JPH05222015A - チアゾール類縁化合物及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なチアゾール類縁化合物の合成及びチロ
シナーゼ活性に対する阻害剤並びに美白化粧料としての
皮膚外用剤に関する。 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるチアゾール類縁化合
物。 〔式中、環Ｘは無置換、または （式中、Ｒ₁ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基を意味する。）、または （式中、Ｒ₂ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を意味する。）を、Ｙはアミ
ノ残基、または （式中、ｎは０〜５の整数、ＡはＯ、ＳまたはＮＨを、
Ｒ₃ はＯＨまたは （式中、Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₅
は水素原子または低級アルキル基を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なチアゾール類縁
化合物に関する。さらにチロシナーゼ活性阻害剤並びに
美白化粧料としての皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚に対する美白作用を示す物質並びに
それらを配合処方した皮膚外用剤についての関心は極め
て高く、従来よりコウジ酸（特公昭６１−１０４４７号
公報）。コウジ酸誘導体（特開昭５６−７７１０号公
報）、あるいは過酸化水素、アスコルビン酸、グルタチ
オン、コロイド硫黄等が有効成分として知られ、各々美
白効果を目的とした皮膚外用剤として繁用されている。
しかしながら本発明にて提供するチアゾール類縁化合物
についての美白作用については何ら研究されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】人体皮膚に存在するメ
ラニンは、本来紫外線の悪影響から身体を保護する重要
な役目を担っているとともに、医学的にも美容的にも大
変重要な因子である。学説上、メラニンの生合成は皮膚
組織中の色素細胞内でチロシナーゼの作用によって、タ
イロシンがドーパに、次いでドーパキノンに変化し、
５，６−ジハイドロオキシインドール等を経て行われる
ものとされている。このような過程で生合成されるメラ
ニンの量が過剰であると色黒とされ、また、その不均一
な分布は、シミまたはソバカスとされ、いずれも美容上
の欠陥であると言われている。そこで、本発明はメラニ
ンの生合成に大きな影響を及ぼすチロシナーゼに対する
阻害物質の合成、すなわちチアゾール類縁化合物の合成
並びにこれらの化合物を有効成分とした美白化粧料とし
ての皮膚外用剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
（Ｉ）

【化１】 〔式中、環Ｘは無置換、または

【化２】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基を意味する。）、または

【化３】 （式中、Ｒ₂ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を意味する。）を、Ｙはアミ
ノ残基、または

【化４】 （式中、ｎは０〜５の整数、ＡはＯ、ＳまたはＮＨを、
Ｒ₃ はＯＨまたは

【化５】 （式中、Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₅
は水素原子または低級アルキル基を意味する。〕で示さ
れる新規なチアゾール類縁化合物及びそれらを含有する
美白化粧料としての皮膚外用剤に関する。

【０００５】前記一般式（Ｉ）について更に具体的に説
明すると、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄及びＲ₅ の低級アル
キル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及び
Ｒ₅ の低級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を、
Ｒ₁ 及びＲ₂ のハロゲン原子は弗素、塩素、臭素又は沃
素等のハロゲン原子を、Ｙのアミノ基はメチルアミノ
基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−
プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉｓｏ−ブチ
ルアミノ基等のアルキルアミノ基、シクロプロピルアミ
ノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルア
ミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチル
アミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキ
シルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基等の脂環
式アミノ基、−ＮＨ（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ₆ （式中、ｍは０
〜６の整数、Ｒ₆ は低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、
ピペラジノ基等の環状アミノ基を意味する。）の置換ア
ルキルアミノ基、Ｎ−メチルアニリン等の芳香族第二ア
ミン類、無置換又は置換されたピリジルアミノ基、ピリ
ジルメチルアミノ基、ピリジルアミノ基、チアゾリルア
ミノ基等の複素環アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ
基、モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、Ｎ−ベン
ジルピペラジノ基等の環状アミノ基又は−ＮＨＣＯ−Ｂ
（式中、Ｂはメルカプトメチル、α−メルカプトエチ
ル、β−メルカプトエチル、α−メルカプトプロピル、
β−メルカプトプロピル、γ−メルカプトプロピル、α
−メルカプトブチル、β−メルカプトブチル、γ−メル
カプトブチル、δ−メルカプトブチル等のメルカプト基
を有する低級アルキル基を意味する。）を意味する。
尚、本発明の化合物は必要に応じ無機塩（例えば、塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）又は有機塩（例え
ば、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、リジン塩等）の付加塩を形成させることが
可能である。

