JPH05222082A - 多環式接合体 - Google Patents

多環式接合体

Info

Publication number
JPH05222082A
JPH05222082A JP4296718A JP29671892A JPH05222082A JP H05222082 A JPH05222082 A JP H05222082A JP 4296718 A JP4296718 A JP 4296718A JP 29671892 A JP29671892 A JP 29671892A JP H05222082 A JPH05222082 A JP H05222082A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
staurosporine
acid
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4296718A
Other languages
English (en)
Inventor
Oskar Wacker
バッカー オスカー
Peter Traxler
トラクスラー ペーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH05222082A publication Critical patent/JPH05222082A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
    • C07H15/23—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with only two saccharide radicals in the molecule, e.g. ambutyrosin, butyrosin, xylostatin, ribostamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉのスタウロスポリン誘導体： 〔式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシル、低級アルコキシま
たはオキソ、Ｒ2 は下記式IIの基： 式II中の糖成分の配置はＤ−グルコース、Ｄ−ガラクト
ースまたはＤ−マンノースに由来し、Ｒ3 は水素、ヒド
ロキシルなど、Ｒ4 はヒドロキシル、低級アルカノイル
オキシなど、Ｒ5 は水素又は低級アルキル、Ｒ6 及びＲ
7 は遊離であるか又は脂肪族カルボン酸によりエステル
化されたヒドロキシルなどを示す〕 【効果】 上記の化合物はプロテインキナーゼＣ酵素に
対する顕著で且つ選択的な阻害作用を有し、特に抗腫瘍
作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ムラミン酸誘導体と共
有結合的に接合したスタウロスポリン誘導体、それらの
製造方法、それらの化合物を含有する医薬品、および温
血動物の療法処置へのそれらの化合物の利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物のもとになる物質である
スタウロスポリンは、ストレプトマイセス・スタウロス
ポレウス（Streptomyces staurosporeus）AWAYA, TAKAH
ASHIおよびOMURA 、sp. nov. AM 2282の培養物から1977
年に単離され〔S. Omuraら、J.Antibiot. 30, 275-281
(1977)参照〕、抗菌活性について試験された。この時
点で、該化合物が酵母様微生物と真菌に対して活性であ
る（MIC 約 3〜25 mcg/ml ）ことも発見された。最近、
広範囲のスクリーニング〔T. Tamaokiら、Biochem. and
Biophys. Research Commun. 135 (2), 397-402 (198
6) 参照〕により、スタウロスポリンがプロテインキナ
ーゼＣ（ラット脳由来）に対する強力な阻害作用を有す
ることが示されている。
【０００３】リン脂質とカルシウムに依存性であるプロ
テインキナーゼＣは、数種類の形態で細胞の内側に見つ
けることができ、そしてシグナル伝達、増殖および分
化、並びにホルモンや神経伝達物質の分泌といった基本
的過程に関与している。既に知られるように、この酵素
は、細胞膜のリン脂質の受容体依存性加水分解を介し
て、または或る種の腫瘍促進性活性成分との直接相互作
用により活性化される。受容体依存性シグナル伝達に対
する細胞の感受性は、実質的にはプロテインキナーゼＣ
の活性（シグナル伝達物質としての）を変えることによ
って影響され得る。プロテインキナーゼＣの活性に影響
を与えることができる化合物は、抗腫瘍活性、抗炎症活
性、免疫活性調節性および抗菌活性成分として用いるこ
とができ、そして更に動脈硬化症並びに心血管系および
中枢神経系の病気に対する薬剤としても興味あるもので
ある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】スタウロスポリンはプ
ロテインキナーゼＣに対して強力な阻害作用を有するけ
れども（上記参照）、それは他のプロテインキナーゼの
強力な阻害剤でもあり、従って、療法適用にとって必要
である選択性を持たない。本発明の目的は、プロテイン
キナーゼＣに対するスタウロスポリンの阻害活性を選択
的に保持しながらも、他のプロテインキナーゼに関する
活性が実質的に少ない新規スタウロスポリン誘導体を提
供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、プロテ
インキナーゼＣに対して非常に有力な阻害活性を有する
が、オーダーがより高い濃度においてのみ他のプロテイ
ンキナーゼを阻害する化合物が、ムラミン酸誘導体への
スタウロスポリン誘導体の共有結合によって得られるこ
とが発見された。
【０００６】特に、本発明は、式Ｉ：
【化５】 〔上式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ
またはオキソであり、そしてＲ2 は式IIの基：
【化６】 であり、ここで糖成分の配置はＤ−グルコース、Ｄ−ガ
ラクトースまたはＤ−マンノースに由来し、Ｒ3 は水
素、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシ、またはベンジルオキシ、ベンゾイルオキシもし
くはフェニルオキシであって、前記最後の３つの基は各
々非置換であるかまたはフェニル成分においてハロゲン
により、ヒドロキシルにより、トリフルオロメチルによ
り、低級アルキルによりもしくは低級アルコキシにより
置換されており、Ｒ4 はヒドロキシル、低級アルカノイ
ルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイル
アミノ、またはベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカル
ボニルアミノもしくはフェニルオキシカルボニルアミノ
であって、前記最後の３つの基は各々非置換であるかま
たはフェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシ
ルにより、トリフルオロメチルにより、低級アルキルに
よりもしくは低級アルコキシにより置換されており、Ｒ
5 は水素または低級アルキルであり、Ｒ6 は、遊離であ
るかまたは脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりエステル
化されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニルオキ
シ；低級アルキルスルホニルオキシ；遊離であるかまた
は脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりアシル化されたア
ミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；アジド；また
はベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、
ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノも
しくはフェニルスルホニルオキシであって、前記最後の
５つの基は各々非置換であるかまたはフェニル成分にお
いてハロゲンにより、ヒドロキシルにより、トリフルオ
ロメチルにより、低級アルキルによりもしくは低級アル
コキシにより置換されており、そしてＲ7 は、遊離であ
るかまたは脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりエステル
化されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニルオキ
シ；低級アルキルスルホニルオキシ；アジド；遊離であ
るかまたは脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりアシル化
されたアミノ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルア
ミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；カルバモイル
アミノ；またはベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカル
ボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイル
アミノ、ベンジルアミノもしくはベンジルオキシカルボ
ニルアミノであって、前記最後の６つの基は各々非置換
であるかまたはフェニル成分においてハロゲンにより、
ヒドロキシルにより、トリフルオロメチルにより、低級
アルキルにより、低級アルコキシによりもしくは低級ア
ルコキシカルボニルにより置換されている〕により表さ
れるスタウロスポリン誘導体；少なくとも１つの塩形成
性基を有する該化合物の酸付加塩；それらの製造方法；
それらの化合物を含有する医薬品；および温血動物の療
法処置へのそれらの利用に関する。
【０００７】上記および下記において接頭語「低級」を
有する基は、７個以下、好ましくは４個以下のＣ原子を
含む。低級アルコキシＲ1 は、好ましくはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシまたはブトキシである。立体的観点
から、基Ｒ1 はαまたはβ位にあることができる。
【０００８】糖成分の配置がＤ−グルコースに由来する
式IIの基が好ましい。それらの基は式III の基である。
【化７】
【０００９】式IIおよびIII の基において、Ｃ−Ｒ5 原
子上の配置は、非対称的置換の場合、即ちＲ5 が水素以
外のものである場合、Ｌまたは好ましくはＤであり、そ
して基Ｒ3 は、Ｒ3 がＯＨである場合はαまたはβ位に
あり、そしてＲ3 がＯＨでない場合は好ましくはα位に
ある。
【００１０】式Ｉの化合物は、式IVを有するムラミン酸
の誘導体として見なすこともできる。
【化８】
【００１１】対応するアシル基は「ムラミル」と呼称さ
れる。（Ｌ）−ムラミン酸は *Ｃ−ＣＨ3 上に非天然の
（Ｌ）配置を有する。デメチルムラミン酸は、メチル基
が水素原子により置き換えられた式IVの化合物について
の呼称である。ホモムラミン酸はメチル基がエチル基に
より置き換えられた式IVの化合物についての呼称であ
る。式Ｉの化合物はムラミン酸誘導体のまたはそのジア
ステレオマーのアミドであることも判る。
【００１２】低級アルカノイルオキシＲ3 は、好ましく
はアセトキシまたはプロピオニルオキシである。低級ア
ルコキシＲ3 は、好ましくはメトキシまたはエトキシで
ある。ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェニ
ルオキシＲ3 は、好ましくは非置換である。しかしなが
ら、それらの基は１個または複数個、ただし一般には３
個以下の同一のまたは異なる上述のフェニル置換基によ
り置換されてもよい。フェニル置換基としてのハロゲン
は、好ましくはフッ素、塩素または臭素であるが、更に
ヨウ素でもよい。フェニル成分の置換基としての低級ア
ルキルは、好ましくはメチルである。フェニル置換基と
しての低級アルコキシは、好ましくはメトキシである。
【００１３】低級アルキルアミノＲ4 は、好ましくはメ
チルアミノまたはエチルアミノである。ジ低級アルキル
アミノＲ4 は、好ましくはジメチルアミノまたはジエチ
ルアミノである。低級アルコキシカルボニルアミノＲ4
は、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニルアミノで
ある。Ｃ2 −Ｃ20アルカノイルアミノＲ4 は、好ましく
はアセチルアミノまたはプロピオニルアミノである。ベ
ンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまた
はフェニルオキシカルボニルアミノＲ4 は、好ましくは
非置換である。しかしながら、それらの基は１個または
複数個、ただし一般に３個以下の同一のまたは異なる上
述のフェニル置換基により置換されてもよい。低級アル
キルにより置換されているフェニルスルホニルオキシ
は、好ましくはｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００１４】低級アルキルＲ5 は、好ましくはメチルで
あり、更にはエチルである。エステル化ヒドロキシルま
たはアシル化アミノＲ6 もしくはＲ7 のエステル化成分
としての脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸は、特に、非置換
の脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸、特にＣ2 −Ｃ22アルカ
ン酸またはＣ2 −Ｃ22アルケン酸、主として直鎖Ｃ2 −
Ｃ22アルカン酸または直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸、好ま
しくは酢酸またはプロピオン酸であるが、更に、特に基
Ｒ7 に関する時は、例えばラウリン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸またはオレイン酸でもある。
【００１５】低級アルコキシカルボニルオキシＲ6 また
はＲ7 は、例えばtert−ブチルオキシカルボニルオキシ
である。低級アルキルスルホニルオキシＲ6 またはＲ7
は、好ましくはメチルスルホニルオキシである。ベンゾ
イルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾ
イルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたはフ
ェニルスルホニルオキシＲ6 もしくはＲ 7 またはベンジ
ルアミノＲ7 は、好ましくは非置換である。しかしなが
ら、それらの基は１個または複数個、ただし一般に３個
以下の同一のまたは異なる上述のフェニル置換基により
置換されていてもよい。
【００１６】少なくとも１つの塩形成性基、基Ｒ4 また
はＲ7 として例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、
例えば無機強酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、ま
たは適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば
脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、例えばトリフル
オロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、またはアミノ
酸、例えばアルギニンもしくはリジン、芳香族カルボン
酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−ア
セトキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル
酸、アリール−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸も
しくは桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、例えばニコチ
ン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例え
ばメタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えばベンゼン
−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン
酸と共に酸付加塩を形成することができる。複数の塩基
性基が存在する場合、モノまたはポリ酸付加塩が形成さ
れ得る。
【００１７】単離または精製のため並びに中間体として
この先使われる化合物の場合には、医薬上適当でない塩
を使用することも可能である。しかしながら、医薬上利
用可能な非毒性の塩のみが療法用途に使われるので、そ
れらが好ましい。遊離形とその塩（中間体として、例え
ば新規化合物の調製においてまたはそれらの同定のため
に利用できるそれらの酸付加塩をも含む）の形の新規化
合物との密接な関係のため、上記および下記において遊
離化合物は、適当であれば、対応する塩を意味するもの
として同様に解釈される。
【００１８】式Ｉの化合物は価値ある薬理学的性質を有
し、例えば、それらは酵素プロテインキナーゼＣの選択
的阻害剤である。プロテインキナーゼＣに対する阻害作
用を決定するためには、T. Uchida およびC.R. Filburn
によりJ. Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984)において
記載された手順に従って精製された、ブタの脳からのプ
ロテインキナーゼＣを使用する。プロテインキナーゼＣ
に対する式Ｉの化合物の阻害作用は、D. Fabbro ら、Ar
ch. Biochem. Biophys. 239 , 102-111 (1985)の方法論
によって測定する。この試験において、式Ｉの化合物
は、約0.001 〜0.05μモル／リットルのＩＣ50濃度にお
いてプロテインキナーゼＣを阻害する。対比して、式Ｉ
の化合物は他の酵素、例えばプロテインキナーゼＡ、プ
ロテインホスホリラーゼキナーゼおよびプロテインチロ
シンキナーゼを、ずっと高い濃度、例えば100 倍高い濃
度でしか阻害しない。これは式Ｉの化合物の選択性を証
明する。
【００１９】上記のプロテインキナーゼＣに対する阻害
作用に基づいて既に予想されるように、式Ｉの化合物は
抗増殖特性を有する。この抗増殖性質は、下記の別の実
験において直接証明することができる。この実験では、
ヒトT24 膀胱癌細胞の増殖に対する式Ｉの化合物の阻害
作用を測定する。５％(v/v) ウシ胎児血清が添加された
「イーグル最少必須培地」中で37℃で且つ空気中５体積
％のCO2 の湿潤インキュベーター中でそれらの細胞をイ
ンキュベートする。癌細胞（1000〜1500個）を96穴のミ
クロタイタープレートに移し、前記条件下で一晩インキ
ュベートする。試験物質の連続希釈液を第１日に添加す
る。前記条件下でプレートを５日間インキュベートす
る。この期間中に、対照培養物は少なくとも４回の細胞
分裂を行う。インキュベーション後、3.3 ％(w/v) 水性
グルタルアルデヒド溶液を使って細胞を固定し、水洗
し、そして0.05％(w/v) 水性メチレンブルー溶液で染色
する。すすぎ後、３％(w/v) 水性塩酸を使って染料を溶
出させる。この後、光度計(Titertek multiskan)を使っ
てウエルあたりの光学濃度（ＯＤ）（これは細胞の数に
正比例する）を665 nmで測定する。次の式を使ってＩＣ
50値をコンピューターシステムにより算出する。
【００２０】
【数１】 ＩＣ50値は、インキュベーション期間の終了時のウエル
あたりの細胞の数が対照の培養物中の細胞の数のわずか
50％である活性成分の濃度として定義される。式Ｉの化
合物については、こうして決定されたＩＣ50値は約0.01
〜0.4 μモル／リットルである。
【００２１】上記性質のため、式Ｉの化合物は、特に抗
腫瘍活性成分として、例えば膀胱癌の治療において利用
することができる。それらはまた、プロテインキナーゼ
Ｃ活性調節剤（モジュレーター）の場合において上述し
た更なる用途に適当であり、そして特に、プロテインキ
ナーゼＣ阻害に応答する病気の治療に利用することがで
きる。
【００２２】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3 がヒドロキ
シル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、また
はベンジルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはフェニル
オキシであって、前記最後の３つの基は各々非置換であ
るかまたはフェニル成分においてハロゲンにより、ヒド
ロキシルにより、トリフルオロメチルにより、低級アル
キルによりもしくは低級アルコキシにより置換されてお
り、そしてＲ4 がアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
2 −Ｃ20アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノもしくはフェニル
オキシカルボニルアミノであって、前記最後の３つの基
は各々非置換であるかまたはフェニル成分においてハロ
ゲンにより、ヒドロキシルにより、トリフルオロメチル
により、低級アルキルによりもしくは低級アルコキシに
より置換されており、そして／または、Ｒ6 が遊離であ
るかまたは非置換の脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によ
り、好ましくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルカン酸もしくは直鎖
Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸によりエステル化されたヒドロキ
シル；低級アルコキシカルボニルオキシ；低級アルキル
スルホニルオキシ；遊離であるかまたは非置換の脂肪族
Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸により、好ましくは直鎖Ｃ 2 −Ｃ
22アルカン酸もしくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸により
アシル化されたアミノ；低級アルコキシカルボニルアミ
ノ；アジド；またはベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ
カルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシ
カルボニルアミノもしくはフェニルスルホニルオキシで
あって、前記最後の５つの基は各々非置換であるかまた
はフェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシル
により、トリフルオロメチルにより、低級アルキルによ
りもしくは低級アルコキシにより置換されており、そし
てＲ7 が遊離であるかまたは非置換の脂肪族Ｃ2 −Ｃ 22
カルボン酸により、好ましくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルカン
酸もしくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸によりエステル化
されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニルオキ
シ；低級アルキルスルホニルオキシ；アジド；遊離であ
るかまたは非置換の脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によ
り、好ましくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルカン酸もしくは直鎖
Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸によりアシル化されたアミノ；低
級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；低級アルコ
キシカルボニルアミノ；カルバモイルアミノ；またはベ
ンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フ
ェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジル
アミノもしくはベンジルオキシカルボニルアミノであっ
て、前記最後の６つの基は各々非置換であるかまたはフ
ェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシルによ
り、トリフルオロメチルにより、低級アルキルにより、
低級アルコキシによりもしくは低級アルコキシカルボニ
ルにより置換されている化合物、特にＲ1 が水素である
上記の式Ｉの化合物、および少なくとも１つの塩形成性
基を有する該化合物の酸付加塩である。
【００２３】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1 が水素
であり、そしてＲ2 が式IIの基であって、式IIにおいて
Ｒ3 がヒドロキシル、好ましくはα位にあるベンジルオ
キシ、または好ましくはα位にある低級アルコキシであ
り、Ｒ4 が低級アルカノイルアミノであり、Ｒ5 が低級
アルキルまたは水素であり、Ｒ6 がヒドロキシルであ
り、そしてＲ7 がヒドロキシル、低級アルキルスルホニ
ルオキシ、アジドまたはアミノである化合物、および少
なくとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付加塩
である。
【００２４】特に好ましい式Ｉの化合物は、糖成分の配
置がＤ−グルコースに由来しそして／または *Ｃ原子の
ところが（Ｄ）配置を有する化合物、および少なくとも
１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付加塩である。
【００２５】非常に好ましいのは、糖成分の配置がＤ−
グルコースに由来し、Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 が
式IIの基であって、式IIにおいてＲ3 が水素、ヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、低級アルコキシまたは低級アル
カノイルオキシであり、Ｒ4が低級アルカノイルアミ
ノ、好ましくはＣ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノであり、
Ｒ5 が低級アルキル、好ましくはＣ1 −Ｃ4 アルキル、
または水素であり、Ｒ6がヒドロキシルまたは低級アル
カノイルオキシであり、そしてＲ7 がヒドロキシル、低
級アルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホ
ニルオキシ、アジド、アミノまたは24個までのＣ原子を
有するアルカノイルオキシである式Ｉの化合物、および
Ｒ7 がｐ−トルエンスルホニルオキシである対応する化
合物、並びに少なくとも１つの塩形成性基を有する前記
化合物の酸付加塩である。
【００２６】特に非常に好ましい式Ｉの化合物は、糖成
分の配置がＤ−グルコースに由来し、Ｒ1 が水素であ
り、そしてＲ2 が式IIの基であって、式IIにおいてＲ3
がヒドロキシル、ベンジルオキシまたは低級アルコキシ
であり、Ｒ4 が低級アルカノイルアミノであり、Ｒ5 が
低級アルキルまたは水素であり、Ｒ6 がヒドロキシルで
あり、そしてＲ7 がヒドロキシル、低級アルキルスルホ
ニルオキシ、アジドまたはアミノである化合物、および
少なくとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付加
塩である。最も好ましい式Ｉの化合物は、実施例に記載
される化合物および少なくとも１つの塩形成性基を有す
る該化合物の酸付加塩である。
【００２７】式Ｉの化合物および少なくとも１つの塩形
成性基を有する該化合物の酸付加塩は、それ自体既知の
方法により製造される。本発明の製法は、式Ｖのアミ
ン：
【化９】 （上式中、Ｒ1 は上記で定義した通りの意味であるが、
ただし、必要であれば、Ｒ1 により表されるヒドロキシ
ル基は容易に除去可能なヒドロキシル保護基により保護
される）を、式VIのカルボン酸（ピラノース形）：
【化１０】 （上式中、置換基は上記で定義した通りであるが、ただ
し、必要であれば、式VIの化合物中に存在する遊離の官
能基は、反応に関与するカルボキシル基を除いて、容易
に除去可能な保護基により保護される）により、または
フラノース形の対応するカルボン酸により、またはそれ
の反応性カルボン酸誘導体によりアシル化し、式Ｉの所
望の最終生成物中に存在しない保護基を除去し、そし
て、所望であれば、生成した式Ｉの化合物を別の式Ｉの
化合物に変換し、または生成した少なくとも１つの塩形
成性基を有する式Ｉの化合物をその酸付加塩に変換し、
または生成した式Ｉの化合物の酸付加塩を遊離化合物に
変換し、そして／または生成した異性体混合物を分離す
ることを含んで成る。上記製法の手順を下記に詳細に説
明する。
【００２８】式VIのカルボン酸に対応するフラノース形
のカルボン酸は、例えば、式VIIIの化合物：
【化１１】 （上式中、Ｒ5 は上記で定義した通りであり、そしてＲ
9 およびＲ10は各々二価のヒドロキシル保護基であ
る）、または式IXの化合物：
【化１２】 （上式中、Ｒ5 およびＲ9 は上記で定義した通りであ
り、そしてＲ11はＣ1 −Ｃ 19アルキル、非置換のフェニ
ルであるかまたはフェニル成分においてハロゲンによ
り、保護されたヒドロキシルにより、トリフルオロメチ
ルにより、低級アルキルによりもしくは低級アルコキシ
により置換されたフェニルである）である。適当な二価
のヒドロキシル保護基Ｒ9 およびＲ10は、例えば、非置
換のまたは置換されたアルキリデンまたはシクロアルキ
リデン基、好ましくは非置換のまたは置換された低級ア
ルキルデン基、例えばエチリデン、プロピリデンもしく
は特にイソプロピリデン、または例えばフェニル成分の
パラ位において置換されることがあるベンジリデン、あ
るいはシクロアルキリデン基、例えばシクロペンチリデ
ンまたはシクロヘキシリデンである。
【００２９】一般的記載：式Ｉの最終物質は置換基、例
えばＲ3 ＝ベンジルオキシを含むことができる。この置
換基は、式Ｉの別の最終物質を調製するための出発物質
において保護基として使うこともできる。このため、本
明細書の範囲内では、特記しない限り、容易に除去可能
な基のようなもののみが、特に所望する式Ｉの最終物質
の一部を構成しない「保護基」と呼称される。容易に除
去可能な基によって最もよく保護される式VIの化合物中
の官能基は、主として遊離アミノ基であるが、遊離ヒド
ロキシル基もそうである。
【００３０】保護基、それらの導入およびそれらの除去
は、例えば "Protective Groups inOrganic Chemistr
y", Plenum Press, London およびNew York, 1973年 ;
"Methoden der organischen Chemie" ("Methods in Org
anic Chemistry"), Houben-Weyl, 第４版，15/I巻, Geo
rg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年 ;並びにTheodor
a W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthes
is", John Wiley & Sons ，New York, 1981年において
記載されている。保護基は、それらが容易に、即ち望ま
しくない二次反応が起こることなく、例えばソルボリシ
ス、還元、光分解によりまたは物理的条件下で、除去で
きることが特徴である。
【００３１】ヒドロキシル保護基の例は、アシル基、例
えば非置換であるかまたは例えばハロゲンにより置換さ
れた低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチ
ル、または炭酸モノエステルのアシル基、特にtert−ブ
チルオキシカルボニル、非置換のまたは置換されたベン
ジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルもしくはジフェニルメトキシカルボニル、
または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、更にトリ
チルもしくはホルミル、または有機ケイ素もしくは有機
スズ基、更には容易に除去可能なエーテル化基、例えば
tert−低級アルキル、例えばtert−ブチル、２−オキサ
−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環式炭化水素
基、特に１−低級アルコキシ−低級アルキルもしくは１
−低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメ
チル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチ
ルチオメチル、１−メチルチオエチルもしくは１−エチ
ルチオエチル、または５〜６個の環原子を有する２−オ
キサ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えばテト
ラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、ま
たは対応するチア同族体、更には非置換のもしくは置換
された１−フェニル−低級アルキル、例えば非置換のも
しくは置換されたベンジルもしくはジフェニルメチルで
あり、適当なフェニル置換基の例は、ハロゲン、例えば
塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシ、および／また
はニトロである。式Ｉの化合物の糖成分の１位にあるヒ
ドロキシル基Ｒ3 （Ｒ3 ＝ＯＨ）のための好ましい保護
基はベンジルである。
【００３２】保護されたアミノ基は、例えば、容易に開
裂可能なアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテ
ル化されたメルカプトアミノ、２−アシル低級アルカ−
１−エニルアミノ、シリルアミノ、またはスタンニルア
ミノ基の形であるか、またはアジド基としてである。
【００３３】対応するアシルアミノ基において、アシル
は、例えば、18個までの炭素原子を有する有機カルボン
酸のアシル基、特に非置換であるかまたは例えばハロゲ
ンによりもしくはアリールにより置換された低級アルカ
ンカルボン酸のアシル基、あるいは非置換であるかまた
は例えばハロゲンにより、低級アルコキシによりもしく
はニトロにより置換された安息香酸のアシル基、あるい
は炭酸モノエステルのアシル基である。そのようなアシ
ル基の例は、低級アルカノイル、例えばホルミル、アセ
チルまたはプロピオニル；ハロ−低級アルカノイル、例
えば２−ハロアセチル、特に２−クロロ−、２−ブロモ
−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−または
２，２，２−トリクロロ−アセチル；非置換であるかま
たは例えばハロゲンにより、低級アルコキシによりもし
くはニトロにより置換されたベンゾイル、例えばベンゾ
イル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル
または４−ニトロベンゾイル；低級アルキル基の１位に
おいて枝分かれしているかまたは１位もしくは２位にお
いて適当に置換されている低級アルコキシカルボニル、
特にtert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブ
チルオキシカルボニル；好ましくは非置換であるかまた
は例えば低級アルキルにより、特にtert−低級アルキル
により、例えばtert−ブチルにより、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、ヒドロキシルにより、ハ
ロゲンにより、例えば塩素により、および／またはニト
ロにより単置換もしくは多置換されたフェニルである１
個もしくは２個のアリール基を有するアリールメトキシ
カルボニル、例えば非置換のもしくは置換されたベンジ
ルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、または置換されたジフェニルメトキシカル
ボニル、例えばベンズヒドリルオキシカルボニルもしく
はジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル；ア
ロイルメトキシカルボニルであってアロイル基が好まし
くは非置換のベンゾイルであるかまたは例えばハロゲン
により、例えば臭素により置換されたベンゾイルである
アロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキシ
カルボニル；２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例
えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−
ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシカ
ルボニル；各置換基が互いに独立に、非置換のまたは例
えば低級アルキルにより、低級アルコキシにより、アリ
ールにより、ハロゲンによりもしくはニトロにより置換
されている15個以下のＣ原子を有する脂肪族、アリール
−脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基、例えば対応
する非置換のもしくは置換された低級アルキル、フェニ
ル−低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであ
る２−（三置換シリル）−エトキシカルボニル、例えば
２−トリ低級アルキルシリルエトキシカルボニル、例え
ば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−（ジ
−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル、また
はトリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば２−
トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【００３４】アミノ保護基として適当である他のアシル
基は、有機リン酸、ホスホン酸またはホスフィン酸のア
シル基、例えばジ−低級アルキルホスホリル、例えばジ
メチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジ−ｎ−プロ
ピルホスホリルもしくはジイソプロピルホスホリル；ジ
シクロアルキルホスホリル、例えばジシクロヘキシルホ
スホリル；非置換のもしくは置換されたジフェニルホス
ホリル、例えばジフェニルホスホリル；非置換であるか
もしくは例えばニトロにより置換されたジ（フェニル−
低級アルキル）ホスホリル、例えばジベンジルホスホリ
ルもしくはジ（４−ニトロベンジル）ホスホリル；非置
換のもしくは置換されたフェニルオキシフェニルホスホ
ニル、例えばフェニルオキシフェニルホスホニル；ジ低
級アルキルホスフィニル、例えばジエチルホスフィニ
ル；または非置換のもしくは置換されたジフェニルホス
フィニル、例えばジフェニルホスフィニルである。
【００３５】モノ−、ジ−または特にトリ−アリールメ
チルアミノ基であるアリールメチルアミノ基中のアリー
ル基は、特に、非置換のまたは置換されたフェニル基で
ある。このような基の例は、ベンジル−、ジフェニルメ
チル−および特にトリチル−アミノである。
【００３６】エーテル化メルカプト基により保護された
アミノ基中のエーテル化メルカプト基は、特にアリール
チオまたはアリール−低級アルキルチオであり、ここで
アリールは特に、非置換のフェニルであるかまたは例え
ば低級アルキルにより、例えばメチルもしくはtert−ブ
チルにより、低級アルコキシにより、例えばメトキシに
より、ハロゲンにより、例えば塩素により、および／ま
たはニトロにより置換されたフェニルである。対応する
アミノ保護基は、例えば４−ニトロフェニルチオであ
る。
【００３７】アミノ保護基として使用することができる
２−アシル−低級アルカ−１−エン−１−イル基中のア
シルは、例えば、低級アルカンカルボン酸のアシル基、
非置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、例え
ばメチルもしくはtert−ブチルにより、低級アルコキシ
により、例えばメトキシにより、ハロゲンにより、例え
ば塩素により、および／またはニトロにより置換された
安息香酸のアシル基、あるいは特に炭酸モノエステル、
例えば炭酸の低級アルキルモノエステルのアシル基であ
る。対応する保護基は、特に１−低級アルカノイルプロ
パ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロパ−
１−エン−２−イル、または１−低級アルコキシカルボ
ニルプロパ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシ
カルボニルプロパ−１−エン−２−イルである。
【００３８】好ましいアミノ保護基は、炭酸モノエステ
ルのアシル基、特にtert−ブチルオキシカルボニル、非
置換であるかまたは例えば指摘のように置換されたベン
ジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、または
２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、更にはトリチルま
たはホルミルである。
【００３９】近接のヒドロキシル基および／またはアミ
ノ基を一緒に保護する保護基を使用することも可能であ
り、潜在官能価の原理により反応が終わってしまう時に
はそのような保護基を所望の置換基に変換することも可
能である。例えば、糖成分の１位のヒドロキシル基Ｒ3
（Ｒ3 ＝ＯＨ）および２位のアミノ基Ｒ4 は、２−オキ
サゾリンの形で、式VII ：
【化１３】 （ここでＲ8 は低級アルキルまたは好ましくはフェニル
である）の保護基により一緒に保護することができる。
上記２−オキサゾリンは、自体既知の一連の工程によっ
て得ることができる。例えば、Ｒ3 がヒドロキシルであ
りそしてＲ4 がベンゾイルアミノである保護されたカル
ボキシル基を有する式VIの化合物を、まず塩化アセチル
中のHCl を使って１−塩化物に変換し、得られた化合物
を次いでコリジン中で銀塩、例えばAgNO3 で処理するこ
とができる。
【００４０】あるいは、Ｒ4 がベンゾイルアミノである
保護されたカルボキシル基を有する式VIの化合物を、ア
セトン中で塩化水素ガスと反応せしめることができる。
生成した２−オキサゾリン環の開裂〔これは特に式Ｉの
ｎ−ベンゾイル化合物（Ｒ4 ＝ベンゾイルアミノ）の調
製に適当である〕は、希酸、最良には２〜４のpH、例え
ばpH=3の希酸を使って、それ自体既知のワンポット反応
の形式で、例えば、酢酸イオン交換体、特にスルホニル
基を有する酢酸イオン交換体〔例えばAmberlite IR-120
（強酸性スルホ基を有するスチレン樹脂）またはDowex
50（ポリスチレンスルホン酸）〕または無機もしくは有
機強酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸もしくは
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、非置換であるか
または芳香環において置換されているフェニルスルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオ
ロ酢酸を使って行われる。この工程が水の存在下で行わ
れたならば、結果として１位に遊離ヒドロキシル基が得
られる。対比して、この工程がアルコール、例えばメタ
ノールの存在下で行われたならば、Ｒ3 が問題のアルコ
ールの残基である化合物が得られる。
【００４１】近接のヒドロキシル基Ｒ6 とＲ7 は、好ま
しくはアルキリデン、好ましくはイソプロピリデン、ま
たはベンジリデン基によって接合保護される。式Ｉの所
望の最終生成物の一部でない保護基は、それ自体既知の
方法で、例えば加溶媒分解、例えば加水分解、アルコー
ル分解もしくはアシドリシスを使って、または還元、特
に水添分解もしくは化学的還元を使って、段階的にまた
は同時に除去される。
【００４２】保護されたアミノ基は、自体既知でありそ
して保護基の性質に応じた様々な方法で、好ましくは加
溶媒分解または還元により、遊離にされる。２−ハロ−
低級アルコキシカルボニルアミノ（適当な場合には２−
ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を２−ヨー
ド−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換した後
に）、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、適当
な化学的還元剤、例えば適当なカルボン酸例えば水性酢
酸の存在下での亜鉛による処理により、開裂せしめるこ
とができる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求
核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウム
チオフェノラートで処理することにより分解することも
でき、そして４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノは、アルカリ金属ジチオニット、例えばナトリウムジ
チオニットで処理することにより分解することもでき
る。非置換のまたは置換されたジフェニルメトキシカル
ボニルアミノ、tert−低級アルコキシカルボニルアミノ
または２−三置換シリルエトキシカルボニルアミノは、
適当な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理す
ることにより遊離にすることができ；非置換のまたは置
換されたベンジルオキシカルボニルアミノは、水添分
解、即ち適当な水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存
在下での水素処理により遊離にすることができ；非置換
のまたは置換されたトリアリールメチルアミノまたはホ
ルミルアミノは、例えば、水の存在下または非存在下
で、酸、例えば無機酸、例えば塩化水素酸、または有機
酸、例えばギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸での処
理により遊離にすることができ；そして有機シリル基に
より保護されたアミノ基は、例えば加水分解またはアル
コール分解により遊離にすることができる。２−ハロア
セチル、例えば２−クロロアセチルにより保護されたア
ミノ基は、塩基の存在下でチオ尿素を用い、またはチオ
ラート塩、例えばチオ尿素のアルカリ金属チオラートを
用いて処理し、次いで形成した縮合生成物を加溶媒分
解、例えばアルコール分解または加水分解することによ
り遊離にすることができる。２−置換シリルエトキシカ
ルボニルにより保護されたアミノ基は、フッ化物アニオ
ンを生じるフッ化水素酸の塩での処理によっても遊離ア
ミノ基に変換することができる。
【００４３】適当なアシル基により、有機シリル基によ
りまたは非置換のもしくは置換された１−フェニル−低
級アルキル基により保護されたヒドロキシル基は、対応
して保護されたアミノ基と同様に遊離にされる。非置換
のもしくは置換された１−フェニル−低級アルキル、例
えばベンジル、により保護されたヒドロキシル基は、好
ましくは、例えばパラジウム／炭素触媒の存在下での接
触水添により、遊離にすることができる。２，２−ジク
ロロアセチルにより保護されたヒドロキシル基は例えば
塩基性加水分解により遊離にされ、そしてtert−低級ア
ルキルによりまたは２−オキサ−もしくは２−チア−脂
肪族もしくは−脂環式炭化水素基によりエーテル化され
たヒドロキシル基はアシドリシスにより、例えば鉱酸も
しくは強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理
により遊離にされる。有機シリル基、例えばトリメチル
シリル基によりエーテル化されたヒドロキシル基は、フ
ッ化物イオンを生じるフッ化水素酸の塩、例えばフッ化
テトラブチルアンモニウムを使って遊離にすることもで
きる。
【００４４】保護された官能基が幾つか存在する場合、
所望により、複数のそのような基が例えばアシドリシス
により、例えばトリフルオロ酢酸もしくはギ酸での処理
により、または還元により、例えば亜鉛と酢酸もしくは
水素と水素化触媒例えばパラジウム／炭素触媒を使った
処理により、同時に除去することができるように保護基
を選択してもよい。所望の最終生成物が保護基を含む場
合、例えばＲ3 がベンジルオキシである場合は、反応が
