JPH05222074A - Ｎ−置換アミノメタンジホスホン酸 - Google Patents

Ｎ−置換アミノメタンジホスホン酸

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JPH05222074A
JPH05222074A JP4225966A JP22596692A JPH05222074A JP H05222074 A JPH05222074 A JP H05222074A JP 4225966 A JP4225966 A JP 4225966A JP 22596692 A JP22596692 A JP 22596692A JP H05222074 A JPH05222074 A JP H05222074A
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JP4225966A
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Knut A Jaeggi
アルフレッド ヤエギ クヌト
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Ciba Geigy AG
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Publication date
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    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式Ｉ： （Ｒ1 は芳香族基であり、Ｘはオキシ、チオ、スルフィ
ニル、スルホニル又は共有結合であり、ａｌｋ1 は二価
の脂肪族基であり、Ｒ2 は水素又は一価の脂肪族基であ
り、ｎは１であるか、又はＸがオキシ、チオ、スルフィ
ニル又はスルホニルの場合には、ｎは０であってよい）
のＮ−置換アミノメタンジホスホン酸又はその塩製法、
医薬。 【効果】本化合物およびその塩はカルシウム代謝と関連
し得る症状の治療に有効である。アジュバント関節炎の
進行を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−置換アミノメタン
ジホスホン酸に関する。
【０００２】
【発明の構成、作用および効果】本発明は、次式Ｉ：
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中、Ｒ1 は芳香族基であり、Ｘはオキ
シ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は共有結合であ
り、ａｌｋ1 は二価の脂肪族基であり、Ｒ2 は水素又は
一価の脂肪族基であり、ｎは１であるか、又はＸがオキ
シ、チオ、スルフィニル又はスルホニルの場合には、ｎ
はまた０であってよい）で表わされるＮ−置換アミノメ
タンジホスホン酸又はその塩、本発明に係る化合物の製
造方法、該化合物を含有する医薬製剤および医薬に対
し、活性化合物としてのそれらの使用に関する。
【０００５】芳香族基は、例えば単環式もしくは二環式
アリール基、例えばフェニル、ナフチル、又インダニル
基である。言及したアリール基は、特に低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル及び／又はハロゲンにより例え
ばモノ置換、ジ置換又はトリ置換、特にモノ置換又はジ
置換され得る。
【０００６】一価の脂肪族基の例は、低級アルキル又は
低級アルケニル基であり、一方二価の脂肪族基の例は、
低級アルキレン基である。オキシは−Ｏ−であり、チオ
は−Ｓ−であり、スルフィニルは−ＳＯ−であり、更に
スルホニルは−ＳＯ2 −である。前記及び以下の記載に
於いて、低級の基及び化合物は、例えば７個まで、好ま
しくは４個までの炭素原子を含有する基及び化合物を意
味するものと理解されるべきである。
【０００７】低級アルキルは、例えばＣ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソブチル、又はブチルであるが、例
えばイソブルチル、第二ブチル、第三ブチルであっても
よく又はペンチル、ヘキシル又はペプチル基である。特
に低級アルキルはメチルである。低級アルケニルは、例
えばＣ2 〜Ｃ4 アルケニル、例えばビニル、アリル、又
はブト−２−エニルであるが、Ｃ5 〜Ｃ7 アルケニル
基、例えばペンチル、ヘキシル、又はヘプテニル基であ
ってもよい。
【０００８】低級アルキレンは、例えばＣ2 〜Ｃ6 アル
キレン、例えば１，２−エチレン、１，３−プロピレ
ン、１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレンである。
低級アルコキシは、例えばＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ、好ま
しくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ又はブチルオ
キシであるが、例えばイソブチルオキシ、第二ブチルオ
キシ、第三ブチルオキシであってもよく、又はペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ又はペプチルオキシ基である。
【０００９】低級アルキレンジオキシは、例えばメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシである。ハロゲンは、
例えば臭素、好ましくは塩素又はフッ素であるが、ヨウ
素であってもよい。式Ｉの化合物の塩の例は、医薬とし
て許容され得る塩基、例えばＩａ，Ｉｂ，IIa 及びIIb
族の金属から誘導される非毒性の金属塩、例えばアルカ
リ金属塩、特にナトリウムもしくはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、特にカルシウムもしくはマグネシウム
塩、銅、アルミニウムもしくは亜鉛塩との塩であり更に
又アンモニア又は有機アミン又は四級アンモニウム塩
基、例えばＣ−ヒドロキシル化され得る脂肪族アミン、
特にモノー、ジー、もしくはトリー低級アルキルアミ
ン、例えばメチルアミン、エチルアミン又はジエチルア
ミン、モノー、ジーもしくはトリー（ヒドロキシ−低級
アルキル）−アミン、例えばエタノールアミン、ジエタ
ノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリスー
（ヒドロキシメチル）−メチルアミン又は２−ヒドロキ
