JPH06128203A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子又は低級アシ
ル基を、Ｒ³ は水素原子又は炭素原子数１〜１０のアル
キル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ水素原子、水酸基、
炭素原子数１〜１２のアルキル基又は低級アシル基を示
す。）で表わされるα−分岐チロシン誘導体又はその塩
を有効成分とする皮膚外用剤。 【効果】 本発明の皮膚外用剤は、メラニン合成に必要
な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制し、また人
工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも抑制する。
しかも副作用をほとんど示すことなく、優れたメラニン
沈着改善効果を発揮するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、色素沈着改善効果に優
れた皮膚外用剤及びメラニン抑制剤並びにこれらの有効
成分であるα−分岐チロシン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】しみ、そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加、或いは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は未だ明確にはされていないが、
太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモンな
どの作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成機
能が亢進するためと考えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増
加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症状を発現させる
ものと考えられる。これらの色素沈着部は局部的に存在
し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異を生ずることもあ
る。

【０００４】このような後天的色素（すなわちメラニ
ン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能な薬剤の開発が
強く望まれており、これまでに多くの薬剤が商品化され
てきている。

【０００５】例えば近年、優れた還元能を有するビタミ
ンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体を配合した化粧料も
用いられてきた。しかしながら、ビタミンＣ誘導体は安
定性に難があるとともに、外用では効果はほとんど認め
られない。

【０００６】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されてお
り、例えばイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２５０
０４号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸（特開昭５９−１
９６８１３号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導
体（特開昭６２−５６４５９号公報）等が知られてい
る。

【０００７】しかしながら、色素沈着改善効果及び外用
剤基剤への配合性が共に優れた物質は知られていないの
が現状である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた色素
沈着改善効果を有し、かつ外用剤基剤への配合性の面で
優れた性能を有するメラニン抑制剤及びこれを配合した
皮膚化粧料を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して、色素沈着
を減少又は消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のα−分岐チロシン誘導体がメラニン生成抑制
作用を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【００１０】すなわち本発明は、一般式（１）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子
又は低級アシル基を、Ｒ³ は水素原子又は炭素原子数１
〜１０のアルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ水素原
子、水酸基、炭素原子数１〜１２のアルキル基又は低級
アシル基を示す。）で表わされるα−分岐チロシン誘導
体又はその塩を有効成分とする皮膚外用剤、及び同化合
物からなるメラニン抑制剤に係るものである。

【００１３】本発明に使用される一般式（１）で表わさ
れるα−分岐チロシン誘導体としては、例えばα−メチ
ルチロシン、α−メチルチロシン塩酸塩、α−メチルチ
ロシンエチルエステル、α−メチルチロシンプロピルエ
ステル、α−メチルチロシンオクチルエステル、Ｎ，Ｏ
−ジアセチル−α−メチルチロシン、Ｎ，Ｏ−ジプロパ
ノイル−α−メチルチロシン、Ｎ−アセチル−α−メチ
ルチロシン、α−アセトキシメチル−Ｎ，Ｏ−ジアセチ
ルチロシン、α−（１−アセトキシペンチル）−Ｎ，Ｏ
−ジアセチルチロシン、α−（１−アセトキシデシル）
−Ｎ，Ｏ−ジアセチルチロシン、α−ヒドロキシメチル
チロシン、α−（１−ヒドロキシペンチル）チロシン、
α−（１−ヒドロキシデシル）チロシンなどが挙げられ
る。特に好適な化合物としては、α−メチルチロシン、
α−メチルチロシン塩酸塩、α−（１−アセトキシペン
チル）−Ｎ，Ｏ−ジアセチルチロシン及びα−（１−ヒ
ドロキシペンチル）チロシンを挙げることができる。

【００１４】α−分岐チロシン誘導体（１）は、例えば
無水酢酸中、チロシンと酢酸ナトリウムを混合し、アル
デヒドを加え、１００℃で反応させる方法（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，１９１（１９７６））によって
容易に製造することができる。

【００１５】なお、本発明の皮膚外用剤又はメラニン抑
制剤に使用されるα−分岐チロシン誘導体のうち、いく
つかは抗高血圧薬や薬物中毒の治療薬として知られてい
るものであるが、次の一般式（１′）で表わされるα−
分岐チロシン誘導体及びその塩は、文献未記載の新規物
質である。