起こった後で除去しようとする保護基がレギオ選択的に
除去できるように選択される。例えば、基Ｒ3 としてベ
ンジルオキシ基を残したまま、ベンジルオキシカルボニ
ルにより保護された糖成分の２位のアミノ基を穏和な接
触水添により遊離にすることができる。これは、基Ｒ3
としてのベンジルオキシ基の除去は、より過酷な反応条
件、例えばより長い反応時間を必要とするからである。
【００４５】式VIの化合物の反応性酸誘導体は、特に、
反応性（活性化）エステル、反応性無水物、または反応
性環状アミドである。
【００４６】式VIの酸の反応性（活性化）エステルは、
特に、エステル化する基の結合炭素原子のところが不飽
和であるエステル、例えばビニルエステル型のエステ
ル、例えばビニルエステル（例えば、適当なエステルと
酢酸ビニルとのエステル交換により得ることができる；
活性ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエステル
（例えば、対応する酸をイソキサゾリウム試薬で処理す
ることにより得ることができる；１，２−オキサゾリウ
ム法またはウッドワード法）もしくは１−低級アルコキ
シビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アルコキ
シアセチレンで処理することにより得られる；エトキシ
アセチレン法）、またはアミド型のエステル、例えば
Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノエステル（例えば、対応する
酸を適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する
ことにより得られる；カルボジイミド法）もしくはＮ，
Ｎ−二置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を
Ｎ，Ｎ−二置換シアナミドで処理することにより得られ
る；シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に電
子吸引性置換基により適当に置換されたフェニルエステ
ル（例えば、対応する酸を、縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、適当に置
換されたフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４
−メチルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロ
ロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェ
ノールまたは４−フェニルジアゾフェノールで処理する
ことにより得られる；活性アリールエステル法）、シア
ノメチルエステル（例えば、対応する酸を塩基の存在下
でクロロアセトニトリルで処理することにより得られ
る；シアノメチルエステル法）、チオエステル、特に非
置換のもしくは置換されたフェニルチオエステル、例え
ばニトロにより置換されたフェノールチオエステル（例
えば、特に無水物法またはカルボジイミド法を使って、
対応する酸を非置換のまたは置換されたチオフェノー
ル、例えばニトロ置換されたチオフェノールで処理する
ことにより得られる；活性チオエステル法）、アミノも
しくはアミドエステル（例えば、対応する酸を、例えば
無水物法またはカルボジイミド法により、Ｎ−ヒドロキ
シアミノまたはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジ
ン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールで処理することにより得られる；活
性Ｎ−ヒドロキシエステル法）、またはシリルエステル
（例えば、対応する酸をシリル化剤、例えばヘキサメチ
ルジシラザンで処理することにより得られ、このエステ
ルはヒドロキシル基とは容易に反応するがアミノ基とは
反応しない）である。
【００４７】式VIの酸の無水物は、この酸の対称無水物
または好ましくは混合無水物であることができ、例えば
無機酸との無水物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド
（例えば、対応する酸を、塩化チオニル、五塩化リンま
たは塩化オキサリルで処理することにより得られる；酸
クロリド法）、アジド（例えば、対応する酸エステルか
ら対応するヒドラジドを経て硝酸での処理により得るこ
とができる；アジド法）、炭酸モノ誘導体、例えば炭酸
の低級アルキルモノエステルとの無水物（例えば、対応
する酸をハロギ酸低級アルキルエステル、例えばクロロ
ギ酸低級アルキルエステル、または１−低級アルコキシ
カルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン、例えば１−低級アルコキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンで処理することによ
り得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、ジハロ
ゲン化された、特にジクロロ化されたリン酸との無水物
（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理すること
により得られる；オキシ塩化リン法）、あるいは有機酸
との無水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物（例
えば、対応する酸を、非置換のまたは置換された低級ア
ルカン−もしくはフェニルアルカン−カルボン酸ハライ
ド、例えばフェニル酢酸クロリド、ピバル酸クロリドま
たはトリフルオロ酢酸クロリドで処理することにより得
られる；混合カルボン酸無水物法）または有機スルホン
酸との無水物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカ
リ金属塩を、適当な有機スルホニルハライド、例えば低
級アルカンスルホニルクロリドまたはアリールスルホニ
ルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリドまたはｐ
−トルエンスルホニルクロリドで処理することにより得
られる；混合スルホン酸無水物法）、更には対称無水物
（例えば、対応する酸をカルボジイミドまたは１−ジエ
チルアミノプロピンの存在下で縮合させることにより得
られる；対称無水物法）であることができる。
【００４８】適当な環状アミドは、特に、芳香性の５員
ジアザ環を有するアミド、例えばイミダゾールとのアミ
ド、例えばイミダゾールとのアミド（例えば、対応する
酸をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理するこ
とにより得られる；イミダゾール法）、またはピラゾー
ル、例えば３，５−ジメチルピラゾールとのアミド（例
えば、酸ヒドラジドを経由してアセチルアセトンでの処
理により得られる；ピラゾリド法）である。
【００４９】アシル化剤として使うことができる式VIの
酸の誘導体はその場で形成させることもできる。例え
ば、Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノエステルは、式Ｖの出発
物質とアシル化剤として使う酸との混合物を、適当な
Ｎ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させるこ
とにより、その場で形成せしめることができる。更に、
アシル化剤として使われるアミノエステルまたはアミド
エステルは、アシル化しようとする式Ｖの出発物質の存
在下で、対応する酸出発物質とアミノ出発物質との混合
物を、Ｎ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例えばＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびＮ−ヒ
ドロキシアミンまたはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で、適当な塩基、
例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存
在下で反応させることにより、その場で形成せしめるこ
とができる。
【００５０】この反応はそれ自体既知の方法で実施する
ことができる。反応条件は主として式VIのアシル化剤の
カルボキシル基が活性化されるかどうかそしてどのよう
に活性化されるかに依存する。該反応は、典型的には適
当な溶媒もしくは希釈剤またはそれらの混合物の存在下
で、そして必要であれば、例えば該反応に関与するカル
ボキシル基が無水物の形である時には、酸結合性試薬で
あることもできる縮合剤の存在下で、冷却または加熱し
ながら、例えば約−30℃〜約＋150 ℃、特に約0 ℃〜約
＋100 ℃、好ましくは室温（約＋20℃）〜約＋70℃の温
度範囲において、開放または密閉反応容器中で、そして
／または不活性ガス、例えば窒素の雰囲気中で行われ
る。常用の縮合剤は、例えばカルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシル−もしくはＮ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、適当
なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−
エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３′−
スルホン酸塩および２−tert−ブチル−５−メチルイソ
キサゾリウム過塩素酸塩、または適当なアシルアミノ化
合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリンである。常用の酸結合性縮合
剤は、例えば、アルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金
属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素カリウム（通常は
硫酸塩と一緒に）、または有機塩基、例えば通常は、立
体障害のあるトリ低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンである。
【００５１】生成した式Ｉの化合物は、例えば、遊離ヒ
ドロキシルＲ6 ，Ｒ7 ，Ｒ4 もしくはＲ3 、または遊離
アミノＲ4 ，Ｒ6 もしくはＲ7 のアシル化により、ある
いは保護基、例えば基Ｒ3 中のベンジル基または基
Ｒ4 ，Ｒ6 もしくはＲ7 中の低級アルコキシカルボニル
もしくはベンジルオキシカルボニル基の脱離により、あ
るいはアジドＲ6 またはＲ7 をアミノに変換することに
より、別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００５２】遊離ヒドロキシルＲ6 ，Ｒ7 ，Ｒ4 もしく
はＲ3 または遊離アミノＲ4 ，Ｒ6もしくはＲ7 のアシ
ル化の方法は、上述した式VIの化合物またはその反応性
酸誘導体による式Ｖの化合物のアシル化と同様である。
保護基の除去方法もまた上述した通りである。
【００５３】アジドＲ6 またはＲ7 のアミンへの変換方
法は還元によるものである。適当な還元剤は、アジドを
アミンに変換するのに使うことができ且つ反応条件下で
通常の（即ち活性化されていない）エステルまたはアミ
ド結合を攻撃しないもの全てである。特に好ましいの
は、トリフェニルホスフィン、または適当な触媒、例え
ばパラジウム触媒、Raney ニッケル触媒もしくは白金触
媒の存在下での水素である。しかしながら、還元剤、例
えば酢酸中の亜鉛、湿潤エーテル中のナトリウムアマル
ガム、塩化チタン(III) 、塩化錫(II)／NaOH、錯体ホウ
素または水素化アルミニウム、例えばナトリウムボラナ
ート、リチウムアラナートまたはナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）ジヒトリドアルミナートを使うこと
も可能である。
【００５４】Ｒ6 とＲ7 の両方がアジドである場合、両
方のアジド基を還元することができ、または反応条件に
依存して例えばトリフェニルホスフィンを使って、糖成
分の６位のアジド基Ｒ7 のみを選択的に還元することも
できる。トリフェニルホスフィンを使って６−アジド基
を還元するためには、化学量論量または少過剰量、例え
ば25％過剰のホスフィンを使用し、そして有利には約１
〜30時間、不活性溶媒中で、例えば環状エーテル、例え
ば特に無水テトラヒドロフラン中で、約20〜40℃におい
て反応を進行させる。４−と６−アジド基は、無水テト
ラヒドロフラン中でまたはテトラヒドロフラン／ジメチ
ルホルムアミド混合物中で、過剰の、例えば50〜125 ％
過剰のトリフェニルホスフィンを使って、25〜50時間に
渡り50〜70℃において好結果に還元することができる。
形成されるホスフィンイミンを破壊するために、トリフ
ェニルホスフィンでの還元後に濃アンモニア溶液を添加
し、そして混合物を数時間、例えば 7〜50時間、室温で
攪拌する。
【００５５】接触還元は、好ましくは、例えば少量の
酸、酢酸または塩酸が添加されたアルコール／水混合
物、例えばメタノール／水混合物中で、約＋５℃〜約＋
70℃の温度で、そして必要であれば加圧下で行われる。
錯体水素化物を使った還元は、好ましくは−30℃〜＋20
℃、例えば0 ℃において、不活性溶媒、例えば適当なエ
ーテル中で行われる。アジド還元において得られる単離
純収率は、理論値の約75〜95％である。アジド還元は−
30℃〜＋70℃の温度で、適当な溶媒中で、そして必要な
らば加圧下または保護ガス下で、例えば窒素もしくはア
ルゴン下で行われる。
【００５６】式Ｉの化合物の酸付加塩は、常法により、
例えば酸または適当なアニオン交換試薬での処理により
得られる。酸付加塩は、常法により、例えば適当な塩基
性物質での処理により、遊離化合物に変換することがで
きる。異性体の混合物は、それ自体既知の方法で、例え
ば特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより、個々
の異性体に分離することができる。
【００５７】式ＶおよびVIの出発物質は既知であるかま
たはそれ自体既知の方法により調製することができる。
Ｒ1 が水素である式Ｖの出発物質、即ちスタウロスポリ
ンは、市販されており、ストレプトマイセス・スタウロ
スポレウス（Streptomyces staurosporeus）株を使った
醗酵によって調製することができる。この株は、1982年
11月11日に発行された特公昭57-53076公報に関連して日
本の微生物工業技術院にFERM P-3725 のもとに寄託され
た。Ｒ1 が水素以外のものである式Ｖのスタウロスポリ
ン誘導体は、例えば、I. Takahashiら、J. Pharmacol.
Exp. Ther. 255(3) (1990) 1218-1221 により記載され
ている。式VIのムラミン酸誘導体は、例えば、イギリス
国特許第 1 570 625号（これはフランス国特許 2 361 9
02、ドイツ国特許公開 2 655 500および出願番号147903
/76 の日本国特許出願と同等である）、ドイツ国特許第
2 450 355号および米国特許第 4 256 735号において記
載されている。Ｒ3 が水素である式VIの化合物は、例え
ば、米国特許第 4 315 913号において記載されている。
式VIIIの化合物は、例えば、1984年 9月12日に公開され
た出願番号84400413.5（公開番号 0 118 364）のヨーロ
ッパ特許出願に記載されている。一般に、式VIの化合物
は、例えば実施例に記載されるようにして、対応する糖
誘導体、１−デオキシ糖誘導体、１−デオキシアミノ糖
誘導体または遊離３−ヒドロキシル基を有するアミノ糖
誘導体を、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下
で、式Hal-CH(R5)-COOH （Hal は脱離基、例えば特に適
当なハロゲン、例えば塩素である）の化合物と反応させ
ることにより得られる。
【００５８】特記しない限り、保護基の除去方法および
該方法に関連する追加の手法を含む上記の方法は、それ
自体既知のやり方で、例えば不活性溶媒または希釈剤の
存在下でまたは非存在下で、必要であれば縮合剤または
触媒の存在下で、低温または高温で、例えば約−20℃〜
約150 ℃、特に約0 ℃〜約＋70℃、好ましくは約＋10℃
〜約＋50℃の温度範囲内で、特に室温で、適当な容器中
で、そして必要であれば不活性ガス雰囲気下で、例えば
窒素雰囲気下で行われる。
【００５９】分子中の全ての置換基を考慮に入れて、例
えば容易に加水分解可能な基の存在下では、特に穏和な
反応条件、例えば短い反応時間の使用、低濃度での穏和
な酸性または塩基性試薬の使用、化学量論比の使用、適
当な触媒、溶媒、温度条件および／または圧力条件の選
択を使用することが要求されるかもしれない。
【００６０】本発明は、該方法のいずれかの段階で中間
体として得られる化合物を出発物質として使用して残り
の段階を行うか、該方法がいずれかの段階で中断される
か、出発物質が反応条件下で形成されるかまたは反応性
誘導体もしくは塩の形で使用されるという方法の態様に
も関する。本発明に従って特に価値あるものとして上記
に言及した化合物をもたらすような出発物質を使用する
ことが好ましい。新規出発物質および／または中間体並
びにそれらの製造方法も本発明の目的である。本明細書
中で特に好ましいと言及された化合物が得られるよう
に、出発物質および反応条件を選択することが好まし
い。
【００６１】本発明は式Ｉの化合物および医薬上許容さ
れるその塩を、好ましくは医薬組成物の形で、ヒトまた
は動物の体の療法処置に、特に上記の病気のケースで利
用することにも関する。本発明はまた、プロテインキナ
ーゼＣ阻害有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容され
るその酸付加塩を温血動物種の典型に投与することによ
る、処置を必要とする温血動物においてプロテインキナ
ーゼＣを阻害する方法にも関する。活性成分の用量は、
特に、病気の種類、処置しようとする種の性質および大
きさ、免疫に関する該生物の性質、並びに活性成分を投
与する方法に依存する。例えば、約70kgの体重を有する
温血動物種の典型には、１mg〜1500 mg、特に100 mg〜1
000 mg 、好ましくは200 mg〜800 mg、例えば500 mgの
式Ｉの化合物が投与される。この合計１日量は好ましく
は１日１〜３回の投与に分けられる。経口投与の場合の
用量は、非経口投与の場合の２〜３倍高く、即ち上記の
用量の上の方の領域である。
【００６２】本発明は、局所、腸内、例えば経口もしく
は直腸、または非経口投与に適当であり、そして無機ま
たは有機の固体または液体であることができる医薬上許
容される担体と共に、有効量の活性成分、特に上記の病
気のうちの１つの予防または治療に効果的である量の活
性成分を含んで成る医薬組成物にも関する。経口投与に
使われる組成物は、特に、希釈剤、例えばラクトース、
デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロースおよび／またはグリセロール；および／
または滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸も
しくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレン
グリコールと共に活性成分を含んで成る錠剤およびゼラ
チンカプセルである。錠剤は更に結合剤、例えばマグネ
シウムアルミニウムシリケート、デンプン、例えばトウ
モロコシ、小麦もしくは米のデンプン、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
および／またはポリビニルピロリドン、並びに所望であ
れば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もし
くはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／ま
たは発泡性混合物、あるいは吸着剤、着色剤、香料およ
び甘味料を含むことができる。本発明の薬理活性化合物
は、非経口投与することができる組成物の形、または注
入用溶液の形で使用することもできる。そのような溶液
は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、例え
ば純粋な活性成分または担体例えばマンニトールと一緒
に活性成分を含んで成る凍結乾燥組成物の場合には、そ
れを使用前に調製することができる。医薬組成物は滅菌
されてもよく、そして／または賦形剤、例えば保存剤、
安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透
圧を調整するための塩および／または緩衝剤を含有する
ことができる。本発明の医薬組成物は、所望により、他
の薬理活性物質、例えば抗生物質を含んでもよい。本発
明の組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、常用の
混合、顆粒化または糖コーティング、溶解または凍結乾
燥方法によって調製され、そして約0.01〜90％、凍結乾
燥物の場合は100 ％まで、特に約0.1 ％〜約50％、主と
して１％〜30％の１または複数の活性成分を含有し、特
に局所投与用組成物には１％以下の活性成分の濃度が適
当である。
【００６３】
【実施例】下記の実施例は、何ら制限を伴わずに本発明
を例示する。Ｒf 値はシリカゲル薄層プレート（Merck,
Darmastadt, Germany）上で測定する。使用した移動相
混合物における互いの移動相の比は容量部(v/v) により
表示する。溶媒（混合物）中の物質の濃度は、旋光度が
関係する場合に％（重量／容量）において表示する。略語 ： DCCI：ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBT：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００６４】実施例１：0.95モルの残留水含量を有する
Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン 3.7
4 g (3.99 ミリモル) を100 mlの80％酢酸中に懸濁し、
この懸濁液を60℃で4.5 時間攪拌する。生じた黄色溶液
を次いで500 mlの氷水に注ぎ、無色懸濁液を室温で１時
間攪拌し、そして沈澱した結晶を吸引濾過し、水洗す
る。得られた粗生成物を、クロロホルム／エタノール
（98:2；15 ml 画分）中で300 g のシリカゲル Si 60
(Merck7734, 0.063-0.2 mm) 上でのクロマトグラフィー
により精製する。画分476-590を合わせ、高真空中で30
℃にて蒸発せしめる。残渣を200 mlの酢酸エチルから再
結晶した後、残留水含量が0.82モルであるm.p. 224-226
°（220 °から焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１
−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタ
ウロスポリンが得られる。
【００６５】〔α〕D 20＝＋188.1 ±2.1 °（ｃ＝0.47
2 ；メタノール）； Ｒf ＝0.12（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.48（クロロホルム：メタノール＝ 9:1）； C46H49O10 ・0.82 H2O (846.70)； 計算値 Ｃ 65.25；Ｈ 6.03 ；Ｎ 8.27 ；Ｏ 20.45；H2
O 1.74； 実測値 Ｃ 65.17；Ｈ 6.10 ；Ｎ 8.33 ；Ｏ 20.32；H2
O 1.74。
【００６６】出発物質は次のようにして得られる。段階 1.1 ： 1.65 g (11 ミリモル) の１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールと2.27g (11ミリモル) のＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを、０℃において200
mlの無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の4.71 g
(10ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルムラミン酸の溶液に添
加し、この混合物を０℃で3.5 時間攪拌する。次いで4.
