JPH05239024A - 縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤 - Google Patents
縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤Info
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- JPH05239024A JPH05239024A JP4331692A JP4331692A JPH05239024A JP H05239024 A JPH05239024 A JP H05239024A JP 4331692 A JP4331692 A JP 4331692A JP 4331692 A JP4331692 A JP 4331692A JP H05239024 A JPH05239024 A JP H05239024A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化１】
〔式中、Ｘ1はＲ4−Ｎ＜、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｘ2はＲ5−Ｎ＜または酸素原子を示し、Ａ環はベン
ゼン環を示し、Ｙは置換されていてもよいアミノ基また
は含窒素飽和複素環を示し、Ｒ1は水素原子または炭化
水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素原子、炭化水素基または
アシル基を、ｎは１〜１０、ｋは０〜３を、ｍは１〜８
を示す。〕で表わされる縮合複素環カルボン酸誘導体ま
たはその塩、その製造法、中間体および剤。 【効果】目的化合物は、優れたコリンエステラーゼ阻害
活性を有しており、老年期痴呆症治療・予防薬として有
用である。
し、Ｘ2はＲ5−Ｎ＜または酸素原子を示し、Ａ環はベン
ゼン環を示し、Ｙは置換されていてもよいアミノ基また
は含窒素飽和複素環を示し、Ｒ1は水素原子または炭化
水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素原子、炭化水素基または
アシル基を、ｎは１〜１０、ｋは０〜３を、ｍは１〜８
を示す。〕で表わされる縮合複素環カルボン酸誘導体ま
たはその塩、その製造法、中間体および剤。 【効果】目的化合物は、優れたコリンエステラーゼ阻害
活性を有しており、老年期痴呆症治療・予防薬として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な縮合複素環カ
ルボン酸誘導体及びその塩に関する。この発明の化合物
は、医薬、より詳しくはコリンエステラーゼ阻害剤、特
に老年期痴呆、アルツハイマー病等における老年期痴呆
症治療・予防剤として有用である。
ルボン酸誘導体及びその塩に関する。この発明の化合物
は、医薬、より詳しくはコリンエステラーゼ阻害剤、特
に老年期痴呆、アルツハイマー病等における老年期痴呆
症治療・予防剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】社会の高齢化が進む中で、種々の老年期
痴呆治療・予防作用を有する化合物が提案されている。
その中にあって、コリンエステラーゼ阻害剤である天然
物のフィゾスチグミンに老年期痴呆症治療・予防作用が
見い出されている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ， Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２９，No.１，p. ２３−３７
(１９９１)等）。しかし、フィゾスチグミンは、作用持
続時間が短い、毒性が強いなどの欠点を有している。一
方、合成品として、種々の異項環化合物が提案されてい
る。例えば、ＥＰ−Ａ−Ｏ，３７８，２０７、特開昭６
２−２３４０６５号、特開昭６４−７９１５１号及び特
開平２−１６９５６９号には含窒素異項環を有するコリ
ンエステラーゼ阻害剤が記載されており、また特開昭５
２−７２８２９号及び特開昭５５−９０７０号には上記
コリンエステラーゼ阻害剤と化学構造が類似する抗うつ
剤または抗不安剤が記載されている。
痴呆治療・予防作用を有する化合物が提案されている。
その中にあって、コリンエステラーゼ阻害剤である天然
物のフィゾスチグミンに老年期痴呆症治療・予防作用が
見い出されている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ， Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２９，No.１，p. ２３−３７
(１９９１)等）。しかし、フィゾスチグミンは、作用持
続時間が短い、毒性が強いなどの欠点を有している。一
方、合成品として、種々の異項環化合物が提案されてい
る。例えば、ＥＰ−Ａ−Ｏ，３７８，２０７、特開昭６
２−２３４０６５号、特開昭６４−７９１５１号及び特
開平２−１６９５６９号には含窒素異項環を有するコリ
ンエステラーゼ阻害剤が記載されており、また特開昭５
２−７２８２９号及び特開昭５５−９０７０号には上記
コリンエステラーゼ阻害剤と化学構造が類似する抗うつ
剤または抗不安剤が記載されている。
【０００３】詳しくは、ＥＰ−Ａ−Ｏ，３７８，２０７
には、式
には、式
【化７】 〔式中、Ｂは置換されていてもよい飽和又は不飽和の５
〜７員アザ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
残基，オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
〜７員アザ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
残基，オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
【化８】 Ｒ2，Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換基を
有していてもよい炭化水素残基を示すか(但し、同時に
水素原子ではない)又は、隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよく、ｎは０,１又は２を
示し、ｐは１又は２を示す]で表わされる環状アミン化
合物およびその塩、具体的には下記の化合物
有していてもよい炭化水素残基を示すか(但し、同時に
水素原子ではない)又は、隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよく、ｎは０,１又は２を
示し、ｐは１又は２を示す]で表わされる環状アミン化
合物およびその塩、具体的には下記の化合物
【化９】 などが記載されている。特開昭６２−２３４０６５号に
は、式
は、式
【化１０】 〔式中、Ｒ1は置換若しくは無置換のベンゼン、ピリジ
ン、ピラジン、インドール、アントラキノン、キノリ
ン、置換若しくは無置換のフタールイミド、ホモフター
ルイミド、ピリジンカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−
オキサイド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレン
ジカルボン酸イミド、置換若しくは無置換のキナゾリン
ジオン、１,８−ナフタールイミド、ビシクロ〔２.２.
２〕オクト−５−エン−２,３−ジカルボン酸イミド、
ピロメリルイミドから選ばれるものから誘導される一価
の基を意味する。
ン、ピラジン、インドール、アントラキノン、キノリ
ン、置換若しくは無置換のフタールイミド、ホモフター
ルイミド、ピリジンカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−
オキサイド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレン
ジカルボン酸イミド、置換若しくは無置換のキナゾリン
ジオン、１,８−ナフタールイミド、ビシクロ〔２.２.
