JPH0523271B2

JPH0523271B2 -

Info

Publication number: JPH0523271B2
Application number: JP61043763A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Torii; Hideo Tanaka; Motoaki Tanaka; Shozo Yamada; Akira Nakai; Hisashi Oohayashi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1986-02-27
Publication date: 1993-04-02
Also published as: JPS62198687A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及びそのエステルは、いずれも新規化
合物であり、之等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を
有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用であ
る。従来の技術及びその問題点市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素によるものである。従つて前記β−ラクタム系
抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−ラ
クタマーゼの作用をなくするか又はその作用を最
小に抑えることが必要である。このβ−ラクタマ
ーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマーゼ
阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と
共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活性
を上昇させることができる。解決手段本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、下記、一般式（）で示されるペニシリン誘
導体、その医薬として許容される塩及びそのエス
テルが、β−ラクタマーゼに対してすぐれた阻害
効果を有することを見い出し、本発明を完成する
に至つた。発明の開示本発明は、新規なペニシリン誘導体、その塩及
びそのエステルに係る。本発明のペニシリン誘導体は下記一般式（）
で表わされる。〔式中、ｎは２を、Ｙはシアノ基、低級アルキ
ルチオカルバモイル基又は置換基として低級アル
キル基若しくはフエニル基を有することのあるテ
トラゾリル基、ベンゾチアゾール基若しくはチア
ジアゾール基を示す。〕式中、Ｙで表される低級アルキルチオカルバモ
イル基としてはチオカルバモイル基の窒素原子に
炭素数１〜６の低級アルキル基が１又は２個置換
したメチルチオカルバモイル、エチルチオカルバ
モイル、プロピルチオカルバモイル、ブチルチオ
カルバモイル、ペンチルチオカルバモイル、ヘキ
シルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイ
ル、メチルエチルチオカルバモイル、ジエチルチ
オカルバモイル等を、又、テトラゾリル基、ベン
ゾチアゾール基又はチアジアゾール基の置換基と
しての低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直
鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を示
す。本発明ペニシリン誘導体（Ｉ）のエステルとし
ては、通常よく知られるペニシリンカルボキシル
基の保護基により保護されたエステル及び生体内
で加水分解されるエステルを挙げることができ
る。之等エステル及び該エステルを形成する保護
基としては、例えば特開昭49−81380号公報やエ
ツチ・イー・フライン編セフアロスポリンアン
ドペニシリンズ、ケミストリーアンドバイ
オロジー（1972年アカデミツクプレス発行）に
記載の、通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用さ
れるもののいずれであつてもよい。その代表的具
体例としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチル等
の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフエ
ニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非
置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシ
アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル
基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等のラクト
ン及び置換又は非置換フエニル基；そ４他（２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１、３−ジオ
キソデン−４−イル）メチル基、（５−フエニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イ
ル）メチル基、テトラヒドロピラニル基、ジメチ
ルアミノエチル基、ジメチルクロロシリル基、ト
リクロロシリル基等を例示することができる。また前記一般式（）で表わされる本発明化合
物の塩としては、例えばナトリウム、カリウム、
リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシ
ルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミ
ン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩
基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示され
る。本発明化合物と併用され、抗菌活性を上昇され
得る抗生物質としては、通常のペニシリン類例え
ばアンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、