【０００６】又、本発明のチアゾール類縁化合物は医薬
品、医薬部外品又は化粧品等に有効成分として利用さ
れ、これらの製剤処方としては周知又は公知の方法に準
じて適宜行うことができる。本発明の皮膚外用剤として
は、上記有効成分の他に通常医薬品、医薬部外品又は化
粧品等に用いられる原料、例えば界面活性剤、油分、ア
ルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キ
レート、剤ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱
剤、ビタミン類、アミノ酸類、水など配合可能である。

【０００７】具体的には、界面活性剤としては、親油型
グリセリンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモ
ノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、ソ
ルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールモノス
テアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエ
チレン化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、
ポリオキシエチレン化ミツロウ、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリン酸ナト
リウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタ
ノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナト
リウム、Ｎ−アシルグルタミン類ナトリウム等のアニオ
ン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモ
ニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカ
チオン界面活性剤、塩酸アルキルアミノエチルグリシン
液、レシチン等の両性界面活性剤等を例示することがで
きる。

【０００８】油分としては、ヒマシ油、オリーブ油、カ
カオ脂、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシ
ード油、アボガド油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油
等の動物油脂類、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナ
ウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィ
ン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレ
シンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化
水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び
合成脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール、ヘ
キシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリルア
ルコール等の天然及び合成高級アルコール類、ミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリス
チン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシ
ル、コレステロールオレート等のエステル類を例示する
ことができる。

【０００９】保湿剤としては、グリセリン、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトー
ル、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロ
ピレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、乳
酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮ
ＭＦ成分、ヒアルロン酸、コラーゲン、ムコ多糖類、コ
ンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質を例示すること
ができる。

【００１０】増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、
キサンタンガム、硅酸アルミニウム、マルメロ種子抽出
物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物質、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セ
ルロース等の半合成高分子物質、カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質等を例
示することができる。防腐剤としては、安息香酸塩、サ
リチル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキ
シ安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’
−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリ
クロロカルバニリド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチ
オール、レゾルシン、エタノール等を例示することがで
きる。

【００１１】酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシ
トルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロ
ピル、アスコルビン酸等を、キレート剤としては、エデ
ト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリ
ン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、クエン酸、酒石酸、グル
コン酸等を、ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、
トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム等をそれぞれ
例示することができる。

【００１２】紫外線吸収・散乱剤については、２−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチ
ルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキ
シサイナメート、酸化チタン、カオリン、タルク等を例
示することができる。ビタミン類としては、ビタミン
Ａ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミン
Ｅ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミンＰ、ビタミン
Ｕ、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−
リポ酸、オロット酸及びその誘導体を例示することがで
きる。

【００１３】アミノ酸類としては、グリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ
ニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、
シスチン、システイン、メチオニン、ブロリン、ヒドロ
キシブロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギ
ニン、ヒスチジン、リジン及びその誘導体等を例示する
ことができる。尚、任意成分は、これらに限定されるも
のではない。上記有効成分と任意成分を適当に配合する
ことにより、化粧水、クリーム、ローション、スキンミ
ルク、乳剤、パック剤、軟膏、ゲル、ゲルクリーム、パ
ップ、スチック、スプレー、パウダー又は石鹸等種々の
製品形態として用いることができる。

【００１４】次に本発明に係る化合物の製造法について
述べる。本発明化合物は下記の方法に準じて製造するこ
とができるが、これらの製造法は一例に過ぎず、当然他
のしかるべき類似方法によっても製造し得るものであ
る。 製造法１