シ−第３ブチルアミン、又はＮ−（ヒドロキシ−低級ア
ルキル）−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミン又はＮ−
（ポリヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキル
アミン、例えば２−（ジメチルアミノ）−エタノールも
しくはＤ−グルカミン、又は四級脂肪族アンモニウム水
酸化物、例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物を含
むアンモニウム塩である。完全な塩及び部分的な塩の双
方即ち前記式Ｉの酸１モル当り塩基の１，２，３もしく
は４、好ましくは２等量を含有する塩が望まれる。
【００１０】式Ｉの化合物及びそれらの塩は、価値ある
薬理特性を有する。特に、それらは温血動物のカルシウ
ム代謝に対する優れた調節作用を有する。従ってそれら
はラットに於いて骨吸収の著しい抑制を示し、これはＡ
ｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．７８，６１８−２４
（１９７５）に言及される試験設備に於いて及び約０．
０１〜約１．０mg／kgの用量で皮下投与後血清カルシウ
ムレベル内のＰＴＨ−誘発増加により更に約０．００３
〜約０．０５mg／kgの用量を皮下投与及び一部は経口投
与後、ビタミンＤ3 により誘発された実験的高カルシウ
ム結晶によるＴＰＴＸ−（チロパラチロイデクトマイズ
ド（ｔｈｙｒｏｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｅｃｔｏｍｉｓ
ｅｄ））ラットモデルに於いて実証出来る。ウォーカー
−２５６腫瘍により誘発された腫瘍高カルシウム結晶も
又、約１．０〜約１００mg／kgの経口投与後抑制され
る。それらは又、約０．０１〜約１．０mg／kgの用量
で、Ｎｅｗｂｏｌｄ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ２１，１２７（１９６３）及びＫａｉｂａｒ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５９，１３
８８−９６（１９８４）の試験設備に於いてラットのア
ジュバント関節炎に於ける慢性関節の進行過程を著しく
抑制する。腫瘍誘発高カルシウム結晶、骨吸収及びパジ
ェットの疾患の適用は、この点に於いて顕著である。
【００１１】薬理データ：ＴＰＴＸ（チロパラチロイデ
クトマイズド（ｔｈｙｒｏｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｅｃ
ｔｏｍｉｓｅｄ））ラットモデル 実施例番号の化合物 ＥＤ50〔mg／kgｓ．ｃ〕 １ ０．００１７ ２ ０．０２６ ５ａ ０．００２４ 従って式Ｉの化合物及びそれらの塩は、カルシウム代謝
の障害に関連し得る疾患例えば関節内の炎症過程、関節
の軟骨に於ける退化性の過程、骨粗しょう症、歯周炎、
上皮小体機能亢進症及び血管もしくは補てつのインプラ
ント内のカルシウム沈着の治療に対し、医薬に対する有
効成分として使用に特に適している。
【００１２】本発明は、第一に式Ｉ（式中Ｒ1 はフェニ
ル又はナフチル基（これらの基は未置換であるか又は低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン及びトリフルオロメチルか
ら選ばれた置換基によりモノー、ジーもしくはトリー置
換されている）であり、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニ
ル、スルホニル又は共有結合であり、ａｌｋ1 は低級ア
ルキレンであり、Ｒ2 は水素、低級アルキル又は低級ア
ルケニルであり、ｎは１でありあるいは又Ｘがオキシ、
チオ、スルフィニル又はスルホニルである場合ｎは０で
あってもよい）の化合物及びそれらの塩、特に医薬とし
て許容され得る塩に関する。
【００１３】特に、本発明は式Ｉ（式中Ｒ1 はフェニル
基（これは未置換であるか又はＣ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキレンジオキシ、
ヒドロキシル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選
ばれた置換基によりモノーもしくはジ置換されている）
であり、Ｘはオキシ、チオ、スルホニル又は共有結合で
あり、ａｌｋ1 はＣ2 〜Ｃ6 アルキレンであり、Ｒ2 は
水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、ｎは１であり又は
Ｘがオキシ、チオ、又はスルホニルである場合、ｎは０
であってもよい）の化合物及びそれらの塩、特にその医
薬として許容され得る塩に関する。
【００１４】本発明は特に式Ｉ（式中Ｒ1 はフェニルで
あり（このフェニルは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン又はトリフルオロメチルにより置換されている）、Ｘ
はオキシ、チオ、又は共有結合であり、ａｌｋ1 はＣ2
〜Ｃ4 アルキレンであり、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4ア
ルキルであり、ｎは１であるか、又はＸがオキシ又はチ
オである場合、ｎは０であってもよい）の化合物及びそ
れらの塩、特にその医薬として許容され得る塩に関す
る。
【００１５】第一番目に、本発明は式Ｉ（式中Ｒ1 はフ
ェニルであり（このフェニルは未置換であるか又はＣ1
〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシル
又はハロゲンにより置換されている）、Ｘはオキシ又は
チオであり、ａｌｋ1 はＣ2〜Ｃ4 アルキレン、であ
り、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ3 アルキルであり更にｎは
１を表わす）の化合物及びそれらの塩、特にその医薬と
して許容され得る塩に関する。
【００１６】本発明は特に実施例で言及される式Ｉの化
合物及びそれらの塩、特にその医薬として許容され得る
塩に関する。式Ｉの化合物は、自体公知の方法、例えば ａ）次式II：
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｒ1 ，ｎ，Ｘ，ａｌｋ1 およびａ
ｌｋ2 は先に定義した意味と同じであり、Ｘ1 は官能的