２〕オクト−５−エン−２,３−ジカルボン酸イミド、
ピロメリルイミドから選ばれるものから誘導される一価
の基を意味する。
【０００４】Ｘは式−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは０〜７の
整数を示す）で示される基、式−Ｏ(ＣＨ2)n−で示され
る基、式−Ｓ(ＣＨ2)n−で示される基、式−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＳＯ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−で示される基、式
−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＣＯ−で示される基、式−ＣＯＯ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＣＨ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＣＯ−ＮＲ3−(ＣＨ2)n−で示される基
（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれも１〜７の整
数を意味し、Ｒ3は低級アルキル又はベンジル基を意味
する）、式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−で示される
基、式−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−で示される基、
式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝で示される基、又は式−Ｏ−
ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−で示される基を意味する。
整数を示す）で示される基、式−Ｏ(ＣＨ2)n−で示され
る基、式−Ｓ(ＣＨ2)n−で示される基、式−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＳＯ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−で示される基、式
−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＣＯ−で示される基、式−ＣＯＯ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＣＨ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＣＯ−ＮＲ3−(ＣＨ2)n−で示される基
（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれも１〜７の整
数を意味し、Ｒ3は低級アルキル又はベンジル基を意味
する）、式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−で示される
基、式−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−で示される基、
式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝で示される基、又は式−Ｏ−
ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−で示される基を意味する。
【化１１】
【０００５】Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、置換若
しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のベン
ゾイル基、ピリジル基、２−ハイドロキシエチル基、ピ
しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のベン
ゾイル基、ピリジル基、２−ハイドロキシエチル基、ピ
【化１２】 で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
きる塩、具体的には、下記の化合物
きる塩、具体的には、下記の化合物
【化１３】 などが記載されている。特開昭６４−７９１５１号及び
特開平２−１６９５６９号には、一般式
特開平２−１６９５６９号には、一般式
【化１４】 〔式中、Ｊは(ａ)置換若しくは無置換の次に示す基；
フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル
基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリ
ル基、(ｂ)フェニル基が置換されていてもよい次の群か
ら選択された一価又は二価の基；インダニル、イン
ダノニル、インデニル、インデノニル、インダン
ジオニル、テトラロニル、ベンズスペロニル、イ
ンダノリル、式
フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル
基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリ
ル基、(ｂ)フェニル基が置換されていてもよい次の群か
ら選択された一価又は二価の基；インダニル、イン
ダノニル、インデニル、インデノニル、インダン
ジオニル、テトラロニル、ベンズスペロニル、イ
ンダノリル、式
【化１５】 (ｃ)環状アミド化合物から誘導される一価の基、(ｄ)低
級アルキル基、又は(ｅ)式Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味
する）で示される基を意味する。
級アルキル基、又は(ｅ)式Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味
する）で示される基を意味する。
【０００６】Ｂは式−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−ＮＲ2−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていて
もよいフェニル基又はベンジル基を意味する）で示され
る基、式−ＣＯ−ＮＲ4−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ4は
水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味する）
で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示さ
れる基、式−Ｏ−ＣＯＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、
式−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−Ｃ
(ＯＨ)Ｈ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基（以上の式中、
ｎは０又は１〜１０の整数を意味する。Ｒ2は式−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は １つ又は１つ以上のメチル基を有している
ような形で水素原子又はメチル基を意味する。）、式＝
(ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意
味する）で示される基、式＝ＣＨ−(ＣＨ2)c−（式中、
ｃは０又は１〜９の整数を意味する）で示される基、式
＝(ＣＨ−ＣＨ)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を
意 味する）で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−で示される基、式−Ｃ Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−
ＣＨ2−で示される基、式−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ2−で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ
−(ＣＨ2)2−で示される 基、式−ＮＨ−で示される
基、式−Ｏ−で示される基、式−Ｓ−で示される基、ジ
アルキルアミノアルキルカルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味する。Ｔは窒素原子又は炭素原子
を意味する。Ｑは窒素原子、炭素原子又は式＞Ｎ→Ｏで
示される基を意味する。Ｋは水素原子、置換若しくは無
置換のフェニル基、フェニル基が置換されてもよいアリ
ールアルキル基、フェニル基が置換されていてもよいシ
ンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シク
ロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フリル
メチル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアシル基を意味する。ｑは１〜３の整数を意味
する。
−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−ＮＲ2−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていて
もよいフェニル基又はベンジル基を意味する）で示され
る基、式−ＣＯ−ＮＲ4−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ4は
水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味する）
で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示さ
れる基、式−Ｏ−ＣＯＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、