【化６】 （式中、Ｂは前記と同じ意味を、Ｂ₁ はＢからメルカプ
ト基を除いた低級炭化水素を、Ｒ₇ はメルカプト基の保
護基を意味する。）

【００１５】前記製造法１について具体的に説明する
と、一般式（II）の２−アミノチアゾールと一般式（II
I ）（式中、Ｒ₇ はベンゾイル基又はベンジル基等のメ
ルカプト基の保護基を、Ｂ₁ はＢからメルカプト基を除
いたメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチ
レン基等を意味する。）で示されるＳ−保護カルボン酸
誘導体を不活性溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等）中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキシキノリン等のカップリング試薬と−５０〜５０
℃（好ましくは−２０〜１０℃）にて１〜２４時間反応
させることにより一般式（IV）で示されるＮ−アルカノ
イルアミノチアゾール誘導体を得る。これをジスルフィ
ド結合の生成をなるべく抑えて、公知の方法に準じて脱
保護反応を行う。

【００１６】すなわち、ナトリウムメチラート等を用い
て脱ベンゾイル化することにより、あるいはパラジウム
カーボン等の存在下、接触還元することにより一般式
（Ｉ−ａ）で示される目的化合物を得ることができる。 製造法２

【化７】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、ｎ及びＡは前記と同じ意味を、ｈ
ａｌはハロゲン原子を意味する。）前記製造法２につい
て具体的に説明すると、一般式（Ｖ）の２−メルカプト
ベンゾチアゾールを不活性溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等）中、アルカリ金属塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム等）又は有機塩基（例えば、ナ
トリウムメチラート、ブチルリチウム、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン等）で処理
した後、一般式（VI）の化合物と０〜１５０℃にて３０
分〜１５時間反応させることにより目的化合物（Ｉ−
ｂ）を得ることができる。

【００１７】製造法３

【化８】 一般式（VII ）（Ｒ₂ 及びＹは前記と同じ意味を有す
る）で示される２−アミノインデノ〔１，２−ｄ〕チア
ゾール誘導体を単独もしくは混合された溶媒（例えば、
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水
素、テトロヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
非プロトン溶媒、水、メタノール、エタノール等のプロ
トン溶媒、ベンゼン、トルエンあるいはキシレン等のベ
ンゼン系溶媒、塩酸、酢酸、硫酸、あるいは硝酸等の鉱
酸類、酢酸エチル、ピリジン、アセトン等）中、二酸化
マンガン、過マンガン酸カリウム、二酸化セレン、過ヨ
ウ素酸、クロム酸、酸化コバルト、オゾンあるいは酸素
等の酸化剤を適切に選択し、０〜３００℃にて１〜５０
時間反応させることにより、望ましくは、酸化コバルト
存在下、空気気流下にて、ジメチルスルホキシド中加熱
還流させることにより一般式〔Ｉ−ｃ〕（Ｒ₂ 及びＹは
前記と同じ意味を有する）で示される２−アミノインデ
ノ〔１，２−ｄ〕チアゾール誘導体を得ることができ
る。

【００１８】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明をより具体的に
説明するが、勿論、本発明はこれらの実施例にのみ限定
されるものではない。 実施例１ ３−ベンゾイルチオプロピオン酸６．３ｇを含むジクロ
ルメタン１００ml溶液に、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド６．２ｇを含むジクロルメタン２０ml溶液を
添加する。次いで２−アミノチアゾール３ｇを含むジク
ロルメタン３０ml溶液を添加し、２時間攪拌する。その
後、懸濁物を濾過し、濾液を濃縮した後カラムクロマト
グラフに付することによって、無色針状晶の２−〔（β
−ベンゾイルチオプロピオニル）アミノ〕チアゾール
６．８ｇを得た。 融点 164〜165 ℃ 元素分析値 C₁₃H₁₂N₂O₂S₂ 292.37 理論値 C:53.41 H:4.14 N:9.58 計算値 C:53.40 H:4.31 N:9.41 次に、２−〔（β−ベンゾイルチオプロピオニル）アミ
ノ〕チアゾール６．７ｇと当量のナトリウムメチラート
をメタノール２００mlに添加した後、窒素雰囲気下、室
温で２時間攪拌を行う。次いで希塩酸を加えた後、ジク
ロルメタンで抽出を行う。更に、飽和食塩水で水洗い
し、MgSO₄ で乾燥させた後、溶液を濃縮乾固し、ジオキ
サンより再結晶することにより無色の２−（β−メルカ
プトプロピオニル）アミノチアゾール２．８ｇを得た。 融点 177〜180 ℃ 元素分析値 C₆H₈N₂OS₂ 188.26 理論値 C:38.28 H:4.28 N:14.88 計算値 C:38.40 H:4.51 N:15.01