に変形されたホスホノ基であり、更にＸ2 は遊離である
か、または官能的に変形されたホスホノ基である）で表
わされる化合物において、官能的に変形されたホスホノ
基Ｘ1 およびもしも適当な場合、Ｘ2 を遊離ホスホノ基
に変換するか、又は ｂ）ｎが１である式Ｉの化合物を製造するため、次式II
I ：
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｒ1 ，Ｘ，ａｌｋ1 およびＲ2 は
式Ｉのもとで定義されと意味を同じである）で表わされ
る化合物又はその官能的誘導体を、次式IV：
【００２１】
【化１０】
【００２２】で表わされる化合物、又はその適当な塩と
反応させるか、又は ｃ）ｎが０である式Ｉの化合物を製造するため、次式II
Ia：
【００２３】
【化１１】
【００２４】（式中、Ｒ1 ，Ｘおよびａｌｋ1 は式Ｉの
もとで定義された意味と同じであり、さらにＹ3 は反応
性エステル化ヒドロキシである）で表わされる化合物
を、次式IVa ：
【００２５】
【化１２】
【００２６】（式中、Ｒ2 は式Ｉのもとで定義された意
味と同じである）で表わされる化合物又はその適当な塩
と反応させ；更に所望により、得られた化合物を式Ｉの
他の、化合物に変換し、プロセスに従って得られ得る異
性体混合物を個々の成分に分離し更に特に好ましい異性
体を単離しおよび／又はプロセスに従って得られ得る遊
離化合物を塩に変換するか、またはプロセスに従って得
られる塩を対応する遊離化合物に変換することによって
得られる。
【００２７】プロセスに係る反応並びに新規出発物質又
は中間体の製剤は、公知の出発物質及び／又は中間体の
反応及び形成の方法に類似して行なわれる。特別な場合
に於ける通常の助剤、例えば触媒、縮合剤及び加溶媒分
解剤及び／又は溶媒又は希釈剤並びに反応条件、例えば
温度及び圧力、更に又もし適当な場合保護ガスが、以下
に特に言及しないけれどもこの点に関して用いられる。
【００２８】変法ａ）に従いホスホノに変換され得る官
能的に変形されたホスホノ基は、例えばエステルの形態
で、特に式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ)2（IIa)のジエステルの
形態で存在し、前記式IIa に於いてＯＲはエステル化ヒ
ドロキシル、特に低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ−低級アルコキシ又はフェノキシもしくはα−フェ
ニル−低級アルコキシ基（これらは未置換であるか又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル及び／又はヒドロキシルにより置換されてい
る）であるか、又はシリルオキシ、例えばトリー低級ア
ルキルシリルオキシである。
【００２９】官能的に変形されたホスホノ基を遊離ホス
ホノ基に変換することは、常法、例えば鉱酸、例えば塩
酸又は硫酸の存在下、約８０℃〜約１１０℃の温度で例
えば沸点温度で加水分解するか又は好ましくは塩化メチ
レン中約０℃〜約４０℃の温度範囲内でトリー低級アル
キルハロゲノシラン、例えばトリメチルクロロシラン又
は特にトリメチルヨードシランもしくはトリメチルブロ
モシランと好ましく反応させ次いで水で処理することに
よって行なわれる。式IIの化合物を、トリー低級アルキ
ルハロゲンシランと反応させると、これまで正確に構造
が知られていなかったシリル化中間体が形成しこれは水
又は水性アルコールで砕いた場合式Ｉのジホスホン酸に
変換される。
【００３０】変法ａ）に対する出発物質として役立つ式
IIの化合物は、例えば式Ｖ：
【００３１】
【化１３】
【００３２】で表わされる化合物及び式VI：
【００３３】
【化１４】
【００３４】の化合物を縮合させることによって調整す
ることが出来る：前記式Ｖ及び式VI中、基Ｙ1 及びＹ2
の一方は反応性エステル化ヒドロキシ基、例えばハロゲ
ン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素を表わすか、又はＹ
1 の場合に於いてはスルホニルオキシ基、例えば低級ア
ルカンスルホニルオキシ特にメタンスルホニルオキシ、
所望により置換されたベンゼンスルホニルオキシ基、特
にベンゼン−、Ｐ−ブロモベンゼン−もしくはＰ−トル
エンスルホニルオキシ、又は式Ｒ1 −Ｘ−ａｌｋ1 −Ｏ
−ＳＯ2 −Ｏ−ａｌｋ1 −Ｘ−Ｒ1 のスルホニルオキシ
基を示し更に他方は、式−Ｎ（Ｒ2 ）−Ｈ（VII)の基を
表わすか；又はＹ1 は式−Ｎ（Ｒ2 ）−ＣＨ＝Ｏ（VII
I) （ここに於いてホルミル基は、好ましくは官能的に
変形されており、例えば低級アルカノールもしくは低級
アルカンジオールで例えばアセタール化されている）の
基を示し更にＹ2 はアミノである。
【００３５】式Ｖ（式中Ｙ1 は反応性エステル化ヒドロ
キシ又は基（VII)で表わされる化合物並びに式VI（式中
Ｙ2 はハロゲン、アミノ又は基（VII)である）で表わさ
れる化合物は公知である。式Ｖ（式中Ｙ1 は基−Ｎ（Ｒ
2 ）−ＣＨ＝Ｏ（VIII) を表わす）で表わされる化合物
は、例えば式Ｒ1 −Ｘ−ａｌｋ1 −ＮＨ2 （IX) で表わ
される対応する化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミ
ド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は好まし
くはそのアセタール、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジ−低級アルキルもしくは低級アルキレンアセター
ル、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールと反応させることにより製造することが出来る。
【００３６】プロセス（ｂ）：好ましくは、式III の化
合物の官能性誘導体を用いる。式III の化合物の官能性
誘導体は、好ましくはジ−低級アルキルアセタール、特
にジメチルアセタールである。所望により、反応は縮合
剤、例えばＰＯＣｌ3 の存在下で行なわれる。 プロセス（ｃ）：反応性エステル化ヒドロキシルＹ3 は
先のＹ，Ｙ1 及びＹ2に対して定義したと同様の方法で
定義され更に例えばハロゲンを表わす。
【００３７】プロセス（ｃ）に従った変換は、親核置換
を介する周知のＮ−アルキル化反応である。プロセス
（ｂ）及び（ｃ）は、プロセス（ａ）のもとで記載した
如く、式IIの化合物の製造に類似している。プロセスに
従って得ることの出来る化合物は、常法により、式Ｉの
他の化合物に変換出来る。
