｆ＋１）であり、そしてｘは、０、
    １、２または３、好ましくは０または１である。
  2. 【請求項２】 Ｒ1および(または）Ｒ3が水素またはメ
    チルでありそしてＲ2および（または）Ｒ4が請求項１に
    おいて定義した通りである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1および（または）Ｒ3が水素でありそ
    してＲ2および（または）Ｒ4が Ａ． 分枝鎖状または非分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）−ア
    ルキル基〔該基は１個または複数個の（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ
    −（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6
    〜Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜
    Ｃ11）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7〜
    Ｃ11）−アラルキルカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）
    −アリールカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
    ルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ
    −（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ、カルバモイルオキシ、
    Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,
    Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−
    （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7
    〜Ｃ11）−アラルキルカルバモイルオキシまたはＮ−
    （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ（上記置
    換分におけるアリールおよびアラルキル基は、また複素
    環式性を有していてもよくそして（または）アルキルと
    同様にハロゲン、トルフルオロメチル、ヒドロキシル、
    (Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ3）−ヒドロキシアル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ9)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣ
    fＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ 2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ
    Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
    ノキシまたはベンジルオキシからなる系から選択された
    １個または２個の同一または異なる置換分により置換さ
    れていてもよい）によって、または置換された（Ｃ6〜
    Ｃ12）−アリール基またはヘテロアリール基（これらの
    基は、ヒドロキシル、トルフルオロメチル、（Ｃ1〜
    Ｃ3）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキ
    シカルボニル、カルバモイル、ＮＲ′Ｒ″、Ｎ−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
    ルカルボニルオキシ、アミノアルキル、またはＮ−（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルか
    らなる系から選択された１個または２個の同一または異
    なる置換分を有し、そしてＲ′およびＲ″は同一または
    異なりそして水素、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたは
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）によって、または置換
    された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールオキシ基または（Ｃ7〜
    Ｃ11）−アラルキルオキシ基（これらの基は、ヒドロキ
    シル、ハロゲン、トルフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）−
    アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ3）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルメルカ
    プト、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜
    Ｃ3）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル
    カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボニル、カ
    ルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイ
    ル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボニルオキシまたはＮ
    Ｒ′Ｒ″からなる系から選択された１個または２個の同
    一または異なる置換分を有し、そしてＲ′およびＲ″
    は、同一または異なりそして水素、（Ｃ6〜Ｃ10）−ア
    リールまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）によっ
    て、または式II −Ｏ−Ｒ5 (II) （式中、Ｒ5は、アミノ酸のアシル基によって結合した
    アミノ酸またはこのアミノ酸の誘導体である）を有する
    基によって置換されている〕、 Ｂ． （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ7〜Ｃ11）−
    アラルキル基、好ましくはフェニル、ベンジルおよびフ
    ェネチル（これらの基のそれぞれは、１個のヒドロキシ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ヒド
    ロキシアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルアミ
    ノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ5）
    −アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルカルバモイル、カルバモイル、Ｎ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−
    ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイルオキシにより
    置換されている）、 Ｃ． （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ基、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロアルコキシ基、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ基
    および（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシ基であり、
    ｎが、０または１であり、 ｆが、１〜８、好ましくは１〜５であり、 ｇが、０、１〜（２ｆ＋１）であり、 ｘが、０、１、２または３、好ましくは０または１であ
    り、そして上述した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、 １個または複数個、好ましくは１個または２個の水素、
    ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノ
    により置換されている（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル基また
    は１個、２個または３個の基ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシに
    より置換されているフェニル環と組み合わされて、そし
    てまた、 場合によっては、１個また２個のハロゲン、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによ
    り置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
    基と組み合わされて存在していてもよい、それぞれのア
    ミノまたはヒドロキシル基に保護基を有するすべての誘
    導体を包含する請求項１または２記載の化合物および生
    理学的に活性な塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1および（または）Ｒ3が水素でありそ
    してＲ2および（または）Ｒ4が Ａ． 非分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル基〔該基
    は、１個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコ
    キシカルボニルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキ
    シカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキ
    シカルボニルオキシ、（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルカル
    ボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルオキ
    シ、(Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、
    （Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−アミノ、（Ｃ1〜
    Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）
    −ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル
    カルバモイル、Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルカルボ
    ニルオキシ、Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールカルバモイ
    ルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3
    〜Ｃ6）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−
    アロイルアミノまたは（Ｃ7〜Ｃ11）−アルアルカノイ
    ルアミノ（アルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
    ルキルまたはアラルキルオキシは、ヒドロキシルまたは
    ハロゲン、特に弗素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは
    （Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシにより置換されていてもよ
    い）によって、またはフェニル基（該基は、１個のヒド
    ロキシル基により置換されている）、または置換された
    フェノキシまたはベンジルオキシ基（該基はヒドロキシ
    ル、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置
    換されている）によって、 または式II −Ｏ−Ｒ5 (II) （式中、Ｒ5は、アミノ酸のアシル基により結合したア
    ミノ酸またはアミノ基上において置換されているこのア
    ミノ酸の誘導体である）の基によって置換されてい
    る〕、 Ｂ． （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ7〜Ｃ11）−
    アラルキル基、好ましくはフェニル、ベンジルおよびフ
    ェネチル〔これらの基は１個のヒドロキシルにより置換
    されている〕、および Ｃ． メトキシである請求項１〜３の何れかの項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 式(III) 【化２】 〔式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ10は、同一または異な
    りそして水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トルフルオ
    ロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    コキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2−〕xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣ
    Ｆ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）
    −アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカ
    ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカル
    バモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、
    （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
    フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′−Ｒ″、例えばア
    ミノ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカ
    プト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、ス
    ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファモ
    イルまたはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフ
    ァモイルであり、または２個の隣接置換分は、一緒にな
    って鎖−〔ＣＨ2−〕nまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
    −（鎖の１個のＣＨ2基は場合によっては、Ｏ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、ＳＯ2またはＮＲ′により置換されていてもよい）
    であり、ｙは、１、２、３または４、好ましくは０およ
    び１でありそして置換分Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10
    の残余は上に定義した通りである〕を有する化合物を基
    （Ｃ7〜Ｃ11）−アラルキルオキシとして使用する請求
    項１〜４の何れかの項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式IV 【化３】 を有する化合物と式Ｖ 【化４】 を有する化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3、Ｒ4は請求
    項１〜５において記載した定義を有しそしてＹはハロゲ
    ンまたはヒドロキシであるかまたはカルボニル基と一緒
    になって活性エステルまたは混合無水物を形成する）を
    反応させ、そして必要に応じて反応生成物をその生理学
    的に許容し得る塩に変換することからなる請求項１〜５
    の何れかの項に記載の化合物の製法。
  7. 【請求項７】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリジン
    ヒドロキシラーゼを阻害するための請求項１〜５の何れ
    かの項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 フィブロ抑制剤および免疫抑制剤として
    使用される請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式Ｉを有する化合物および許容し得る医
    薬賦形剤からなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 コラーゲンおよびコラーゲン様物質の
    代謝ならびにＣｌｑの生合成に影響を与えるための式Ｉ
    を有する化合物の使用。
  11. 【請求項１１】コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代
    謝ならびにＣｌｑの生合成の疾患を治療するための式Ｉ
    を有する化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 医薬組成物が式Ｉを有する化合物を含
    有する、コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝なら
    びにＣｌｑの生合成に影響を与える医薬組成物の製法。
JP4295096A 1991-11-05 1992-11-04 ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの製法 Pending JPH05221993A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4136380:9 1991-11-05
DE4136380 1991-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05221993A true JPH05221993A (ja) 1993-08-31