【００１９】実施例２ ２−メルカプトベンゾチアゾール２．５ｇをジメチルホ
ルムアミド５０mlに溶解した後、、氷冷水、５０％水素
化ナトリウム０．７２ｇを加えた。更に、この混合物を
室温で１時間攪拌した後、ｐ−（４−ブロモブトキシ）
フェニル酢酸エチル４．７１ｇを氷冷下で加えた。反応
液を８０℃で４時間攪拌した後、１００mlの氷水に注
ぎ、１００mlの酢酸エチルで２階抽出し水洗した。有機
層は、脱水後、溶媒除去した後、減圧蒸留を行って、１
７３−１７８℃／０．１mmHgのｐ−〔４−（２−ベンゾ
チアゾリルチオ）ブトキシ〕フェニル酢酸エチル５．３
ｇ（収率８８％）を得た。ここで、上記減圧蒸留は柴田
化学器械工業（株）製のガラスチューブオーブンＧＴＯ
−２５０Ｒ回転式を用いて行い、蒸留温度（沸点）はカ
ラム温度を示す。次に、上記エステル体５．３ｇに０．
７８ｇの水酸化カリウムを含む水性エタノール５０mlを
加え２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧除去
し、水５０mlを加え酢酸エチル５０mlで洗浄した後、水
層を酸性化した。次いで酢酸エチル５０mlで抽出後、水
洗乾燥後、溶媒除去した。残渣を酢酸エチルで再結晶す
ることによりｐ−〔４−（２−ベンゾチアゾリルチオ）
ブトキシ〕フェニル酢酸４．１ｇ（収率８３％）を得
た。 融点 103.5〜104.5 ℃ 元素分析値 C₁₉H₁₉NO₃S₂ 373.48 理論値 C:61.10 H:5.13 N:3.75 計算値 C:61.24 H:5.12 N:3.81

【００２０】参考例 ２−ブロモ−６−クロロインダノン２５ｇとチオカルバ
モイルピペリジン１４．７ｇをエタノール５００mlに加
え２時間還流させる。その後溶液を減圧濃縮し、ジクロ
ルメタン及びNa₂CO₃水溶液を加える。次いで有機層を分
取し、乾燥後、溶媒を留去すると淡紫色の結晶が得られ
る。これを更にイソプロピルエーテルより再結晶するこ
とにより無色プリズム晶の５−クロロ−２−ピペリジノ
−８Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕チアゾール２３．２ｇ
が得られた。 融点 112〜113 ℃

【００２１】実施例３ ５−クロロ−２−ピペリジノ−８Ｈ−インデノ〔１，２
−ｄ〕チアゾール１０ｇのDMSO溶液２５０mlに酸化コバ
ルト２０ｇを加え、空気気流下１４０℃で１０時間加熱
を行う。その後、水及びジクロルメタンを加え有機層を
分取する。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮
しカラムクロマトグラフに付す。ジクロルメタンから溶
出した分画を濃縮しエーテルより再結晶することにより
赤色結晶の５−クロロ−２−ピペリジノ−８−オキソイ
ンデノ〔１，２−ｄ〕チアゾール２．６ｇが得られた。 融点 211〜215 ℃ 元素分析値 C₁₅H₁₃N₂OSCl 304.79 理論値 C:59.11 H:4.30 N:9.19 計算値 C:59.40 H:4.51 N:9.01

【００２２】次に、本発明化合物の試験方法及び試験デ
ータを示す。 試験例１ チロシナーゼに対する酵素阻害作用 マッシュルーム由来のチロシナーゼを酵素源として、本
発明化合物の酵素阻害作用を検討した。すなわち、１０
mMのドーパに被験化合物及び酵素を添加し、３７℃でイ
ンキュベーションした。反応停止後、生成された赤紫色
の反応溶液を４９０nmにて吸光度測定した。結果は被験
化合物無添加群からの抑制率を示す。

【００２３】試験例１−Ａ コウジ酸 0.1mM（濃度） 59.8％ 実施例１の化合物 0.1mM（濃度） 100 ％

【００２４】試験例１−Ｂ コウジ酸 0.1mM（濃度） 51.2％ 実施例２の化合物 0.1mM（濃度） 100 ％

【００２５】試験例１−Ｃ コウジ酸 0.1mM（濃度） 49.8％ 実施例３の化合物 0.1mM（濃度） 63.0％

【００２６】試験例２ Ｂ−１６細胞におけるメラニン
量への影響 マウスＢ−１６メラノーマ細胞を１０％ＦＢＳ及び９０
μｇ／mlのテオフィリンを含むダルベッコ変法イーグル
培地に２日間培養後、被験化合物を４日間添加した。最
終添加の翌日に及川らの方法によりメラニンを抽出し、
吸光度計を用い４００nmにてメラニン量を測定した。結
果は被験化合物無添加群を対照群として細胞１０⁶ 個当
たりの抑制率を示す。

【００２７】試験例２−Ａ コウジ酸 3.0mM（濃度） 40.0％ 実施例１の化合物 0.3mM（濃度） 37.1％

【００２８】試験例２−Ｂ コウジ酸 3.0mM（濃度） 40.0％ 実施例２の化合物 0.3mM（濃度） 30.6％

【００２９】試験例２−Ｃ コウジ酸 3.0mM（濃度） 40.0％ 実施例３の化合物 3.0mM（濃度） 30.4％

【００３０】試験例３ 安全性 マウスでの皮下投与における急性（単回投与）毒性試験
をup and down 法を用いて実施した。すなわち、ｄｄｙ
系雄性マウスの頸部皮下に被験物質を投与後、一般症状
並びに死亡の有無を一週間観察した。 実施例１の化合物 ＬＤ₅₀（ｇ／kg） ＞ 1.0 実施例２の化合物 ＬＤ₅₀（ｇ／kg） ＞ 1.0 実施例３の化合物 ＬＤ₅₀（ｇ／kg） ＞ 1.0

【００３１】次に、本発明化合物を配合処方した各種製
剤の処方例を示すが、勿論、これらにのみ限定されるも
のではない。以下、処方例に示す数値は重量％を示す。 処方例１（化粧水） 実施例１の化合物（Ｎａ塩） 3.0 カルボキシビニルポリマー 0.5 グリセリン 3.5 エタノール 12.0 香料 微量 精製水 残量

【００３２】処方例２（軟膏） 実施例１の化合物 1.0 プロピレングリコール 10.0 白色ワセリン 24.0 セタノール 26.0 ポリオキシエチレン４０モノステアレート 5.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.1 エデト酸二ナトリウム 0.01 精製水 残量

【００３３】処方例３（乳液） 実施例２の化合物 0.5 ステアリン酸 1.0 セタノール 2.0 スクワラン 4.0 ワセリン 2.0 グリセリン 2.0 塩化ベンザルコニウム 0.02 香料 微量 精製水 残量

【００３４】処方例４（化粧水） 実施例２の化合物 1.0 グリセリン 4.0 オレイルアルコール 0.1 プロピレングリコール 5.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル 1.0 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 0.8 エタノール 10.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.1 香料 微量 精製水 残量