20 g (9 ミリモル) のスタウロスポリンを添加し、生じ
た溶液を０℃で1.5 時間、室温で21時間攪拌する。反応
を完結させるために、1.57 g (3.3 ミリモル) の１−α
−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−
アセチルムラミン酸、0.55 g (3.7 ミリモル) の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび0.76 g (3.7 ミリモ
ル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの活
性エステル溶液の更なる添加を行い、混合物を更に室温
で21時間攪拌する。生じた帯黄色溶液を300 mlの水で処
理し、室温で1.5 時間攪拌し、沈澱した結晶を吸引濾過
し、水洗する。水相を捨てる。濾過した物質を100 mlの
塩化メチレン中に懸濁し、懸濁液を室温で１時間攪拌
し、濾過し、生成物を塩化メチレンで洗浄し、そして濾
液を高真空中で30℃にて蒸発乾固せしめる。残渣（黄色
樹脂）をクロロホルム／エタノール（98:2；25 ml 画
分）中で１kgのシリカゲル (Merck 7754, 0.063-0.2 m
m) 上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
画分198-218 （ＤＣ純度）並びに画分181-187 および21
9-235 （混合画分）を合わせ、高真空中で30℃にて蒸発
乾固せしめる。混合画分をクロロホルム／エタノール
（98:2；10 ml 画分）中で320g のシリカゲル(Merck 77
54, 0.063-0.2 mm)上で再度精製する。画分88-123を合
わせ、再び蒸発せしめる。こうして得られたＤＣ純度の
画分をエタノールから再結晶した後、残留水含量が0.96
モルであるm.p. 214-216°（210 °から焼結）のベージ
ュ色結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウ
ロスポリンが得られる。
【００６７】〔α〕D 20＝＋228.6 ±1.8 °（ｃ＝0.56
0 ；メタノール）； Ｒf ＝0.44（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.85（クロロホルム：メタノール＝ 9:1）； C53H53N5O10 ・0.95 H2O (937.15)； 計算値 Ｃ 67.93；Ｈ 5.90 ；Ｎ 7.47 ；Ｏ 18.69；H2
O 1.83； 実測値 Ｃ 67.71；Ｈ 6.02 ；Ｎ 7.49 ；Ｏ 18.79；H2
O 1.83。
【００６８】実施例２：0.82モルの残留水含量を有する
Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルムラミ
ル）スタウロスポリン（実施例１参照）275 mg (0.32ミ
リモル) を、10ml の無水メタノール中で合計300 mgの
５％パラジウム／木炭(Degussa E101N)を用いて大気圧
下で室温にて69時間接触水添せしめる。次いで触媒を濾
過により除去し、濾液を高真空中で30℃にて蒸発乾固せ
しめる。残渣（黄色フォーム）を3 mlの無水メタノール
に溶解し、この溶液を100 mlの酢酸エチルで処理する。
100 mlのｎ−ペンタンを添加した後、混合物を室温で16
時間放置しておく。沈澱した結晶を吸引濾過し、ｎ−ペ
ンタンで洗浄する。メタノール／酢酸エチル（1:10）か
らの再結晶により、1.50モルの残留水含量を有するm.p.
257-259°（254 °から焼結）の無色結晶の形でＮ−
（２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン（１−
α，β−アノマー混合物）が得られる。
【００６９】〔α〕D 20＝＋195.5 ±2.0 °（ｃ＝0.48
8 ；メタノール）； Ｒf ＝0.44（クロロホルム：メタノール＝ 4:1），Ｒf
＝0.77（クロロホルム：メタノール：水＝ 70:30:5）； C39H43N5O10 ・1.50 H2O (768.82)； 計算値 Ｃ 60.93；Ｈ 6.03 ；Ｎ 9.11 ；Ｏ 23.93；H2
O 3.51； 実測値 Ｃ 61.13；Ｈ 6.13 ；Ｎ 8.94 ；Ｏ 23.81；H2
O 3.52。
【００７０】実施例３：Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミ
ド中の粗Ｎ−（４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ
−アセチルムラミル）スタウロスポリン（１−α，β−
アノマー混合物）の懸濁液 130 ml(理論的には５ミリモ
ル）を260 mlの60％酢酸で処理し、そして室温で18時間
攪拌する。次いで固体（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿
素）を吸引濾過し、母液を高真空中で40℃にて蒸発せし
める。残渣を100 mlの水に懸濁し、生じた懸濁液を室温
で1.5 時間攪拌する。沈澱した結晶を吸引濾過し、水洗
する。濾液を捨てる。粗生成物をクロロホルム／メタノ
ール（9:1 ; 25 ml 画分）中で500 g のシリカゲル Si
60(Merck 9385, 0.063-0.040 mm)上で0.4 バールにおい
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。画分
60-120 を合わせ、高真空中で30℃にて蒸発乾固せしめ
る。残渣を30 ml のメタノールに溶解し、得られた溶液
をミリポアフィルター(Fluoropore, FGLP, 0.2μm)を通
して濾過する。濾液を高真空中で30℃にて蒸発乾固せし
め、残渣を10 ml の熱メタノール中に取り出し、生じた
溶液を200 mlの熱酢酸エチルで処理する。こうして形成
された懸濁液を攪拌しながら室温に冷却し、０℃にて１
時間攪拌を続ける。沈澱した結晶を吸引濾過し、酢酸エ
チルで洗浄する。こうして残留水含量が1.29であるm.p.
256-258°のベージュ色結晶の形で１−α，β−アノマ
ー混合物としてＮ−（２−Ｎ−アセチルムラミル）スタ
ウロスポリンが得られる。
【００７１】〔α〕D 20＝＋198.7 ±1.9 °（ｃ＝0.53
6 ；メタノール）； Ｒf ＝0.16（クロロホルム：メタノール＝ 9:1），Ｒf
＝0.44（クロロホルム：メタノール＝ 4:1），Ｒf ＝0.
75（クロロホルム：メタノール：水＝ 70:30:5）； C39H43N5O10 ・1.29 H2O (765.04)； 計算値 Ｃ 61.23；Ｈ 6.01 ；Ｎ 9.15 ；Ｏ 23.61；H2
O 3.04； 実測値 Ｃ 61.20；Ｈ 5.94 ；Ｎ 9.37 ；Ｏ 23.43；H2
O 3.03。
【００７２】出発物質は次のようにして得られる。段階 3.1 ： 30 ml の水中の４，６−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−Ｎ−アセチルムラミン酸のナトリウム塩（１
−α，β−アノマー混合物）4.11 g (10ミリモル；2.43
ミリモル／g ）の溶液に、10 ml の１Ｎ塩酸を０℃にて
滴下添加し、これを次いで50 ml のＮ，Ｎ′−ジメチル
ホルムアミドで希釈し、そして高真空中で30°にて蒸発
乾固せしめる。各回50 ml のＮ，Ｎ′−ジメチルホルム
アミドを使って生成物を２回蒸発せしめ、４，６−Ｏ−
イソプロピリデン−２−Ｎ−アセチルムラミン酸（１−
α，β−アノマー混合物）を与え、これを更に精製する
ことなく200 mlの無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
中に懸濁する。この懸濁液に1.80 g (12ミリモル) の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールと3.09 g (15ミリモ
ル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを０
℃で添加し、この無色懸濁液を０℃で２時間攪拌する。
次いで2.33 g (5 ミリモル) のスタウロスポリンを添加
し、０℃で１時間、室温で20時間攪拌を続ける。スタウ
ロスポリンの反応を完結させるために、2.11 g (5 ミリ
モル) の４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−アセ
チルムラミン酸のナトリウム塩（上述の遊離酸の調
製）、0.9 g (6ミリモル) の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび1.545 g (7.5ミリモル)のＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの活性エステル溶液の更
なる添加を上述と同様に行い（２時間の反応時間中）、
スタウロスポリンの反応が完了するまで更に室温で８時
間攪拌を続ける。合計30時間の反応時間後、生じた帯黄
色懸濁液を130 mlに濃縮し、生成物中に含まれる粗４，
６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−アセチルムラミル
スタウロスポリン（１−α，β−アノマー混合物）を更
に精製することなく２−Ｎ−アセチルムラミルスタウロ
スポリンの調製に使用する。
【００７３】実施例４：19 ml の無水ピリジン中の0.33
9 g 〔2.95ミリモル； 230μl (d＝1.474)〕のメタンス
ルホニルクロリド溶液を−15°において10分間に渡り、
19 ml の無水ピリジン中の0.82モルの残留水含量を有す
るＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルムラ
ミル）スタウロスポリン化合物 1.97 g (2.33 ミリモ
ル) の溶液に滴下添加する。生じた褐色溶液を−15°で
１時間、０°で２時間そして室温で20時間攪拌する。次
いで3 mlの無水ピリジン中の31μl (0.4ミリモル) のメ
タンスルホニルクロリドの溶液の滴下添加を−15°にて
３分間に渡って行い、混合物を−15°から室温まで更に
10.5時間攪拌する。次いでこの溶液を300 mlの氷水に注
ぎ、沈澱した粗生成物から溶媒をデカンテーションして
除去し、残渣を200 mlのジエチルエーテルと共に攪拌す
る。生じた結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
する。粗生成物をクロロホルム／エタノール（98:2 ; 1
5 ml画分）中での200 g のシリカゲル Si 60(Merck 773
4, 0.063-0.2 mm)上でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。画分185-340 を合わせ、高真空中で30℃に
て蒸発乾固せしめる。酢酸エチル／ｎ−ペンタン（2:1
; 合計150 ml）からの再結晶後、0.93モルの残留水含
量を有するm.p. 218-219°（215 °から焼結）の淡黄色
結晶の形でＮ−（６−Ｏ−メシル−１−α−Ｏ−ベンジ
ル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリンが得
られる。
【００７４】〔α〕D 20＝＋184.1 ±1.9 °（ｃ＝0.52
7 ；メタノール）； Ｒf ＝0.28（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.88（クロロホルム：メタノール＝ 9:1）； C47H51N5O12S・0.93 H2O (926.77)； 計算値 Ｃ 60.91；Ｈ 5.75 ；Ｎ 7.56 ；Ｏ 22.32；Ｓ
3.46 ；H2O 1.81； 実測値 Ｃ 61.00；Ｈ 5.91 ；Ｎ 7.53 ；Ｏ 22.10；Ｓ
3.44 ；H2O 1.81。
【００７５】実施例５：638 mg (9.8 ミリモル) のアジ
化ナトリウム（高純度）を、室温で攪拌しながら、13 m
l の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の0.93モル
の残留水含量を有するＮ−（６−Ｏ−メシル−１−α−
Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロス
ポリン 971 mg (1.05 ミリモル) の溶液に添加する。生
じた帯黄色懸濁液を75°にて６時間攪拌し、次いで室温
で250 mlのクロロホルムで希釈し、そして各回100 mlの
水を使って３回洗浄する。クロロホルム相を合わせ、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、生成物を高真空中で
30°にて蒸発乾固せしめる。残渣（黄色樹脂）を50 ml
の熱酢酸エチルに溶解し、この溶液を50 ml の熱ｎ−ペ
ンタンで処理する。室温で16時間後、沈澱した結晶を吸
引濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄する。0.76モルの残留水
含量を有するm.p. 213-216°（202 °から焼結）の淡黄
色結晶の形でＮ−（６−アジド−１−α−Ｏ−ベンジル
−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシムラミル）スタウロ
スポリンが得られる。
【００７６】〔α〕D 20＝＋189.5 ±2.1 °（ｃ＝0.47
8 ；クロロホルム：メタノール＝ 1:1），〔α〕D 20＝
＋189.3 ±2.0 °（ｃ＝0.495 ；メタノール）； Ｒf ＝0.17（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.44（クロロホルム：メタノール＝ 9:1），Ｒf ＝0.
77（クロロホルム：メタノール＝ 4:1）； C46H48N8O9・0.76 H2O (870.63)； 計算値 Ｃ 63.46；Ｈ 5.73 ；Ｎ 12.87；Ｏ 17.94；H2
O 1.57； 実測値 Ｃ 63.16；Ｈ 5.69 ；Ｎ 12.82；Ｏ 17.95；H2
O 1.57。
【００７７】実施例６：354 mg (1.35ミリモル) のトリ
フェニルホスフィン（高純度）を、25 ml の無水テトラ
ヒドロフラン中の0.76モルの残留水含量を有するＮ−
（６−アジド−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチ
ル−６−デオキシムラミル）スタウロスポリン 770 mg
(0.88 ミリモル) の溶液に添加し、混合物を45°で12時
間攪拌する。生じた溶液を次いで1.35 ml の25％アンモ
ニア溶液で処理し、室温で攪拌を21時間続ける。次いで
混合物を250 mlのクロロホルムで希釈し、各回100 mlの
水を使って３回洗浄する。クロロホルム相を合わせ、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、生成物を高真空中で
30°にて蒸発乾固せしめる。残渣（黄色樹脂）をクロロ
ホルム／メタノール（4:1 ; 15 ml 画分）中で250 g の
シリカゲル Si 60 (Merck 9385; 0.063-0.040 mm) 上で
0.3 バールにおいてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。画分58-100を合わせ、高真空中で30°にて
蒸発せしめる。残渣を20 ml のメタノールに溶解し、こ
の溶液をエタノール中の１規定メタンスルホン酸 630μ
l で処理し、最後に100 mlの酢酸エチルを添加する。生
じた懸濁液を室温で0.5 時間、０℃で1.5 時間攪拌し、
そして沈澱した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄す
る。メタノール／酢酸エチル(3:20)からもう１回再結晶
後、2.86モルの残留水含量を有するm.p. 239-242°（分
解；235 °から焼結）の淡黄色結晶の形でＮ−（６−ア
ミノ−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−６−
デオキシムラミル）スタウロスポリンメタンスルホン酸
塩が得られる。
【００７８】〔α〕D 20＝＋172.1 ±2.0 °（ｃ＝0.48
8 ；メタノール）； Ｒf ＝0.15（クロロホルム：メタノール＝ 4:1），Ｒf
＝0.59（クロロホルム：メタノール：水＝ 70:30:5）； C46H50N6O9・CH3SO3H ・2.86 H2O (978.57)； 計算値 Ｃ 57.69；Ｈ 6.15 ；Ｎ 8.59 ；Ｏ 24.30；Ｓ
3.28 ；H2O 5.27； 実測値 Ｃ 57.84；Ｈ 5.86 ；Ｎ 8.67 ；Ｏ 24.19；Ｓ
3.13 ；H2O 5.27。
【００７９】実施例７：2.86モルの残留水含量を有する
Ｎ−（６−アミノ−１−α−Ｏ−ベンジル−６−デオキ
シ−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリンメタ
ンスルホン酸塩0.435 g (0.44 ミリモル) を、合計480
mgの５％パラジウム／木炭(Degussa E101N) を用いて60
ml の無水メタノール中で大気圧下で室温にて87時間接
触水添する。次いで触媒を濾過し、濾液を高真空中で30
℃にて蒸発乾固せしめる。黄色結晶残渣をクロロホルム
／メタノール／水（70:30:5 ; 5 ml画分）中で30 gのシ
リカゲル Si 60 (Merck, 0.063-0.2 mm)上でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。画分18-45 を合わ
せ、高真空中で30℃にて蒸発乾固せしめる。残渣をメタ
ノール／酢酸エチル（3:20）から再結晶後、＞225 °で
分解し2.17モルの残留水含量を有するベージュ色結晶の
形でメタンスルホン酸塩との混合物として（0.25モルの
メタンスルホン酸を含む）Ｎ−（６−アミノ−６−デオ
キシ−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン
（１−α，β−アノマー混合物）が得られる。
【００８０】〔α〕D 20＝＋177.0 ±2.1 °（ｃ＝0.46
9 ；メタノール）； Ｒf ＝0.25（クロロホルム：メタノール：水＝ 70:30:
5），Ｒf ＝0.29（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝67:10:2
3），Ｒf ＝0.53（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ピリ
ジン：酢酸：水＝ 42:21:21:6:10）。
【００８１】実施例８：0.93モルの残留水含量を有する
Ｎ−（６−Ｏ−メシル−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ
−アセチルムラミル）スタウロスポリン 355 mg (0.38
ミリモル) を、合計500 mgの５％パラジウム／木炭(Deg
ussa E101N) を用いて30 ml のメタノール／クロロホル
ム(28:2)中で大気圧下で室温にて117 時間接触水添す
る。次いで触媒を濾過し、濾液を高真空中で30℃にて蒸
発乾固せしめる。残渣をクロロホルム／エタノール（9
5:5 ; 10 ml画分）中で30 gのシリカゲル Si 60(Merck
7734,0.063-0.2 mm)上でのカラムクロマトグラフィーに
より精製する。画分35-85 を合わせ、高真空中で30℃に
て蒸発乾固せしめる。残渣を酢酸エチルから再結晶した
後、＞170 °で分解し1.28モルの残留水含量を有するベ
ージュ色結晶の形でＮ−（６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−ア
セチルムラミル）スタウロスポリン（１−α，β−アノ
マー混合物）が得られる。
【００８２】〔α〕D 20＝＋171.6 ±1.9 °（ｃ＝0.51
4 ；メタノール），〔α〕20 D ＝＋185.0 ±2.0 °（ｃ
＝0.50；ジメチルホルムアミド）； Ｒf ＝0.11（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.41（クロロホルム：メタノール＝ 9:1），Ｒf ＝0.