Family

ID=6444113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4295096A Pending JPH05221993A (ja) 1991-11-05 1992-11-04 ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの製法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0541042A1 (ja)
JP (1) JPH05221993A (ja)
CA (1) CA2082076A1 (ja)
ZA (1) ZA928495B (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650961B1 (de) * 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2101420T3 (es) * 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
AU8704101A (en) 2000-09-01 2002-03-13 Biogen Inc Novel cd40:cd154 binding interruptor compounds and use thereof to treat immunological complications
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
WO2002064571A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US7598278B2 (en) * 2002-04-11 2009-10-06 L'oreal Administration of pyridinedicarboxylic acid compounds for stimulating or inducing the growth of human keratinous fibers and/or arresting their loss
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
WO2004014892A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001783A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
FR3030248B1 (fr) 2014-12-22 2018-03-23 L'oreal Association derive d'acide pyridine-dicarboxylique/agent anti-oxydant particulier
IL305165A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sudo Biosciences Ltd Tyk2 inhibitors and uses thereof
US12600721B2 (en) 2021-02-19 2026-04-14 Sudo Biosciences Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
CA3207819A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Anjali Pandey Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR102844743B1 (ko) * 2024-06-03 2025-08-12 주식회사 에이켐바이오 신규 피롤 또는 신규 이미다졸 유도체와 그것의 폐섬유화증 개선 용도

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE58908519D1 (de) * 1988-08-04 1994-11-24 Hoechst Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden.
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ZA91291B (en) * 1990-01-16 1991-09-25 Hoechst Ag Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA928495B (en) 1993-05-03
EP0541042A1 (de) 1993-05-12
CA2082076A1 (en) 1993-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5607954A (en) Sulfonamido- and sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH05221993A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの製法
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA1334972C (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
EP0673931B1 (de) Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH07228571A (ja) 置換された複素環式カルボキサミド、それらの製法および医薬としてのそれらの使用
JPH05213883A (ja) ２−ヒドロキシメチルピリジン類、対応するピリジンｎ−オキシドおよびそれらの誘導体
CZ458390A3 (en) Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon
JPH07278110A (ja) スルホンアミドカルボニルピリジン−２−カルボキシエステルアミド類およびそれらのピリジン−ｎ−オキシド、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
JPH05255261A (ja) 置換ピリジンｎ−オキシド、その製造法およびその使用
EP0673930A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Lee et al. Artificial siderophores. 1. Synthesis and microbial iron transport capabilities
DK168008B1 (da) Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
JP3334988B2 (ja) 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US4294969A (en) Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
EP0567997A1 (de) 4- oder 5-(Sulf)imido- und (Sulfon)amidopyridine, sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4233124A1 (de) Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ286692A3 (cs) 2-hydroxymethj’lpyridiny, odpovídající pyridin-N -oxidy a jejich deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití
CA2063177A1 (en) Mixed pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxamides, a process for preparing them, the use thereof and pharmaceuticals based on these compounds
EP0673929A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19536263A1 (de) Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel