JPH05222072A - α−アミノ酸 - Google Patents

α−アミノ酸

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JPH05222072A
JPH05222072A JP5978692A JP5978692A JPH05222072A JP H05222072 A JPH05222072 A JP H05222072A JP 5978692 A JP5978692 A JP 5978692A JP 5978692 A JP5978692 A JP 5978692A JP H05222072 A JPH05222072 A JP H05222072A
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JP
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carbon atoms
alkyl group
moiety
alkyl
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Withdrawn
Application number
JP5978692A
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English (en)
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Hiromitsu Takeda
裕光 武田
Toshihiro Takahashi
俊弘 高橋
Masahisa Miyake
雅久 三宅
Atsuhiko Shinozaki
温彦 篠崎
Michiko Ishida
美知子 石田
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Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する新規な
α−アミノ酸、及びそれを有効成分として含有するＮＭ
ＤＡ拮抗剤を提供する。 【構成】 一般式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、−ＣＯＯＲ6 （但し、Ｒ6 は水素原
子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基であ
る）、−ＣＯＮ（Ｒ7 ）2 （但し、Ｒ7 はＲ6 と同様で
ある）又は−ＰＯ（ＯＲ6 ）2 であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 は、Ｒ6 と同様のもの等であり、Ｒ4 及びＲ
5 は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニル
基を形成してもよく、Ｑ及びＡは置換基を有していても
よいアルキレン基等であり、Ｙは、−ＰＯ（ＯＲ8 ）
（ＯＲ9 ）等である］で表されるα−アミノ酸。一般式
（２）： 【化２】 ［式中の記号は、式（１）に於けるものと同様である］
で表されるα−アミノ酸。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なα−アミノ酸及
びこのα−アミノ酸を含有するＮＭＤＡ拮抗剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸レセプターのサブタイプの
一つであるＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸）レセプターに選択的に作用するアンタゴニスト（以
下、ＮＭＤＡアンタゴニストと言うことがある）は、種
々の疾患に対する治療薬として有用であることが知られ
ている。ＮＭＤＡアンタゴニストは、例えば、抗痙攣
剤、抗てんかん剤、虚血に対する脳保護剤、消化機能改
善剤等として有用であることが報告されている（例え
ば、特開平３−６６６２８号公報、特開平３−１３０２
９５号公報、特開平３−２１５４７３号公報参照）。
【０００３】下記の式（Ａ）及び式（Ｂ）：
【０００４】
【化３】
【０００５】を有するα−アミノ酸が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，２９，１９８８（１９８６）に開示されてい
る。しかしながら、これらの化合物がＮＭＤＡアンタゴ
ニスト活性を有することについては記載されていない。
【０００６】また、下記の式（Ｃ）：
【０００７】
【化４】
【０００８】を有するα−アミノ酸が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，３１，８６４（１９８８）に開示されてい
る。しかしながら、この化合物がＮＭＤＡアンタゴニス
ト活性を有することについては記載されていない。
【０００９】また、下記の式（Ｄ）：
【００１０】
【化５】
【００１１】を有するα−アミノ酸が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，３３，２９０５（１９９０）に開示されてい
る。しかしながら、この化合物のＮＭＤＡアンタゴニス
ト活性は極めて弱いものであり、例えば活性の強いＮＭ
ＤＡアンタゴニストの一つであるＣＰＰ［４−（３−ホ
スホノプロピル）−２−ピペラジンカルボン酸］の活性
に比較して１／１００以下であると報告されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＮＭ
ＤＡアンタゴニスト活性を有する新規なα−アミノ酸、
及びそれを有効成分として含有するＮＭＤＡ拮抗剤を提
供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明（第一発明）は、
一般式（１）：
【００１４】
【化６】
【００１５】［式中、Ｒ1 は、−ＣＯＯＲ6 （但し、Ｒ
6 は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリー
ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
アラルキル基である）、−ＣＯＮ（Ｒ7 ）2 （但し、Ｒ
7 は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリー
ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
アラルキル基である）、又は−ＰＯ（ＯＲ6 ）2 （但
し、Ｒ6 は上記の通りである）で表される基であり、Ｒ
2 は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリ
ール基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有す
るアラルキル基であり、Ｒ3 は、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アリール基、炭素原子数１〜４の
アルキル基部分を有するアラルキル基、炭素原子数２〜
７のアルキルカルボニル基、炭素原子数２〜６のアルコ
キシカルボニル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基
部分を有するアラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ
4 及びＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子、置換基とし
て炭素原子数１〜６のアルコキシル基若しくはアリール
オキシ基を有していてもよい炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラ
ルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル
基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基又はハロゲン原
子であり、Ｒ4 及びＲ5 は、それらが結合している炭素
原子と共にカルボニル基を形成してもよく、Ｑは、Ｒ4
で表される基若しくは原子から選択された一種又は二種
以上の基若しくは原子、又は＝Ｏ基の１〜４個で置換さ
れていてもよい、炭素原子数２〜５個のアルキレン基で
あり、Ａは、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基、アリ
ール基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキ
シル基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基、アリール
オキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
アラルキルオキシ基、−Ｎ（Ｒ8 ）2 （但し、Ｒ8 は、
水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール
基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するア
ラルキル基である）で表される基、又はハロゲン原子で
置換されていてもよい、炭素原子数１〜５のアルキレン
基又はアルケニレン基、又は、−ＣＯ−Ｂ−（但し、Ｂ
は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜４
のアルキル基部分を有するアラルキル基、アリール基、
炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキシル基、
アミノ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、炭
素原子数１〜５のアルキレン基又はアルケニレン基であ
る）で表される基であり、Ｙは、−ＰＯ（ＯＲ9 ）（Ｏ
Ｒ10）（但し、Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ独立に、水素
原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原子数
１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基である）
で表される基、−ＣＯＯＲ11（但し、Ｒ11は、水素原
子、炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原子数１
〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基である）で
表される基、スルホ基又は１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル基である］で表されるα−アミノ酸である。
【００１６】他の本発明（第二発明）は、上記の一般式
（１）で表されるα−アミノ酸を有効成分として含有す
ることを特徴とするＮＭＤＡ拮抗剤である。
【００１７】他の本発明（第三発明）は、一般式
（２）：
【００１８】
【化７】
【００１９】［式中、Ｒ21は、−ＣＯＯＲ26（但し、Ｒ
26は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリー
ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
アラルキル基である）、−ＣＯＮ（Ｒ27）2 （但し、Ｒ
27は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリー
ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
アラルキル基である）、又は−ＰＯ（ＯＲ26）2 （但
し、Ｒ26は上記の通りである）で表される基であり、Ｒ
22は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリ
ール基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有す
るアラルキル基であり、Ｒ23は、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アリール基、炭素原子数１〜４の
アルキル基部分を有するアラルキル基、炭素原子数２〜
７のアルキルカルボニル基、炭素原子数２〜６のアルコ
キシカルボニル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基
部分を有するアラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ
24及びＲ25は、それぞれ独立に、水素原子、置換基とし
て炭素原子数１〜６のアルコキシル基若しくはアリール
オキシ基を有していてもよい炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラ
ルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル
基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基又はハロゲン原
子であり、Ｒ24及びＲ25は、それらが結合している炭素
原子と共にカルボニル基を形成してもよく、Ｑ1 は、Ｒ
24で表される基若しくは原子から選択された一種又は二
種以上の基若しくは原子、又は＝Ｏ基の１〜４個で置換
されていてもよい、炭素原子数２〜５個のアルキレン基
であり、Ａ1 は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素
原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基、
アリール基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒド
ロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基、アリ
ールオキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有
するアラルキルオキシ基、−Ｎ（Ｒ28）2 （但し、Ｒ28
は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリー
ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
アラルキル基である）で表される基、又はハロゲン原子
で置換されていてもよい、炭素原子数１〜５のアルキレ
ン基又はアルケニレン基、又は、−ＣＯ−Ｂ1 −（但
し、Ｂ1 は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基、アリ
ール基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキ
シル基、アミノ基又はハロゲン原子で置換されていても
よい、炭素原子数１〜５のアルキレン基又はアルケニレ
ン基である）で表される基であり、Ｙ1 は、−ＰＯ（Ｏ
Ｒ29）（ＯＲ30）（但し、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ独
立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、又は
炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
基である）で表される基、−ＣＯＯＲ31（但し、Ｒ
31は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、又は
炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
基である）で表される基、スルホ基又は１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基である］で表されるα−アミノ酸であ
る。
【００２０】他の本発明（第四発明）は、上記の一般式
（２）で表されるα−アミノ酸を有効成分として含有す
ることを特徴とするＮＭＤＡ拮抗剤である。
【００２１】本発明の好適な態様は下記の通りである。 （１）一般式（１）に於いて、Ｒ1 が−ＣＯＯＨであ
り、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子であり、＞Ｃ（Ｒ4 ）（Ｒ
5 ）が＞ＣＨ2 又は＞Ｃ＝Ｏであり、Ｑがエチレン基又
はトリメチレン基であり、Ａが炭素原子数１〜５のアル
キレン基、又は一個又は二個の炭素原子数１〜３のアル
キル基若しくは炭素原子数１〜２のアルキル基部分を有
するアラルキル基で置換された炭素原子数１〜５のアル
キレン基であり、Ｙが−ＰＯ3 Ｈ2 又は−ＣＯＯＨであ
る、上記の一般式（１）で表されるα−アミノ酸。
【００２２】（２）一般式（２）に於いて、Ｒ21が−Ｃ
ＯＯＨであり、Ｒ22及びＲ23が水素原子であり、＞Ｃ
（Ｒ24）（Ｒ25）が＞ＣＨ2 又は＞Ｃ＝Ｏであり、Ｑ1
がエチレン基又はトリメチレン基であり、Ａ1 が炭素原
子数１〜５のアルキレン基、又は一個又は二個の炭素原
子数１〜３のアルキル基若しくは炭素原子数１〜２のア
ルキル基部分を有するアラルキル基で置換された炭素原
子数１〜５のアルキレン基であり、Ｙ1 が−ＰＯ3 Ｈ2
又は−ＣＯＯＨである、上記の一般式（２）で表される
α−アミノ酸。
【００２３】本発明のα−アミノ酸には、一般式（１）
及び一般式（２）の記載から明らかなように、α−アミ
ノカルボン酸の他に、α−アミノカルボン酸エステル、
α−アミノカルボン酸アミド、α−アミノホスホン酸、
α−アミノホスホン酸エステル、及び／又は置換アミノ
基を有する所謂アミノ酸誘導体も含まれている。従っ
て、本明細書に於ては、用語「α−アミノ酸」は、α−
アミノカルボン酸、α−アミノカルボン酸誘導体、α−
アミノホスホン酸、及びα−アミノホスホン酸誘導体の
全てを含めて意味する。
【００２４】第一発明の一般式（１）に於いて、Ｒ6 、
Ｒ7 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ 10又はＲ11で表され
る炭素原子数１〜６のアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル等を挙げることができる。Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10又はＲ11で表される
炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
基としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル等を挙げることができる。Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ8 で表されるアリール基と
しては、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メト
キシフェニル基等を挙げることができる。
【００２５】また、Ｒ3 で表される炭素原子数２〜６の
アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロピオニ
ル等を挙げることができる。Ｒ3 で表される炭素原子数
２〜６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、第三ブチルオキシカル
ボニル等を挙げることができる。Ｒ3 で表される炭素原
子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキルオキシ
カルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基等
を挙げることができる。
【００２６】また、Ｒ4 又はＲ5 で表される炭素原子数
１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル等を挙げることができ
る。Ｒ4 又はＲ5 で表される炭素原子数１〜６のアルキ
ル基が有していてもよい置換基である炭素原子数１〜６
のアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ等を挙
げることができ、アリールオキシ基としてはフェノキシ
基等を挙げることができる。Ｒ4 又はＲ5 で表される炭
素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基
としては、ベンジル、フェネチル等を挙げることができ
る。Ｒ4 又はＲ5で表されるアリール基としては、フェ
ニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル
基等を挙げることができる。Ｒ4 又はＲ5 で表される炭
素原子数１〜６のアルコキシル基としては、メトキシ、
エトキシ等を挙げることができる。Ｒ4 又はＲ5 で表さ
れるハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素等を挙
げることができる。
【００２７】また、Ｑで表される炭素原子数２〜５個の
アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基等を挙げることが
できる。
【００２８】Ａ又はＢで表される炭素原子数１〜５個の
アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等を
挙げることができる。また、Ａ又はＢで表されるアルキ
レン基が有していてもよい置換基のうち、炭素原子数１
〜６のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分
を有するアラルキル基、アリール基、炭素原子数１〜６
のアルコキシル基、アリールオキシ基、ハロゲン原子と
しては、上記Ｒ4 について記載したものを挙げることが
できる。Ａ又はＢで表されるアルキレン基が有していて
もよい置換基のうち、炭素原子数１〜６のハロアルキル
基としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、２
−クロロエチル等を挙げることができる。Ａ又はＢで表
されるアルキレン基が有していてもよい置換基のうち、
炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
オキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキ
シ基等を挙げることができる。
【００２９】上記で述べたアルキル基、アラルキル基、
アリール基は、置換基としてハロゲン原子を有していて
もよい。
【００３０】一般式（１）で表されるα−アミノ酸のう
ち、特に好ましいα−アミノ酸は、一般式（１）に於い
て、Ｒ1 が−ＣＯＯＨであり、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子
であり、＞Ｃ（Ｒ4 ）（Ｒ5 ）が＞ＣＨ2 又は＞Ｃ＝Ｏ
であり、Ｑがエチレン基又はトリメチレン基であり、Ａ
が炭素原子数１〜５のアルキレン基、又は一個又は二個
の、炭素原子数１〜３のアルキル基若しくは炭素原子数
１〜２のアルキル基部分を有するアラルキル基で置換さ
れた炭素原子数１〜５のアルキレン基であり、Ｙが−Ｐ
Ｏ3 Ｈ2 又は−ＣＯＯＨであるα−アミノ酸である。
【００３１】一般式（１）で表されるα−アミノ酸は、
種々の単位反応を組み合わせることにより合成すること
ができる。一般式（１）で表されるα−アミノ酸は全て
同じ合成経路により合成できるとは限らず、その構造に
より合成原料及び経路を選択する必要があるが、この選
択は当業者により容易に行うことができる。
【００３２】種々の合成経路の内、代表的なものとし
て、合成経路１、合成経路２、合成経路３、合成経路
４、及び合成経路５の概略を以下に示す。
【００３３】
【化８】
【００３４】
【化９】
【００３５】
【化１０】
【００３６】
【化１１】
【００３７】
【化１２】
【００３８】上記合成経路により第一発明のα−アミノ
酸を合成する具体例は、下記の実施例に詳細に記載す
る。
【００３９】第三発明の一般式（２）に於いて、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30又はＲ31で表され
る炭素原子数１〜６のアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル等を挙げることができる。Ｒ26、Ｒ
27、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30又はＲ31で表される
炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
基としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル等を挙げることができる。Ｒ
26、Ｒ27、Ｒ22、Ｒ23又はＲ28で表されるアリール基と
しては、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メト
キシフェニル基等を挙げることができる。
【００４０】また、Ｒ23で表される炭素原子数２〜６の
アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロピオニ
ル等を挙げることができる。Ｒ23で表される炭素原子数
２〜６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、第三ブチルオキシカル
ボニル等を挙げることができる。Ｒ23で表される炭素原
子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキルオキシ
カルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基等
を挙げることができる。
【００４１】また、Ｒ24又はＲ25で表される炭素原子数
１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル等を挙げることができ
る。Ｒ24又はＲ25で表される炭素原子数１〜６のアルキ
ル基が有していてもよい置換基である炭素原子数１〜６
のアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ等を挙
げることができ、アリールオキシ基としてはフェノキシ
基等を挙げることができる。Ｒ24又はＲ25で表される炭
素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基
としては、ベンジル、フェネチル等を挙げることができ
る。Ｒ24又はＲ25で表されるアリール基としては、フェ
ニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル
基等を挙げることができる。Ｒ24又はＲ25で表される炭
素原子数１〜６のアルコキシル基としては、メトキシ、
エトキシ等を挙げることができる。Ｒ24又はＲ25で表さ
れるハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素等を挙
げることができる。
【００４２】また、Ｑ1 で表される炭素原子数２〜５個
のアルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等を挙げるこ
とができる。
【００４３】Ａ1 又はＢ1 で表される炭素原子数１〜５
個のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基
等を挙げることができる。また、Ａ1 又はＢ1 で表され
るアルキレン基が有していてもよい置換基のうち、炭素
原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキ
ル基部分を有するアラルキル基、アリール基、炭素原子
数１〜６のアルコキシル基、アリールオキシ基、ハロゲ
ン原子としては、上記Ｒ24について記載したものを挙げ
ることができる。Ａ1 又はＢ1 で表されるアルキレン基
が有していてもよい置換基のうち、炭素原子数１〜６の
ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、フルオ
ロメチル、２−クロロエチル等を挙げることができる。
Ａ1 又はＢ1 で表されるアルキレン基が有していてもよ
い置換基のうち、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を
有するアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ
基、フェネチルオキシ基等を挙げることができる。
【００４４】上記で述べたアルキル基、アラルキル基、
アリール基は、置換基としてハロゲン原子を有していて
もよい。
【００４５】一般式（２）で表されるα−アミノ酸のう
ち、特に好ましいα−アミノ酸は、一般式（２）に於い
て、Ｒ21が−ＣＯＯＨであり、Ｒ22及びＲ23が水素原子
であり、＞Ｃ（Ｒ24）（Ｒ25）が＞ＣＨ2 又は＞Ｃ＝Ｏ
であり、Ｑ1 がエチレン基又はトリメチレン基であり、
Ａ1 が炭素原子数１〜５のアルキレン基、又は一個又は
二個の、炭素原子数１〜３のアルキル基若しくは炭素原
子数１〜２のアルキル基部分を有するアラルキル基で置
換された炭素原子数１〜５のアルキレン基であり、Ｙ1
が−ＰＯ3 Ｈ2 又は−ＣＯＯＨであるα−アミノ酸であ
る。
【００４６】一般式（２）で表されるα−アミノ酸は、
種々の単位反応を組み合わせることにより合成すること
ができる。一般式（２）で表されるα−アミノ酸は全て
同じ合成経路により合成できるとは限らず、その構造に
より合成原料及び経路を選択する必要があるが、この選
択は当業者により容易に行うことができる。
【００４７】種々の合成経路の内、代表的なものとして
合成経路６の概略を以下に示す。
【００４８】
【化１３】
【００４９】上記合成経路により第三発明のα−アミノ
酸を合成する具体例は、下記の実施例に詳細に記載す
る。
【００５０】第一発明及び第三発明のα−アミノ酸の具
体例を、それぞれ下記の表１及び表２に示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
【表５】
【００５６】
【表６】
【００５７】
【表７】
【００５８】第一発明及び第三発明のα−アミノ酸が、
優れたＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有することを、下
記の薬理実験により示す。
【００５９】［薬理実験方法］生後１〜７日目の新生ラ
ットより脊髄を摘出し、酸素飽和人工脳脊髄液を灌流し
た灌流槽内に固定した。第五腰椎の前根より、吸引電極
を用いて運動ニューロンの電位変化を細胞外記録した。
ＮＭＤＡアンタゴニスト活性は、テトロドトキシン０．
５μＭ、Ｍｇ2+ｆｒｅｅの灌流液を用い、ＮＭＤＡ２０
μＭを１０秒間灌流適用したときに誘発される応答に対
する抑制率で表した。被験薬物はテトロドトキシン０．
５μＭ、Ｍｇ2+ｆｒｅｅの酸素飽和人工脳脊髄液に溶解
し、灌流適用した。
【００６０】コントロールのＮＭＤＡ応答の脱分極活性
（ｍＶ）をＡとし、薬物処理時のＮＭＤＡ応答の脱分極
活性（ｍＶ）をＢとしたとき、 ＮＭＤＡ応答遮断作用（抑制率）（％）＝（Ａ−Ｂ）／
Ａ×１００ で表した。
【００６１】［結果］種々のα−アミノ酸について、上
記の薬理実験方法により得られたＮＭＤＡ応答遮断作用
の結果を、下記の表３に示す。
【００６２】
【表８】
【００６３】第一発明及び第三発明のα−アミノ酸に
は、光学活性体、ジアステレオマー等の立体異性体が含
まれる。
【００６４】第二発明及び第四発明は、それぞれ、上記
の一般式（１）で表されるα−アミノ酸、又は一般式
（２）で表されるα−アミノ酸を有効成分として含有す
ることを特徴とするＮＭＤＡ拮抗剤である。
【００６５】上記のα−アミノ酸は、その塩（有機酸若
しくは無機酸との塩、又はアルカリ金属若しくはアルカ
リ土類金属との塩）としても投与できる。本発明の有効
成分は、経口的にも非経口的（例、静脈内又は皮下注
射、経鼻投与、直腸投与）にも投与される。
【００６６】剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散
剤、点鼻剤、丸剤、錠剤、シロップ剤等であってよく、
それ自体公知の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コー
ティング剤、基材、その他などと共に製剤できる。
【００６７】第二発明及び第四発明のＮＭＤＡ拮抗剤
は、痙攣、てんかん、脳虚血、アルツハイマー病、舞踏
病、脊髄小脳変性症、卒中後遺症、脳性麻痺、老人性痴
呆、低血糖性神経障害、一酸化炭素中毒、等の神経変性
障害を予防する効果を持ち、更に脳保護剤(Neuroprotec
tive) 、消化機能改善剤、等として有用である
【００６８】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
【００６９】［実施例１］３−アミノ−２−オキソ−１−ホスホノメチル−３−ピ
ロリジンカルボン酸
【００７０】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［（ジエトキシホスフィニル）メチルカル
バモイル］酢酸ベンジル
【００７１】２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
マロン酸モノベンジル（２．４１ｇ、７．０２ミリモ
ル）と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（０．８１ｇ、
７．０３ミリモル）との塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液
に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
４５ｇ、７．０３ミリモル）を加えた。混合物を３０分
間室温で攪拌した後、アミノメチルホスホン酸ジエチル
（１．３０ｇ、７．７６ミリモル）の塩化メチレン（１
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて不
溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液とを
合わせて、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、続いて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去した後、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色結晶とし
て標題化合物２．５８ｇ（７４．６％）を得た。
【００７２】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ），３．８〜４．２
（４Ｈ，ｍ），４．９〜５．３（５Ｈ，ｍ），６．０６
（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０〜７．５（１
１Ｈ，ｍ）．
【００７３】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３２４
０，３０５０，２９７０，１７４０，１７２０，１６８
０，１５００，１２２０，１１６０，１０４５，１０１
５，９７０，７４５，６９０．
【００７４】（２）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−（ジエトキシホスフィニル）メチル−２−
オキソ−３−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【００７５】上記（１）で得られた化合物（２．５０
ｇ、５．０８ミリモル）と１，２−ジブロモエタン
（１．１５ｇ、６．１２ミリモル）とのジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍｌ）溶液に、粉末の水酸化
カリウム（５７０ｍｇ、１０．２ミリモル）を加え、室
温で激しく攪拌した。５時間後、反応混合物に冷却した
希塩酸を加え、エーテルで２回抽出し、抽出液を水及び
飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝１／１０）で精製して、無色油状物として標題化合物
０．９０ｇ（３４．１％）を得た。この油状物はその後
結晶化した。
【００７６】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２〜３．０（２Ｈ，ｍ），
３．４〜４．３（８Ｈ，ｍ），４．９〜５．３（４Ｈ，
ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．１〜７．４
（１０Ｈ，ｍ）．
【００７７】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：２９８
０，１７４０，１７１０，１４９０，１４５０，１２７
０，１２３０，１０５０，１０２０，９７５，７５０，
６９５．
【００７８】ＭＳ（ＥＩ）５１８（Ｍ＋）
【００７９】（３）３−アミノ−２−オキソ−１−ホス
ホノメチル−３−ピロリジンカルボン酸
【００８０】上記（２）で得られた化合物（８６２ｍ
ｇ、１．６６ミリモル）に２５％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１
５ｍｌ）を加え、室温で３日間放置した。得られた反応
混合物にエーテル（１００ｍｌ）を加えてエーテルが澄
明になるまで攪拌した後、エーテル層をデカンテーショ
ンで除いた。残った油状物を水に溶解し、エーテルで更
に２回洗浄した後、減圧下に水を留去し、再度水を加え
て減圧乾固する操作を２回繰り返した。このようにして
得られた無色油状の残留物を少量の水に溶解し、これに
アセトンを加えて冷蔵庫中で一晩静置した。析出した結
晶を濾取し、水−アセトン（１：７）、アセトン、及び
エーテルで順次洗浄し、減圧乾燥し、白色粉末として標
題化合物２８３ｍｇ（７１．６％）を得た。
【００８１】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ−ＮａＯ
Ｄ）δｐｐｍ：１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．４７
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２，８，３Ｈｚ），３．１６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，１１Ｈｚ），３．５〜３．７
（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，３Ｈ
ｚ）．
【００８２】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３５４０，
３２８０，３０５０，２７００，１７３５，１６８５，
１５４５，１２００，１１７０，１１３５，１０４５，
９２０．
【００８３】ＭＳ（ＦＡＢ）２３９（ＭＨ＋）
【００８４】［実施例２］３−アミノ−２−オキソ−１−（２−ホスホノエチル）
−３−ピロリジンカルボン酸
【００８５】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［２−（ジエトキシホスフィニル）エチ
ル］カルバモイル］酢酸ベンジル
【００８６】アミノメチルホスホン酸ジエチルの代わり
に、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルを使用した他
は、実施例１の（１）に於けると同様にして合成し、白
色結晶として標題化合物１．６４ｇ（６４．６％）を得
た。
【００８７】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．３１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜２．
１（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．７（２Ｈ，ｍ），３．８
〜４．３（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），
６．００（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８〜
７．０（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．５（１０Ｈ，ｍ）．
【００８８】ＭＳ（ＥＩ）５０６（Ｍ＋）
【００８９】（２）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［２−（ジエトキシホスフィニル）エチ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【００９０】上記の（１）で得られた化合物を使用した
他は、実施例１の（２）に於けると同様にして合成し、
無色油状物として標題化合物４５７ｍｇ（４７．７％）
を得た。
【００９１】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜２．
２（２Ｈ，ｍ），２．２〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．２
〜３．７（４Ｈ，ｍ），４．０９（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
７，７Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．１〜７．
５（１０Ｈ，ｍ）．
【００９２】ＭＳ（ＥＩ）５３２（Ｍ＋）
【００９３】（３）３−アミノ−２−オキソ−１−（２
−ホスホノエチル）−３−ピロリジンカルボン酸
【００９４】上記の（２）で得られた化合物を使用した
他は、実施例１の（３）に於けると同様にして合成し、
反応粗体をセルロースカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ブタノール／水／酢酸＝４／１／１及び４／１／２）に
より精製して、淡黄色アモルファスとして標題化合物９
０ｍｇ（５４％）を得た。
【００９５】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１４，６，３Ｈｚ），３．４〜３．８（４Ｈ，ｍ）
【００９６】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４００，
２９３０，１６９０，１６４０，１５００，１３００，
１２６０，１１４０，９４０．
【００９７】［実施例３］３−アミノ−２−オキソ−１−（３−ホスホノプロピ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸
【００９８】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［３−（ジエトキシホスフィニル）プロ
ピル］カルバモイル］酢酸ベンジル
【００９９】アミノメチルホスホン酸ジエチルの代わり
に、３−アミノプロピルホスホン酸ジエチルを使用した
他は、実施例１の（１）に於けると同様にして合成し、
無色油状物として標題化合物２．０１ｇ（９６．１％）
を得た。この化合物はその後結晶化した。
【０１００】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜２．
０（４Ｈ，ｍ），３．１〜３．４（２Ｈ，ｍ），４．０
６（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２１
（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．５
（１０Ｈ，ｍ）．
【０１０１】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３２６
０，２９８０，１７４５，１７２０，１６８０，１５０
０，１２３０，１２１０，１０５０，１０２０，９６
０，７５０．
【０１０２】ＭＳ（ＥＩ）５２０（Ｍ＋）
【０１０３】（２）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［３−（ジエトキシホスフィニル）プロピ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【０１０４】上記の（１）で得られた化合物を使用した
他は、実施例１の（２）に於けると同様にして合成し、
無色油状物として標題化合物２１２ｍｇ（３２．３％）
を得た。
【０１０５】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐ
ｍ：１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜２．
０（４Ｈ，ｍ），２．２〜２．８（２Ｈ，ｍ），３．２
〜３．６（４Ｈ，ｍ），４．０６（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
７，７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２０（２
Ｈ，ｓ），７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）．
【０１０６】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：２９８
０，１７４０，１７００，１４９０，１４５５，１２５
０，１０５０，１０２０，９６５，７４５，６９５．
【０１０７】ＭＳ（ＥＩ）５４６（Ｍ＋）
【０１０８】（３）３−アミノ−２−オキソ−１−（３
−ホスホノプロピル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０１０９】上記の（２）で得られた化合物を使用した
他は、実施例１の（３）に於けると同様にして合成し、
淡黄色アモルファスとして標題化合物５０ｍｇ（５６
％）を得た。
【０１１０】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．５〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．７〜１．９（２
Ｈ，ｍ），２．２〜２．４（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．
７（１Ｈ，ｍ），３．３〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．６
〜３．８（２Ｈ，ｍ）．
【０１１１】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４００，
２９４０，１６９０，１６４０，１５１０，１２８０，
１１３０，９３０．
【０１１２】ＭＳ（ＦＡＢ）２６７（ＭＨ＋）
【０１１３】［実施例４］３−アミノ−２−オキソ−１−ホスホノメチル−３−ピ
ペリジンカルボン酸
【０１１４】（１）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−（ジエトキシホスフィニル）メチル−２−
オキソ−３−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０１１５】実施例１の（１）で得られた２−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−［（ジエトキシホス
フィニル）メチルカルバモイル］酢酸ベンジルと、１，
３−ジブロモプロパンとを使用して、実施例１の（２）
に於けると同様にして合成し、無色油状物として標題化
合物８０ｍｇ（７％）を得た。
【０１１６】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐ
ｐｍ：１．３１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜
２．５（４Ｈ，ｍ），３．５〜３．９（４Ｈ，ｍ），
４．１２（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），５．０〜
５．３（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ），
８．２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
【０１１７】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３３５
０，２９８０，１７２０，１５３０，１４５０，１４１
０，１３６０，１２３０，１１７０，１０４０，９７
０，７５０，７００．
【０１１８】ＭＳ（ＥＩ）５３２（Ｍ＋）
【０１１９】（２）３−アミノ−２−オキソ−１−ホス
ホノメチル−３−ピペリジンカルボン酸
【０１２０】上記の（１）で得られた化合物を使用した
他は、実施例１の（３）に於けると同様にして合成し、
微黄色飴状物として標題化合物の臭化水素酸塩４２ｍｇ
（８１％）を得た。
【０１２１】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．９〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
１４，７Ｈｚ），３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ），３．５
７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，１３，１Ｈｚ），３．６
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，１３，１Ｈｚ）．
【０１２２】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４５０，
１６８０，１５４０，１０００，９５０．
【０１２３】ＭＳ（ＦＡＢ）２５３（ＭＨ＋）
【０１２４】［実施例５］３−アミノ−２−オキソ−１−カルボキシメチル−３−
ピロリジンカルボン酸
【０１２５】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［（ベンジルオキシカルボニル）メチルカ
ルバモイル］酢酸ベンジル
【０１２６】２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
マロン酸モノベンジル（５００ｍｇ、１．４６ミリモ
ル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（１６８ｍｇ、
１．４６ミリモル）との塩化メチレン（９ｍｌ）溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０１
ｍｇ、１．４６ミリモル）を加えた。３０分間室温で攪
拌した後、上記混合物にグリシンベンジルエステル ｐ
−トルエンスルホン酸塩（４９２ｍｇ、１．４６ミリモ
ル）を加え、続いてトリエチルアミン（１４８ｍｇ）を
加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。得られた反応
混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて不
溶物を濾別し、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗
液とを合わせて、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、続いて飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去した後、残渣を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０
／１）で精製して、白色結晶として標題化合物５００ｍ
ｇ（７０．０％）を得た。
【０１２７】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１
６（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．００（１
Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７〜７．０（１Ｈ，
ｍ），７．０〜７．５（１５Ｈ，ｍ）．
【０１２８】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３２８０，
３０３０，２９５０，１７６０，１７４０，１７２５，
１６９０，１６５０，１５３０，１３１５，１２８５，
１２４５，１１９０，１０５５，６９０．
【０１２９】（２）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニル）メチル−２
−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【０１３０】上記（１）で得られた化合物（２４６ｍ
ｇ、０．５０ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（１
１４ｍｇ、０．６１ミリモル）とのＤＭＳＯ（２ｍｌ）
溶液に、粉末の水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ミリ
モル）を加えた。室温で３．５時間激しく攪拌した後、
反応混合物に冷却した希塩酸を加え、エーテルで２回抽
出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残
渣を二度に亙る中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１回目：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、２回
目：クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製し
て、無色油状物として標題化合物３１ｍｇ（１２％）を
得た。
【０１３１】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐ
ｐｍ：２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．９
（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．６（２Ｈ，ｍ），３．６〜
３．８（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９〜
５．３（６Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），７．１〜
７．４（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＩ）５１６（Ｍ＋）
【０１３２】（３）３−アミノ−２−オキソ−１−カル
ボキシメチル−３−ピロリジンカルボン酸
【０１３３】上記（２）で得られた化合物（３１ｍｇ、
０．０６ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、
１０％パラジウム／炭素（６ｍｇ）を用いて接触水素添
加した。１時間後、反応混合物から減圧下に溶媒を留去
し、残渣に水を加えて、触媒を濾別した。濾液を減圧下
に濃縮乾固して、白色粉末として標題化合物１２ｍｇ
（１００％）を得た。
【０１３４】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ−ＮａＯ
Ｄ）δｐｐｍ：２．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈ
ｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ），
３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６６（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１７Ｈｚ）．
【０１３５】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３１００，
３０２０，１７２０，１６８０，１６１０，１３７０，
１３２０，１３００，１２５０，１１９０．
【０１３６】ＭＳ（ＦＡＢ）２０３（ＭＨ＋）
【０１３７】［実施例６］３−アミノ−２−オキソ−１−（１−ホスホノエチル）
−３−ピロリジンカルボン酸
【０１３８】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［１−（ジメトキシホスフィニル）エチル］］カルバモ
イル］酢酸エチル
【０１３９】２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
マロン酸モノエチル（５．６３ｇ、２０．０ミリモル）
と、１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルホ
スホン酸ジメチル（４．３４ｇ、２２．０ミリモル）と
の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸
塩（４．２２ｇ、２２．０ミリモル）を加えた。混合物
を室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えて酢酸エチル層を
分取し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、続いて飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去した後、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／アセトン＝２／３）で精製し
て、無色の粘稠油状物として標題化合物４．８２ｇ（５
２．３％）を得た。
【０１４０】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（３
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ），３．２〜４．５
（１４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４〜５．
７（１Ｈ，ｍ），５．９〜６．２（１Ｈ，ｍ），７．０
〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０１４１】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３４０
０，２９５０，１７５０，１７２０，１６５０，１５０
０，１４４５，１４２０，１３２０，１２２０，１０４
５，１０２５，８３０，７５０，６９５．
【０１４２】（２）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−［１
−（ジメトキシホスフィニル）エチル］］カルバモイ
ル］酢酸エチル
【０１４３】上記（１）で得られた化合物（４．１５
ｇ、９．０１ミリモル）の無水塩化メチレン（２７ｍ
ｌ）溶液に、氷冷攪拌下塩化チオニル（０．７２ｍｌ，
９．９ミリモル）を滴下した。室温で３０分間攪拌した
後、反応混合物に水を加えて塩化メチレン層を分取し、
これを飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、無
色粘稠油状物として標題化合物４．０６ｇ（９４％）を
得た。
【０１４４】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．０〜１．７（６Ｈ，ｍ），３．２〜４．４（１
２Ｈ，ｍ），４．４〜５．５（４Ｈ，ｍ），５．８〜
６．２（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．５（５Ｈ，ｍ）．
【０１４５】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３３０
０，２９５０，１７５０，１７１５，１６５５，１５０
０，１４４５，１４１５，１３２０，１２４０，１２１
０，１０５０，１０２０，８２５，７３０，６９５．
【０１４６】（３）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［１−（ジメトキシホスフィニル）エチ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル
【０１４７】上記（２）で得られた化合物（４．０６
ｇ、８．４８ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（１６ｍｌ）溶液に、氷冷下に攪拌しなが
ら、６０％水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５ミリ
モル）を加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、反応混
合物に、冷却した０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３
回抽出し、抽出液を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去した後、残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エーテル／アセトニトリル＝５／１）で精製
し、先に溶出してくる標題化合物の一方のジアステレオ
マー（ジアステレオマーＡ）を白色結晶として１．２３
ｇ（３２．８％）得た。後で溶出してくる標題化合物の
もう一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ）は
不純物を含むため、更に中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝２／１）
で精製し、無色油状物として１．０４ｇ（２７．７％）
得た。
【０１４８】ジアステレオマーＡ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈｚ），２．５〜２．６（１Ｈ，
ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．６
（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
３．８〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（２Ｈ，
ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ），
５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．
３〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０１４９】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３２６０，
２９８０，１７５０，１７００，１５２０，１４２０，
１３２０，１２７０，１２５０，１２２５，１１９０，
１０８５，１０６０，１０４０，１０１０，９８５，８
３０，７４５．
【０１５０】ジアステレオマーＢ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈｚ），２．４〜２．５（１Ｈ，
ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．６
（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
３．７〜３．８（１Ｈ，ｍ），４．２〜４．３（２Ｈ，
ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ），
５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．
３〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０１５１】（４）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［１−（ジメトキシホスフィニル）エチ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸
【０１５２】上記（３）で得られたジアステレオマーＡ
（４４３ｍｇ、１．００ミリモル）のエタノール（２．
４ｍｌ）溶液に、氷冷下に攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪
拌した。これに、氷冷下で０．５Ｎ塩酸を加えて反応混
合物を酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽
出し、抽出液を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し
て、標題化合物のジアステレオマーＡを白色結晶として
４００ｍｇ（９７％）得た。
【０１５３】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐ
ｐｍ：１．４２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈ
ｚ），２．５〜２．７（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．９
（６Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７，７Ｈ
ｚ），５．０〜５．２（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，
ｂｒ，ｓ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０１５４】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４００，
２９１０，１７２０，１７００，１４８０，１４４５，
１２７０，１２２０，１２００，１０５５，１０４０，
１０２０．
【０１５５】上記（３）で得られたジアステレオマーＢ
（８９０ｍｇ、２．０１ミリモル）を、シアステレオマ
ーＡと同様に反応及び処理し、生成物を酢酸エチルから
再結晶して、標題化合物のジアステレオマーＢを白色結
晶として５０３ｍｇ（６０％）得た。
【０１５６】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3 ＯＤ）δｐ
ｐｍ：１．４８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈ
ｚ），２．３〜２．５（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．７
（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．７６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｑ，
Ｊ＝１７，７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．２〜
７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０１５７】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４１０，
３３４０，２９５０，１７１５，１７００，１４４５，
１２７０，１１８０，１０４０．
【０１５８】（５）３−アミノ−２−オキソ−１−（１
−ホスホノエチル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０１５９】上記（４）で得られたジアステレオマーＡ
（３５０ｍｇ、０．８４６ミリモル）に２５％臭化水素
／酢酸（６ｍｌ）を加えた。室温で４日間放置した後、
反応混合物をエーテル（４０ｍｌ）に注いで攪拌し、澄
明になったエーテル層をデカンテーションで除いた。残
った油状物をエーテルで洗浄した後、水に溶解して、エ
ーテルで更に２回洗浄し、（浴温３５℃以下で）減圧下
に水を留去した。再度水を加えて減圧乾固する操作を２
回繰り返した後、残留物を水−アセトンから結晶化し
て、標題化合物のジアステレオマーＡを白色結晶として
１４２ｍｇ（６７％）得た。
【０１６０】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ−ＮａＯ
Ｄ）δｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７Ｈ
ｚ），１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ），
２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３，８，２Ｈｚ），
３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１０，２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
６，７Ｈｚ）．
【０１６１】上記（４）で得られたジアステレオマーＢ
（４１５ｍｇ、１．００ミリモル）を、ジアステレオマ
ーＡと同様に反応及び処理し、生成物を水−アセトンか
ら結晶化して、標題化合物のジアステレオマーＢを白色
結晶として１７７ｍｇ（７０％）得た。
【０１６２】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．４１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），２．
２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，９，８Ｈｚ），２．７
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，８，２Ｈｚ），３．７１
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ
＝１７，７Ｈｚ）．
【０１６３】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３５４０，
３４６０，３２７０，２７１０，１７２０，１６８０，
１６１５，１５５０，１４４０，１２９０，１２７０，
１１４０，１０６５，１０５０，１０２５，８８０．
【０１６４】［参考例１］実施例６の（１）で使用し
た、１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルホ
スホン酸ジメチルの合成。
【０１６５】亜リン酸ジメチル（５．５０ｇ、５０．０
ミリモル）とエタノールアミン（３．０５ｇ、４９．９
ミリモル）とのメタノール（５０ｍｌ）溶液に、無水硫
酸ナトリウム（１５ｇ）を加え、次に、９０％アセトア
ルデヒド（２．４５ｇ、４９．９ミリモル）のメタノー
ル（１２ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一
夜攪拌した後、不溶物を濾過し、メタノールで洗浄し
た。濾液と洗液とを合わせ、減圧下に溶媒を留去した
後、残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、
無色油状物として標題化合物６．３０ｇ（６３．９％）
を得た。
【０１６６】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．３４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，７Ｈｚ），
２．５２（２Ｈ，ｂｒ），２．７〜３．３（３Ｈ，
ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７９
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【０１６７】［実施例７］３−アミノ−２−オキソ−１−（１−ホスホノプロピ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０１６８】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［１−（ジメトキシホスフィニル）プロピル］］カルバ
モイル］酢酸ベンジル
【０１６９】２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
マロン酸モノベンジルと１−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］プロピルホスホン酸ジメチルとから、実施
例６の（１）に於けると同様にして反応させ、標題化合
物を無色油状物として得た（収率５７．０％）。
【０１７０】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：０．６〜１．０（３Ｈ，ｍ），１．５〜２．１（２
Ｈ，ｍ），３．３〜３．９（１０Ｈ，ｍ），３．９〜
４．６（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１８
（２Ｈ，ｓ），５．４〜５．７（１Ｈ，ｍ），６．０〜
６．４（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．５（５Ｈ，ｍ）．
【０１７１】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３４０
０，２９５０，１７５０，１７２０，１６５０，１５０
０，１４５０，１４２５，１３３０，１２１５，１０５
０，１０２５，７５０，７００．
【０１７２】（２）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−［１
−（ジメトキシホスフィニル）プロピル］］カルバモイ
ル］酢酸ベンジル
【０１７３】上記（１）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（２）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を無色油状物として得た（収率９８％）。
【０１７４】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：０．６〜１．０（３Ｈ，ｍ），１．５〜２．０（２
Ｈ，ｍ），３．２〜４．０（１１Ｈ，ｍ），５．０〜
５．２（４Ｈ，ｍ），５．９〜６．２（１Ｈ，ｍ），
７．０〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０１７５】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：２９５
０，１７５０，１７１０，１６５０，１４９５，１４２
５，１４１５，１２４０，１０３０，７４０，６９５．
【０１７６】（３）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［１−（ジメトキシホスフィニル）プロピ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【０１７７】上記（２）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（３）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を無色油状物として得た（収率３４％、ジアステレ
オマー比＝３／２のジアステレオマー混合物）。
【０１７８】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：０．７１（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９６
（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜２．１（２
Ｈ，ｍ），２．１〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．
９（８Ｈ，ｍ），４．０〜４．６（１Ｈ，ｍ），４．８
〜５．４（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．
１〜７．５（１０Ｈ，ｍ）．
【０１７９】（４）３−アミノ−２−オキソ−１−（１
−ホスホノプロピル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０１８０】上記（３）で得られたジアステレオマー混
合物を使用して、実施例１の（３）に於けると同様にし
て反応させ、標題化合物の臭化水素酸塩を淡黄色アモル
ファスとして得た（収率７３％、ジアステレオマー比＝
３／２）。
【０１８１】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：０．８〜１．０（３Ｈ，ｍ），１．７〜２．０（２
Ｈ，ｍ），２．３〜２．５（１Ｈ，ｍ），２．７〜２．
８（１Ｈ，ｍ），３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ），４．０
〜４．１（１Ｈ，ｍ）．
【０１８２】ＭＳ（ＦＡＢ）２６７（ＭＨ＋）
【０１８３】［参考例２］実施例７の（１）で使用し
た、１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル
ホスホン酸ジメチルの合成。
【０１８４】アセトアルデヒドの代わりにプロピオンア
ルデヒドを使用した他は、参考例１に於けると同様にし
て反応させ、無色油状物として標題化合物３．６１ｇ
（５７．０％）を得た。
【０１８５】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜２．
０（２Ｈ，ｍ），２．６〜３．０（３Ｈ，ｍ），３．６
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ）．
【０１８６】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３３５
０，２９６０，１４６０，１２２０，１０２５．
【０１８７】［実施例８］３−アミノ−２−オキソ−１−（α−ホスホノフェネチ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０１８８】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［α−（ジメトキシホスフィニル）フェネチル］］カル
バモイル］酢酸ベンジル
【０１８９】２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
マロン酸モノベンジルとα−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］フェネチルホスホン酸ジメチルとから、実
施例６の（１）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を無色粘稠油状物として得た（収率６８．７％）。
【０１９０】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：２．０〜４．０（１３Ｈ，ｍ），４．０〜５．５
（６Ｈ，ｍ），５．８〜６．３（１Ｈ，ｍ），６．８〜
７．５（１５Ｈ，ｍ）．
【０１９１】（２）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−［α
−（ジメトキシホスフィニル）フェネチル］］カルバモ
イル］酢酸ベンジル
【０１９２】上記（１）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（２）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を無色粘稠油状物として得た（収率１００％）。