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ¹′及びＲ²′はそれぞれ水素原
子又は低級アシル基を、Ｒ³′は水素原子又は炭素原子
数１〜１０のアルキル基を、Ｒ⁴′及びＲ⁵′はそれぞれ
水素原子、水酸基、炭素原子数１〜１２のアルキル基又
は低級アシル基を示す。但し、Ｒ⁴′＝Ｒ⁵′＝Ｈのと
き、Ｒ¹′及びＲ²′が水素原子又はアセチル基であり、
Ｒ ³′が水素原子である場合を除く。）

【００１８】本発明の皮膚外用剤には、上記α−分岐チ
ロシン誘導体（１）を、単独で又は二種以上を組み合わ
せて配合することができ、その配合量は、全組成中に
０．０１〜５０重量％、特に０．１〜２０重量％が好ま
しい。

【００１９】本発明の皮膚外用剤は、種々の形態にする
ことができるが、一般には、ローション状、乳液状、ク
リーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒による溶液
状、パック状、ゲル状等の化粧料とするのが好ましい。

【００２０】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損ねない範囲でα−分岐チロシン誘導体（１）以外の任
意の成分を配合することができ、その剤型に応じて、皮
膚外用剤に通常配合される成分、例えば精製水、エタノ
ール、油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬
効成分、粉体、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を配合す
ることができる。

【００２１】具体的には、油性成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級
アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エ
ステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、１，４−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン
酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロ
ピレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙
げられ、増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カ
ラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤と
しては尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が
挙げられ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂
肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール
脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉
体としてはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シ
リカ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲
母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化
ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青
等が挙げられ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウ
ム、クエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げら
れる。また種々の有効成分として、アラントイン、ビタ
ミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導
体、コージ酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プ
ラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出
物等を添加することにより、メラニン抑制効果の向上を
図ることができる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加
することにより、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね備
えた皮膚外用剤とすることもできる。

【００２２】本発明のメラニン抑制剤は、紫外線による
皮膚の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等
の患部に局所的に適用することにより、該部位を治療・
改善し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般
にその用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場
合、皮膚面１cm² 当り１〜２０mg、液状製剤の場合、同
じく１〜１０mgとするのが好ましいが、これに限定され
るものではない。

【００２３】

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２４】実施例１ Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンエチルエステルの合成：

【００２５】

【化６】

【００２６】窒素雰囲気下、１００ml ３口フラスコ
中、Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシン１．５０ｇ（７．７０
mmol）にエタノール５０．０mlを加えた。この溶液に塩
化チオニル１．０ml（１３．０mmol）を滴下し、２時間
還流した。反応後、減圧下で濃縮し水１００mlを加え、
炭酸水素ナトリウムでpH９とした。酢酸エチル１００ml
で３回抽出後、有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮することによ
り、Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンエチルエステルを１．
３０ｇ（収率７５．６％）得た。 白色結晶，ｍｐ １５８．６−１５９．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１６（ｔ，３
Ｈ），２．７０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４，３７．２
Ｈｚ），４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．
６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３６，１５９４，１５１６cm^-1．

【００２７】実施例２ Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンプロピルエステルの合成：

【００２８】

【化７】

【００２９】窒素雰囲気下、１００ml ３口フラスコ
中、Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシン５．００ｇ（２５．６
mmol）に１−プロパノール５０．０mlを加えた。この溶
液に塩化チオニル３．６５ml（５０．０mmol）を滴下
し、２時間還流した。反応後、減圧下で濃縮し水１００
mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH９とした。酢酸エチ
ル１００mlで３回抽出後、有機相を飽和食塩水で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮す
ることにより、Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンプロピルエ
ステルを５．１０ｇ（収率９０．０％）得た。 白色結晶，ｍｐ １２１．０−１２２．９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８９（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．６
０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６２，２．８３
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，４１．２Ｈｚ），３．
９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４４，１７２２，１６１６，１５
９０，１５１６cm^-1．

【００３０】実施例３ Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンオクチルエステルの合成：

【００３１】

【化８】

【００３２】窒素雰囲気下、１００ml ３口フラスコ
中、Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシン５．００ｇ（２５．６
mmol）にオクタノール５０．０mlを加えた。この溶液に
塩化チオニル３．６５ml（５０．０mmol）を滴下し、２
時間還流した。反応後、減圧下で濃縮し水１００mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでpH９とした。酢酸エチル１０
０mlで３回抽出後、有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮すること
により、Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンオクチルエステル
を２．９０ｇ（収率３６．８％）得た。 白色結晶，ｍｐ １７９．５−１８１．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８９（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（ｂｒ，１２Ｈ），
１．４５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．６４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７２，１７４６，１６１２，１５
１４，１４６０cm^-1．