式−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−Ｃ
(ＯＨ)Ｈ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基（以上の式中、
ｎは０又は１〜１０の整数を意味する。Ｒ2は式−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は １つ又は１つ以上のメチル基を有している
ような形で水素原子又はメチル基を意味する。）、式＝
(ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意
味する）で示される基、式＝ＣＨ−(ＣＨ2)c−（式中、
ｃは０又は１〜９の整数を意味する）で示される基、式
＝(ＣＨ−ＣＨ)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を
意 味する）で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−で示される基、式−Ｃ Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−
ＣＨ2−で示される基、式−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ2−で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ
−(ＣＨ2)2−で示される 基、式−ＮＨ−で示される
基、式−Ｏ−で示される基、式−Ｓ−で示される基、ジ
アルキルアミノアルキルカルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味する。Ｔは窒素原子又は炭素原子
を意味する。Ｑは窒素原子、炭素原子又は式＞Ｎ→Ｏで
示される基を意味する。Ｋは水素原子、置換若しくは無
置換のフェニル基、フェニル基が置換されてもよいアリ
ールアルキル基、フェニル基が置換されていてもよいシ
ンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シク
ロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フリル
メチル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアシル基を意味する。ｑは１〜３の整数を意味
する。
【化１６】
【化１７】 などが記載されている。
【０００７】特開昭５２−７２８２９号には、特にセロ
トニン作動性系機能障害によって生ずる病気の治療に使
用される、一般式
トニン作動性系機能障害によって生ずる病気の治療に使
用される、一般式
【化１８】 〔式中、Ｒは水素原子、炭素原子１ないし４個を含有す
るアルキル基又はアルキル部分が炭素原子１若しくは２
個含有するアラルキル基を表わし、Ｘは水素原子又はハ
ロゲン原子、それぞれの基が炭素原子１ないし４個を有
することができるアルキル、アルコキシ又はアルキルチ
オ基、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又は置
換されていないアミノ基又は１個若しくは２個のアルキ
ル基又はアシル又はアルキルスルホニル基で置換されて
いるアミノ基を表わし、Ａは基−ＣＯ−又は基−ＣＨ2
−を表わし、そしてｎは０、１又は２である。〕の化合
物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する薬剤学的
組成物が記載されており、特開昭５５−９０７０号に
は、一般式
るアルキル基又はアルキル部分が炭素原子１若しくは２
個含有するアラルキル基を表わし、Ｘは水素原子又はハ
ロゲン原子、それぞれの基が炭素原子１ないし４個を有
することができるアルキル、アルコキシ又はアルキルチ
オ基、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又は置
換されていないアミノ基又は１個若しくは２個のアルキ
ル基又はアシル又はアルキルスルホニル基で置換されて
いるアミノ基を表わし、Ａは基−ＣＯ−又は基−ＣＨ2
−を表わし、そしてｎは０、１又は２である。〕の化合
物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する薬剤学的
組成物が記載されており、特開昭５５−９０７０号に
は、一般式
【化１９】 〔式中、Ｒは水素原子、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基又はアルキル基が炭素原子１〜２個を有するアラ
ルキル基であり、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキル基が炭素原子１
〜４個を有するアルキルチオ基であり、Ａは−ＣＯ−又
は−ＣＨ2−であり、ｎは１又は２である。〕を有する
インドール誘導体であって、3Ｈ−ジアゼパムの受容部
に親和性を有する医薬活性化合物が記載されている。
キル基又はアルキル基が炭素原子１〜２個を有するアラ
ルキル基であり、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキル基が炭素原子１
〜４個を有するアルキルチオ基であり、Ａは−ＣＯ−又
は−ＣＨ2−であり、ｎは１又は２である。〕を有する
インドール誘導体であって、3Ｈ−ジアゼパムの受容部
に親和性を有する医薬活性化合物が記載されている。
【０００８】さらに、ＷＯ９１／０３２４３には、抗精
神薬として用いられる一般式
神薬として用いられる一般式
【化２０】 〔式中、ｍは０ないし３を、ｎは０ないし３を示し、
ｍ，ｎが共に０を示すことはなく、ｐは０ないし３を、
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＮＲ6，ＣＲ7Ｒ8，ＣＯま
たはＣＨＯＨを、Ｒ1，Ｒ3およびＲ7はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキル，ハロゲン，ＮＲ10Ｒ11，ＯＨ，Ｃ
ＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＮ，Ａr，Ｃ1-5ア
ルコキシまたはＣ1-5アルキルチオを示し、Ｒ2，Ｒ4お
よびＲ8はそれぞれ水素原子，Ｃ1-5アルキル，Ｃ2-6カ
ルボアルコキシ，ＣＮ，Ｃ1-5アルコキシまたはＡr1を
示し、ＸがＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2またはＮＲ6の時、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はＣ1-5アルコキシ，Ｃ1-5アル
キルチオ，ＮＲ10Ｒ11またはＯＨではなく、Ｒ5は水素
原子，アルキル，ハロゲン，ＯＨまたはアルケニルを、
Ｒ6は水素原子，Ｃ1-5アルキルまたはＡr1を、Ａrおよ
びＡr1はそれぞれナフチル，ピリジル，ピリミジル，イ
ンドリル，キノリニル，イソキノリニルまたはフェニル
基を示し、これらの基はＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキ
シ，１ないし７のハロゲン原子を有するＣ1-3ハロアル
キル，ＳＨ，Ｓ（Ｏ）t−Ｃ1-3アルキル（ｔは１，２ま
たは３），Ｃ2-6ジアルキルアミノ，ハロゲン，Ｃ1-3ア
ルキルアミノ，ＮＨ2，ＣＮ，ＮＯ2，ＳＯ3Ｈ，テトラ
ゾール，ＣＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＯＮ
Ｈ2，ＳＯ2ＮＯ2，ＣＯＲ9，ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＳＯ2Ｎ
Ｒ12Ｒ13，Ａr2，ＯＡr2またはＳＡr2で置換されていて
もよい。Ａr2はナフチルまたはフェニル基であり、これ
らの基はＣ1-3アルキル，１ないし７のハロゲン原子を
有するＣ1-3ハロアルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン
またはＣ1-3アルキルチオで置換されていてもよい。
Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキルまたはフェニルを示し、Ｒ10とＲ11
は共にＣ3-6アルキレン鎖を、Ｒ12とＲ13は共にＣ3-6ア
ルキレン鎖を形成してもよい。ａまたはｂは二重結合ま
たは単結合を示し、共に二重結合を示すことはない。〕
で表わされる化合物またはその薬理的に許容できる塩が
記載されている。
ｍ，ｎが共に０を示すことはなく、ｐは０ないし３を、
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＮＲ6，ＣＲ7Ｒ8，ＣＯま
たはＣＨＯＨを、Ｒ1，Ｒ3およびＲ7はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキル，ハロゲン，ＮＲ10Ｒ11，ＯＨ，Ｃ
ＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＮ，Ａr，Ｃ1-5ア
ルコキシまたはＣ1-5アルキルチオを示し、Ｒ2，Ｒ4お
よびＲ8はそれぞれ水素原子，Ｃ1-5アルキル，Ｃ2-6カ
ルボアルコキシ，ＣＮ，Ｃ1-5アルコキシまたはＡr1を
示し、ＸがＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2またはＮＲ6の時、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はＣ1-5アルコキシ，Ｃ1-5アル
キルチオ，ＮＲ10Ｒ11またはＯＨではなく、Ｒ5は水素
原子，アルキル，ハロゲン，ＯＨまたはアルケニルを、
Ｒ6は水素原子，Ｃ1-5アルキルまたはＡr1を、Ａrおよ
びＡr1はそれぞれナフチル，ピリジル，ピリミジル，イ
ンドリル，キノリニル，イソキノリニルまたはフェニル
基を示し、これらの基はＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキ
シ，１ないし７のハロゲン原子を有するＣ1-3ハロアル
キル，ＳＨ，Ｓ（Ｏ）t−Ｃ1-3アルキル（ｔは１，２ま