【０１９３】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：２．６〜４．０（１２Ｈ，ｍ），４．４〜５．５
（６Ｈ，ｍ），５．５〜６．１（１Ｈ，ｍ），６．８〜
７．５（１５Ｈ，ｍ）．
【０１９４】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３０３
０，２９６０，１７５５，１７２０，１６６０，１４９
５，１４５０，１２４５，１２１０，１０７０，１０３
０，７５０，６９５．
【０１９５】（３）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［α−（ジメトキシホスフィニル）フェネ
チル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸ベンジ
ル
【０１９６】上記（２）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（３）に於けると同様にして反応させ、二つの
ジアステレオマーＡ／ジアステレオマーＢ比が、１０／
１である留分（収率１０．１％）、１／１である留分
（収率２５．３％）、及び１／３である留分（収率１
９．５％）を、それぞれ淡黄色油状物として得た。
【０１９７】ジアステレオマーＡ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８〜
２．３（１Ｈ，ｍ），２．６〜３．９（５Ｈ，ｍ），
３．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．６０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６〜５．３（５Ｈ，
ｍ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８〜７．５
（１５Ｈ，ｍ）．
【０１９８】ＩＲ ν ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）：３６０
０，２９６０，１７００，１４８０，１２８０，１２４
０，１２１０，１０４０．
【０１９９】ＭＳ（ＦＡＢ）５８１（ＭＨ＋）
【０２００】ジアステレオマーＢ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０〜
３．９（６Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），３．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４〜
５．３（５Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．８〜７．５（１５Ｈ，ｍ）．
【０２０１】ＩＲ ν ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）：３４０
０，２９９０，２９５０，１７０５，１４９０，１４５
０，１２７０，１２５０，１０５０，１０２５．
【０２０２】ＭＳ（ＦＡＢ）５８１（ＭＨ＋）
【０２０３】（４）３−アミノ−２−オキソ−１−（α
−ホスホノフェネチル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０２０４】上記（３）で得られたジアステレオマーＡ
／ジアステレオマーＢ比が、１０／１である混合物及び
１／３である混合物を使用して、実施例１の（３）に於
けると同様にして反応させ、標題化合物の臭化水素酸塩
をそれぞれ淡黄色アモルファスとして得た（前者：収率
７５％、ジアステレオマー比＝１０／１、後者：収率７
３％、ジアステレオマー比＝１／３）。
【０２０５】ジアステレオマーＡ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ：２．１４
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），３．１〜３．４（２Ｈ，
ｍ），３．６〜３．８（２Ｈ，ｍ），４．４〜４．６
（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）．
【０２０６】ＭＳ（ＦＡＢ）３２９（ＭＨ＋）
【０２０７】ジアステレオマーＢ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ：２．３５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ），３．０〜３．４（２Ｈ，
ｍ），３．６〜４．０（２Ｈ，ｍ），４．５〜４．７
（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）．
【０２０８】ＭＳ（ＦＡＢ）３２９（ＭＨ＋）
【０２０９】［参考例３］実施例８の（１）で使用し
た、α−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェネチ
ルホスホン酸ジメチルの合成。
【０２１０】アセトアルデヒドの代わりにフェニルアセ
トアルデヒドを使用した他は、参考例１に於けると同様
にして反応させ、無色油状物として標題化合物５．５０
ｇ（４０．３％）を得た。
【０２１１】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．９（２Ｈ，ｂｒ），２．４〜３．５（７Ｈ，
ｍ），３．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０〜７．４（５Ｈ，
ｍ）．
【０２１２】［実施例９］３−アミノ−２−オキソ−１−（１−メチル−１−ホス
ホノエチル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０２１３】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［［１−（ジメトキシホスフィニル）−１−メチル］エ
チル］］カルバモイル］酢酸エチル
【０２１４】２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
マロン酸モノエチル（５．６３ｇ、２０．０ミリモル）
と、無水トリエチルアミン（２．０３ｇ、２０．１ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を氷
−塩で−１０℃に冷却し、これにクロロ炭酸イソブチル
（２．７４ｇ、２０．０ミリモル）を滴下した。混合物
を同温度で１５分間攪拌した後、［１−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−１−メチル）］エチルホスホン酸ジ
メチル（４．２５ｇ、２０．１ミリモル）の無水テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、−１０℃〜０
℃で３０分間攪拌した。混合物を更に室温で５時間攪拌
した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて、水、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去して得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／１）で
精製して、無色の粘稠油状物として標題化合物１．６６
ｇ（１７．５％）を得た。
【０２１５】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．
８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２〜４．４（６
Ｈ，ｍ），４．６〜４．９（１Ｈ，ｂｒ），５．１２
（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．１２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１〜
７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０２１６】ＩＲ νＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）：３６１
０，３４１０，２９７０，１７２０，１６６０，１４０
５，１２２０，１０６０，１０４０．
【０２１７】（２）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−
［［１−（ジメトキシホスフィニル）−１−メチル］エ
チル］］カルバモイル］酢酸エチル
【０２１８】上記（１）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（２）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を淡黄色アモルファスとして得た（収率６８．５
％）。
【０２１９】（３）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［［１−（ジメトキシホスフィニル）−１
−メチル］エチル］−２−オキソ−３−ピロリジンカル
ボン酸エチル
【０２２０】上記（２）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（３）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を無色油状物として得た（収率１６．６％）。
【０２２１】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０〜３．０（２Ｈ，
ｍ），３．４〜３．９（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０２２２】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３４０
０，２９８０，２９５０，１７４０，１７００，１４９
０，１２９０，１２６０，１０３０．
【０２２３】（４）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［［１−（ジメトキシホスフィニル）−１
−メチル］エチル］−２−オキソ−３−ピロリジンカル
ボン酸
【０２２４】上記（３）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（４）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を白色結晶として得た（収率８４．７％）。
【０２２５】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．５８（３Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１．
８０（３Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．２〜２．
７（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），３．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．３〜
４．０（２Ｈ，ｍ），４．８〜５．２（２Ｈ，ｍ），
６．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１〜７．４（５Ｈ，
ｍ）．
【０２２６】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４１０，
２９５０，２８５０，２５５０，１７１０，１６９０，
１４８５，１４４０，１４１０，１２８５，１２６０，
１２０５，１１７０，１０４５，１０２０．
【０２２７】（５）３−アミノ−２−オキソ−１−（１
−メチル−１−ホスホノエチル）−３−ピロリジンカル
ボン酸
【０２２８】上記（４）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（５）に於けると同様にして反応させ、標題化
合物を白色結晶として得た（収率３３％）。
【０２２９】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．６６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１４，９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
４，４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈ
ｚ）．
【０２３０】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３４１０，
３１８０，２９９０，１７００，１５２０，１３０５，
１２０５，１１４０，１１１０，１０４０，９３５．Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）２６７（ＭＨ＋）
【０２３１】［実施例１０］３−アミノ−２−オキソ−１−（α−ホスホノベンジ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０２３２】（１）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［α−（ジメトキシホスフィニル）ベンジル］］カルバ
モイル］酢酸エチル
【０２３３】１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
エチルホスホン酸ジメチルの代わりに、α−［（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ベンジルホスホン酸ジメチル
を使用した他は、実施例６の（１）に於けると同様にし
て反応させ、白色アモルファスとして標題化合物１．２
０ｇ（収率４５．８％）を得た。
【０２３４】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．０〜１．５（３Ｈ，ｍ），３．０〜４．４（１
３Ｈ，ｍ），４．９〜５．３（２Ｈ，ｍ），５．５〜
６．３（３Ｈ，ｍ），７．１〜７．６（１０Ｈ，ｍ）．
【０２３５】（２）２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−［［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−［α
−（ジメトキシホスフィニル）ベンジル］］カルバモイ
ル］酢酸エチル
【０２３６】上記（１）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（２）に於けると同様にして反応させ、白色ア
モルファスとして標題化合物１．１９ｇ（収率１００
％）を得た。
【０２３７】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．０〜１．５（３Ｈ，ｍ），３．０〜４．４（１
２Ｈ，ｍ），４．９〜６．４（５Ｈ，ｍ），７．１〜
７．８（１０Ｈ，ｍ）．
【０２３８】（３）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［α−（ジメトキシホスフィニル）ベンジ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル
【０２３９】上記（２）で得られた化合物を使用し、実
施例６の（３）に於けると同様にして反応させ、白色結
晶として標題化合物の一方のジアステレオマー（ジアス
テレオマーＡ）を２５５ｍｇ（２３．４％）、無色油状
物として標題化合物のもう一方のジアステレオマー（ジ
アステレオマーＢ）を２６６ｍｇ（２４．４％）得た。
【０２４０】ジアステレオマーＡ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：０．９０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３〜２．７（２Ｈ，