シクラシリン、メシリナム、カルベニシリン、ス
ルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、ア
パルシリン、メチシリン、メズロシリン等及び之
等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリン、タ
ランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えば
セフアロリジン、セフアロチン、セフアピリン、
セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキシ
ン、セフラジン、セフオチアム、セフアマンドー
ル、セフロキシム、セフオキシン、セフメタゾー
ル、セフスロジン、セフオペラゾン、セフオタキ
シム、セフチゾキシム、セフメノキシム、ラタモ
キセフ、セフアクロール、セフロキサジン、セフ
アトリジン、セフアドロキシル、セフアログリシ
ン等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタ
ム抗生物質を例示できる。本発明化合物及びこれ
と併用されるβ−ラクタム抗生物質の配合割合
は、重量比にて通常１：約0.1〜10、好ましくは
１：約0.2〜５とするのが良い。本発明のペニシリン誘導体（）は、下記反応
工程式に示す各種方法に従い製造することができ
る。（上記各式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示
し、Ｙは前記に同じである。また、Ｒはペニシリ
ンカルボキシル保護基を示す。）上記においてＲで表わされるペニシリンカルボ
キシル保護基としては、通常公知のものでよく、
具体的には、例えば前記特開昭49−81380号公報
及びエツチ・イー・フライン編セフアロスポリン
アンドペニシリンズ，ケミストリーアンド
バイオロジー（1972年、アカデミツクプレス発
行）に記載のものをいずれも使用できる。好まし
いＲ基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチル等
の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフエ
ニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非
置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイ
ルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシ
アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；その他テトラヒドロピラニル、ジメチルアミ
ノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシ
リル基等が例示される。上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。〈Ａ工程〉一般式（）で表わされるペニシリン誘導体と
一般式（）で表わされるメルカプト誘導体もし
くはその塩とを反応させることにより、一般式
（−ｃ）で表わされる化合物を得る。本反応は
一般式（）で表わされる公知のペニシリン誘導
体（特開昭58−4788号参照）を、適当な溶媒中で
該誘導体１モルに対して約１〜10倍モル当量、好
ましくは約１〜５倍モル当量のメルカプト誘導体
（）を塩基の存在下もしくはその塩を反応させ
ることにより行われる。用いられるメルカプト誘
導体（）としては、チオシアン酸及び、チオ酢
酸、チオプロピオン酸、チオブチリル酸、チオペ
ンタノイル酸、チオヘキサノイル酸等の炭素数２
〜６の低級チオ脂肪酸を、Ｎ−メチルジチオカル
バミン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルジチオカルバミン
酸、Ｎ−エチルジチオカルバミン酸、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルジチオカルバミン酸、Ｎ−プロピルジチオ
カルバミン酸等の低級アルキルジチオカルバミン
酸を、５−メルカプトテトラゾール、５−メルカ
プト１−メチルテトラゾール、５−メルカプト１
−フエニルテトラゾール、２−メルカプトベンゾ
チアゾール、２−メルカプト−５−メチル１，
３，４−チアジアゾール、２−メルカプト−５−
フエニル１，３，４−チアジアゾール等の置換基
として炭素数１〜６の低級アルキル基又はフエニ
ル基を有することのあるメルカプトテトラゾー
ル、メルカプトベンゾチアゾール、及びメルカプ
トチアゾールが例示できる。そして、これらの塩
とはカリウム、ナトリウム等のアルカリ金属塩を
示す。また溶媒としては反応に影響を与えないもので
あれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムア
ミド、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン、メタノール、エタノール等の各種有機溶媒
が１種単独で又は２種以上混合して、又は之等有
機溶媒と水との混合溶媒が、いずれも使用でき
る。本反応は通常約０℃〜60℃の温度条件下に進
行する。反応終了後、目的物は特に単離すること
なく、引き続く反応に対してもよく、また通常公
知の各種方法に従い単離精製することもできる。〈Ｂ工程〉上記Ａ工程で得られる、一般式（−ｃ）で表
わされる化合物を、酸化することにより、一般式
（Ｉ−ｂ）で表わされるスルホキシドを中間体と
して経由して、一般式（Ｉ−ａ）で表わされるジ
オキシドを得る。上記酸化反応は通常の酸化剤例
えば過マンガン酸、過ヨウ素酸、過酢酸、トリフ
ルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香
酸、過酸化水素等を利用して実施される。之等の
酸化剤は大過剰用いてもよいが、通常好ましくは
一般式（Ｉ−ｃ）の化合物に対して等モル量〜４
倍モル量程度用いるのがよい。この時反応条件、
酸化剤及び用いるモル数を適当に選択することに
より中間体である一般式（Ｉ−ｂ）で表わされる
スルホキシドを得ることができる。また該反応は
一般に適当な溶媒中で行われる。溶媒としてはクロロホルム、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチレン
クロライド、四塩化炭素、酢酸、蟻酸、ジメチル
ホルムアミド、水等の本反応に影響しないものを
すべて使用することができる。反応温度は特に限
定されないが通常は室温ないしは冷却下に行われ
る。上記Ａ工程及びＢ工程により得られる一般式
（−ｃ）、（Ｉ−ｂ）乃至（Ｉ−ａ）で表わされ
る各化合物は、それらの有するＲで示されるペニ
シリンカルボキシル保護基の種類によつて、本発
明の目的物、即ち一般式（）で表わされるペニ
シリン誘導体の生体内で加水分解されるエステル
である場合もあるが、より好ましくは通常引き続
きＣ工程に示す如き脱エステル反応を行つて、本
発明の一般式（I′）で表わされるジオキシド誘導
体とし、次いで必要に応じ常法に従い医薬として
許容される塩又は生体内で加水分解されるエステ
ルに変換される。また上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ
−ｂ）乃至（Ｉ−ｃ）の化合物は、これを直接常
法に従いエステル交換反応に共することにより、
生体内で加水分解されるエステル又は医薬として
許容される塩とすることもできる。〈Ｃ工程〉一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物を、Ｂ工
程の反応系より単離するか或いは単離しないで、
脱エステル反応に供し、一般式（I′）で表わされ
るペニシリン誘導体を得る。脱エステルの方法としては、カルボキシル保護
基をカルボキシル基に導く通常の還元、加水分解
等のすべての脱離方法が適用できる。特にＲで表
わされるペニシリンカルボキシル保護基がトリク
ロロエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル等である場合には、還元による方
法が、また該保護基が４−メトキシベンジル、
tert−ブチル、トリチル、ジフエニルメチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場
合には、酸による方法が夫々有利に採用される。ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属及び（又は）塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを
用いる方法あるいは接触還元による方法がその代
表例としてあげられる。上記接触還元による場
合、触媒としては例えば白金、酸化白金、パラジ
ウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウ
ム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭
素、酸化ニツケル、ラネーニツケル等が例示され
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないがメタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢
酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒を使用して実施すること
も可能である。かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式
（I′）で表わされるペニシリン誘導体は、通常の
当分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エス
テル化反応に従つて、医薬として許容される塩及
びエステルに変換することができる。またエステル残基が、例えば３−フタリジル、
４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−
４−イル基等の場合は、一般式（I′）で示される
ペニシリン誘導体を３−ハロゲン化フタリド、４
−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロゲン化
−γ−ブチロラクトン等でアルキル化することが
できる。ここで上記ハロゲン化物におけるハロゲ
ンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用される。
該反応は一般式（I′）で示されるペニシリン誘導
体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約等モル
量のハロゲン化物を加えることによつて行なわれ
る。反応温度は通常約０〜100℃、好ましくは約
15〜35℃とするのが良い。本エステル化反応で用
いられるペニシリン誘導体の塩としては、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属塩及びトリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン等の第３級アミン塩を例示す
ることができる。反応完了後、従来公知の方法に
より、目的物を容易に単離することができる。上記各工程により得られる目的化合物、並びに
本発明ペニシリン誘導体、その医薬として許容さ
れる塩及びエステルは、各工程での反応完了後
に、常法に従い分離採取され、また必要に応じて
再結晶法、薄層クロマトグラフイー、カラムクロ
マトグラフイーなどにより精製することができ
る。実施例次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。実施例１ 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルの製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル148ｍ
ｇ（0.4mmol）及びチオシアン酸カリウム58ｍｇ
（0.6mmol）をアセトン３ml及び水１ml中に加え
て溶かし、25℃にて12時間撹きまぜた。反応混合
物に酢酸エチル15mlを加えて希釈し、水及び飽和
食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。酢酸エチル抽出液を減圧下濃縮し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフイーにて精