【００３５】処方例５（パック剤） 実施例２の化合物 0.3 ポリビニルアルコール 17.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.5 プロピレングリコール 3.5 エタノール 10.0 ジブチルヒドロキシトルエン 0.01 パラオキシ安息香酸エステル 0.05 香料 微量 精製水 残量

【００３６】処方例６（ローション剤） 実施例１の化合物 0.5 １，３−ブチレングリコール 4.0 エタノール 13.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 8.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.1 ウエン酸 0.1 クエン酸ナトリウム 0.3 エデト酸二ナトリウム 0.01 精製水
残量

【００３７】処方例７（クリーム剤） 実施例１の化合物 0.5 Ｌ−乳酸 2.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール 2.0 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 4.5 ＤＬ−乳酸カリウム 4.5 ベヘニルアルコール 1.0 エイコサンテトラエン酸 2.0 流動パラフィン 1.0 トリオクタン酸グリセリル 10.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.2 香料 微量 精製水 残量

【００３８】処方例８（パック剤） 実施例３の化合物 1.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.5 グリセリン 3.8 リノレン酸 0.5 スクワラン 1.2 Ｌ−乳酸ナトリウム 5.8 ポリビニルアルコール 14.0 エタノール 10.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.1 香料 微量 精製水 残量

【００３９】処方例９（ローション剤） 実施例３の化合物 0.5 エタノール 10.0 ポリオキシエチレン（２０）ラウリルエーテル 0.5 プロピレングリコール 1.0 グリセリン 2.0 香料 微量 精製水 残量

【００４０】処方例10（クリーム剤） 実施例１の化合物 2.0 ステアリン酸 6.0 ステアリルアルコール 5.0 ステアリン酸ブチルアルコールエステル 7.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 11.0 グリセリン 5.0 水酸化カリウム 0.2 エデト酸二ナトリウム 0.01 香料 微量 精製水 残量

【００４１】処方例11（ゲル剤） 実施例２の化合物 3.0 エタノール 10.0 ジプロピレングリコール 15.0 ポリオキシエチレン（１５）オレイルアルコールエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 水酸化ナトリウム 0.15 Ｌ−アルギニン 0.1 紫外線吸収剤 微量 香料 微量 パラオキシ安息香酸エステル 微量 精製水 残量

【００４２】処方例12（クリーム剤） 実施例３の化合物 3.0 ステアリン酸 2.5 セタノール 1.5 流動パラフィン 12.0 ワセリン 5.0 ポリエチレングリコール１５００ 3.05 グリセリン 1.0 エデト酸二ナトリウム 0.02 香料 微量 精製水 残量

【００４３】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で示される新規な
チアゾール類縁化合物はメラニン生合成に大きな影響を
与えるチロシナーゼ活性を顕著に阻害することが判明
し、美白化粧料としての利用が期待できるものである。
すなわち、本発明で得られたチアゾール類縁化合物を有
効成分とする皮膚外用剤となすことにより、日焼けによ
る皮膚の黒色化、シミ、ソバカスの予防・改善を有する
医薬、医薬部外品又は化粧品としての美白化粧料が提供
される。又、皮膚老化予防効果に優れた皮膚老化予防剤
としての利用も可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 別府 孝一 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 下園 雄治 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 迎 瑞恵 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 太田 重雄 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるチアゾール
   類縁化合物。 〔式中、環Ｘは無置換、または （式中、Ｒ₁ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基または低級アルコキシ基を意味する。）、または （式中、Ｒ₂ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基またはハロゲン原子を意味する。）を、Ｙはアミ
   ノ残基、または （式中、ｎは０〜５の整数、ＡはＯ、ＳまたはＮＨを、
   Ｒ₃ はＯＨまたは （式中、Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₅
   は水素原子または低級アルキル基を意味する。〕
2. 【請求項２】 請求項１記載のチアゾール類縁化合物か
   らなるチロシナーゼ活性阻害剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のチアゾール類縁化合物を
   含有することを特徴とする皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載のチアゾール類縁化合物を
   含有することを特徴とする美白化粧料。