【００３８】従って、一価の脂肪族基Ｒ2 は、式Ｒ2 −
Ｙ（Ｘ）（式中Ｙは反応性エステル化ヒドロキシル、例
えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又は
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシも
しくはＰ−トルエンスルホニルオキシである）の反応性
エステルと反応させるか又はＲ2 ＝Ｏ（Ｘａ）の脂肪族
アルデヒド又はケトンを還元条件のもとで反応させるこ
とにより、通常の方法で式Ｉ（式中Ｒ2 は水素である）
の化合物に導入出来る。オキソ化合物（Ｘａ）との反応
は、例えば還元剤、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、
例えば水素化ホウ素シアノナトリウムの存在下、接触水
素添加により、又はギ酸で処理することにより行なわれ
る。好ましい対応に於いて式Ｉａの対応する化合物は、
低級アルカノール、例えばホルムアルデヒド及びギ酸を
用い還元条件のもとで低級アルキル基Ｒ2 により還元さ
れ得る。
【００３９】式Ｉ（式中Ｘはチオである）の化合物を常
法で、例えば無機のペルオキシ化合物、例えば加酸化水
素、加硫酸、又は有機ペルオキシ化合物、例えば加安息
香酸もしくはｍ−クロロ加安息香酸で処理することによ
り酸化して、式Ｉ（式中Ｘはスルフィニル又はスルホニ
ルである）の対応する化合物を得ることも可能である。
【００４０】又式Ｉの化合物の基Ｒ1 に、例えば塩化ア
ルミニウムの存在下ハロゲン化低級アルキルとの反応に
より低級アルキルを、例えばニトロ化し、ニトロ基を還
元してアミノ基を得、アミノ基をジアゾ化し、次いで得
られたジアゾニウム塩を、対応する低級アルカノールで
熱条件下で処理することにより低級アルコキシを、更に
例えば好都合にはルイス酸、例えば鉄−III 塩化物の存
在下塩又は臭素で処理することによりハロゲンを導入す
ることも出来る。しかし、例えば銅粉末又は銅−Ｉヨウ
化物の存在下トリフルオロヨードメタンで処理すること
によりハロゲンをトリフルオロメチルで置換することも
出来る。
【００４１】出発物質及び手順の選択に応じ新規化合物
は、例えば不整炭素原子の数に応じた可能な異性体、例
えば光学異性体、例えばエナンチオマーの形態で、例え
ば対掌体又はジアステレオマーの一種の形態で又はそれ
らの混合物の形態で、例えばエナンチオマーの混合物、
例えばラセミ体、ジアステレオマーの混合物又はラセミ
体の混合物の形態で存在し得る。
【００４２】得られたジアステレオマーの混合物及びラ
セミ体の混合物は、成分間の物理化学的相違に基き公知
の方法、例えばクロマトグラフィ法及び／又は分別結晶
化によりそれぞれ純粋なジアステレオマー及びラセミ体
に分離出来る。得られたラセミ体は、公知の方法、例え
ば光学活性溶剤から再結晶化により、微生物を用い式Ｉ
の化合物を光学活性塩基もしくは光学活性アルコールと
反応させ次いで、得られたジアステレオマーエステル
を、例えばそれらの溶解度の差に基づいてジアステレオ
マー（このジアステレオマーからエナンチオマーが適当
な試剤の作用により遊離され得る）に分離することによ
る公知の方法で光学対掌体に分割することも出来る。式
Ｉのラセミ体は又、光学活性塩基との反応によりジアス
テレオマー塩の混合物にし次いでこれをジアステレオマ
ー（このジアステレオマーからエナンチオマーが各々の
場合常法により遊離にされ得る）に分離することによる
分割することも出来る。
【００４３】この目的に対し通常の光学活性塩基の類
は、光学活性アルカロイド、例えばキニーネ、シンコニ
ン、ブルシンなど、特にα−フェニルエチルアミンであ
る。得られた塩形成化合物を、常法により、例えば適当
な溶剤もしくは溶剤混合物中遊離溶剤の溶液を、適当な
塩基もしくは適当なイオン交換剤と反応させることによ
り塩に変換することも出来る。
【００４４】得られた塩は、公知の方法により、例えば
酸、例えば鉱酸、例えば塩化水素酸で処理することによ
り遊離化合物に変換することが出来る。得られた塩は、
自体公知の方法により、例えば適当な塩基、例えば水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アンモニアもし
くは適当なアミンで処理することにより他の塩に変換す
ることが出来る。
【００４５】それらの塩を含む式Ｉの化合物は又、水溶
物の形態で得ることも出来、或は又結晶化に対して用い
た溶剤を含むことも出来る。遊離形態にある新規化合物
とそれらの塩の形態にある新規化合物の相合は密接な関
係があることを考慮すれば、本明細書中遊離化合物又は
それらの塩は又同様に対応する塩及び遊離化合物にそれ
ぞれ適用する。
【００４６】本発明は又プロセスの任意の行程に於いて
中間体として得ることの出来る化合物を出発物質として
用い次いで残りの行程を行なうか、又は出発物質を塩の
形態で用い或は又特に反応条件下で形成するようなプロ
セスのそのような態様にも関する。本発明に係る化合物
の調整に対して特に開発された新規な出発物質、特に好
ましいものとして最初に言及した式Ｉの化合物に至る出
発物質の選択、それらの調整方法並び中間体としてのそ
れらの使用も又本発明の目的を形成する。
【００４７】式Ｉの新規化合物は、例えば治療的に有効
な量の有効成分、適当な場合には無機もしくは有機の個
体もしくは液体の医薬として許容され得る賦形剤（これ
は、例えば経腸、例えば経口、非経口もしくは経皮投与
に適当である）と共に含有する医薬製剤の形態で使用さ
れ得る。従って錠剤もしくはゼラチンカプセル剤は、有
効成分並びに希釈剤、例えばラクトース、デキストロー
ス、スクロース、マニトール、ソルビトール、もしくは
セルロース、及び／又は潤滑剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグ
ネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又は
ポリエチレングリコールを含有する。錠剤は又結合剤、
例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、例
えばとうもろこし、小麦、米、又は葛うこんデンプン、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニル
ピロリドン及び所望により崩壊剤、例えばデンプン、寒
天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウ
ム及び／又は起泡剤混合物、又は吸着剤、染料、香味剤