製し、油状物149ｍｇを得た。収率95％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2150、1780、1755。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.56（3H，ｓ）、3.21（1H，dd）、3.38
（2H，ｓ）、3.67（1H，dd）、4.80（1H，ｓ）、5.27
（2H，ｓ）、5.25〜5.45（1H，ｍ）、7.48（2H，ｄ）、
8.15（2H，ｄ）。実施例２ 2α−メチル−2β−（１−メチル−５−テトラゾ
リルチオ）メチルペナム−3α−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルの製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル148ｍ
ｇ（0.4mmol）、５−メルカプト−１−メチルテ
トラゾール52ｍｇ（0.45mmol）炭酸水素カリウ
ム40ｍｇ（0.4mmol）をアセトン３ml及び水１ml
中に加えて溶かし、25℃にて12時間撹拌した。反
応混合物に酢酸エチル20mlを加えて希釈し、水及
び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。酢酸エチル抽出液を減圧下濃縮し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝９：１）にて分離し、油状
物119ｍｇを得た。収率66％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝1775、1755、1610、1525、1350。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.52（3H，ｓ）、3.11（1H，dd）、3.61
（1H，dd）、3.60〜4.20（2H，ｍ）、3.91（3H，
ｓ）、4.81（1H，ｓ）、5.20〜5.45（1H，ｍ）、5.27
（2H，ｓ）、7.48（2H，ｄ）、8.15（2H，ｄ）。実施例３ 2α−メチル−2β−（１−フエニル−５−テトラ
ゾリルチオ）メチルペナム−3α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルの製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル148ｍ
ｇ（0.4mmol）、５−メルカプト−１−フエニル
テトラゾール79ｍｇ（0.44mmol）、炭酸水素カリ
ウム40ｍｇ（0.4mmol）をアセトン６ml及び水２
ml中に加えて溶かし、25℃にて12時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチル20mlを加えて希釈し、水
及び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。酢酸エチル抽出液を減圧下濃縮し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝19：１）にて分離し、油状
物127ｍｇを得た。収率65％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝1775、1750、1610、1520、1350。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.52（3H，ｓ）、3.08（1H，dd）、3.54
（1H，dd）、3.60〜4.20（2H，ｍ）、4.84（1H，
ｓ）、5.15〜5.40（1H，ｍ）、5.23（2H，ｓ）、7.15
〜7.65（7H，ｍ）、8.12（2H，ｄ）。実施例４ 2α−メチル−2β−（２−ベンゾチアゾリルチ
オ）メチルペナム−3α−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル74ｍｇ
（0.2mmol）、２−メルカプトベンゾチアゾール35
ｍｇ（0.21mmol）、炭酸水素カリウム20ｍｇ
（0.2mmol）をアセトン３ml及び水１ml中に加え
て溶かし、25℃にて30時間撹拌した。反応混合物
に酢酸エチル10mlを加えて希釈し、水及び飽和食
塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベン
ゼン：酢酸エチル＝19：１）にて分離し、2α−
メチル−2β−（２−ベンゾチアゾリルチオ）メチ
ルペナム−3α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル36ｍｇを得た。収率35％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝1775、1610、1525。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.53（3H，ｓ）、3.12（1H，dd）、3.58
（1H，dd）、3.70〜4.25（2H，ｍ）、4.91（1H，
ｓ）、5.20〜5.40（1H，ｍ）、5.22（2H，ｓ）、7.10
〜7.90（5H，ｍ）、8.11（2H，ｄ）。実施例５ 2α−メチル−2β−（５−メチル−２−（１，３，
４−チアジアゾリル）チオ）メチルペナム−3α
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製
法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル148ｍ
ｇ（0.4mmol）、２−メルカプト−５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール56ｍｇ
（0.42mmol）、炭酸水素カリウム40ｍｇ
（0.4mmol）をアセトン６ml及び水２ml中に加え
て溶かし、25℃にて24時間撹拌した。反応混合物
に酢酸エチル20mlを加えて希釈し、水及び飽和食
塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベン
ゼン：酢酸エチル＝19：１）にて分離し、2α−
メチル−2β−５−メチル−２−（１，３，４−チ
アゾリル）チオ）メチルペナム−3α−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル68ｍｇを得た。