81（クロロホルム：メタノール＝ 4:1）； C40H45N5O12S・1.28 H2O (842.95)； 計算値 Ｃ 57.00；Ｈ 5.69 ；Ｎ 8.31 ；Ｏ 25.21；Ｓ
3.80 ；H2O 2.74； 実測値 Ｃ 56.99；Ｈ 5.60 ；Ｎ 8.05 ；Ｏ* ；Ｓ 3.6
1 ；H2O 2.74（* 測定されず）。
【００８３】実施例９：粗Ｎ−（４，６−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）スタウ
ロスポリン（段階 9.2参照；理論上は１ミリモル）の懸
濁液40 ml を80ml の60％酢酸で処理し、そして混合物
を室温で23時間攪拌する。生じた黄色懸濁液を濾過した
後、濾液を高真空中で30℃にて蒸発せしめ、残渣を50 m
l の水と共に室温で２時間攪拌する。沈澱した粗生成物
を吸引濾過し、クロロホルム／メタノール（9:1 ; 20 m
l 画分）中で100 g のシリカゲル Si 60 (Merck 9385,
0.063-0.040 mm) 上での0.25バールにおけるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製する。画分40-65 を合わ
せ、高真空中で30℃にて蒸発乾固せしめる。残渣を30 m
l のメタノール中に溶解し、生じた溶液を活性炭で処理
し、混合物を煮沸し、そしてミリポアフィルター(Fluor
opore, FGLP, 0.2μm)を通して熱濾過する。ほとんど無
色の濾液を真空中で30°にて約3 mlに濃縮し、10 ml の
酢酸エチルで処理し、加熱する。冷却した後、1.60モル
の残留水含量を有するm.p. 224-226°（208 °から焼
結）のベージュ色結晶の形でＮ−（２−Ｎ−アセチルデ
メチルムラミル）スタウロスポリン（１−α，β−アノ
マー混合物）が得られる。
【００８４】〔α〕D 20＝＋153.5 ±2.0 °（ｃ＝0.49
5 ；ジメチルホルムアミド）； Ｒf ＝0.10（クロロホルム：メタノール＝ 9:1），Ｒf
＝0.43（クロロホルム：メタノール＝ 4:1），Ｒf ＝0.
73（クロロホルム：メタノール：水＝ 70:30:5）； C38H41N5O10 ・1.60 H2O (756.60)； 計算値 Ｃ 60.33；Ｈ 5.89 ；Ｎ 9.26 ；Ｏ 24.53；H2
O 3.81； 実測値 Ｃ 60.13；Ｈ 5.91 ；Ｎ 9.28 ；Ｏ 24.30；H2
O 3.81。
【００８５】出発物質は次のようにして得られる。段階 9.1 ： 5.0 g (10.75ミリモル) の１−α−Ｏ−ベ
ンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−アセ
チルデメチルムラミン酸のナトリウム塩を、pH 7.0の水
50 ml中で1.0 g の５％パラジウム／木炭(Degussa) を
用いて大気圧下で室温にて20時間接触水添する。次いで
触媒を濾過し、濾液を高真空中で40°にて蒸発乾固せし
める。粗４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−アセ
チルデメチルムラミン酸ナトリウム塩（１−α，β−ア
ノマー混合物）が無色フォームとして得られ、これを更
に精製することなく処理する。Ｒf ＝0.23（クロロホル
ム：メタノール：水＝ 70:30:5），Ｒf ＝0.71（アセト
ニトリル：水＝ 3:1）。
【００８６】段階 9.2： 10 ml の水中の714 mg（約２
ミリモル）の粗４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ
−アセチルデメチルムラミン酸ナトリウム塩（１−α，
β−アノマー混合物）の溶液を、０℃において２ ml の
１規定塩酸で処理する。生じた溶液を40 ml のＮ，Ｎ′
−ジメチルホルムアミドで希釈し、そして高真空中で40
°にて蒸発乾固せしめる。残渣を各回40 ml のＮ，Ｎ′
−ジメチルホルムアミド中に２回再懸濁し、再蒸発せし
める。得られた粗４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−
Ｎ−アセチルデメチルムラミン酸（１−α，β−アノマ
ー混合物）を40 ml の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムア
ミド中に懸濁する。この懸濁液に０°にて450 mg (3 ミ
リモル) の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと825 mg
(4 ミリモル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドを添加し、混合物を０°で２時間攪拌する。446
mg (1 ミリモル) のスタウロスポリンを添加し、次いで
混合物を０°にて１時間、そして室温にて20時間順次攪
拌する。生じた帯黄色溶液を直接反応させるとＮ−（２
−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）スタウロスポリンを
与える（４，６−Ｏ−イソプロピリデン基の除去）。
【００８７】実施例10：35 ml のメタノール中の0.45モ
ルの残留水含量を有するＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ム
ラミル）スタウロスポリン 1.588 g (1.71ミリモル) の
懸濁液に0.23 g (0.908 ミリモル) のヨウ素（２回昇華
させたもの）を添加した後、混合物を攪拌しながら１時
間還流させる。生じた橙色懸濁液を高真空中で40°にて
蒸発乾固せしめ、残渣を200 mlのクロロホルム中に取り
出す。このクロロホルム溶液を各回50 ml の0.1 規定チ
オ硫酸ナトリウム溶液で２回、そして50 ml の水で１回
洗浄する。クロロホルム相を合わせ、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、濾液を再蒸発せしめる。残渣(1.66
g)をクロロホルム／エタノール（98:2 ; 15 ml画分）中
で250 g のシリカゲル Si 60 (Merck, 0.063-0.2 mm)上
でのクロマトグラフィーにより精製する。画分93-150を
合わせ、蒸発せしめる。残渣を酢酸エチルから再結晶し
た後、1.13モルの残留水含量を有するm.p. 230-232°
（224 °から焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−
α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミル）
スタウロスポリンが得られる。
【００８８】〔α〕D 20＝＋117.4 ±2.1 °（ｃ＝0.47
7 ；メタノール）； Ｒf ＝0.28（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.55（クロロホルム：メタノール＝ 9:1）； C46H49N5O10 ・1.13 H2O (852.28)； 計算値 Ｃ 64.83；Ｈ 6.06 ；Ｎ 8.22 ；Ｏ 20.89；H2
O 2.39； 実測値 Ｃ 64.83；Ｈ 6.04 ；Ｎ 8.34 ；Ｏ 20.69；H2
O 2.39。
【００８９】実施例11：Ｎ−（２−Ｎ−アセチル−Ｌ−
ムラミル）スタウロスポリン（１−α，β−アノマー混
合物）の調製は、200 mgのＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル
−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリン
（Pd/C 5%, Degussa E101N）の水素化（46℃で23時間）
により実施例２と同様に行う。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製する。m.p. 250-255°（分
解）の非晶質無色粉末の形で55 mg が得られる。Ｒf ＝
0.17（酢酸エチル：メタノール＝ 9:1）。
【００９０】出発物質は次のようにして得られる。段階11.1 ： 実施例１の段階 1.1と同様に、2.357 g (5
ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミン酸、0.826
g (5.5ミリモル) の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、1.135 g (5.5ミリモル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドおよび1.866 g (4ミリモル) のスタ
ウロスポリンを100 mlのＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミ
ド中で合計22時間の反応時間（０°で５時間、室温で17
時間）反応させ、カラムクロマトグラフィー〔350 g の
シリカゲル Si 60, Merck 7754, 0.063-0.2 mm, クロロ
ホルム／エタノール(98:2)中〕により処理し、酢酸エチ
ルから結晶化させると、0.45モルの残留水含量を有する
m.p. 220-222°（216 °から焼結）の無色結晶の形でＮ
−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン
−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリン
が得られる。
【００９１】〔α〕D 20＝＋103.7 ±2.2 °（ｃ＝0.46
3 ；メタノール）； Ｒf ＝0.30（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.65（クロロホルム：メタノール＝ 9:1）； C53H53N5O10 ・0.45 H2O (928.14)； 計算値 Ｃ 68.59；Ｈ 5.85 ；Ｎ 7.55 ；Ｏ 18.01；H2
O 0.87； 実測値 Ｃ 68.90；Ｈ 5.92 ；Ｎ 7.67 ；Ｏ 17.75；H2
O 0.88。
【００９２】実施例12：実施例４と同様に、11.5 ml の
無水ピリジン中の1.13モルの残留水含量を有するＮ−
（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラ
ミル）スタウロスポリン 1.145 g (1.34ミリモル) 、メ
タンスルホニルクロリド（高純度）0.198g 〔1.72ミリ
モル、137 μl (d=1.454) 〕を、メタンスルホニルクロ
リドの更なる添加なしで、19時間の反応時間後、クロロ
ホルム／エタノール（98:2；10ml画分）中で100 g のシ
リカゲルSi 60 (Merck 7754, 0.063-0.2 mm)上でのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再
結晶すると、1.19モルの残留水含量を有するm.p. 220-2
21°（215 °から焼結）の帯黄色結晶の形でＮ−（６−
Ｏ−メシル−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル
−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリンが得られる。
【００９３】〔α〕D 20＝＋83.7±2.0 °（ｃ＝0.490
；メタノール／クロロホルム 1:1）； Ｒf ＝0.35（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.75（クロロホルム：メタノール＝ 9:1）； C47H51N5O12S・1.19 H2O (931.45)； 計算値 Ｃ 60.61；Ｈ 5.78 ；Ｎ 7.52 ；Ｏ 22.66；Ｓ
3.44 ；H2O 2.30； 実測値 Ｃ 60.61；Ｈ 5.72 ；Ｎ 7.54 ；Ｏ 22.46；Ｓ
3.39 ；H2O 2.30。
【００９４】実施例13：実施例５と同様に、16 ml の無
水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の1.19モルの残留
水含量を有するＮ−（６−Ｏ−メシル−１−α−Ｏ−ベ
ンジル−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミル）スタウロス
ポリン 1.16 g (1.25 ミリモル) およびアジ化ナトリウ
ム（高純度）766 mg (11.78 ミリモル) を、75°におい
て８時間反応後、酢酸エチル／ｎ−ペンタン(1:1) から
再結晶すると、0.69モルの残留水含量を有するm.p. 214
-216°（208 °から焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−
（６−アジド−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチ
ル−６−デオキシ−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリンが
得られる。
【００９５】〔α〕D 20＝＋76.6±1.9 °（ｃ＝0.522
；クロロホルム／メタノール 1:1）； Ｒf ＝0.41（クロロホルム：エタノール＝95:5），Ｒf
＝0.62（クロロホルム：メタノール＝ 9:1），Ｒf ＝0.
73（クロロホルム：メタノール＝ 4:1）； C46H48N8O9・0.69 H2O (869.37)； 計算値 Ｃ 63.55；Ｈ 5.73 ；Ｎ 12.89；Ｏ 17.83；H2
O 1.43； 実測値 Ｃ 63.42；Ｈ 5.75 ；Ｎ 12.86；Ｏ 18.03；H2
O 1.43。
【００９６】実施例14：実施例６と同様に、28 ml の無
水テトラヒドロフラン中の0.69モルの残留水含量を有す
るＮ−（６−アジド−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−
アセチル−６−デオキシ−Ｌ−ムラミル）スタウロスポ
リン 841 mg (0.97 ミリモル) およびトリフェニルホス
フィン（高純度）390 mg (1.48ミリモル) を、45°にて
12時間反応させた後、1.47 ml の25％アンモニア溶液で
処理し（室温で６時間）、クロロホルム／メタノール
（4:1 ; 25ml画分）中で250 g のシリカゲルSi 60 (Mer
ck 9385, 0.063-0.04 mm) 上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、次いで遊離アミンをメタンスル
ホン酸塩に変換し、そしてメタノール／酢酸エチル(3:2
0)から再結晶すると、2.3 モルの残留水含量を有するm.
p. 239-241°（分解，237 °から焼結）の淡黄色結晶と
してＮ−（６−アミノ−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ
−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−ムラミル）スタウロス
ポリンメタンスルホン酸塩が得られる。〔α〕D 20＝＋
110.4 ±2.2 °（ｃ＝0.462 ；メタノール）；Ｒf ＝0.
19（クロロホルム：メタノール＝ 4:1），Ｒf ＝0.70
（クロロホルム：メタノール：水＝ 70:30:5）。
【００９７】実施例15：実施例７と同様に、2.3 モルの
残留水含量を有するＮ−（６−アミノ−１−α−Ｏ−ベ
ンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−ムラミ
ル）スタウロスポリンメタンスルホン酸塩 405 mg (0.4
2 ミリモル) を、合計580 mgの５％パラジウム／木炭
（Degussa E101N ）を用いて92時間接触水添した後、カ
ラムクロマトグラフィー〔25 gのシリカゲル Si 60, Me
rck 7734, 0.063-0.2 mm、クロロホルム／メタノール／
水 (70:30:5)中〕により精製し、そしてメタノール／酢
酸エチル(1:10)から再結晶すると、＞218 °で分解し3.