物質及び甘味剤をも含有する。式Ｉの新規化合物は、又
非健康的に投与し得る製剤の形態で或は又浸剤溶液の形
態でも使用出来る。そのような溶液は、好ましくは同張
水性溶液又は懸濁剤であり、例えば有効成分をそれ自身
又は賦形剤、例えばマニトールと共に含有する凍結乾燥
製剤の場合には使用する前に懸濁剤を調整することが出
来る。医薬製剤は滅菌することが出来更に／又は補助
剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤化剤及び／又は乳化
剤、溶解剤、浸透圧調整用の塩及び／又は緩衝剤を含有
する。所望により更に医薬的に有効な成分を含有するこ
との出来る本発明の医薬製剤は、自体公知の方法によ
り、例えば通常の混合、造粒、被覆、溶解又は凍結乾燥
プロセスにより調整出来更に約０．１〜１００％、特に
約１％〜約５０％の有効成分を、凍結乾燥製剤の場合に
は約１００％までの有効成分を含有する。
【００４８】非経口投与に適した製品は、第一に水溶性
の形態による有効成分の水性溶液、例えば水溶性の医薬
的に許容し得る塩の形態の水性溶液更に又有効成分の懸
濁液、例えば油性注入懸濁液であり、この場合適当な新
油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、
又は合成脂肪エステル、例えばオレイン酸エチル及びト
リグリセリドが用いられ、或は又粘度を増加する物質、
例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビ
トール及び／又はデキストラン及び所望により安定化剤
を含有する水性注入懸濁液である。
【００４９】経皮適用に対する適当な製剤は、有効量の
本発明の化合物及び担体を含有する。好都合な担体に
は、ホストの皮膚を通過するのを助成する生理学的に有
効な吸収性の溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置
は、包帯の形態でありこの包帯は基材、化合物及び所望
により担体、所望により化合物をホストの皮膚に一定の
速度及び予め定めた速度で長期にわたって送り込む為の
速度調節バリヤー及び該装置を皮膚に取付ける為の手段
を含んでなる。
【００５０】本発明は又好ましくは医薬製剤を提供する
ことにより、カルシウム代謝の障害に起因する疾患の治
療に対する式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明に係
る式Ｉの化合物の用量は、種々の因子、例えば投与形
態、種、年令及び／又は固体の条件に依存し得る。単一
用量は、例えば非経口投与の場合には体重１kg当り約
０．０１〜約０．１mg、好ましくは０．０２〜０．０８
mgであり更に経口投与の場合には体重１kg当り約０．２
〜約２．５mg、好ましくは０．３〜１．５mgである。従
って好ましい単一用量は非経口投与の場合には約０．５
〜５．０mgに達し更に経口投与の場合には約１０〜１０
０mgに達する。経口投与の場合の日用量は、体重約７０
kgの温血動物に対し体重１kg当り約０．２５〜約１０m
g、好ましくは約２０mg〜約５００mgである。
【００５１】更に以下に本発明の実施例を示す；温度は
摂氏度で与えられ圧力はミリバールで示される。
【００５２】
【実施例】例１ ：３．５ｇ（０．００７３mol)のＮ−（３−フェノ
キシプロピル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノーメタン
ジホスホン酸テトラエチルエステルを、３０mlのジクロ
ロメタンに溶解し、次いで４．７ml（０．０３６mol ）
のトリメチルブロモシランを添加する。室温で７２時間
後、溶剤を減圧下で除去する。残存オイルを、加温９５
％水性メタノール中に溶解する。冷却後、融点２１１〜
２１２°（分解）を有するＮ−（３−フェノキシプロピ
ル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸
を得る。
【００５３】出発物質は次のようにして得ることが出来
る：１６．５ｇ（０．１mol ）のＮ−（３−フェノキシ
プロピル）−Ｎ−メチル−アミン及び１５．０ml（０．
１mol ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを１２０°で１８時間攪伴する。減圧下で蒸留
後、沸点６４〜６７°（０．００１ミリバール）を有す
るＮ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチル−ホル
ムアミドジメチルアセタールを得る ２．４３ｇ（０．００８mol ）のアミノメチレンジホス
ホン酸テトラエチルエステル及び１．９１ｇ（０．００
８mol ）のＮ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチ
ル−ホルムアミドジメチルアセタールを、３０mlのテト
ラヒドロフランに溶解し次いで５時間還流しながら攪伴
する。減圧下で溶剤を除去した後、原料のＮ−（３−フ
ェノキシプロピル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタ
ンジホスホン酸、テトラエチルエステルを得、これは更
に精製することなく使用することが出来る。例２ ：４．０ｇ（０．００８mol ）のＮ−（２−フェニ
ルチオエチル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジ
ホスホン酸テトラエチルエステルを、３０mlのジクロロ
メタンに溶解し、次いで５．２ml（０．０４０mol ）の
トリメチルブロモシランを添加する。室温で７２時間
後、溶剤を減圧下で除去する。残存オイルを加温９５％
水性メタノールに溶解する。冷却後、融点２１５〜２１
６°（分解）を有するＮ−（２−フェニルチオエチル）
−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸を得
る。
【００５４】出発物質は次のようにして得ることが出来
る：８．０ｇ（０．０４８mol ）のＮ−（２フェニルチ
オエチル）−Ｎ−メチル−アミン及び７．０ml（０．０
４８mol ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールを、１２０°で１８時間攪伴する。減圧下で蒸
留後、沸点８５〜８９°（０．００１ミリバール）のＮ
−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチル−ホルムア
ミドジメチルアセタールを得る。