収率37％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝1775、1610、1525。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.51（3H，ｓ）、2.69（3H，ｓ）、3.10
（1H，dd）、3.59（1H，dd）、3.60〜4.20（2H，
ｍ）、4.83（1H，ｓ）、5.20〜5.40（1H，ｍ）、5.24
（2H，ｓ）、7.49（2H，ｄ）、8.15（2H，ｄ）。実施例６ 2α−メチル−2β−ジメチルチオカルバモイル
チオメチルペナム−3α−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル148ｍ
ｇ（0.4mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルジチオカル
バメートナトリウム61ｍｇ（0.44mmol）をア
セトン６ml及び水２ml中に加えて溶かし、25℃に
て12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル15ml
を加えて希釈し、水及び飽和食塩水にて各２回洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エ
チル抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフイーにて精製し、油状物24ｍｇ
を得た。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝1775、1745（Sh）。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.51（3H，ｓ）、3.15（1H，dd）、3.30
〜3.75（9H，ｍ）、4.79（1H，ｓ）、5.15〜5.30
（1H，ｍ）、5.23（2H，ｓ）、7.55（2H，ｄ）、8.20
（2H，ｄ）。実施例７ 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルの製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル148
ｍｇ（0.4mmol）及びチオシアン酸カリウム58ｍ
ｇ（0.6mmol）をアセトン３ml及び水１ml中に加
えて溶かし、25℃にて12時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチル20mlを加えて希釈し、水及び飽和
食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝19：１）にて分離し、油状
物150ｍｇを得た。収率94％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2150、1770、1740、1610、1510。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ）、3.03（1H，dd）、3.31
（2H，ｓ）、3.57（1H，dd）、3.77（3H，ｓ）、4.68
（1H，ｓ）、5.11（2H，ｓ）、5.23〜5.40（1H，ｍ）、
6.85（2H，ｄ）、7.77（2H，ｄ）。実施例８ 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の製法 2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル862ｍｇ
（2.1mmol）及びチオシアン酸カリウム313ｍｇ
（3.1mmol）をアセトン16.1ml及び水5.4ml中に加
えて溶かし、25℃にて21時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチル60mlを加えて希釈し、水及び飽和
食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝39：１）にて分離し、油状
物834ｍｇを得た。収率92％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2150、1775、1740。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.33（3H，ｓ）、3.00（1H，dd）、3.28
（2H，ｓ）、3.52（1H，dd）、4.79（1H，ｓ）、5.20
〜5.40（1H，ｍ）、6.90（1H，ｄ）、7.10〜7.50
（10H，ｍ）。実施例９ 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸１−オキシドｐ−ニト
ロベンジルエステルの製法 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル431ｍｇ（2.0mmol）をジクロルメタン20ml
に溶かし、氷冷、撹拌下、ｍ−クロル過安息香酸
（80％）431ｍｇ（2.0mmol）のジクロルメタン10
ml溶液を滴下した。室温下にて２時間撹拌した。
反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回
洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ジク
ロルメタン溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、アセト
ン：クロロホルム＝19：１）にて分離し、油状物
772ｍｇを得た。収率94％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2150、1790、1755。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）、3.30〜3.65（2H，ｍ）、
3.70（2H，ｓ）、4.67（ｓ，1H）、5.04（1H，ｔ）、
5.34（2H，ｓ）、7.57（2H，ｄ）、8.25（2H，ｄ）。実施例 10 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸１−オキシドｐ−メト
キシベンジルエステルの製法 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル592ｍｇ（1.56mmol）をジクロルメタン10