たは３），Ｃ2-6ジアルキルアミノ，ハロゲン，Ｃ1-3ア
ルキルアミノ，ＮＨ2，ＣＮ，ＮＯ2，ＳＯ3Ｈ，テトラ
ゾール，ＣＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＯＮ
Ｈ2，ＳＯ2ＮＯ2，ＣＯＲ9，ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＳＯ2Ｎ
Ｒ12Ｒ13，Ａr2，ＯＡr2またはＳＡr2で置換されていて
もよい。Ａr2はナフチルまたはフェニル基であり、これ
らの基はＣ1-3アルキル，１ないし７のハロゲン原子を
有するＣ1-3ハロアルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン
またはＣ1-3アルキルチオで置換されていてもよい。
Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキルまたはフェニルを示し、Ｒ10とＲ11
は共にＣ3-6アルキレン鎖を、Ｒ12とＲ13は共にＣ3-6ア
ルキレン鎖を形成してもよい。ａまたはｂは二重結合ま
たは単結合を示し、共に二重結合を示すことはない。〕
で表わされる化合物またはその薬理的に許容できる塩が
記載されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかし、老年期痴呆症
が増加する今日では、老年期痴呆症治療・予防作用を有
することが知られている公知の化合物に比べて、より強
い作用を有し、作用時間が長く、しかも毒性が弱い優れ
た老年期痴呆症治療・予防剤の開発が望まれている。
が増加する今日では、老年期痴呆症治療・予防作用を有
することが知られている公知の化合物に比べて、より強
い作用を有し、作用時間が長く、しかも毒性が弱い優れ
た老年期痴呆症治療・予防剤の開発が望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、特異的な化学
構造のを有する新規化合物の創製に成功するとともに、
これが予想外にも優れた老年期痴呆症治療・予防作用を
有していることを見出したことにより完成され、詳しく
は （１）式
構造のを有する新規化合物の創製に成功するとともに、
これが予想外にも優れた老年期痴呆症治療・予防作用を
有していることを見出したことにより完成され、詳しく
は （１）式
【化２１】 〔式中、Ｘ1はＲ4−Ｎ＜（Ｒ4は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｘ2はＲ5−Ｎ＜（Ｒ5は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい
アシル基を示す）または酸素原子を示し、Ａ環はさらに
置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｒ1はｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよ
く、Ｙは置換されていてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよい含窒素飽和複素環基を示し、ｎは１な
いし１０の整数を、ｋは０ないし３の整数を、ｍは１な
いし８の整数を示す。〕で表わされる縮合複素環カルボ
ン酸誘導体またはその塩、 （２）式
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｘ2はＲ5−Ｎ＜（Ｒ5は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい
アシル基を示す）または酸素原子を示し、Ａ環はさらに
置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｒ1はｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよ
く、Ｙは置換されていてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよい含窒素飽和複素環基を示し、ｎは１な
いし１０の整数を、ｋは０ないし３の整数を、ｍは１な
いし８の整数を示す。〕で表わされる縮合複素環カルボ
ン酸誘導体またはその塩、 （２）式
【化２２】 〔式中、Ｘ1，Ａ環，ｋおよびｍは前記と同意義を示
す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩もしくは反
応性誘導体と、式
す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩もしくは反
応性誘導体と、式
【化２３】 〔式中、Ｘ2，Ｒ1，Ｙおよびｎは前記と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
か、 式
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
か、 式
【化２４】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘ1，Ｘ2，Ａ環，Ｒ1，ｎ，ｋ
およびｍは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物
またはその塩と、式
およびｍは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物
またはその塩と、式
【化２５】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子ま
たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、あ
るいはＲ2とＲ3は隣接する窒素原子と共に置換基を有し
ていてもよい含窒素飽和複素環基を形成してもよい。〕
で表わされる化合物またはその塩とを反応させることか
らなる化合物［I］またはその塩の製造法、 （３）式
たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、あ
るいはＲ2とＲ3は隣接する窒素原子と共に置換基を有し
ていてもよい含窒素飽和複素環基を形成してもよい。〕
で表わされる化合物またはその塩とを反応させることか
らなる化合物［I］またはその塩の製造法、 （３）式
【化２６】 〔式中、Ｚ，Ｘ1，Ｘ2，Ａ環，Ｒ1，ｎ，ｋおよびｍは
前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物、 （４）化合物［Ｉ］またはその塩を含有するコリンエス
テラーゼ阻害剤、および （５）化合物［Ｉ］またはその塩を含有する老年期痴呆
症治療・予防剤に関する。この発明の化合物［Ｉ］また
はその塩は、ベンゼン環に縮合したヘテロ原子（酸素，
硫黄または窒素）含有複素環が飽和環であることおよび
ベンゼン環Ａの炭素原子に置換分
前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物、 （４）化合物［Ｉ］またはその塩を含有するコリンエス
テラーゼ阻害剤、および （５）化合物［Ｉ］またはその塩を含有する老年期痴呆
症治療・予防剤に関する。この発明の化合物［Ｉ］また
はその塩は、ベンゼン環に縮合したヘテロ原子（酸素，
硫黄または窒素）含有複素環が飽和環であることおよび
ベンゼン環Ａの炭素原子に置換分
【化２７】 が結合していることに化学構造上の特徴を有する新規な
化合物であって、この特徴に基づいて優れた老年期痴呆
症治療・予防作用を示す。
化合物であって、この特徴に基づいて優れた老年期痴呆
症治療・予防作用を示す。
【００１１】前記式において、Ｘ1はＲ4−Ｎ＜（Ｒ4は
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
置換基を有していてもよいアシル基を示す）、酸素原子
または硫黄原子を示す。Ｘ2はＲ5−Ｎ＜（Ｒ5は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を示す）または酸素原子を
示す。Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基を示し、ｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なって
いてもよい。上記Ｒ1，Ｒ4およびＲ5で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と
しては、たとえば、鎖状または環状あるいはそれらの組
み合わせからなるＣ1-18炭化水素基などが用いられる。
この様な鎖状炭化水素基としては、例えば直鎖状もしく
は分枝状のＣ1-11アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブ
チル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルな
ど）、直鎖状もしくは分枝状のＣ2-4アルケニル基（例
えば、ビニル，アリル，２−ブテニルなど）および直鎖
状もしくは分枝状のＣ2-4アルキニル基（例えば、プロ
パルギル，2−ブチニルなど）などが用いられる。環状
炭化水素基としては、例えばＣ3-7単環シクロアルキル
基（例えば、シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシルなど）、Ｃ8-14架橋環式飽和炭化水素基（例え
ば、ビシクロ［３.２.１］オクト−２−イル，ビシクロ
［３.３.１］ノン−２−イル，アダマンタン−1−イル
など）、Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル基、ナフ
チル基など）などが用いられる。また、鎖状と環状の組
み合わせからなる炭化水素基としては、例えばＣ7-18ア
ラルキル（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピル，フェニルブチル，フェニルペンチル，
フェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなどのフェニル
−Ｃ1-12アルキルまたはナフチル−Ｃ1-8アルキル、例