【００５５】２．４３ｇ（０．００８mol ）のアミノメ
チレンジホスホン酸テトラエチルエステル及び１．９３
ｇ（０．００８mol ）のＮ−（２−フェニルチオエチ
ル）−Ｎ−メチル−ホルムアミドジメチルアセタール
を、３０mlのテトラヒドロフランに溶解し次いで５時間
還流しながら攪伴する。減圧下で溶剤を除去した後、原
料のＮ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチル−ホ
ルムアミジノメタンジホスホン酸テトラエチルエステル
を得、これは更に精製することなく使用することが出来
る。
【００５６】例３：２．９ｇ（０．００６５mol ）のＮ
−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジ
ノメタンジホスホン酸テトラエチルエステルを、３０ml
のジクロロメタンに溶解し、次いで４．２ml（０．０３
２５mol ）のトリメチルブロモシランを添加する。室温
で７２時間後、溶剤を減圧下で除去する。残存オイルを
加温９５％水性メタノールに溶解する。冷却後、融点２
２３〜２２４°（分解）を有するＮ−（２−フェニルエ
チル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン
酸を得る。
【００５７】出発物質は次のようにして得ることが出来
る：６．７６ｇ（０．０５０mol ）のＮ−（２−フェニ
ルエチル）−Ｎ−メチル−アミン及び７．４ml（０．０
５０mol ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールを、１２０°の浴中１８時間還流しながら攪伴
する。減圧下で蒸留後、沸点５２〜５４°（０．００１
ミリバール）を有するＮ−（２−フェニルエチル）−Ｎ
−メチル−ホルムアミドジメチルアセタールを得る。
【００５８】３．０３ｇ（０．０１mol ）のアミノメチ
レンジホスホン酸テトラエチルエステル及び２．１ｇ
（０．０１mol ）のＮ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−
メチル−ホルムアミドジメチルアセタールを、３０mlの
テトラヒドロフランに溶解し次いで５時間還流しながら
攪伴する。減圧下で溶剤を除去した後、原料のＮ−（２
−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタ
ンジホスホン酸テトラエチルエステルを得、これは更に
精製することなく使用することが出来る。
【００５９】例４：３．０ｇ（０．００６８mol ）のＮ
−（３−フェノキシプロピル）アミノメタンジホスホン
酸テトラエチルエステルを、２０mlのジクロロメタンに
溶解し、次いで４．４ml（０．０３４３mol ）のトリメ
チルブロモシランを添加する。室温で７２時間後、溶剤
を減圧下で除去する。残存オイルを加温９５％水性メタ
ノールに溶解する。冷却後、融点２２６〜２２８°（分
解）を有するＮ−（３−フェノキシプロピル）アミノメ
タンジホスホン酸を得る。
【００６０】出発物質は次のように調製することが出来
る：３．０３ｇ（０．０１mol ）のアミノメチレンジホ
スホン酸テトラエチルエステル、２．３ｇ（０．０１mo
l ）の３−フェノキシプロピルブロミド及び１．４ｇ
（０．０１mol ）の炭酸カリウムを、５０mlのジオキサ
ンに溶解し次いで２４時間還流しながら攪伴する。溶剤
の大部分を留去し次いで残留物を水及び酢酸エチル間に
分配する。有機層を分離し、水で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥し次いで蒸発乾固し、原料のＮ−（３−フェノキ
シプロピル）アミノメタンジホスホン酸テトラエチルエ
ステルを得、これは更に精製することなく使用出来る。
【００６１】例５：例１〜４に記載したと同様の方法で
以下の化合物を製造することが出来る： （ａ）Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸、融
点２０４〜２０５℃； （ｂ）Ｎ−〔３−（４−メチルフェノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸；及
び （ｃ）Ｎ−〔３−（４−メトキシフェノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン
酸。
【００６２】例６：４．７ｇ（０．００８４mol ）のＮ
−〔３−（４−クロロフェノキシ）プロピル〕−Ｎ−メ
チル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸テトラエチル
エステルを、３０mlのジクロロメタンに溶解し、次いで
５．５ml（０．０４２mol ）のトリメチルブロモシラン
を添加する。室温で７２時間後、溶剤を減圧下で除去す
る。残存オイルを、加温９５％水性メタノール中に溶解
する。冷却後、融点２０４〜２０５℃（分解）を有する
Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）プロピル〕−Ｎ−
メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸を得る。
【００６３】出発物質を次のように調製する：４．０ｇ
（０．０２mol ）のＮ−〔３−（４−クロロフェノキ
シ）プロピル〕−Ｎ−メチル−アミン及び３．０ml
（０．０２mol ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールを１２０℃で１８時間攪伴する。減圧下
で蒸留後、沸点９２℃（０．００５ミリバール）を有す
るＮ−〔３−（４−クロロフェノキシ）プロピル〕−Ｎ
−メチル−ホルムアミドジメチルアセタールを得る。
【００６４】２．５４ｇ（０．００８４mol ）のアミノ
メチレンジホスホン酸テトラエチルエステル及び２．３
０ｇ（０．００８４mol ）のＮ−〔３−（４−クロロフ
ェノキシ）プロピル〕−Ｎ−メチル−ホルムアミドジメ
チルアセタールを、３０mlのテトラヒドロフランに溶解
し次いで５時間還流しながら攪伴する。減圧下で溶剤を
除去した後、原料のＮ−〔３−（４−クロロフェノキ
シ）プロピル〕−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジ
ホスホン酸テトラエチルエステルを得、これは更に精製
することなく使用出来る。
【００６５】例７：各々５０mgのＮ−（３−フェノキシ