mlに溶かし、氷冷、撹拌下、ｍ−クロル過安息香
酸（80％）354ｍｇ（1.64mmol）のジクロルメタ
ン10ml溶液を滴下後、室温下にて２時間撹拌し
た。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗
い無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ジクロル
メタン溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、アセトン：
クロロホルム＝19：１）にて分離し、油状物479
ｍｇを得た。収率78％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2150、1790、1755。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.25（3H，ｓ）、3.21（2H，ｄ）、3.60
（2H，ｓ）、3.78（3H，ｓ）、4.54（1H，ｓ）、4.94
（1H，ｔ）、5.0〜5.4（2H，ｍ）、6.91（2H，ｄ）、
7.83（ｄ，2H）。実施例 11 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸１−オキシドベンゾヒ
ドリルエステルの製法 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ベンゾヒドリルエステル
742ｍｇ（1.75mmol）をジクロルメタン10mlに溶
かし、氷冷、撹拌下、ｍ−クロル過安息香酸（80
％）397ｍｇ（1.84mmol）のジクロルメタン10ml
溶液を滴下し、室温下にて２時間撹拌した。反応
混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ジクロ
ルメタン溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、アセト
ン：クロロホルム＝49：１）にて分離し、油状物
669ｍｇを得た。収率87％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2160、1795、1755。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.11（3H，ｓ）、3.29（2H，ｄ）、3.61
（2H，ｓ）、4.63（1H，ｓ）、4.87（1H，ｔ）、6.94
（1H，ｓ）、7.1〜7.5（10H，ｍ）。実施例 12 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸１，１−ジオキシドｐ
−ニトロベンジルエステルの製法 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル145ｍｇ（0.37mmol）を氷酢酸5.5mlと水0.9
mlに溶かし、室温撹拌下、過マンガン酸カリウム
70ｍｇ（0.44mmol）を30分間にわたつて徐々に
加えた後、室温にて４時間撹拌した。ついで34.5
％過酸化水素水を反応液の色が消えるまで加えた
後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム抽出液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。クロロ
ホルム抽出液を減圧下濃縮し、 2α−メチル−
2β−チオシアナ−トメチルペナム−3α−カルボ
ン酸１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジル
エステル154ｍｇを得た。収率98％。融点149〜
150℃。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝2150、1790、1755、1725。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.58（ｓ，3H）、3.30〜3.70（ｍ，2H）、
3.63（ｓ，2H）、4.60〜4.80（ｍ，1H）、4.72（ｓ，
1H）、5.33（ｓ，2H）、7.53（ｄ，2H）、8.18（ｄ，
2H）。実施例 13 2α−メチル−2β−（１−メチル−５−テトラゾ
リルチオ）メチルペナム−3α−カルボン酸１，
１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステルの
製法 2α−メチル−2β−（１−メチル−５−テトラゾ
リルチオ）メチルペナム−3α−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル138ｍｇ（0.31mmol）
を氷酢酸3.2mlと水0.5mlに溶かし、室温撹拌下、
過マンガン酸カリウム58ｍｇ（0.37mmol）を30
分間にわたつて徐々に加えた後、室温にて４時間
撹拌した。ついで過酸化水素水を反応液の色が消
えるまで加えた後、水５mlを加え、クロロホルム
にて抽出した。クロロホルム層を水、炭酸水素ナ
トリウム水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。抽出液を減圧下濃縮し、
油状物138ｍｇを得た。収率93％。赤外吸収スペクトル（CHCl₃）： ν_nax（cm^-1）＝1805、1760、1605。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.48（3H，ｓ）、3.30〜3.70（2H，ｍ）、
3.80〜4.55（2H，ｍ）、4.55〜4.90（1H，ｍ）、3.94
（3H，ｓ）、4.75（1H，ｓ）、5.33（2H，ｓ）、7.63
（2H，ｄ）、8.20（2H，ｄ）。実施例 14 2α−メチル−2β−（１−フエニル−５−テトラ
ゾリルチオ）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ルの製法 2α−メチル−2β−（１−フエニル−５−テトラ
ゾリルチオ）メチルペナム−3α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル657ｍｇ
（1.34mmol）を氷酢酸13.4mlと水2.1mlに溶かし、
室温、撹拌下、過マンガン酸カリウム58ｍｇ
（1.61mmol）を30分間にわたつて徐々に加えた