【００３３】参考例１ Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンの合
成：

【００３４】

【化９】

【００３５】２００mlフラスコ中、Ｄ，Ｌ−α−メチル
チロシン５．００ｇ（２５．６mmol）に無水酢酸４０．
０ｇ（０．３９mol ）を加えた。この溶液にピリジン
７．９ｇ（０．１０mol ）を滴下し、８０℃で６時間攪
拌した。反応後、水を５０ml加え、デカントした後に水
より再結晶してＮ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α−メチ
ルチロシンを７．００ｇ（収率９８．０％）得た。 白色結晶，ｍｐ １５３．２−１５５．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．２１（ｓ，３
Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．９５，３．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２，７
０．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７
８（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４４，１７５２，１７０２，１６
２０，１５５６cm^-1．

【００３６】実施例４ Ｎ，Ｏ−ジプロパノイル−Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシン
の合成：

【００３７】

【化１０】

【００３８】２００mlフラスコ中、Ｄ，Ｌ−α−メチル
チロシン５．００ｇ（２５．６mmol）に無水プロピオン
酸５０．７ｇ（０．３９mol ）を加えた。この溶液にピ
リジン７．９０ｇ（０．１０mol ）を滴下し、８０℃で
６時間攪拌した。反応後、デカントした後に水を１００
ml加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
残渣を水より再結晶してＮ，Ｏ−ジプロパノイル−Ｄ，
Ｌ−α−メチルチロシンを５．００ｇ（収率６３．６
％）得た。 白色結晶，ｍｐ １９１．０−１９２．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），２．９８，３．３３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１
３．３，６９．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６４，１７５６，１７１４，１６
３０，１５４８cm^-1．

【００３９】参考例２ Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシンの合成：

【００４０】

【化１１】

【００４１】窒素雰囲気下、１００ml ２口フラスコ
中、Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシン
１．００ｇ（３．５８mmol）に無水ＴＨＦ２０mlを加え
た。この溶液に室温攪拌下、２．０Ｍ ＬｉＢＨ₄ ２．
００ml（４．００mmol）を滴下し、１時間攪拌した。反
応後、水１００mlに注ぎ、６Ｎ塩酸でpH５にした後、減
圧下でＴＨＦを留去した。得られた残渣にアセトン１０
０mlを加え、濾過することによりＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ
−α−メチルチロシンを０．５６ｇ（収率５６．０％）
得た。 白色結晶，ｍｐ ２４５．５−２４７．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．３０（ｓ，３
Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），
２．９５，６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６，１６４０，１５１４，１４
２８，１２３４cm^-1．

【００４２】実施例５ Ｄ，Ｌ−α−メチルチロシン塩酸塩の合成：

【００４３】

【化１２】

【００４４】５００mlフラスコ中、Ｄ，Ｌ−α−メチル
チロシン１０．５ｇ（５３．８mmol）に水１００mlを加
え、３６％塩酸を３０ml注いだ。この溶液を減圧下で濃
縮した後、水を１００ml加え、更に減圧下で濃縮する操
作を３回繰り返した。次に水をメタノールに変えて、更
に同様の操作を３回繰り返すことによりＤ，Ｌ−α−メ
チルチロシン塩酸塩を１２．４ｇ（収率１００％）得
た。 薄赤色結晶，ｍｐ ＞３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．６３（ｓ，３
Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７
９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｓ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，１７３４，１６１４，１５
９０cm^-1．

【００４５】実施例６ Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α−（１−アセトキシペ
ンチル）チロシンの合成：

【００４６】

【化１３】

【００４７】１ｌフラスコ中、無水酢酸１６２ｇ（１．
６０mol ）、酢酸ナトリウム８．２０ｇ（０．１０mol
）及びＤ，Ｌ−チロシン２３．０ｇ（０．１３mol ）
を加え、８０℃で２時間攪拌した。その後、ペンタナー
ル２５．０ｇ（０．２９mol ）を溶液中に滴下し、同温
度で５時間攪拌した。反応後、溶液を冷却し、水５００
mlを加えた後、デカントして水を除いた。更に水２５０
ml及びアセトン２５０mlを加え、１昼夜還流した。アセ
トンを減圧下で留去した後、酢酸エチル１５０mlで３回
抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結
晶化することにより、Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α
−（１−アセトキシペンチル）チロシンを８．９０ｇ
（収率１７．８％）得た。 白色結晶，ｍｐ ２０９．１−２０９．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８８（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９−１．３６（ｍ，６
Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．３５（ｂｌｉｎ
ｄ，２Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６４，１７３８，１６０８cm^-1．

【００４８】実施例７ Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α−（１−アセトキシデ
シル）チロシンの合成：