プロピル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホス
ホン酸又はその塩、例えばジナトリウム塩を含有する錠
剤を次のように調製することが出来る： 組成（１０，０００個の錠剤） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ じゃがいもデンプン ３２５．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ 二酸化ケイ素（微粉末） ２０．０ｇ エタノール 適量 有効成分を、ラクトース及び２９２ｇのじゃがいもデン
プンと混合し、次いで混合物をゼラチンのエタノール性
溶液で湿潤し次いで篩で造粒する。粒質物を乾燥後、じ
ゃがいもデンプンの残り、ステアリン酸マグネシウム及
び二酸化ケイ素を混合し次いで混合物を圧縮して各々重
量１４５．０mg及び５０．０mgの有効成分を含有する錠
剤を得、これを所望により用量を更に微細に調節する為
に切り目を設けることも出来る。
【００６６】例８：各々１００mgのＮ−（３−フェノキ
シプロピル）−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホ
スホン酸又はその塩、例えばジナトリウム塩を含有する
ラッカーを塗った錠剤を次のように調製することが出来
る。 組成（１，０００個のラッカーを塗った錠剤に対し） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ とうもろこしデンプン ７０．０ｇ タルク ８．５ｇ ステアリン酸カルシウム １．５ｇ ヒドロキシプロピローズ ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適量 塩化メチレン 適量 有効成分ラクトース及び４０ｇのとうもろこしデンプン
を混合し、１５ｇのとうもろこしデンプン及び水から調
製した（加熱による）ペーストで湿潤し次いで造粒す
る。粒質物を乾燥し次いで残りのとうもろこしデンプ
ン、タルク及びスアリン酸カルシウムを添加し次いで粒
質物と混合する。混合物を圧縮し錠剤（重量：２８０m
g）を得、この錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの溶液及び塩化メチレンのセラックを用いてラッ
カー仕上げする；ラッカー塗装した錠剤の最終重量は２
８３mgである。
【００６７】例９：各々１００mgの有効成分、例えばＮ
−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチル−ホルムア
ミジノメタンジホスホン酸又はその塩、例えばジナトリ
ウム塩を含有する硬ゼラチンカプセル剤を例えば次のよ
うに調製することが出来る：組成 （１，０００個のカプセル剤に対し） 有効成分 １００．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ メッシュ巾０．２mmを有する篩を用い、ラウリル硫酸ナ
トリウムを、凍結乾燥した有効成分上に篩別する。二種
の成分を蜜に混合する。マイクロクリスタリンセルロー
スを、次いでメッシュ巾０．９mmの篩を通して混合物上
に篩別する。混合物を再び蜜に１０分間混合する。最後
に、ステアリン酸マグネシウムは、メッシュ巾０．８mm
を用いて篩別する。更に３分間混合した後、得られた３
９０mgの組成物をサイズ０の硬ゼラチンカプセル剤の各
々に充填する。
【００６８】例１０：Ｎ−（３−フェノキシプロピル）
−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸又は
その塩の一種の０．２％の注入又は浸剤溶液は、例えば
次のように調製することが出来る：組成 （１，０００個のアンプル剤に対し） 有効成分 ５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ ホスフェイト緩衝液pH７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水を加えて２５００．０mlとする 有効成分を１，０００mlの水に溶解し次いで溶液をマイ
クロフィルターを通してロ過する。緩衝溶液を添加し次
いで混合物を、水を用いて２５００mlに調製する。各々
の場合２．０又は５．０mgの有効成分をそれぞれ含有す
るガラス又はプラスチックアンプルに１．０〜２．５ml
を各々の場合充填することにより用量単位形態を調製す
る。
【００６９】例１１：例２〜６の一つに従った式Ｉの別
の化合物を含有する医薬製剤も、例７〜例１０に記載し
たと同様の方法で調製することも出来る。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は芳香族基であり、Ｘはオキシ、チオ、ス
    ルフィニル、スルホニル又は共有結合であり、ａｌｋ1
    は二価の脂肪族基であり、Ｒ2 は水素又は一価の脂肪族
    基であり、ｎは１であるか、又はＸがオキシ、チオ、ス
    ルフィニル又はスルホニルの場合には、ｎはまた０であ
    ってよい）で表わされるＮ−置換アミノメタンジホスホ
    ン酸又はその塩。
  2. 【請求項２】 前記式Ｉ中、Ｒ1 がフェニル又はナフチ
    ル基であり、（この基は、未置換であるか又は低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒド
    ロキシル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選ばれ
    た置換基によりモノー、ジーもしくはトリー置換されて
    いる）、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル
    又は共有結合であり、ａｌｋ1 は低級アルキレンであ
    り、Ｒ2は水素、低級アルキル又は低級アルケニルであ
    り、ｎは１であるか、又はＸがオキシ、チオ、スルフィ
    ニル又はスルホニルである場合、ｎはまた０であっても
    よい、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 前記式Ｉ中、Ｒ1 はフェニル基であり
    （この基は未置換であるか、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、
    Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキレンジオキ
    シ、ヒドロキシル、ハロゲン及びトリフルオロメチルか