4 モルの残留水含量を有するベージュ色結晶として、遊
離アミンとメタンスルホン酸塩の混合物（0.3 モルのメ
タンスルホン酸を含む）の形で、Ｎ−（６−アミノ−２
−Ｎ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−ムラミル）スタウ
ロスポリン（１−α，β−アノマー混合物）が得られ
る。〔α〕D 20＝＋75.7±4.2 °（ｃ＝0.235 ；メタノ
ール）；Ｒf ＝0.26（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝67:1
0:23），Ｒf ＝0.48（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ピ
リジン：酢酸：水＝ 42:21:21:6:10）。
【００９８】実施例16：実施例８と同様に、1.19モルの
残留水含量を有するＮ−（６−Ｏ−メシル−１−α−Ｏ
−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミル）スタウ
ロスポリン 350mg (0.376ミリモル) を、メタノール中
で接触水添し〔450 mgの５％パラジウム／木炭（Deguss
a E101N ）〕（68時間の水素化時間）、そしてメタノー
ル／クロロホルム(1:2) から再結晶すると、＞192 °で
分解し 1.3モルの残留水含量を有する無色結晶の形で、
α−アノマーとしてＮ−（６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−ア
セチル−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリンが得られる。
〔α〕D 20＝＋111.1 ±2.1 °（ｃ＝0.468 ；ジメチル
ホルムアミド）；Ｒf ＝0.37（クロロホルム：メタノー
ル＝ 9:1），Ｒf ＝0.60（クロロホルム：メタノール＝
4:1），Ｒf ＝0.88（クロロホルム：メタノール：水＝
70:30:5）。 C40H45N5O12S・1.30 H2O (843.31)； 計算値 Ｃ 56.97；Ｈ 5.69 ；Ｎ 8.30 ；Ｏ 25.23；Ｓ
3.80 ；H2O 2.78； 実測値 Ｃ 56.89；Ｈ 5.72 ；Ｎ 8.09 ；Ｏ 25.22；Ｓ
3.68 ；H2O 2.77。
【００９９】実施例17：2 mlの酢酸と1.2 mlの水の中の
80 mg のＮ−（１−α−Ｏ−メチル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）スタウ
ロスポリンを55°で２時間攪拌してベンジリデン保護基
を除去する。次いでこの反応混合物を攪拌下で50 ml の
酢酸エチル／ヘキサン(1:1) 中に注ぐ。粗Ｎ−（１−α
−Ｏ−メチル−２−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）ス
タウロスポリンの沈澱を濾過し、酢酸エチル中に再溶解
し、そして酢酸エチル／ヘキサン(1:1) を使って再沈澱
させる。ベンズアルデヒドを除去するために、生成物を
ジエチルエーテル中に数回温浸する。m.p. 247°の非晶
質無色粉末の形でＮ−（１−α−Ｏ−メチル−２−Ｎ−
アセチルデメチルムラミル）スタウロスポリンが得られ
る。Ｒf ＝0.27（酢酸エチル：メタノール＝ 9:1），
〔α〕D 20＝＋169.1 ±2.1 °（ｃ＝0.460 ；メタノー
ル）。
【０１００】出発物質は次のようにして得られる。段階17.1 ： 279 mg (1.89ミリモル) の１−α−Ｏ−メ
チル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルデ
メチルムラミン酸、20 ml のCHCl3 、10 ml のイソプロ
パノール、0.5 mlのH2O 、506 mg (2.45ミリモル) のDC
CIおよび376 mg (2.45ミリモル) のHOBTの混合物を室温
で１時間攪拌し、次いで1.05 g (2.26ミリモル) のスタ
ウロスポリンで処理する。反応混合物を室温で20時間攪
拌し、次いで蒸発乾固せしめる。残渣を200 mlの酢酸エ
チル中に溶解し、飽和NaCl溶液で２回洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固せしめる。粗生成物のシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、不純物としてDCCIをまだ含んでいる所望
の化合物を得、これを少量の冷CH2Cl2中に繰り返し温浸
し不溶性DCCIを濾過によって除去することにより精製す
る。最後に、生成物を少量のCH2Cl2中に溶解し、ヘキサ
ンを使って沈澱させる。m.p. 235°の無色非晶質粉末と
してＮ−（１−α−Ｏ−メチル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−２−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）スタウロス
ポリンが得られる。Ｒf ＝0.25（酢酸エチル：メタノー
ル＝ 9:1）。
【０１０１】実施例18：実施例２の段階 2.1と同様にし
て、300 mg (0.73ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−アセチルデメ
チルムラミン酸と409 mg (0.88ミリモル) のスタウロス
ポリンから、非晶質無色粉末の形でＮ−（１−α−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−ア
セチルデメチルムラミル）スタウロスポリンを調製す
る。Ｒf ＝0.35（酢酸エチル：メタノール＝98:2）およ
び0.27（トルエン：酢酸エチル＝ 6:4）。得られた中間
体を例えば実施例９と同様にして処理することができ
る。
【０１０２】実施例19：実施例２の段階 2.1と同様にし
て、50 ml のDMF 中の940 mg (2.22ミリモル)の１−α
−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−
Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミン酸、460 mg (2.22ミリモ
ル) のDCCI、333 mg (2.22ミリモル) のHOBTおよび940
mg (2.22ミリモル) のスタウロスポリンから、非晶質無
色粉末の形で420 mgのＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−アセチル−Ｌ
−ムラミル）スタウロスポリンが得られる。Ｒf ＝0.53
（CH2Cl2：メタノール＝ 9:1），Ｒf ＝0.42（酢酸エチ
ル：メタノール＝95:5）；〔α〕D 20＝＋151.0 ±1.7
°（ｃ＝0.6 ；メタノール）。得られた中間体を例えば
実施例９と同様に処理することができる。
【０１０３】実施例20：実施例１と同様にして、10 ml
の80％酢酸中の0.99モルの残留水含量を有するＮ−（１
−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−
Ｎ−アセチルホモムラミル）スタウロスポリン 327 mg
(0.343ミリモル) を60℃で８時間反応後、粗生成物をク
ロロホルム／エタノール（95:5；15ml画分）中で50 gの
シリカゲルSi 60 (Merck 9385, 0.040-0.063 mm)上での
カラムクロマトグラフィーにより精製し、画分35-65 を
酢酸エチルから再結晶すると、1.22モルの残留水含量を
有するm.p. 217-219°（205 °から焼結）のベージュ色
結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセ
チルホモムラミル）スタウロスポリンが得られる。
〔α〕D 20＝＋182.2 ±1.9 °（ｃ＝0.540 ；クロロホ
ルム：メタノール＝ 1:1）。
【０１０４】出発物質は次のようにして得られる。段階20.1 ： 実施例１の段階 1.1と同様に、20 ml の
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の486 mg (1.0 ミリ
モル) の１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−２−Ｎ−アセチルホモムラミン酸（ドイツ国出願
公開番号 2 655 500の実施例４に記載されている）、18
0 mg (1.2 ミリモル) の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、247 mg (1.2 ミリモル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよび373 mg (0.8 ミリモル) の
スタウロスポリンを合計52時間の反応時間〔０°で９時
間、室温で43時間；０°で５時間後と室温で24時間後
に、更に146 mg (0.3 ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルホモ
ムラミン酸、54 mg (0.36 ミリモル) の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールおよび75 mg (0.36 ミリモル) の
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、
使ったスタウロスポリンの完全反応を達成する〕反応さ
せ、クロロホルム（15 ml 画分）中でのカラムクロマト
グラフィー（100 g のシリカゲル Si 60, Merck 9385,
0.040-0.063 mm）により精製し、画分103-180を酢酸エ
チル／ｎ−ペンタン(1:2) から結晶化させると、0.99モ
ルの残留水含量を有するm.p. 205-207°（203 °から焼
結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルホモ
ムラミル）スタウロスポリンが得られる。〔α〕D 20＝
＋231.5 ±1.9 °（ｃ＝0.520 ；メタノール）。
【０１０５】実施例21：実施例20と同様にして、10 ml
の80％酢酸中の0.73モルの残留水含量を有するＮ−（１
−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−
Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモムラミル）スタウロスポリン 3
47 mg (0.37 ミリモル) を60℃で４時間反応後、粗生成
物をクロロホルム／メタノール（99:1；15ml画分）中で
70 gのシリカゲルSi 60 (Merck 9385, 0.040-0.063 mm)
上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、画分20
0-220 を酢酸エチルから結晶化すると、1.15モルの残留
水含量を有するm.p. 229-231°（225 °から焼結）のベ
ージュ色結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−
Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモムラミル）スタウロスポリンが
得られる。〔α〕D 20＝＋64.0±2.0 °（ｃ＝0.50；ク
ロロホルム：メタノール＝ 1:1）。
【０１０６】出発物質は次のようにして得られる。段階21.1 ： 実施例20の段階20.1と同様に、20 ml の
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の486 mg (1.0 ミリ
モル) の１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモムラミン酸、180 mg
(1.2 ミリモル) の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、247 mg (1.2 ミリモル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドおよび373 mg (0.8 ミリモル) のス
タウロスポリンを合計53時間の反応時間（０°で10時
間、室温で43時間；段階20.1に記載の通りに活性化１−
α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ
−アセチルホモムラミン酸の更なる添加を伴う) 反応さ
せ、クロロホルム（15 ml 画分）中でのカラムクロマト
グラフィー（120 g のシリカゲル Si 60, Merck 9385,
0.040-0.063 mm）により精製し、画分320-500 を酢酸エ
チル／ｎ−ペンタン(1:2) から結晶化させると、0.73モ
ルの残留水含量を有するm.p. 212-214°（208 °から焼
結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチル−Ｌ
−ホモムラミル）スタウロスポリンが得られる。〔α〕
D 20＝＋96.1±1.8 °（ｃ＝0.541 ；メタノール）。
【０１０７】実施例22：実施例２と同様にして、1.15モ
ルの残留水含量を有するＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−
２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモムラミル）スタウロスポリ
ン 245 mg (0.28 ミリモル) を、20 ml のメタノール中
で合計400 mgの５％パラジウム／木炭（Degussa E101N
）を用いて大気圧下で室温にて93時間接触水添し、そ
して粗生成物をメタノールから結晶化させると、1.01モ
ルの残留含水量を有するm.p. 230-232°（224 °から焼
結）の無色結晶の形でＮ−（２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ホ
モムラミル）スタウロスポリン（１−α−アノマー）が
得られる。〔α〕D 20＝＋116.1 ±2.1 °（ｃ＝0.472
；Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド）。
【０１０８】実施例23：77 mg (0.513ミリモル) の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールと106 mg (0.513 ミリモ
ル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、
０°において10ml の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムア
ミド中の200 mg (0.428 ミリモル) の１−α−Ｏ−ベン
ジル−４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラ
ミン酸の溶液に添加し、この混合物を０°において３時
間攪拌する。次いで179 mg (0.385 ミリモル) のスタウ
ロスポリンを添加し、生じた帯黄色懸濁液を０°にて1.
5時間、室温にて26時間攪拌する。この後、更に追加の4
0 mg (0.086ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジル−４，
６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸、17
mg (0.11 ミリモル) の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび22 mg (0.11 ミリモル) のＮ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの活性エステル溶液を添加し
て使ったスタウロスポリンの完全反応を達成し、室温で
18時間攪拌を続ける。生じた帯黄色懸濁液を30 ml の水
で処理し、混合物を室温で１時間攪拌し、そして沈澱し
た結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。水相を捨てる。固
体生成物を10 ml の塩化メチレン中に懸濁し、この懸濁
液を室温で１時間攪拌し、濾過し、生成物を塩化メチレ
ンで洗浄し、その濾液を高真空中で30°にて蒸発乾固せ
しめる。残渣（黄色樹脂）を、クロロホルム（10 ml 画
分）中で40 gのシリカゲル Si 60 (Merck 9385, 0.040-
0.063 mm) 上でのカラムクロマトグラフィーにより精製
する。画分175-305 を合わせ、高真空中で30°にて蒸発
乾固せしめる。残渣（ベージュ色結晶）を酢酸エチル／
シクロヘキサン(1:2) から再結晶した後、0.48モルの残
留水含量を有するm.p. 189.2-191.8°（185 °から焼
結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミ
ル）スタウロスポリンが得られる。〔α〕D 20＝＋175.
7 ±1.9 °（ｃ＝0.535 ；クロロホルム）。
【０１０９】出発物質は次のようにして得られる。段階23.1 ： 90 ml の無水ピリジン中の4.09 g (8.64ミ
リモル) の１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルム
ラミン酸ベンジルの溶液に2.645 g (25.91ミリモル；2.
45 ml)の無水酢酸（高純度、Fluka ）を添加し、この混
合物を室温で92時間攪拌する。生じた帯黄色溶液を高真
空中で40°にて約20 ml に濃縮し、次いで100 mlの水で
処理する。これを室温で２時間攪拌した後、沈澱した結
晶を吸引濾過し、水洗し、そして高真空中で50°にて乾
燥する。200 mlのシクロヘキサンからの再結晶後、m.p.
102.2-103.4°（100 °から焼結）の無色結晶の形で１
−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ジアセチルムラミン
酸ベンジルを得る。〔α〕D 20＝＋106.9 ±1.0 °（ｃ
＝1.024 ；クロロホルム）。
【０１１０】段階23.3： 900 mg (1.6 ミリモル) の１
−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ
−アセチルムラミン酸ベンジルを、20 ml の無水メタノ
ール中で200 mgの10％パラジウム／木炭を用いて、大気
圧下で室温にて40分間接触水添する。次いで触媒を濾過
により除去し、濾液を高真空中で30°にて蒸発乾固せし
める。無色結晶残渣を30 ml のシクロヘキサン／酢酸エ
チル(1:1) から再結晶した後、m.p. 136.3-137.2°（13
2 °から焼結）の無色結晶の形で１−α−Ｏ−ベンジル
−４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミン
酸を得る。〔α〕 D 20＝＋122.5 ±1.9 °（ｃ＝0.519
；クロロホルム）。
【０１１１】実施例24：実施例23と同様にして、20 ml
の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の692 mg (約
1.0 ミリモル) の粗１−α−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ア
セチル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルムラ
ミン酸、195 mg (1.3 ミリモル) の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、268 mg (1.3 ミリモル) のＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび370 mg (0.8 ミ
リモル) のスタウロスポリンを合計42時間の反応時間
〔０°で４時間、室温で38時間；０°で２時間後と室温
で20時間後に、更に173 mg (0.25ミリモル) の粗１−α
−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロ
イル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸、49 mg (0.325ミリ
モル) の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび67 m
g (0.325ミリモル) のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを添加し、使ったスタウロスポリンの完全反
応を達成する〕反応させ、クロロホルム（15 ml 画分）
中でのカラムクロマトグラフィー（140 g のシリカゲル
Si 60, Merck 9385, 0.040-0.063 mm）により精製し、
画分140-240 を16.5 ml のシクロヘキサン／酢酸エチル
(15:1.5)から結晶化させると、0.45モルの残留水含量を
有するm.p. 131.4-134.1°（128°から焼結）のベージ
ュ色結晶の形でＮ−（１−α−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−
アセチル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルム
ラミル）スタウロスポリンが得られる。〔α〕D 20＝＋
152.5 ±2.0 °（ｃ＝0.499 ；クロロホルム）。
【０１１２】出発物質は次のようにして得られる。段階24.1 ： 4.529 g (14.95ミリモル；4.99 ml)のステ
アロイルクロリド（実用、Fluka 90-95%）を110 mlの無
水ピリジン中の5.445 g (11.5 ミリモル) の１−α−Ｏ
−ベンジル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸ベンジルの溶
液に添加し、生じた溶液を室温で24時間攪拌する。生じ
た褐色溶液を高真空中で40°にて約20 mlに濃縮し、得
られた褐色懸濁液を次いで100 mlの水で処理し、室温で
２時間攪拌し、そして水相をデカンテーションし、捨て
る。油状残渣を100 mlのクロロホルムに溶解し、この溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、生成物を高真
空中で30°にて蒸発乾固せしめる。粗生成物（ベージュ
色樹脂）をクロロホルム（20ml 画分）中で500 g のシ
リカゲル Si 60 (Merck 9385, 0.040-0.063 mm) 上で0.
4 バールにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。画分135-250 を合わせ、高真空中で30°にて
蒸発せしめる。淡黄色油状物として１−α−Ｏ−ベンジ
ル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルムラミン
酸ベンジルを得る。〔α〕D 20＝＋65.5±0.9 °（ｃ＝
1.077 ；クロロホルム）。
【０１１３】段階24.2： 実施例23の段階23.1と同様に
して、80 ml の無水ピリジン中の5.980 g (8.08 ミリモ
ル) の１−α−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ステアロイル−
２−Ｎ−アセチルムラミン酸ベンジルと1.65 g (16.2ミ
リモル；1.53 ml)の無水酢酸（高純度、Fluka ）を室温
で44時間反応させ、そして粗生成物を50 ml のメタノー
ルから再結晶すると、m.p. 72.4-73.2°（70°から焼
結）の無色結晶の形で１−α−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−
アセチル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルム
ラミン酸ベンジルを得る。〔α〕D 20＝＋80.9±1.8 °
（ｃ＝0.544 ；クロロホルム）。
【０１１４】段階24.3： 実施例23の段階23.2と同様に
して、1.82 g (2.3 ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジル
−４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−
アセチルムラミン酸ベンジルを、40 ml の無水メタノー
ル中で0.4 g の10％パラジウム／木炭を用いて大気圧下
で室温にて接触水添し（水添時間45分）、そして粗生成
物をクロロホルム／メタノール／水（70:30:5 ; 10 ml
画分）中で140 g のシリカゲル Si 60 (Merck 9385, 0.
040-0.063 mm) 上でのカラムクロマトグラフィーにより
精製し、画分21-36 を一緒にして蒸発乾固せしめると、
Ｒf ＝0.50（クロロホルム：メタノール＝ 7:3）の帯黄
色フォームとして１−α−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−アセ
チル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルムラミ
ン酸を得る。この粗生成物は少量の残留二次生成物（上
記溶媒中でのＲf 値＝0.40）を含むが、更に精製するこ
となく使用する。
【０１１５】実施例25：12 ml の80％酢酸中の0.3 モル
の残留水含量と0.5 モルの残留酢酸エチル含量を有する
Ｎ−（１−デオキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−
Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン 302 mg (0.3
5 ミリモル) の溶液を60°にて7.5 時間攪拌する。次い
でこの混合物を高真空中で40°にて蒸発乾固せしめ、こ
うして得られた残渣（黄色結晶）をクロロホルム／エタ
ノール（95:5 ; 10 ml画分）中で30 gのシリカゲル Si
60 (Merck 9385, 0.040-0.063 mm) 上でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。画分85-175を一緒にして
高真空中で30°にて蒸発せしめる。残渣を30 ml の酢酸
エチルから再結晶した後、1.24モルの残留水含量を有す
るm.p. 241-243°（234 °から焼結）のわずかに吸湿性
の結晶の形で、Ｎ−（１−デオキシ−２−Ｎ−アセチル
ムラミル）スタウロスポリンが得られる。〔α〕D 20＝
＋198.4 ±2.0 °（ｃ＝0.489 ；メタノール）。
【０１１６】出発物質は次のようにして得られる。段階25.1 ： 1.02 g (7.5 ミリモル) の塩化亜鉛（Merc
k,分析用）を、10 ml のベンズアルデヒド（高純度、Fl
uka ）中の1.026 g (5.00 ミリモル) の１−デオキシ−
２−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン〔A. Hasegawa
ら、Agric. Biol. Chem. 1986, 50(7), 1873 〕の懸濁
液に添加し、この混合物を室温で52時間攪拌する。生じ
た黄色溶液を50 ml の氷水と50 ml のトルエンの混合物
中に注ぎ、生じた黄色懸濁液を室温で0.5 時間攪拌す
る。沈澱した結晶を濾過し、30 ml のエタノールから再
結晶する。0.16モルの残留水含量を有するm.p. 259-261
°（254 °から焼結）のわずかに吸湿性の無色結晶の形
で１−デオキシ−２−Ｎ−アセチル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｄ−グルコサミンが得られる。〔α〕D 20＝
−53.4±1.0 °（ｃ＝0.965 ；クロロホルム：メタノー
ル＝ 1:1）。
【０１１７】段階25.2： 50 ml の無水１，４−ジオキ
サン（Merck,分析用）中の0.16モルの残留水含量を有す
る１−デオキシ−２−Ｎ−アセチル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｄ−グルコサミン 0.470 g (1.59ミリモル)
の懸濁液を、0.256 g (6.40 ミリモル) の鉱油中60％水
素化ナトリウム（実用、Fluka ）で65°にて処理する。
灰色懸濁液を還流下で２時間攪拌し、次いで65°に冷却
し、これに5 mlの無水１，４−ジオキサン中の0.138 ml
(1.60ミリモル) のＳ（−）−２−クロロプロピオン酸
（高純度、Fluka ）の溶液を４分間に渡り滴下添加す
る。この混合物を還流下で５時間、室温で17時間攪拌
し、次いで20 ml の水を滴下添加し、混合物を高真空中
で30°にて蒸発せしめる。残渣を100 mlの水に取り出
し、１規定塩酸(pH 1)で酸性にし、そして各回150 mlの
ジエチルエーテルを使って２回抽出する。有機相を各回
50 ml の水で３回洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして濾液を高真空中で30°にて蒸
発せしめる。残渣を10 ml の酢酸エチルから結晶化させ
る。0.04モルの残留水含量を有するm.p. 255-256°（25
2 °から焼結）の無色結晶の形で１−デオキシ−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルムラミン酸が得
られる。〔α〕D 20＝−8.6 ±1.8 °（ｃ＝0.544 ；メ
タノール）。
【０１１８】段階25.3： 10 ml のＮ，Ｎ′−ジメチル
ホルムアミド中の0.04モルの残留水含量を有する１−デ
オキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチル
ムラミン酸 0.388 g (1.06ミリモル) の０℃維持溶液
を、0.207 g (1.38 ミリモル) の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールと0.285 g (1.38 ミリモル) のＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理し、混合物を０
°で３時間攪拌する。生じた無色懸濁液に0.495 g (1.0
6 ミリモル) のスタウロスポリンを添加し、そしてこの
混合物を０°にて15時間、室温で15時間攪拌する。沈澱
した結晶（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素）を吸引濾
過し、水で洗浄し、真空乾燥し、20 ml の塩化メチレン
中に懸濁し、そしてこの懸濁液を室温で0.5 時間攪拌す
る。結晶（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素）を再濾過
し、濾液を高真空中で30°にて蒸発乾固せしめる。残渣
をクロロホルム／メタノール（98:2）中で100 g のシリ
カゲルSi 60 (Merck 9385, 0.040-0.063 mm) 上でのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分
（Ｒf ＝0.38；クロロホルム／エタノール＝95:5）を一
緒にし、真空中で40°にて蒸発乾固せしめる。該残渣を
5 mlの酢酸エチルから再結晶した後、0.5 モルの残留酢
酸エチル含量を有するm.p. 246-248°（238 °から焼
結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−デオキシ−４，
６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｎ−アセチルムラミル）ス
タウロスポリンが得られる。〔α〕D 20＝＋269.2 ±2.