ｍ），３．１〜４．２（１０Ｈ，ｍ），５．１１（２
Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），６．
０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１〜７．７（１０Ｈ，
ｍ）．
【０２４１】ＩＲ ν ＫＢｒ （ｃｍ-1）：３２３
０，２９６０，１７４０，１７１５，１７００，１５１
０，１３１０，１２６５，１２５０，１２３０，１２２
０，１０８０，１０６５，１０５０，１０３５，７０
０，５５０．
【０２４２】ジアステレオマーＢ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０〜２．５（１Ｈ，
ｍ），２．５〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．１〜４．１
（８Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．９〜５．２（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１〜
７．８（１０Ｈ，ｍ）．
【０２４３】（４）３−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−［α−（ジメトキシホスフィニル）ベンジ
ル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸 上記（３）で得られた化合物のジアステレオマー混合物
（１：１）を用いた他は、実施例６の（４）に於けると
同様にして反応させ、反応粗体を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸
＝２００／１０／１）で精製し、先に溶出してくる標題
化合物の一方のジアステレオマー（ジアステレオマー
Ａ）を白色結晶として８４ｍｇ（３９％）、後で溶出し
てくる標題化合物のもう一方のジアステレオマー（ジア
ステレオマーＢ）を白色アモルファスとして１０３ｍｇ
（４７％）得た。
【０２４４】ジアステレオマーＡ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．２〜
２．７（２Ｈ，ｍ），３．１〜４．０（８Ｈ，ｍ），
５．０５（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２
Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０〜７．６
（１０Ｈ，ｍ）．
【０２４５】ジアステレオマーＢ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．１〜
２．７（２Ｈ，ｍ），３．１〜４．０（８Ｈ，ｍ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２
Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９〜７．７
（１０Ｈ，ｍ）．
【０２４６】（５）３−アミノ−２−オキソ−１−（α
−ホスホノベンジル）−３−ピロリジンカルボン酸
【０２４７】上記（４）で得られたジアステレオマーＡ
及びジアステレオマーＢをそれぞれ用いた他は、実施例
６の（５）に於けると同様にして反応させ、標題化合物
のジアステレオマーＡを白色粉末として４２ｍｇ（３７
％）、標題化合物のジアステレオマーＢを淡黄色アモル
ファスとして１４７ｍｇ（９１％）得た。
【０２４８】ジアステレオマーＡ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：
２．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３，９，８Ｈｚ），
２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３，８，３Ｈｚ），
３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ），４．０９
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．３〜７．７（５Ｈ，ｍ）．
【０２４９】ＩＲ ν ＫＢｒ （ｃｍ-1）：３４０
０，３０８０，３０２０，２９４０，１６７０，１６０
０，１５１０，１３８０，１３３０，１３１０，１２８
５，１２５５，１２１５，１１６５，９８０，９２０，
９１０，５８０，５５０．
【０２５０】ジアステレオマーＢ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：
１．９〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，
ｍ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．２
（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），
７．３〜７．６（５Ｈ，ｍ）．
【０２５１】［参考例４］実施例１０の（１）で使用し
た、α−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル
ホスホン酸ジメチルの合成。
【０２５２】アセトアルデヒドの代わりにベンズアルデ
ヒドを使用した他は、参考例１に於けると同様にして反
応させ、無色油状物として標題化合物４．５４ｇ（３
５．０％）を得た。
【０２５３】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：２．２〜３．０（４Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），３．４〜３．８（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）．
【０２５４】［実施例１１］１−アミノ−３−ホスホノメチル−１−シクロペンタン
カルボン酸
【０２５５】（１）（３−オキソシクロペンチル）メチ
ルホスホン酸ジエチル ３−ブロモメチル−１−シクロペンタノン（９８０ｍ
ｇ、５．５４ミリモル）及び亜リン酸トリエチル（１５
ｍｌ）の混合物を１８０℃で８時間加熱還流した。過剰
の亜リン酸トリエチルを減圧下に留去した後、残渣を減
圧蒸留に付し、標題化合物（４００ｍｇ、３０．８％）
を無色油状物として得た。
【０２５６】沸点：１５０℃／２ｍｍＨｇ
【０２５７】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．３３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３〜２．
７（９Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【０２５８】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３４５
０，２９７５，１７３０，１４００，１２３０，１１５
５，９６０，８２０，７５０．
【０２５９】（２）（３−アミノ−３−シアノシクロペ
ンチル）メチルホスホン酸ジエチル 上記（１）で得られた化合物（３６９ｍｇ、１．５８ミ
リモル）、シアン化ナトリウム（１５５ｍｇ、３．１５
ミリモル）、塩化アンモニウム（１６９ｍｇ、３．１５
ミリモル）及び濃アンモニア水（２．６ｍｌ）の混合物
を、遮光下室温で２０時間攪拌した。反応液を塩化メチ
レンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去して、標題化合物（３７４ｍｇ、９１．２
％）を無色油状物として得た。
【０２６０】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜２．
７（９Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【０２６１】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３３５
０，２９７５，２２００，１４４０，１３９０，１３８
０，１２３０，１１５５，１０９０，１０２０，９６
０，８２０．
【０２６２】（３）１−アミノ−３−ホスホノメチル−
１−シクロペンタンカルボン酸 上記（２）で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３８ミ
リモル）及び６Ｎ塩酸（６ｍｌ）の混合物を１５時間加
熱攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧乾固し、残留物
に水を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返して、標題
化合物（１００ｍｇ、１００％）を橙色アモルファスと
して得た。
【０２６３】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．５〜２．７（９Ｈ，ｍ）．
【０２６４】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：１７２０，
１６２０，１５１０，１４４０，１４００，９８０，９
４０，５２０．
【０２６５】［実施例１２］３−アミノ−１−ホスホノメチル−３−ピペリジンカル
ボン酸 二塩酸塩
【０２６６】（１）３−アミノ−１−ベンジル−３−ピ
ペリジンカルボニトリル １−ベンジル−３−ピペリドン（５ｇ、２２．２ミリモ
ル）、シアン化ナトリウム（２．４１ｇ、４４．４ミリ
モル）、塩化アンモニウム（２．４１ｇ、４４．４ミリ
モル）及び濃アンモニア水（３２ｍｌ）の混合物を、遮
光下室温で１７時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去して、標題化合物（４．６４ｇ）を橙色油状物とし
て得た。
【０２６７】（２）３−アセチルアミノ−１−ベンジル
−３−ピペリジンカルボニトリル 上記（１）で得られた化合物（３．８２ｇ、１７．９ミ
リモル）のピリジン（３８ｍｌ）溶液に氷冷下で無水酢
酸（３．２９ｇ、３２．３ミリモル）を加えて、室温で
２日間攪拌した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し
た後、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し、水及び
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これから減圧下に溶媒を留去した後、得られた粗体
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム／メタノール＝４０／１の溶出部から標題化
合物（３．４０ｇ、６５．８％）を油状物として得た。
【０２６８】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．５〜２．９（８Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，
ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０２６９】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３２５０，
３０５０，２９５０，２８００，２２３０，１６５０，
１５４０，１４５０，１３７０，１２９０，１１４０，
１０２０，９４０，８９０，７４０，６９０，６００．
【０２７０】（３）３−アミノ−１−ベンジル−３−ピ
ペリジンカルボン酸エチル 二塩酸塩 上記（２）で得られた化合物（３．００ｇ、１１．８ミ
リモル）及び６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）の混合物を１４時間
加熱還流した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、
これにエタノール及びトルエンを加え濃縮乾固して、粗
体（３．５ｇ）を得た。この粗体に１０Ｎ塩化水素−エ
タノール溶液（１００ｍｌ）を加え、９０℃で５時間加
熱攪拌した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去した
後、残渣にエタノール及びトルエンを加え濃縮乾固する
操作を繰り返し、残渣にエタノールを加え不溶物を濾別
した。濾液から減圧下に溶媒を留去して、標題化合物
（４．３ｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
【０２７１】（４）３−（第三ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−ベンジル−３−ピペリジンカルボン酸
エチル 上記（３）で得られた粗体（４．３ｇ）、トリエチルア
ミン（７．５７ｇ、７５ミリモル）及び水（４０ｍｌ）
の混合物に、氷冷下でジ第三ブチルジカーボネート
（３．３６ｇ、１５．４ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（４０ｍｌ）の溶液を加え、同温度で３時間攪拌し
た。反応混合物から減圧下４０℃でテトラヒドロフラン
を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。これから減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た粗体を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム／メタノール＝１００／１の溶出部か
ら標題化合物（４．０ｇ、上記（２）で得られた化合物
からの収率９４％）を油状物として得た。
【０２７２】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４４（９
Ｈ，ｓ），１．１〜２．３（６Ｈ，ｍ），２．６〜２．
８（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．９〜４．
３（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１
〜７．４（５Ｈ，ｍ）．
【０２７３】ＭＳ（ＥＩ）３６２（Ｍ＋）
【０２７４】（５）３−（第三ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−ピペリジンカルボン酸エチル 上記（４）で得られた化合物（４．０ｇ、１１ミリモ
ル）、１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）及びエタ
ノール（１２０ｍｌ）の混合物を、水素気圧下（１気
圧）室温で１２時間攪拌した。反応混合物から不溶物を
濾別した後、減圧下に溶媒を留去して得られた固体をｎ
−ヘキサンで洗浄し、風乾して標題化合物（２．４ｇ、
８０％）を白色固体として得た。
【０２７５】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４４（９
Ｈ，ｓ），１．３〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．６〜３．
２（４Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【０２７６】ＭＳ（ＥＩ）２３７（Ｍ＋）
【０２７７】（６）３−（第三ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（ジエトキシホスフィニル）メチル−
３−ピペリジンカルボン酸エチル 上記（５）で得られた化合物（５００ｍｇ、８３ミリモ
ル）及び亜リン酸ジエチル（３００ｍｇ、２．１７ミリ
モル）のベンゼン（２５ｍｌ）溶液に３５％ホルマリン
（０．２ｍｌ）を加え、８０℃で２０時間加熱攪拌し
た。反応混合物から減圧下で溶媒及び過剰の亜リン酸ジ
エチルを留去した後、残留物にクロロホルムを加え、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。こ