    ら選ばれた置換基によりモノーもしくはジ置換されてい
    る）、Ｘはオキシ、チオ、スルホニル又は共有結合であ
    り、ａｌｋ1 は、Ｃ2 〜Ｃ6 アルキレンであり、Ｒ2 は
    水素又はＣ 1 〜Ｃ4 アルキルであり、ｎは１であるか、
    又はＸがオキシ、チオ、又はスルホニルである場合、ｎ
    はまた０であってもよい、請求項１記載の化合物又はそ
    の塩。
  4. 【請求項４】 前記式Ｉ中、Ｒ1 はフェニルであり、
    （これは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1
    〜Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフル
    オロメチルにより置換されている）、Ｘはオキシ、チ
    オ、又は共有結合であり、ａｌｋ1 はＣ2 〜Ｃ4 アルキ
    レンであり、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
    り、ｎは１であるか、又はＸはオキシ又はチオである場
    合、ｎは０であってもよい。請求項１記載の化合物又は
    その塩。
  5. 【請求項５】 前記式Ｉ中、Ｒ1 はフェニルであり（こ
    れは未置換であるか又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
    4 アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換され
    ている）、Ｘはオキシ又はチオでありａｌｋ1 はＣ2 〜
    Ｃ4 アルキレンであり、Ｒ2 は水素又はＣ1 〜Ｃ3 アル
    キルであり、更にｎは１である、請求項１記載の化合物
    又はその塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−
    メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸である請求
    項１記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−
    メチル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸である請求
    項１記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチ
    ル−ホルムアミジノメタンジホスホン酸である請求項１
    記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミノ
    メタンジホスホン酸である請求項１記載の化合物又はそ
    の医薬として許容され得る塩。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）
    プロピル〕−Ｎ−メチル−ホルムアミジノメタンジホス
    ホン酸である請求項１記載の化合物又はその医薬として
    許容され得る塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の化
    合物及び少なくとも一種の医薬として許容され得る担体
    を含んでなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 動物又は人の治療方法に用いる為の請
    求項１〜１０項のいずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 カルシウム代謝の疾患に関連し得る症
    状の治療に於いて使用する為の請求項１〜１０項のいず
    れかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 医薬組成物の製造の為の請求項１〜１
    ０項のいずれかに記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 カルシウム代謝の疾患に関連され得る
    症状の治療に対し、医薬組成物の製造の為請求項１〜１
    ０項のいずれかに記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１に係る式Ｉの化合物又はその
    塩の製造方法であって、 ａ）次式II: 【化２】 （式中、Ｒ1 ，ｎ，Ｘ，ａｌｋ1 及びａｌｋ2 は先に定
    義した意味と同じであり、Ｘ1 は官能的に変形されたホ
    スホノ基であり、更にＸ2 は遊離であるか、または官能
    的に変形されたホスホノ基である）で表わされる化合物
    において、官能的に変形されたホスホノ基Ｘ1 およびも
    しも適当な場合、Ｘ2 を遊離ホスホノ基に変換するか、
    又は ｂ）ｎが１である式Ｉの化合物を製造するため、次式II
    I ： 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｘ，ａｌｋ1 およびＲ2 は式Ｉのもとで
    定義された意味と同じである）で表わされる化合物又は
    その官能的誘導体を、次式IV： 【化４】 で表わされる化合物、又はその適当な塩と反応させる
    か、又は ｃ）ｎが０である式Ｉの化合物を製造するため、次式II
    Ia： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｘおよびａｌｋ1 は式Ｉのもとで定義さ
    れた意味と同じであり、さらにＹ3 は反応性エステル化
    ヒドロキシである）で表わされる化合物を、次式IVa: 【化６】 （式中、Ｒ2 は式Ｉのもとで定義された意味と同じであ
    る）で表わされる化合物又はその適当な塩と反応させ；
    更に所望により、得られた化合物を式Ｉの他の化合物に
    変換し、プロセスに従って得られ得る異性体混合物を個
    々の成分に分離し更に特に好ましい異性体を単離しおよ
    び／又はプロセスに従って得られ得る遊離化合物を塩に
    変換するか、またはプロセスに従って得られる塩を対応
    する遊離化合物に変換することを含んでなる前記方法。
JP4225966A 1991-08-27 1992-08-25 Ｎ−置換アミノメタンジホスホン酸 Pending JPH05222074A (ja)

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