えばジフェニルメチル、ジフェニルエチルなどの ジ−
フェニル−Ｃ1-3アルキルなど），Ｃ6-14アリ−ル−Ｃ
2-12アルケニル（例 えばスチリル，シンナミル，４−
フェニル−２−ブテニル，４−フェニル−３−ブテニル
などのフェニル−Ｃ2-12アルケニルなど），Ｃ6-14アリ
−ル−Ｃ2-12アルキニル（例えば、フェニルエチニル，
３−フェニル−２−プロピニル，３−フェニル−１−プ
ロピニルなどのフェニル−Ｃ2-12アルキニルなど），Ｃ
3-7シク ロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロ
プロピルメチル，シクロブチルメ チル，シクロペンチ
ルメチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘプチルメチ
ル，シクロプロピルエチル，シクロブチルエチル，シク
ロペンチルエチル，シクロヘキシルエチル，シクロヘプ
チルエチル，シクロプロピルプロピル，シクロブチルプ
ロピル，シクロペンチルプロピル，シクロヘキシルプロ
ピル，シクロヘプチルプロピル，シクロプロピルブチ
ル，シクロブチルブチル，シクロペンチルブチル，シク
ロヘキシルブチル，シクロヘプチルブチル，シクロプロ
ピルペンチル，シクロブチルペンチル，シクロペンチル
ペンチル，シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチルペ
ンチル，シクロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキシ
ル，シクロペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシ
ル，シクロヘプチルヘキシルなど）などが用いられる。
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
置換基を有していてもよいアシル基を示す）、酸素原子
または硫黄原子を示す。Ｘ2はＲ5−Ｎ＜（Ｒ5は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を示す）または酸素原子を
示す。Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基を示し、ｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なって
いてもよい。上記Ｒ1，Ｒ4およびＲ5で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と
しては、たとえば、鎖状または環状あるいはそれらの組
み合わせからなるＣ1-18炭化水素基などが用いられる。
この様な鎖状炭化水素基としては、例えば直鎖状もしく
は分枝状のＣ1-11アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブ
チル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルな
ど）、直鎖状もしくは分枝状のＣ2-4アルケニル基（例
えば、ビニル，アリル，２−ブテニルなど）および直鎖
状もしくは分枝状のＣ2-4アルキニル基（例えば、プロ
パルギル，2−ブチニルなど）などが用いられる。環状
炭化水素基としては、例えばＣ3-7単環シクロアルキル
基（例えば、シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシルなど）、Ｃ8-14架橋環式飽和炭化水素基（例え
ば、ビシクロ［３.２.１］オクト−２−イル，ビシクロ
［３.３.１］ノン−２−イル，アダマンタン−1−イル
など）、Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル基、ナフ
チル基など）などが用いられる。また、鎖状と環状の組
み合わせからなる炭化水素基としては、例えばＣ7-18ア
ラルキル（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピル，フェニルブチル，フェニルペンチル，
フェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなどのフェニル
−Ｃ1-12アルキルまたはナフチル−Ｃ1-8アルキル、例
えばジフェニルメチル、ジフェニルエチルなどの ジ−
フェニル−Ｃ1-3アルキルなど），Ｃ6-14アリ−ル−Ｃ
2-12アルケニル（例 えばスチリル，シンナミル，４−
フェニル−２−ブテニル，４−フェニル−３−ブテニル
などのフェニル−Ｃ2-12アルケニルなど），Ｃ6-14アリ
−ル−Ｃ2-12アルキニル（例えば、フェニルエチニル，
３−フェニル−２−プロピニル，３−フェニル−１−プ
ロピニルなどのフェニル−Ｃ2-12アルキニルなど），Ｃ
3-7シク ロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロ
プロピルメチル，シクロブチルメ チル，シクロペンチ
ルメチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘプチルメチ
ル，シクロプロピルエチル，シクロブチルエチル，シク
ロペンチルエチル，シクロヘキシルエチル，シクロヘプ
チルエチル，シクロプロピルプロピル，シクロブチルプ
ロピル，シクロペンチルプロピル，シクロヘキシルプロ
ピル，シクロヘプチルプロピル，シクロプロピルブチ
ル，シクロブチルブチル，シクロペンチルブチル，シク
ロヘキシルブチル，シクロヘプチルブチル，シクロプロ
ピルペンチル，シクロブチルペンチル，シクロペンチル
ペンチル，シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチルペ
ンチル，シクロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキシ
ル，シクロペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシ
ル，シクロヘプチルヘキシルなど）などが用いられる。
【００１２】Ｒ1，Ｒ4およびＲ5で表わされる「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
ては、例えば直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-11アルキル基、
好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-7アルキル基（例
えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，
ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ7-18アラルキル基、好
ましくはＣ7-10アラルキル基（例えば、フェニルメチ
ル，フェニルエチル，フェニルプロピルなどのフェニル
−Ｃ1-4アルキルなど）などが繁用される。Ｒ1，Ｒ4お
よびＲ5で表わされる炭化水素基は置換基を有していて
もよく、この様な置換基としては炭化水素基の置換基と
して一般に用いられるものなどを適宜用いることができ
る。具体的には、上記のＣ1-11アルキル、Ｃ2-4アルケ
ニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7単環シクロアルキル、Ｃ
8-14架橋環式飽和炭化水素基が有していてもよい置換基
としては、例えばハロゲン原子（例えば、フルオロ，ク
ロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、Ｃ1-4アル コキシ基（例えば、メトキシ，
エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピ
ルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチ
ルチオ，エチルチ オ，プロピルチオなど）、アミノ
基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基（例 えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、５ないし７員環状アミ
ノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど）、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルア ミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
など）、Ｃ1-4アルキルスルホニル アミノ基（例えば、
メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボ ニル，プロポキシカル
ボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニ ル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，プロピルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ
またはジＣ1-4アルキルカルバモイル基（例えば、メ チ
ルカルバモイル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニルなど）などから選ば
れた１ないし５個が用いられる。
を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
ては、例えば直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-11アルキル基、
好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-7アルキル基（例
えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，
ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ7-18アラルキル基、好