れから減圧下に溶媒を留去した後、得られた粗体を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム／メタノール＝６０／１の溶出部から標題化合物
（５４０ｍｇ、７０％）を油状物として得た。
【０２７８】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３４（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４
〜２．５（６Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ），２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．３
（６Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【０２７９】（７）３−アミノ−１−ホスホノメチル−
３−ピペリジンカルボン酸 二塩酸塩 上記（６）で得られた化合物（２５０ｍｇ、０．５９ミ
リモル）及び６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）の混合物を１００℃
で２０時間加熱攪拌した。減圧下に溶媒を留去して水と
共に数回濃縮乾固した後、メタノールを加え冷所に放置
した。析出した結晶を濾取し、減圧下５０℃で乾燥して
標題化合物（１２０ｍｇ、６５．２％）を白色固体とし
て得た。
【０２８０】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．０〜２．２（２
Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），３．１〜３．
５（４Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
【０２８１】ＩＲ ν ＫＢｒ（ｃｍ-1）：３３５０，
１７０５，１６３０，１５５０，１４２０，１３７０，
１３４０，１１８０，１１２０，１１００，９７０，９
１０，８１０，７７０，７５０，６２０，５５０．
【０２８２】［実施例１３］３−アミノ−１−（３−ホスホノプロピル）−３−ピペ
リジンカルボン酸 二塩酸塩
【０２８３】（１）３−（第三ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−［３−（ジエトキシホスフィニル）プ
ロピル］−３−ピペリジンカルボン酸エチル 実施例１２の（５）で得られた３−（第三ブチルオキシ
カルボニル）アミノ−３−ピペリジンカルボン酸エチル
（１３７ｍｇ、０．５０ミリモル）のエタノール（４ｍ
ｌ）溶液に無水炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．０ミ
リモル）及び３−ブロモプロピルホスホン酸ジエチル
（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）を加え、攪拌しなが
ら６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物から不溶物
を濾過し、濾過固体をエタノールで洗浄し、濾液と洗液
とを合わせて減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム／メタノール＝５０／１の溶出部から、標題
化合物（２１０ｍｇ、９３％）を無色油状物として得
た。
【０２８４】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ：１．０〜１．４（９Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），１．５〜２．５（１２Ｈ，ｍ），２．６〜２．９
（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．３（６Ｈ，ｍ），５．４０
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【０２８５】ＩＲ ν ｎｅａｔ（ｃｍ-1）：３４０
０，３２６０，２９７０，１７４０，１７０５，１４８
０，１３６５，１２８０，１２４０，１１６０，１０６
０，１０２０，９６０．
【０２８６】（２）３−アミノ−１−（３−ホスホノプ
ロピル）−３−ピペリジンカルボン酸二塩酸塩 上記（１）で得られた化合物（１６７ｍｇ、０．３７ミ
リモル）及び６Ｎ塩酸（２ｍｌ）の混合物を１３時間加
熱還流した。冷却後、反応混合物から減圧下に塩酸を留
去し、残留物に水を加えて濃縮乾固する操作を繰り返し
て、標題化合物（１２６ｍｇ、１００％）を淡黄色アモ
ルファスとして得た。
【０２８７】ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．７〜２．３（８Ｈ，ｍ），３．０〜３．２（２
Ｈ，ｍ），３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．
６（１Ｈ，ｍ），３．８〜３．９（１Ｈ，ｍ）．
【０２８８】ＭＳ（ＦＡＢ）２６７（Ｍ＋１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＹ 7252−4Ｃ 31/41 ＡＣＪ 7252−4Ｃ 31/66 ＡＡＦ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 229/24 8930−4Ｈ 271/24 6917−4Ｈ 309/19 9160−4Ｈ 309/23 9160−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 7019−4Ｃ 257/04 7433−4Ｃ 403/06 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ 7106−4Ｈ 9/572 7106−4Ｈ 9/59 7106−4Ｈ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、−ＣＯＯＲ6 （但し、Ｒ6 は水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基である）、−ＣＯＮ（Ｒ7 ）2 （但し、Ｒ7 は水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基である）、又は−ＰＯ（ＯＲ6 ）2 （但し、Ｒ6 は上
    記の通りである）で表される基であり、Ｒ2 は、水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基であり、Ｒ3 は、水素原子、炭素原子数１〜６のアル
    キル基、アリール基、炭素原子数１〜４のアルキル基部
    分を有するアラルキル基、炭素原子数２〜７のアルキル
    カルボニル基、炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニ
    ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
    アラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ4 及びＲ5
    は、それぞれ独立に、水素原子、置換基として炭素原子
    数１〜６のアルコキシル基若しくはアリールオキシ基を
    有していてもよい炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素
    原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基、
    アリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、炭素原
    子数１〜６のアルコキシル基又はハロゲン原子であり、
    Ｒ4 及びＲ5 は、それらが結合している炭素原子と共に
    カルボニル基を形成してもよく、Ｑは、Ｒ4 で表される
    基若しくは原子から選択された一種又は二種以上の基若
    しくは原子、又は＝Ｏ基の１〜４個で置換されていても
    よい、炭素原子数２〜５個のアルキレン基であり、Ａ
    は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜４
    のアルキル基部分を有するアラルキル基、アリール基、
    炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキシル基、
    炭素原子数１〜６のアルコキシル基、アリールオキシ
    基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラル
    キルオキシ基、−Ｎ（Ｒ8 ）2 （但し、Ｒ8 は、水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基である）で表される基、又はハロゲン原子で置換され
    ていてもよい、炭素原子数１〜５のアルキレン基又はア
    ルケニレン基、又は、−ＣＯ−Ｂ−（但し、Ｂは、炭素
    原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキ
    ル基部分を有するアラルキル基、アリール基、炭素原子
    数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基
    又はハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数
    １〜５のアルキレン基又はアルケニレン基である）で表
    される基であり、Ｙは、−ＰＯ（ＯＲ9 ）（ＯＲ10）
    （但し、Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ独立に、水素原子、
    炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原子数１〜４
    のアルキル基部分を有するアラルキル基である）で表さ
    れる基、−ＣＯＯＲ11（但し、Ｒ11は、水素原子、炭素
    原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原子数１〜４のア
    ルキル基部分を有するアラルキル基である）で表される
    基、スルホ基又は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であ
    る］で表されるα−アミノ酸。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のα−アミノ酸を有効成
    分として含有することを特徴とするＮＭＤＡ拮抗剤。
  3. 【請求項３】 一般式（２）： 【化２】 ［式中、Ｒ21は、−ＣＯＯＲ26（但し、Ｒ26は水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基である）、−ＣＯＮ（Ｒ27）2 （但し、Ｒ27は水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基である）、又は−ＰＯ（ＯＲ26）2 （但し、Ｒ26は上
    記の通りである）で表される基であり、Ｒ22は、水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール基、又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基であり、Ｒ23は、水素原子、炭素原子数１〜６のアル
    キル基、アリール基、炭素原子数１〜４のアルキル基部
    分を有するアラルキル基、炭素原子数２〜７のアルキル
    カルボニル基、炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニ
    ル基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
    アラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ24及びＲ
    25は、それぞれ独立に、水素原子、置換基として炭素原
    子数１〜６のアルコキシル基若しくはアリールオキシ基
    を有していてもよい炭素原子数１〜６のアルキル基、炭
    素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル
    基、アリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、炭
    素原子数１〜６のアルコキシル基又はハロゲン原子であ
    り、Ｒ24及びＲ25は、それらが結合している炭素原子と
    共にカルボニル基を形成してもよく、Ｑ1 は、Ｒ24で表
    される基若しくは原子から選択された一種又は二種以上
    の基若しくは原子、又は＝Ｏ基の１〜４個で置換されて
    いてもよい、炭素原子数２〜５個のアルキレン基であ
    り、Ａ1 は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
    数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基、アリ
    ール基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキ
    シル基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基、アリール
    オキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有する
    アラルキルオキシ基、−Ｎ（Ｒ28）2 （但し、Ｒ28は、
    水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アリール
    基、又は炭素原子数１〜４のアルキル基部分を有するア
    ラルキル基である）で表される基、又はハロゲン原子で
    置換されていてもよい、炭素原子数１〜５のアルキレン
    基又はアルケニレン基、又は、−ＣＯ−Ｂ1 −（但し、
    Ｂ1 は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１
    〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基、アリール
    基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、ヒドロキシル
    基、アミノ基又はハロゲン原子で置換されていてもよ
    い、炭素原子数１〜５のアルキレン基又はアルケニレン
    基である）で表される基であり、Ｙ1 は、−ＰＯ（ＯＲ
    29）（ＯＲ30）（但し、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ独立
    に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭
    素原子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基
    である）で表される基、−ＣＯＯＲ31（但し、Ｒ31は、
    水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原
    子数１〜４のアルキル基部分を有するアラルキル基であ
    る）で表される基、スルホ基又は１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル基である］で表されるα−アミノ酸。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載のα−アミノ酸を有効成
    分として含有することを特徴とするＮＭＤＡ拮抗剤。
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