後、室温にて４時間撹拌した。ついで過酸化水素
水を反応液の色が消えるまで加えた後、水を加
え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層
を水、炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
抽出液を減圧下濃縮し、2α−メチル−2β−（１−
フエニル−５−テトラゾリルチオ）メチルペナム
−3α−カルボン酸１，１−ジオキシドｐ−
ニトロベンジルエステル644ｍｇを得た。収率92
％。融点151〜153℃。赤外吸収スペクトル（KBr）： ν_nax（cm^-1）＝1805、1765、1610、1600、1530。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ（ppm）＝1.52（3H，ｓ）、3.35〜3.60（2H，ｍ）、
3.80〜4.55（2H，ｍ）、4.50〜4.70（1H，ｍ）、4.74
（1H，ｓ）、5.31（2H，ｓ）、7.48（5H，ｓ）、7.61
（2H，ｄ）、8.18（2H，ｄ）。実施例 15 2α−メチル−2β−チオシアナ−トメチルペナ
ム−3α−カルボン酸１，１−ジオキシドナ
トリウム塩の製法酢酸エチル5.5mlと水3.5ml中、2α−メチル−2β
−チオシアナ−トメチルペナム−3α−カルボン
酸１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエ
ステル300ｍｇを炭酸水素ナトリウム60ｍｇ存在
下に10％パラジウム炭素60ｍｇを用いて低圧下、
室温にて水素添加を行なつた。水素吸収が認めら
れなくなつた後、反応液をろ過し、分取した水層
をMCIゲル（三菱化成社製CHP−20P）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結
乾燥して微黄色粉末13ｍｇを得た。融点140〜150
℃（分解）。赤外吸収スペクトル（KBr）： ν_nax（cm^-1）＝2152、1780、1622。核磁気共鳴スペクトル（D₂Ｏ）： δ（ppm）＝1.69（3H，ｓ）、3.34〜3.80（2H，ｍ）、
3.92（2H，ｓ）、4.42（1H，ｓ）、5.05〜5.11（1H，
ｍ）。実施例 16 2α−メチル−2β−（１−メチル−５−テトラゾ
リル）チオメチルペナム−3α−カルボン酸１，
１−ジオキシドナトリウム塩の製法酢酸エチル９mlと水６ml中、2α−メチル−2β
−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル
ペナム−3α−カルボン酸１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル590ｍｇを炭酸水
素ナトリウム103ｍｇ存在下に10％パラジウム炭
素118ｍｇを用いて低圧下、室温にて水素添加を
行なつた。水素吸収が認められなくなつた後、反
応液をろ過し、分取した水層をMCIゲル（三菱
化成社製CHP−20P）を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、溶出液を凍結乾燥して微黄色粉
末183ｍｇを得た。融点157〜158℃（分解）。赤外吸収スペクトル（KBr）： ν_nax（cm^-1）＝1785、1628。核磁気共鳴スペクトル（D₂Ｏ）： δ（ppm）＝1.62（3H，ｓ）、3.39（1H，dd）、3.67
（1H，dd）、4.06（3H，ｓ）、4.10〜4.11（2H，
ｍ）、4.47（1H，ｓ），4.99〜5.05（1H，ｍ）。実施例 17 2α−メチル−2β−（１−フエニル−５−テトラ
ゾリル）チオメチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシドナトリウム塩の製法酢酸エチル3.5mlと水2.5ml中、2α−メチル−2β
−（１−フエニル−５−テトラゾリル）チオメチ
ルペナム−3α−カルボン酸１，１−ジオキシ
ドｐ−ニトロベンジルエステル245ｍｇを炭酸
水素ナトリウム38ｍｇ存在下に10％パラジウム炭
素50ｍｇを用いて低圧下、室温にて水素添加を行
なつた。水素吸収が認められなくなつた後、反応
液をろ過し、分取した水層をMCIゲル（三菱化
成社製CHP−20P）を用いたカラムクロマトグラ
フイーに付し、溶出液を凍結乾燥して微黄色粉末
117ｍｇを得た。融点208〜210℃（分解）。赤外吸収スペクトル（KBr）： ν_nax（cm^-1）＝1782、1620。核磁気共鳴スペクトル（D₂Ｏ）： δ（ppm）＝1.55（3H，ｓ）、3.25〜3.80（2H，ｍ）、
4.12〜4.14（2H，ｍ）、4.45（1H，ｓ）、4.96〜5.11
（1H，ｍ）、7.67（5H，ｓ）。抗菌活性試験ピペラシリンの抗菌活性に対する本発明化合物の
併用効果を、次の様にして調べた。本発明化合物並びにピペラシリン単独での各種
細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）と共に、
本発明化合物10μg／mlを併用した時のピペラシ
リンの各種細菌に対するMICを日本化学療法学
会MIC測定法（日本化学療法学会誌、第29巻、
第１号、76〜79頁、1981年参照）に準じて測定し
た。すなわち、各所定濃度のピペラシリン及び本
発明化合物を含むミユラーヒントンメデイウム
（デイフコ社製）を用い、これに同倍地で増菌さ
せた各供試菌を10⁶CFU／mlに希釈して接種し、
37℃で20時間培養した後、供試菌の成育状況を観
察し、５個以上のコロニーの認められない最小濃
度を測定した。結果を第１表に示す。尚、本発明
化合物単独のMICは、全て25μg／ml以上であつ
た。又、ここで用いた細菌は、全てβ−ラクタマ
ーゼ産生菌である。

【表】第１表の結果より、各供試菌に対してピペラシ
リンは、単独では殆ど抗菌力を示さない（MIC
が大きい）が、本発明化合物と併用する場合に
は、本発明化合物のβ−ラクタマーゼ阻害作用に
より、顕著に抗菌力を増す（MICが減少する）
ことが明らかとなつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、ｎは２を、Ｙはシアノ基、低級アルキ
ルチオカルバモイル基又は置換基として低級アル
キル基若しくはフエニル基を有することのあるテ
トラゾリル基、ベンゾチアゾール基若しくはチア
ジアゾール基を示す。〕で表わされるペニシリン誘導体、その塩及びその
エステル。