ましくはＣ7-10アラルキル基（例えば、フェニルメチ
ル，フェニルエチル，フェニルプロピルなどのフェニル
−Ｃ1-4アルキルなど）などが繁用される。Ｒ1，Ｒ4お
よびＲ5で表わされる炭化水素基は置換基を有していて
もよく、この様な置換基としては炭化水素基の置換基と
して一般に用いられるものなどを適宜用いることができ
る。具体的には、上記のＣ1-11アルキル、Ｃ2-4アルケ
ニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7単環シクロアルキル、Ｃ
8-14架橋環式飽和炭化水素基が有していてもよい置換基
としては、例えばハロゲン原子（例えば、フルオロ，ク
ロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、Ｃ1-4アル コキシ基（例えば、メトキシ，
エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピ
ルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチ
ルチオ，エチルチ オ，プロピルチオなど）、アミノ
基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基（例 えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、５ないし７員環状アミ
ノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど）、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルア ミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
など）、Ｃ1-4アルキルスルホニル アミノ基（例えば、
メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボ ニル，プロポキシカル
ボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニ ル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，プロピルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ
またはジＣ1-4アルキルカルバモイル基（例えば、メ チ
ルカルバモイル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニルなど）などから選ば
れた１ないし５個が用いられる。
【００１３】Ｒ1，Ｒ4，Ｒ5で表わされるＣ6-14アリー
ル基が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｃ
1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，
ブチルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピル
オキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，
ブチルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，
プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノな
ど）、５ないし７員環状アミノ基（例えば、ピロリジ
ノ，ピペリジノ，モルホリノなど）、Ｃ１−４アルキル
カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピ
オニルアミノ，ブチリルアミノなど）、アミノカルボニ
ルオキシ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノカルボ
ニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ，エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ，プロ
ピルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシカルボ
ニル基（例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基
（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチ
ルカルボニルなど），Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル
（例えば、シクロヘキシルカルボニルなど），カルバモ
イル基，モノまたはジＣ1-4アルキルカルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニルなど），Ｃ3-7シク
ロアルキルスルホニル（例えば、シクロペンチルスルホ
ニル，シクロヘキシルスルホニルなど）、あるいは１−
４個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、
モノ−またはジ−フェニル−Ｃ1-3アルキル（例えばベ
ンジル，ジフェニルメチルなど），フェノキシ、ベンゾ
イル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-4アルキ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ
1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フ
ェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、フェニル
−Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスル
ホニルアミノ基（それぞれのフェニル基またはナフチル
基における置換基としては、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4アルキル
基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，ｉ−プ
ロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4アルコキ
シ基、クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原子、水
酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のごときモノ
またはジＣ1-4アルキルアミノ基、ニトロ基、上記のご
ときＣ1-6アルキルカルボニル基，ベンゾイル基などが
用いられる。）などが用いられる。これらＣ6-14アリー
ル基に置換していてもよい置換基の数は１〜５個程度が
適当である。Ｒ1，Ｒ4，Ｒ5で表わされるＣ7-18アラル
キル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリ
ール−Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6
アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば
前述したＣ6-14アリール基が有していてもよい置換基と
同様のものなどが用いられる。これらＣ7-18アラルキ
ル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリー
ル−Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルキル基が有していてもよい置換基の数は１〜５個程度
が適当である。
ル基が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｃ
1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，
ブチルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピル
オキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，
ブチルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，
プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノな
ど）、５ないし７員環状アミノ基（例えば、ピロリジ
ノ，ピペリジノ，モルホリノなど）、Ｃ１−４アルキル
カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピ
オニルアミノ，ブチリルアミノなど）、アミノカルボニ
ルオキシ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノカルボ
ニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ，エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ，プロ
ピルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシカルボ
ニル基（例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基
（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチ
ルカルボニルなど），Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル
（例えば、シクロヘキシルカルボニルなど），カルバモ
イル基，モノまたはジＣ1-4アルキルカルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニルなど），Ｃ3-7シク