【００４９】

【化１４】

【００５０】１ｌフラスコ中、無水酢酸１６２ｇ（１．
６０mol ）、酢酸ナトリウム８．２０ｇ（０．１０mol
）及びＤ，Ｌ−チロシン２３．０ｇ（０．１３mol ）
を加え、８０℃で２時間攪拌した。その後、デカナール
５１．６ｇ（０．３３mol ）を溶液中に滴下し、同温度
で５時間攪拌した。反応後、溶液を冷却し、水５００ml
を加えた後、デカントして水を除いた。更に水２５０ml
及びアセトン２５０mlを加え、１昼夜還流した。アセト
ンを減圧下で留去した後、酢酸エチル１５０mlで３回抽
出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶化
することにより、Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｄ，Ｌ−α−
（１−アセトキシデシル）チロシンを１３．９ｇ（収率
２３．６％）得た。 白色結晶，ｍｐ １６２．０−１６５．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８８（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．２
６（ｂｒ，１６Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．０４
（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８６，４．
０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２，１４０Ｈｚ），
６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，１７６４，１７４２，１５
９８，１５３２cm^-1．

【００５１】実施例８ Ｄ，Ｌ−α−（１−ヒドロキシペンチル）チロシンの合
成：

【００５２】

【化１５】

【００５３】３００mlフラスコ中、Ｎ，Ｏ−ジアセチル
−Ｄ，Ｌ−α−（１−アセトキシペンチル）チロシン
（ＴＫ１０６−２０）１２．５ｇ（３１．８mmol）に水
６０mlと３６％塩酸６０mlを加え、２時間還流した。反
応溶液を減圧下で濃縮した後、水を１００ml加え、再び
濃縮した。この残渣に酢酸エチル１００mlを注ぎ、Ｄｏ
ｗｅｘ １−Ｘ８ ２０ｇを加えて濾過した。この濾液
を減圧下で濃縮することにより、Ｄ，Ｌ−α−（１−ヒ
ドロキシペンチル）チロシンを８．５０ｇ（収率１００
％）得た。 白色結晶，ｍｐ ＞３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．９１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３４−１．６９（ｍ，６
Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７３（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１２，３０６０，１８８２，１７
５０，１５９６，１５１２cm^-1．

【００５４】実施例９ Ｄ，Ｌ−α−（１−ヒドロキシデシル）チロシンの合
成：

【００５５】

【化１６】

【００５６】１００mlフラスコ中、Ｎ，Ｏ−ジアセチル
−Ｄ，Ｌ−α−（１−アセトキシデシル）チロシン（Ｔ
Ｋ１０６−３０）７．５０ｇ（１６．２mmol）に水３０
mlと３６％塩酸３０mlを加え、２時間還流した。反応溶
液を減圧下で濃縮した後、水を１００ml加え、再び濃縮
した。この残渣に酢酸エチル１００mlを注ぎ、Ｄｏｗｅ
ｘ １−Ｘ８ ２０ｇを加えて濾過した。この濾液を減
圧下で濃縮することにより、Ｄ，Ｌ−α−（１−ヒドロ
キシデシル）チロシンを４．５１ｇ（収率８２．６％）
得た。 白色結晶，ｍｐ ＞３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８７（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２５（ｂｒ，１６Ｈ），
３．１１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），６．６
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３１９２，１８１０，１７
０６，１５９２，１５１２cm^-1．

【００５７】実施例１０ 表２〜４に示す組成のクリームを調製し、各クリームに
ついてその美白効果を、以下に示すＵＶＢ誘導色素斑の
改善試験により行った。

【００５８】（試験方法）被験者１０名の上腕内側部
に、ＵＶＢ領域の紫外線を１日１回２日間にわたり最小
紅斑量（ＭＥＤ）の２倍量照射し、色素斑を誘導した。
この誘導色素斑部分に、試料を１日２回１カ月間塗布
し、色素斑消退量を調べた。評価は、色差計により測定
を行い、得られたマンセル値からＬ* 値を算出し、試料
塗布部のΔＬ* （経時変化）から試料未塗布部のΔＬ*
を差し引いた値（ΔΔＬ* ）により行った。ΔΔＬ* は
以下の式にて表わされる。 ΔΔＬ* ＝（Ｌ*₁ −Ｌ*₀）−（Ｌ^'*₁ −Ｌ^'*₀） Ｌ*₀ ；塗布前の試料塗布被験部位 Ｌ^'*₀ ；塗布前の試料未塗布被験部位 Ｌ*₁ ；連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位 Ｌ^'*₁ ；連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位 各被験者のΔΔＬ* より、表１に示す基準により評価点
をつけ、その平均値を表２〜４に示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】（製法）油相成分（１）〜（６）を８０℃
で加熱混合し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分
（７）〜（１０）を加えて乳化した後、（１１）を加え
次いで攪拌しながら室温まで冷却する。