1 °（ｃ＝0.483 ；クロロホルム）。
【０１１９】実施例26：実施例23と同様にして、20 ml
の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の0.17モルの
残留水含量を有する４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステア
ロイル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸（１−α−アノマ
ー）602 mg (1.0 ミリモル) 、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール 195 mg (1.3ミリモル) 、Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド 268 mg (1.3ミリモル) およ
びスタウロスポリン 373 mg (0.8ミリモル) を合計22時
間の反応時間（０°で４時間、室温で18時間）反応させ
た後、クロロホルム／エタノール（95:5；15 ml 画分）
中でのカラムクロマトグラフィー（150 g のシリカゲル
Si 60, Merck 9385, 0.040-0.063 mm）により精製し、
画分27-34 をクロロホルム（画分600 からはクロロホル
ム／メタノール＝98:2；各場合とも15 ml 画分）中での
カラムクロマトグラフィー（100 g のシリカゲル Si 6
0, Merck 9385, 0.040-0.063 mm）により更に精製し、
画分624-639 を酢酸エチルから再結晶すると、0.45モル
の残留水含量を有するm.p. 152.2-155.4°（139 °から
焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−（４−Ｏ−アセチル
−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルムラミル）
スタウロスポリン（１−α−アノマー）が得られる。
〔α〕D 20＝＋143.5 ±1.9 °（ｃ＝0.528 ；メタノー
ル）。
【０１２０】出発物質は次のようにして得られる。段階26.1 ： 4.10 g (5.25ミリモル) の１−α−Ｏ−ベ
ンジル−４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロイル−２
−Ｎ−アセチルムラミン酸ベンジルを、合計2.0g の５
％パラジウム／木炭（Degussa E101N ）を用いて200ml
の無水メタノール中で大気圧下で室温にて92時間接触水
添する。次いで触媒を濾過により除去し、濾液を高真空
中で30°にて蒸発乾固せしめる。残渣（無色フォーム）
をクロロホルム／メタノール（4:1 ；20 ml 画分）中で
360 g のシリカゲル Si 60（Merck9385, 0.040-0.063 m
m）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
画分120-390 を合わせ、高真空中で30°にて蒸発せしめ
る。残渣（無色フォーム）を200 mlのクロロホルムに溶
解し、その溶液を50 ml の0.1 規定塩酸で処理し、そし
て室温で５分間攪拌する。クロロホルム相を分離し、次
いで100 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして濾液を再蒸発せしめる。残渣を15 ml の
エタノールから再結晶した後、0.17モルの残留水含量お
よび4.4 ％の硫酸灰分（カラムクロマトグラフィーか
ら）を有するm.p. 148.2-152.1°（122 °から焼結）の
無色結晶の形で４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロイ
ル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸（１−α−アノマー）
が得られる。〔α〕D 20＝＋43.1±1.7 °（ｃ＝0.591
；クロロホルム：メタノール＝ 1:1）。この物質を更
に精製せずに使用する。
【０１２１】実施例27：実施例23と同様にして、20 ml
の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の0.55モルの
残留水含量を有する４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−
アセチルムラミン酸（１−α−アノマー）377 mg (0.97
ミリモル) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 195 m
g (1.3ミリモル) 、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド268 mg (1.3ミリモル) およびスタウロスポリ
ン 373 mg (0.8ミリモル) を合計46時間の反応時間（０
°で４時間、室温で42時間）反応させた後、クロロホル
ム（15 ml 画分；画分200 からはクロロホルム／メタノ
ール 98:2 ）中でのカラムクロマトグラフィー（100 g
のシリカゲル Si 60, Merck 9385, 0.040-0.063 mm）に
より精製し、画分285-350 を10 ml の酢酸エチルから再
結晶すると、1.61モルの残留水含量を有するm.p. 215-2
17°（212 °から焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−
（４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミ
ル）スタウロスポリン（１−α−アノマー）が得られ
る。〔α〕D 20＝＋177.6 ±2.2 °（ｃ＝0.447 ；メタ
ノール）。
【０１２２】出発物質は次のようにして得られる。段階27.1 ： 実施例26の段階26.1と同様にして、3.70 g
(6.63ミリモル) の１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ
−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸ベンジル
を、合計1.5 g の５％パラジウム／木炭（Degussa E101
N ）を用いて200mlの無水メタノール中で大気圧下で室
温にて70時間接触水添し、次いで塩化メチレン／メタノ
ール／水（70:30:5 ；15 ml 画分）中で320 g のシリカ
ゲル Si 60（Merck 9385, 0.040-0.063 mm）上でのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、そして画分78-150
を合わせて蒸発せしめた後、無色結晶の形で粗４，６−
Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸を得る。
それを60 ml の水に溶解し、15ml の１規定塩酸を使っ
てこの溶液をpH 1にする。次いで塩化ナトリウムで飽和
し、各回150 mlの酢酸ナトリウムを使って２回抽出す
る。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、再蒸
発せしめる。残渣を35 ml の酢酸エチル／ｎ−ペンタン
(1:6) から再結晶した後、0.55モルの残留水含量を有す
るm.p. 85.8-90.8°（78°から焼結）の吸湿性無色結晶
の形で４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラ
ミン酸（１−α−アノマー）が得られる。〔α〕D 20＝
＋57.5±2.2°（ｃ＝0.449 ；メタノール）。
【０１２３】実施例28：実施例23と同様にして、10 ml
の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の0.78モルの
残留水含量を有する１−α，４−Ｏ−ジアセチル−６−
Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸 317 m
g (0.48 ミリモル) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル 98 mg (0.65ミリモル) 、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド 134 mg (0.65 リモル) およびスタウ
ロスポリン 233 mg (0.5ミリモル) を合計46時間の反応
時間（０°で４時間、室温で42時間）反応させた後、塩
化メチレン／メタノール（99:1；10 ml 画分）中でのカ
ラムクロマトグラフィー（50 gのシリカゲル Si 60, Me
rck 9385, 0.040-0.063 mm）により精製し、画分46-70
を10 ml のエタノール／水 (1:4)から結晶化させると、
0.44モルの残留水含量を有するm.p. 146.4-148.2°（14
2 °から焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−α，
４−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−
アセチルムラミル）スタウロスポリンが得られる。
〔α〕D 20＝＋136.7 ±1.7 °（ｃ＝0.580 ；メタノー
ル）。
【０１２４】出発物質は次のようにして得られる。段階28.1 ： 20 ml の無水ピリジン中の、0.17モルの残
留水含量を有する４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロ
イル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸（１−α−アノマ
ー）782 mg (1.29ミリモル) の溶液に、204 mg (2.0 ミ
リモル) の無水酢酸を添加し、混合物を室温で44時間攪
拌する。生じた黄色溶液を高真空中で30°にて蒸発乾固
せしめる。残渣（ベージュ色フォーム）をクロロホルム
／メタノール（7:3 ；15ml画分）中で100 g のシリカゲ
ル Si 60 (Merck 9385, 0.040-0.063mm) 上でのカラム
クロマトグラフィーにより精製する。画分19-26 を合わ
せ、再蒸発せしめる。残渣を50 ml の水に溶解し、生じ
た溶液を１規定塩酸(pH 1)を使って酸性にし、各回100
mlの酢酸エチルを使って２回抽出を行う。有機相を一緒
にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発せしめ
る。残渣（無色フォーム）を21 ml のジエチルエーテル
／石油エーテル(1:20)から結晶化させると、0.78モルの
残留水含量を有し少量の石油エーテルを含むm.p. 105.3
-107.5°の無色結晶の形で１−α，４−Ｏ−ジアセチル
−６−Ｏ−ステアロイル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸
が得られる。〔α〕D 20＝＋63.9±1.9 °（ｃ＝0.532
；メタノール）。
【０１２５】実施例29：実施例23と同様にして、10 ml
の無水Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の0.14モルの
残留水含量を有する１−α，４，６−Ｏ−トリアセチル
−２−Ｎ−アセチルムラミン酸 235 mg (0.56 ミリモ
ル) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール109 mg (0.73
ミリモル) 、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド 150 mg (0.73 リモル) およびスタウロスポリン 2
61 mg (0.56 ミリモル) を合計46時間の反応時間（０°
で４時間、室温で42時間）反応させた後、塩化メチレン
／メタノール（99:1；10 ml 画分）中でのカラムクロマ
トグラフィー（30 gのシリカゲル Si 60, Merck 9385,
0.040-0.063 mm）により精製し、画分145-200 をジエチ
ルエーテル中に懸濁させると、1.22モルの残留水含量を
有し少量のジエチルエーテルを含むm.p. 199-204°（18
2 °から焼結）のベージュ色結晶の形でＮ−（１−α，
４，６−Ｏ−トリアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミ
ル）スタウロスポリンが得られる。〔α〕D 20＝＋144.
7 ±2.2 °（ｃ＝0.456 ；メタノール）。
【０１２６】出発物質は次のようにして得られる。段階29.1 ： 実施例28の段階28.1と同様にして、20 ml
の無水ピリジン中の、0.55モルの残留水含量を有する
４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸
（１−α−アノマー）570 mg (1.47ミリモル) および無
水酢酸 308 mg (3.02 ミリモル；0.286 ml) を室温で42
時間反応させ、粗生成物をクロロホルム／メタノール／
水（70:30:5 ；10ml画分）中で100 g のシリカゲル Si
60 (Merck 9385, 0.040-0.063 mm) 上でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、画分43-105を21 ml の塩化
メチレン／ジエチルエーテル(1:20)から結晶化させる
と、0.14モルの残留水含量を有するm.p. 87.4-90.5°
（84°から焼結）の無色結晶の形で１−α，４，６−Ｏ
−トリアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミン酸が得られ
る。〔α〕D 20＝＋102.4 ± 2.0°（ｃ＝0.494 ；メタ
ノール）。
【０１２７】実施例30：本明細書中に記載の方法と同様
にして、次の化合物が得られる： a) 1.73モルの残留水含量を有するＮ−（１−デオキシ
−６−Ｏ−アセチル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタ
ウロスポリン、m.p. 225-227°（218 °から焼結；酢酸
エチル：ペンタン＝1:5 から），〔α〕D 20＝＋197.4
± 1.8°（ｃ＝0.549 ；メタノール）； b) 1.78モルの残留水含量を有するＮ−（１−デオキシ
−６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウ
ロスポリン、m.p. 231-233°（222 °から焼結；酢酸エ
チルから），〔α〕D 20＝＋188.8 ± 2.1°（ｃ＝0.47
2 ；メタノール）；
【０１２８】c) 0.83モルの残留水含量を有するＮ−
（１−デオキシ−６−Ｏ−トルオールスルホニル−２−
Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン、m.p. 219-2
21°（酢酸エチルから），〔α〕D 20＝＋192.1 ± 2.0
°（ｃ＝0.507 ；クロロホルム：メタノール＝ 1:1）； d) 0.82モルの残留水含量を有するＮ−（１−デオキシ
−６−アジド−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロス
ポリン、m.p. 291-293°（酢酸エチルから），〔α〕D
20＝＋216.9 ± 2.1°（ｃ＝0.474 ；クロロホルム：メ
タノール＝ 1:1）；および e) 3.90モルの残留水含量を有するＮ−（１−デオキシ
−６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウ
ロスポリンメタンスルホン酸塩、m.p. 255-257°（252
°から焼結；メタノール：酢酸エチル＝3:25から），
〔α〕D 20＝＋175.0 ± 1.9°（ｃ＝0.540 ；メタノー
ル）。
【０１２９】実施例31：各々が20 mg の活性成分、例え
ば前の実施例に記載した式Ｉの化合物のうちの１つを含
む錠剤を、下記の組成において常法に従って調製する。
【０１３０】調製：活性成分を小麦デンプンの一部、ラ
クトースおよびコロイド状シリカと混合し、該混合物を
篩に通す。小麦デンプンの別の一部から５倍量の水を使
って湯浴中でペーストを作り、わずかに混練できる位の
組成物が形成されるまで前記粉末混合物をこのペースト
と共に混練する。この混練可能な組成物を約3 mmの網目
を有する篩を通して押し出し、乾燥し、そして得られた
乾燥顆粒を再び篩に通す。その後、小麦デンプンの残
り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、
該混合物を圧縮して145 mgの重量の割れ目付錠剤を与え
る。
【０１３１】実施例32：プロテインキナーゼＣに対する
阻害作用を決定するために、T. Uchida およびC.R. Fil
burnによりJ. Biol. Chem. 259 , 12311-4 (1984)にお
いて記載された手順に従って精製された、ブタの脳から
のプロテインキナーゼＣを使用する。プロテインキナー
ゼＣに対する式Ｉの化合物の阻害作用は、D. Fabbro
ら、Arch.Biochem. Biophys. 239 , 102-111 (1985)の
方法論によって測定する。この試験において、次の式Ｉ
の化合物が下記のＩＣ50濃度（μモル／リットル）にお
いてプロテインキナーゼＣを阻害する。
【０１３２】
【０１３３】Ａ：Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ
−アセチルムラミル）スタウロスポリン；Ｂ：Ｎ−（２
−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン（１−α，
β−アノマー混合物）；Ｃ：Ｎ−（６−Ｏ−メシル−１
−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタ
ウロスポリン；Ｄ：Ｎ−（６−アジド−１−α−Ｏ−ベ
ンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシムラミル）ス
タウロスポリン；Ｅ：Ｎ−（６−アミノ−１−α−Ｏ−
ベンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシムラミル）
スタウロスポリンメタンスルホン酸塩；Ｆ：Ｎ−（６−
アミノ−６−デオキシ−２−Ｎ−アセチルムラミル）ス
タウロスポリン（１−α，β−アノマー混合物）；Ｇ：
Ｎ−（６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−アセチルムラミル）ス
タウロスポリン（１−α，β−アノマー混合物）；Ｈ：
Ｎ−（２−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）スタウロス
ポリン（１−α，β−アノマー混合物）；Ｉ：Ｎ−（６
−アミノ−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−ムラ
ミル）スタウロスポリン（１−α，β−アノマー混合
物）；Ｊ：Ｎ−（６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−アセチル−
Ｌ−ムラミル）スタウロスポリン（１−α−アノマ
ー）；Ｋ：Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセ
チルホモムラミル）スタウロスポリン；Ｌ：Ｎ−（１−
デオキシ−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリ
ン；Ｍ：Ｎ−（４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセ
チルムラミル）スタウロスポリン（１−α−アノマ
ー）。
【０１３４】実施例33：明細書の本文中に記載した試験
において、次の式Ｉの化合物はヒトT24 膀胱癌細胞の増
殖に対する阻害作用を有する。ＩＣ50値はμモル／リッ
トルで与えられる。
【０１３５】Ａ：Ｎ−（２−Ｎ−アセチルムラミル）ス
タウロスポリン（１−α，β−アノマー混合物）；Ｂ：
Ｎ−（６−Ｏ−メシル−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ
−アセチルムラミル）スタウロスポリン；Ｃ：Ｎ−（６
−アジド−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−
６−デオキシムラミル）スタウロスポリン；Ｄ：Ｎ−
（６−アミノ−６−デオキシ−２−Ｎ−アセチルムラミ
ル）スタウロスポリン（１−α，β−アノマー混合
物）；Ｅ：Ｎ−（６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−アセチルム
ラミル）スタウロスポリン（１−α，β−アノマー混合
物）；Ｆ：Ｎ−（２−Ｎ−アセチルデメチルムラミル）
スタウロスポリン；Ｇ：Ｎ−（６−アジド−１−α−Ｏ
−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−ム
ラミル）スタウロスポリン；Ｈ：Ｎ−（６−アミノ−１
−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシ
−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリンメタンスルホン酸
塩；Ｉ：Ｎ−（６−アミノ−２−Ｎ−アセチル−６−デ
オキシ−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリン（１−α，β
−アノマー混合物）；Ｊ：Ｎ−（６−Ｏ−メシル−２−
Ｎ−アセチル−Ｌ−ムラミル）スタウロスポリン（１−
α−アノマー）；Ｋ：Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチルムラミル）
スタウロスポリン；Ｌ：Ｎ−（４，６−Ｏ−ジアセチル
−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン（１−
α−アノマー）。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔上式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ
    またはオキソであり、そしてＲ2 は式IIの基： 【化２】 であり、式II中の糖成分の配置はＤ−グルコース、Ｄ−
    ガラクトースまたはＤ−マンノースに由来し、Ｒ3 は水
    素、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アル
    コキシ、またはベンジルオキシ、ベンゾイルオキシもし
    くはフェニルオキシであって、前記最後の３つの基は各
    々非置換であるかまたはフェニル成分においてハロゲン
    により、ヒドロキシルにより、トリフルオロメチルによ
    り、低級アルキルによりもしくは低級アルコキシにより
    置換されており、Ｒ4 はヒドロキシル、低級アルカノイ
    ルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
    アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイル
    アミノ、またはベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカル
    ボニルアミノもしくはフェニルオキシカルボニルアミノ
    であって、前記最後の３つの基は各々非置換であるかま
    たはフェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシ
    ルにより、トリフルオロメチルにより、低級アルキルに
    よりもしくは低級アルコキシにより置換されており、Ｒ
    5 は水素または低級アルキルであり、Ｒ6 は、遊離であ
    るかまたは脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりエステル
    化されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニルオキ
    シ；低級アルキルスルホニルオキシ；遊離であるかまた
    は脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりアシル化されたア
    ミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；アジド；また
    はベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、
    ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノも
    しくはフェニルスルホニルオキシであって、前記最後の
    ５つの基は各々非置換であるかまたはフェニル成分にお
    いてハロゲンにより、ヒドロキシルにより、トリフルオ
    ロメチルにより、低級アルキルによりもしくは低級アル
    コキシにより置換されており、そしてＲ7 は、遊離であ
    るかまたは脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりエステル
    化されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニルオキ
    シ；低級アルキルスルホニルオキシ；アジド；遊離であ
    るかまたは脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりアシル化
    されたアミノ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルア
    ミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；カルバモイル
    アミノ；またはベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカル
    ボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイル
    アミノ、ベンジルアミノもしくはベンジルオキシカルボ
    ニルアミノであって、前記最後の６つの基は各々非置換
    であるかまたはフェニル成分においてハロゲンにより、
    ヒドロキシルにより、トリフルオロメチルにより、低級
    アルキルにより、低級アルコキシによりもしくは低級ア
    ルコキシカルボニルにより置換されている〕により表さ
    れるスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１つの
    塩形成性基を有する該化合物の酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 がヒドロキシル、低級アルカノイル
    オキシ、低級アルコキシ、またはベンジルオキシ、ベン
    ゾイルオキシもしくはフェニルオキシであって、前記最
    後の３つの基は各々非置換であるかまたはフェニル成分
    においてハロゲンにより、ヒドロキシルにより、トリフ
    ルオロメチルにより、低級アルキルによりもしくは低級
    アルコキシにより置換されており、そしてＲ4 がアミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
    アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイル
    アミノ、またはベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカル
    ボニルアミノもしくはフェニルオキシカルボニルアミノ
    であって、前記最後の３つの基は各々非置換であるかま
    たはフェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシ
    ルにより、トリフルオロメチルにより、低級アルキルに
    よりもしくは低級アルコキシにより置換されている、請
    求項１に記載の式Ｉの化合物、または少なくとも１つの
    塩形成性基を有する該化合物の酸付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ6 が遊離であるかまたは非置換の脂肪
    族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりエステル化されたヒドロ
    キシル；低級アルコキシカルボニルオキシ；低級アルキ
    ルスルホニルオキシ；遊離であるかまたは非置換の脂肪
    族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりアシル化されたアミノ；
    低級アルコキシカルボニルアミノ；アジド；またはベン
    ゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベン
    ゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノもしく
    はフェニルスルホニルオキシであって、前記最後の５つ
    の基は各々非置換であるかまたはフェニル成分において
    ハロゲンにより、ヒドロキシルにより、トリフルオロメ
    チルにより、低級アルキルによりもしくは低級アルコキ
    シにより置換されており、そしてＲ7 が遊離であるかま
    たは非置換の脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によりエステ
    ル化されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニルオ
    キシ；低級アルキルスルホニルオキシ；アジド；遊離で
    あるかまたは非置換の脂肪族Ｃ2 −Ｃ22カルボン酸によ
    りアシル化されたアミノ；低級アルキルアミノ；ジ低級
    アルキルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；カ
    ルバモイルアミノ；またはベンゾイルオキシ、ベンジル
    オキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、
    ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノもしくはベンジルオ
    キシカルボニルアミノであって、前記最後の６つの基は
    各々非置換であるかまたはフェニル成分においてハロゲ
    ンにより、ヒドロキシルにより、トリフルオロメチルに
    より、低級アルキルによりもしくは低級アルコキシによ
    り置換されている、請求項１もしくは２に記載の式Ｉの
    化合物、または少なくとも１つの塩形成性基を有する該
    化合物の酸付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ6 が遊離であるか
    または直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルカン酸によりもしくは直鎖Ｃ
    2 −Ｃ22アルケン酸によりエステル化されたヒドロキシ
    ル；低級アルコキシカルボニルオキシ；低級アルキルス
    ルホニルオキシ；遊離であるかまたは直鎖Ｃ2 −Ｃ22ア
    ルカン酸によりもしくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸によ
    りアシル化されたアミノ；低級アルコキシカルボニルア
    ミノ；アジド；またはベンゾイルオキシ、ベンジルオキ
    シカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキ
    シカルボニルアミノもしくはフェニルスルホニルオキシ
    であって、前記最後の５つの基は各々非置換であるかま
    たはフェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシ
    ルにより、トリフルオロメチルにより、低級アルキルに
    よりもしくは低級アルコキシにより置換されており、そ
    してＲ7 が遊離であるかまたは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルカン
    酸によりもしくは直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸によりエス
    テル化されたヒドロキシル；低級アルコキシカルボニル
    オキシ、低級アルキルスルホニルオキシ；アジド；遊離
    であるかまたは直鎖Ｃ 2 −Ｃ22アルカン酸によりもしく
    は直鎖Ｃ2 −Ｃ22アルケン酸によりアシル化されたアミ
    ノ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；低級
    アルコキシカルボニルアミノ；カルバモイルアミノ；ま
    たはベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキ
    シ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベ
    ンジルアミノもしくはベンジルオキシカルボニルアミノ
    であって、前記最後の６つの基は各々非置換であるかま
    たはフェニル成分においてハロゲンにより、ヒドロキシ
    ルにより、トリフルオロメチルにより、低級アルキルに
    より、低級アルコキシによりもしくは低級アルコキシカ
    ルボニルにより置換されている、請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物、または少なくとも１つの塩形成性基を有する
    該化合物の酸付加塩。
  5. 【請求項５】 糖成分の配置がＤ−グルコースに由来す
    る請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、
    または少なくとも１つの塩形成性基を有する該化合物の
    酸付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｃ* 原子のところが（Ｄ）配置を有する
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ま
    たは少なくとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸
    付加塩。
  7. 【請求項７】 糖成分の配置がＤ−グルコースに由来
    し、Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 が式IIの基であっ
    て、式IIにおいてＲ3 が水素、ヒドロキシル、ベンジル
    オキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシ
    であり、Ｒ4 が低級アルカノイルアミノであり、Ｒ5 が
    低級アルキルまたは水素であり、Ｒ6 がヒドロキシルま
    たは低級アルカノイルオキシであり、そしてＲ7 がヒド
    ロキシル、低級アルキルスルホニルオキシ、アジド、ア
    ミノまたは24個までのＣ原子を有するアルカノイルオキ
    シである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または少な
    くとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付加塩。
  8. 【請求項８】 糖成分の配置がＤ−グルコースに由来
    し、Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 が式IIの基であっ
    て、式IIにおいてＲ3 が水素、ヒドロキシル、ベンジル
    オキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシ
    であり、Ｒ4 がＣ 1 −Ｃ4 アルカノイルアミノであり、
    Ｒ5 がＣ1 −Ｃ4 アルキルまたは水素であり、Ｒ6 がヒ
    ドロキシルまたは低級アルカノイルオキシであり、そし
    てＲ7 がヒドロキシル、メチルスルホニルオキシ、アジ
    ド、アミノまたは24個までのＣ原子を有するアルカノイ
    ルオキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、また
    は少なくとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付
    加塩。
  9. 【請求項９】 糖成分の配置がＤ−グルコースに由来
    し、Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 が式IIの基であっ
    て、式IIにおいてＲ3 がヒドロキシル、ベンジルオキシ
    または低級アルコキシであり、Ｒ4 が低級アルカノイル
    アミノであり、Ｒ 5 が低級アルキルまたは水素であり、
    Ｒ6 がヒドロキシルであり、そしてＲ7 がヒドロキシ
    ル、低級アルキルスルホニルオキシ、アジドまたはアミ
    ノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または少な
    くとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ
    −アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（２−Ｎ
    −アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（６−Ｏ
    −メシル−１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルム
    ラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（６−アジド−１−α
    −Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシムラ
    ミル）スタウロスポリン、Ｎ−（６−アミノ−１−α−
    Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチル−６−デオキシムラミ
    ル）スタウロスポリンもしくはそれの医薬上許容される
    酸付加塩、Ｎ−（６−アミノ−６−デオキシ−２−Ｎ−
    アセチルムラミル）スタウロスポリンもしくはそれの医
    薬上許容される酸付加塩、Ｎ−（６−Ｏ−メシル−２−
    Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（２−
    Ｎ−アセチルデメチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ
    −（１−α−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アセチルホモムラ
    ミル）スタウロスポリン、Ｎ−（１−α−Ｏ−ベンジル
    −２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモムラミル）スタウロスポ
    リン、Ｎ−（２−Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモムラミル）ス
    タウロスポリンの１−α−アノマー、Ｎ−（１−α−Ｏ
    −ベンジル−４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ−アセチ
    ルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（１−α−Ｏ−ベ
    ンジル−４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロイル−２
    −Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（１
    −デオキシ−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポ
    リン、Ｎ−（４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ステアロイル
    −２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリンの１−
    α−アノマー、Ｎ−（４，６−Ｏ−ジアセチル−２−Ｎ
    −アセチルムラミル）スタウロスポリンの１−α−アノ
    マー、Ｎ−（１−α，４−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−ス
    テアロイル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポ
    リン、Ｎ−（１−α，４，６−Ｏ−トリアセチル−２−
    Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ−（１−
    デオキシ−６−Ｏ−アセチル−２−Ｎ−アセチルムラミ
    ル）スタウロスポリン、Ｎ−（１−デオキシ−６−Ｏ−
    メシル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリ
    ン、Ｎ−（１−デオキシ−６−Ｏ−トルオールスルホニ
    ル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ
    −（１−デオキシ−６−アジド−２−Ｎ−アセチルムラ
    ミル）スタウロスポリン、およびＮ−（１−デオキシ−
    ６−Ｏ−メシル−２−Ｎ−アセチルムラミル）スタウロ
    スポリンから成る群から選択される請求項１に記載の式
    Ｉの化合物または少なくとも１つの塩形成性基を有する
    該化合物の医薬上許容される酸付加塩。
  11. 【請求項１１】 ヒトまたは動物の体の療法処置方法に
    おいて使われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載
    の式Ｉの化合物または少なくとも１つの塩形成性基を有
    する該化合物の医薬上許容される酸付加塩。
  12. 【請求項１２】 プロテインキナーゼＣの阻害に応答す
    る病気の治療用の医薬組成物であって、医薬上許容され
    る担体と共に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
    式Ｉの化合物または少なくとも１つの塩形成性基を有す
    る該化合物の医薬上許容される酸付加塩を含んで成る医
    薬組成物。
  13. 【請求項１３】 プロテインキナーゼＣの阻害に応答す
    る病気の治療において使われる、請求項１〜１０のいず
    れか一項に記載の式Ｉの化合物または少なくとも１つの
    塩形成性基を有する該化合物の医薬上許容される酸付加
    塩。
  14. 【請求項１４】 プロテインキナーゼＣの阻害に応答す
    る病気の治療を使用目的とした医薬組成物の調製に使わ
    れる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化
    合物または少なくとも１つの塩形成性基を有する該化合
    物の医薬上許容される酸付加塩。
  15. 【請求項１５】 プロテインキナーゼＣの阻害を必要と
    する温血動物においてプロテインキナーゼＣを阻害する
    方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
    式Ｉの化合物または少なくとも１つの塩形成性基を有す
    る該化合物の医薬上許容される酸付加塩のプロテインキ
    ナーゼＣ阻害有効量をこの温血動物に投与することによ
    る方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の式Ｉの化合物または
    少なくとも１つの塩形成性基を有する該化合物の酸付加
    塩の製造方法であって、 式Ｖのアミン： 【化３】 （上式中、Ｒ1 は請求項１において定義した通りの意味
    であるが、ただし、必要であれば、Ｒ1 により表される
    ヒドロキシル基は容易に除去可能なヒドロキシル保護基
    により保護される）を、式VIのカルボン酸： 【化４】 （上式中、置換基は請求項１において定義した通りであ
    るが、ただし、必要であれば、式VIの化合物中に存在す
    る遊離の官能基は、反応に関与するカルボキシル基を除
    いて、容易に除去可能な保護基により保護される）によ
    り、またはフラノース形の対応するカルボン酸により、
    またはそれの反応性カルボン酸誘導体によりアシル化
    し、式Ｉの所望の最終生成物中に存在しない保護基を除
    去し、そして、所望であれば、生成した式Ｉの化合物を
    別の式Ｉの化合物に変換し、または生成した少なくとも
    １つの塩形成性基を有する式Ｉの化合物をその酸付加塩
    に変換し、または生成した式Ｉの化合物の酸付加塩を遊
    離化合物に変換し、そして／または生成した異性体混合
    物を分離することを含んで成る方法。
JP4296718A 1991-11-07 1992-11-06 多環式接合体 Pending JPH05222082A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH324491 1991-11-07
CH03244/91-2 1992-09-09
CH282892 1992-09-09
CH02828/92-8 1992-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05222082A true JPH05222082A (ja) 1993-08-31

Family

ID=25691496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4296718A Pending JPH05222082A (ja) 1991-11-07 1992-11-06 多環式接合体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5264431A (ja)
EP (1) EP0541486A1 (ja)
JP (1) JPH05222082A (ja)
KR (1) KR930010052A (ja)
AU (1) AU2812892A (ja)
CA (1) CA2082216A1 (ja)
FI (1) FI924983A7 (ja)
IL (1) IL103660A0 (ja)
MX (1) MX9206408A (ja)
NO (1) NO924284L (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30300A (en) * 1993-05-07 1997-01-20 Ciba Geigy Ag Polycyclic compounds and processes for the preparation thereof
DE69532817T2 (de) * 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
JPH1135454A (ja) * 1997-07-22 1999-02-09 Meiji Milk Prod Co Ltd 抗腫瘍剤
GB9822450D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
NZ523749A (en) 2000-07-26 2005-03-24 Smithkline Beecham P Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
EP1719770A3 (en) * 2000-09-21 2008-03-05 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
FR2835252B1 (fr) * 2002-01-25 2005-08-05 Seppic Sa Utilisation d'un compose inactivant la proteine kinase a dans une composition contenant un milieu cosmetiquement acceptable, pour eclaicir la peau
WO2003064431A2 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7312212B2 (en) 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
MX2007001155A (es) * 2004-07-29 2007-08-14 Creabilis Therapeutics Spa Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1.
KR100840784B1 (ko) 2006-08-24 2008-06-23 삼성전자주식회사 반사 방지막 형성용 폴리머, 이를 포함하는 유기반사방지막 조성물 및 이를 이용한 패턴의 형성 방법
GB2579253A (en) 2018-11-28 2020-06-17 Pedanius Therapeutics Ltd Antibacterial antisense agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH613709A5 (en) * 1975-12-10 1979-10-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of glucosamine derivatives
US4256735A (en) * 1979-01-29 1981-03-17 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation
US4315913A (en) * 1980-06-09 1982-02-16 Merck & Co. Inc. Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives and methods of preparation
EP0118364B1 (en) * 1983-03-04 1987-07-29 Merck & Co. Inc. Immunostimulatory dipeptidyl d-glucose derivatives and methods of preparation
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
JP2766360B2 (ja) * 1988-02-04 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 スタウロスポリン誘導体
WO1991009034A1 (en) * 1989-12-14 1991-06-27 Schering Corporation Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes subsp. copiosa subsp. nov. scc 1951 atcc 53856

Also Published As

Publication number Publication date
CA2082216A1 (en) 1993-05-08
AU2812892A (en) 1993-05-13
NO924284L (no) 1993-05-10
IL103660A0 (en) 1993-04-04
KR930010052A (ko) 1993-06-21
NO924284D0 (no) 1992-11-06
EP0541486A1 (de) 1993-05-12
FI924983A0 (fi) 1992-11-04
US5264431A (en) 1993-11-23
MX9206408A (es) 1993-10-01
FI924983A7 (fi) 1993-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5264431A (en) Polycyclic conjugates
JP2501297B2 (ja) Ｎ４−（置換−オキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体
JP2708047B2 (ja) スタウロスポリンのｎ−置換誘導体
AU707474B2 (en) Diglycosylated 1,2-diols as mimetics of sialyl-lewis X and sialyl-lewis A
DE69202876T2 (de) Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
KR850000064B1 (ko) 알도헥소즈 유도체의 제조방법
KR100529272B1 (ko) 레트로바이러스 역전사효소 및 ｂ형 간염바이러스(ｈｂｖ)의 ｄｎａ 중합효소의 억제제를 포함한항바이러스제와 같은 뉴클레오시드 유사체
US5827846A (en) Carbazole derivatives as agents against multi-drug resistance
HU206221B (en) Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CA1271743A (en) Saccharide derivatives and processes for their manufacture
JPH10501527A (ja) 多重薬剤耐性細胞を抗腫瘍剤に対して感受性にするためのインドロカルバゾール誘導体
US4935504A (en) Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives
WO1998042720A1 (fr) Derives d'erythromycine a
PH26909A (en) Pyrimidine derivatives
JPH10500394A (ja) 多重薬剤耐性細胞を抗腫瘍剤に対して感受性にするための多環式ラクタム誘導体
EP0624590A1 (de) N-Acylierte Staurosporinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ227286A (en) Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives and anti-tumour medicaments
JP5036557B2 (ja) 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド
US4086416A (en) Septacidin analogs
US5374711A (en) Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin a
US5237055A (en) Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A
TW315367B (ja)
NO860625L (no) Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav.
JPS62234092A (ja) 新規グルコ−ス誘導体
JPH06107546A (ja) Ａｄｍ耐性解除剤