ロアルキルスルホニル（例えば、シクロペンチルスルホ
ニル，シクロヘキシルスルホニルなど）、あるいは１−
４個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、
モノ−またはジ−フェニル−Ｃ1-3アルキル（例えばベ
ンジル，ジフェニルメチルなど），フェノキシ、ベンゾ
イル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-4アルキ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ
1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フ
ェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、フェニル
−Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスル
ホニルアミノ基（それぞれのフェニル基またはナフチル
基における置換基としては、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4アルキル
基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，ｉ−プ
ロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4アルコキ
シ基、クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原子、水
酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のごときモノ
またはジＣ1-4アルキルアミノ基、ニトロ基、上記のご
ときＣ1-6アルキルカルボニル基，ベンゾイル基などが
用いられる。）などが用いられる。これらＣ6-14アリー
ル基に置換していてもよい置換基の数は１〜５個程度が
適当である。Ｒ1，Ｒ4，Ｒ5で表わされるＣ7-18アラル
キル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリ
ール−Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6
アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば
前述したＣ6-14アリール基が有していてもよい置換基と
同様のものなどが用いられる。これらＣ7-18アラルキ
ル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリー
ル−Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6ア
ルキル基が有していてもよい置換基の数は１〜５個程度
が適当である。
【００１４】Ｒ4およびＲ5で表わされる「置換基を有し
ていてもよいアシル基」の「アシル基」としては、例え
ばカルボン酸アシル基（例えば、ホルミルや、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイルなどのＣ1-8
アルキル−カルボニルまたはＣ6-14アリール−カルボニ
ルなど），スルホン酸アシル基（例えば、メタンスルホ
ニル，エタンスルホニル，プロパンスルホニル、ベンゼ
ンスルホニル，ｐ−トルエンスルホニルなどのＣ1-7ア
ルキルスルホニルまたはＣ6-14アリールスルホニルな
ど），ホスホン酸アシル基（例えば、メタンホスホニ
ル，エタンホスホニル，プロパンホスホニル，ベンゼン
スルホニルなどのＣ1-7アルキルホスホニルまたはＣ
6-14アリールホスホニルなど），置換オキシカルボニル
基（例えば、メチルオキシカルボニル，第三ブチルオキ
シカルボニル，ベンジルオキシカルボニルなどのＣ1-8
アルキル−オキシカルボニル又はＣ7-8アラルキルオキ
シ−カルボニルなど）などが用いられる。なかでも、上
述したＣ1-8アルキル−カルボニルが好ましい。これら
アシル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン
原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードな
ど）、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルア
ミノ，ヘキシルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノなど）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシなど）などから選ばれた１〜３個好
ましくは１〜２個が用いられる。Ｒ４の好ましい例は、
例えばＣ1-8アルキル−カルボニルなどであり、特にア
セチルなどがよい。Ｒ5の好ましい例は、例えば水素原
子などである。
ていてもよいアシル基」の「アシル基」としては、例え
ばカルボン酸アシル基（例えば、ホルミルや、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイルなどのＣ1-8
アルキル−カルボニルまたはＣ6-14アリール−カルボニ
ルなど），スルホン酸アシル基（例えば、メタンスルホ
ニル，エタンスルホニル，プロパンスルホニル、ベンゼ
ンスルホニル，ｐ−トルエンスルホニルなどのＣ1-7ア
ルキルスルホニルまたはＣ6-14アリールスルホニルな
ど），ホスホン酸アシル基（例えば、メタンホスホニ
ル，エタンホスホニル，プロパンホスホニル，ベンゼン
スルホニルなどのＣ1-7アルキルホスホニルまたはＣ
6-14アリールホスホニルなど），置換オキシカルボニル
基（例えば、メチルオキシカルボニル，第三ブチルオキ
シカルボニル，ベンジルオキシカルボニルなどのＣ1-8
アルキル−オキシカルボニル又はＣ7-8アラルキルオキ
シ−カルボニルなど）などが用いられる。なかでも、上
述したＣ1-8アルキル−カルボニルが好ましい。これら
アシル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン
原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードな
ど）、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルア
ミノ，ヘキシルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノなど）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシなど）などから選ばれた１〜３個好
ましくは１〜２個が用いられる。Ｒ４の好ましい例は、
例えばＣ1-8アルキル−カルボニルなどであり、特にア
セチルなどがよい。Ｒ5の好ましい例は、例えば水素原
子などである。
【００１５】Ａ環で表されるベンゼン環は、式
【化２８】 で置換されている以外に、さらに置換基を有していても
よく、この様な置換基としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ4お
よびＲ5のＣ6-14アリール基で述べた置換基などが用い
られ、その個数は１ないし３個である。この様なベンゼ
ン環がさらに有していてもよい置換基の好ましいものと
しては、例えばフルオロ，クロルなどのハロゲン、トリ
フルオロメチルなどのハロゲノ−Ｃ1-3アルキル、メチ
ルなどのＣ1-3アルキル、メトキシなどのＣ1-3アルコキ
シなどである。特にフルオロなどのハロゲンが好まし
い。Ｙは置換されていてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよい含窒素飽和複素環基を示す。Ｙで表わ
される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例
えば式
よく、この様な置換基としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ4お
よびＲ5のＣ6-14アリール基で述べた置換基などが用い
られ、その個数は１ないし３個である。この様なベンゼ
ン環がさらに有していてもよい置換基の好ましいものと
しては、例えばフルオロ，クロルなどのハロゲン、トリ
フルオロメチルなどのハロゲノ−Ｃ1-3アルキル、メチ
ルなどのＣ1-3アルキル、メトキシなどのＣ1-3アルコキ
シなどである。特にフルオロなどのハロゲンが好まし
い。Ｙは置換されていてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよい含窒素飽和複素環基を示す。Ｙで表わ
される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例
えば式
【化２９】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す。〕で表わ
される基などが用いられる。Ｒ2およびＲ3で表わされる
置換基を有していてもよい炭化水素基としては、例えば
前述したＲ1，Ｒ4およびＲ5で表わされる置換基を有し
ていてもよい炭化水素基などが用いられる。Ｒ２および
Ｒ3で表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」としては、例えば直鎖状もしくは
分枝状Ｃ1-11アルキル基、好ましくは直鎖状もしくは分
枝状Ｃ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，te
rt−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）または
Ｃ7-18アラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニ
ルエチル，フェニルプロピル，フェニルヘキシルなどの
フェニル−Ｃ1-12アルキルやα−ナフチルメチルなどの
ナフチル−Ｃ1-8アルキルなど）、好ましくはＣ7-10ア
ラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチ
ル，フェニルプロピルなど）などが繁用される。Ｒ2お