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】実施例１１ 色素沈着改善用クリーム

【表５】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸デカグリセリル １．８ （２）ポリオキシエチレンセチルエーテル １．２ （３）スクワラン １２．０ （４）セタノール ６．０ （５）パルミチン酸セチル ３．０ （６）１，３−ブチレングリコール ６．０ （７）グリセリン ３．０ （８）α−メチルチロシン １．０ （９）精製水 残量 （10）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（６）を８０℃で加熱混合
し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分（７）〜（１
０）を加えて乳化した後、攪拌しながら室温まで冷却す
る。

【００６５】実施例１２ 色素沈着改善用乳液

【表６】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．０ （２）オレイン酸グリセリン １．０ （３）モノステアリン酸グリセリン ０．５ （４）スクワラン ６．０ （５）トリオクタン酸グリセリル ２．０ （６）オクタン酸セチル ２．０ （７）ステアリルアルコール ２．０ （８）１，３−ブチレングリコール ５．０ （９）グリセリン ３．０ （10）α−メチルチロシン ０．０５ （11）精製水 残量 （12）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（７）を８０℃で加熱混合
し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分（８）〜（１
２）を加えて乳化した後、攪拌しながら室温まで冷却す
る。

【００６６】実施例１３ 色素沈着改善用ローション

【表７】 （成分） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ （４）エタノール ３．０ （５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン デシルテトラデシルエーテル ０．３ （６）α−メチルチロシン塩酸塩 ０．１ （７）精製水 残量 （８）香料 微量 （製法）（１）〜（３）及び（６）の成分を分散させた
後、これに成分（７）の６０％を加えてＡとする。一方
（４）、（５）及び（８）の成分を攪拌溶解した後、こ
れに残量の成分（７）を加えＢとする。Ａを攪拌しなが
らＢを加え混合する。

【００６７】実施例１４ 色素沈着改善用美容液

【表８】 （成分） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）キサンタンガム ０．３ （４）コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１ （５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ （６）エタノール ３．０ （７）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン デシルテトラデシルエーテル ０．３ （８）α−メチルチロシン ２．０ （９）精製水 残量 （10）香料 微量 （製法）（１）〜（５）及び（８）の成分を攪拌分散さ
せた後、これに成分（９）の６５％を加えてＡとする。
一方（６）、（７）及び（１０）の成分を攪拌溶解した
後、これに残量の成分（９）を加えＢとする。Ａを攪拌
しながらＢを加え混合する。

【００６８】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、メラニン合成に
必要な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制し、ま
た人工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも抑制す
る。しかも副作用をほとんど示すことなく、優れたメラ
ニン沈着改善効果を発揮するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＤＳ 9283−4Ｃ 31/215 9283−4Ｃ 31/22 ＡＤＡ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/51 7106−4Ｈ (72)発明者 木村 光利 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ 花王市 貝社宅３−405 (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子又は低級アシ
   ル基を、Ｒ³ は水素原子又は炭素原子数１〜１０のアル
   キル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ水素原子、水酸基、
   炭素原子数１〜１２のアルキル基又は低級アシル基を示
   す。）で表わされるα−分岐チロシン誘導体又はその塩
   を有効成分とする皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子又は低級アシ
   ル基を、Ｒ³ は水素原子又は炭素原子数１〜１０のアル
   キル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ水素原子、水酸基、
   炭素原子数１〜１２のアルキル基又は低級アシル基を示
   す。）で表わされるα−分岐チロシン誘導体又はその塩
   からなるメラニン抑制剤。
3. 【請求項３】 一般式（１′） 【化３】 （式中、Ｒ¹′及びＲ²′はそれぞれ水素原子又は低級ア
   シル基を、Ｒ³′は水素原子又は炭素原子数１〜１０の
   アルキル基を、Ｒ⁴′及びＲ⁵′はそれぞれ水素原子、水
   酸基、炭素原子数１〜１２のアルキル基又は低級アシル
   基を示す。但し、Ｒ⁴′＝Ｒ⁵′＝Ｈのとき、Ｒ¹′及び
   Ｒ²′が水素原子又はアセチル基であり、Ｒ ³′が水素原
   子である場合を除く。）で表わされるα−分岐チロシン
   誘導体又はその塩。