よびＲ3の好ましい例は、例えば直鎖状もしくは分枝状
Ｃ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−
ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ
7-10アラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニル
エチル，フェニルプロピルなど）などであり、特にエチ
ル、フェニルメチルなどがよい。Ｙで表わされる「置換
基を有していてもよい含窒素飽和複素環基」の「含窒素
飽和複素環基」としては、窒素原子１個以外にヘテロ原
子として例えば窒素原子，酸素原子または硫黄原子など
を１ないし３個を含有していてもよく、特に５ないし９
員含窒素飽和複素環基などが好ましい。より具体的に
は、
される基などが用いられる。Ｒ2およびＲ3で表わされる
置換基を有していてもよい炭化水素基としては、例えば
前述したＲ1，Ｒ4およびＲ5で表わされる置換基を有し
ていてもよい炭化水素基などが用いられる。Ｒ２および
Ｒ3で表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」としては、例えば直鎖状もしくは
分枝状Ｃ1-11アルキル基、好ましくは直鎖状もしくは分
枝状Ｃ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，te
rt−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）または
Ｃ7-18アラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニ
ルエチル，フェニルプロピル，フェニルヘキシルなどの
フェニル−Ｃ1-12アルキルやα−ナフチルメチルなどの
ナフチル−Ｃ1-8アルキルなど）、好ましくはＣ7-10ア
ラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチ
ル，フェニルプロピルなど）などが繁用される。Ｒ2お
よびＲ3の好ましい例は、例えば直鎖状もしくは分枝状
Ｃ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−
ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ
7-10アラルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニル
エチル，フェニルプロピルなど）などであり、特にエチ
ル、フェニルメチルなどがよい。Ｙで表わされる「置換
基を有していてもよい含窒素飽和複素環基」の「含窒素
飽和複素環基」としては、窒素原子１個以外にヘテロ原
子として例えば窒素原子，酸素原子または硫黄原子など
を１ないし３個を含有していてもよく、特に５ないし９
員含窒素飽和複素環基などが好ましい。より具体的に
は、
【化３０】 などの５ないし７員環の基が好ましい。
【００１６】上記「含窒素飽和複素環基」が有していて
もよい置換基としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ4およびＲ5
で述べた置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲ
ン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードな
ど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオ
キシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオなど）、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノなど）、５ないし７員環
状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホ
リノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例
えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリル
アミノなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例
えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニルなど）、フェニルＣ1-4アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、
カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，プロピルカ
ルボニルなど）、置換基を有していてもよいベンゾイル
基（ここにおいて、置換基としては、例えばメチル，エ
チルなどのＣ1-4アルキル、例えばフルオロ，クロル，
ブロモなどのハロゲン、例えばメトキシ，エトキシなど
のＣ1-4アルコキシ、例えばメチルアミン，ジメチルア
ミンなどのモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミン、例
えばピペリジ ノ，モルホリノなどの５ないし７員環状
アミノ基、ニトロ、ヒドロキシなどより選ばれた１ない
し３個が用いられ、具体例としては４−フルオロベンゾ
イル、３，４−ジメトキシベンゾイルなどがある）、カ
ルバモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキルカルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル など）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチ
ルスルホニル，エチルスル ホニル，プロピルスルホニ
ルなど）などから選ばれた１ないし５個が用いられる。
なかでも、上記Ｒ1，Ｒ4およびＲ5で述べた置換基を有
していてもよい炭化水 素基が好ましく、鎖状もしくは
分枝状のＣ1-11アルキル基、特に直鎖状もしくは分枝状
のＣ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル，ｉ−プロ ピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ7-18アラル
キル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピル，フェニルヘキシルなどのフェニル−Ｃ
1-12アルキルやα−ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ
1-8アルキルなど）、特にＣ7-10アラルキル基（例え
ば、フェ ニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロ
ピルなど）などが繁用される。ｎは１ないし１０の整数
を示す。ｋは０ないし３の整数を示す。ｍは１ないし８
の整数を示す。すなわち、環
もよい置換基としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ4およびＲ5
で述べた置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲ
ン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードな
ど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオ
キシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオなど）、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノなど）、５ないし７員環
状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホ
リノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例
えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリル
アミノなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例
えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニルなど）、フェニルＣ1-4アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、
カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，プロピルカ
ルボニルなど）、置換基を有していてもよいベンゾイル
基（ここにおいて、置換基としては、例えばメチル，エ
チルなどのＣ1-4アルキル、例えばフルオロ，クロル，
ブロモなどのハロゲン、例えばメトキシ，エトキシなど
のＣ1-4アルコキシ、例えばメチルアミン，ジメチルア
ミンなどのモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミン、例
えばピペリジ ノ，モルホリノなどの５ないし７員環状
アミノ基、ニトロ、ヒドロキシなどより選ばれた１ない
し３個が用いられ、具体例としては４−フルオロベンゾ
イル、３，４−ジメトキシベンゾイルなどがある）、カ
ルバモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキルカルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル など）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチ
ルスルホニル，エチルスル ホニル，プロピルスルホニ
ルなど）などから選ばれた１ないし５個が用いられる。
なかでも、上記Ｒ1，Ｒ4およびＲ5で述べた置換基を有
していてもよい炭化水 素基が好ましく、鎖状もしくは
分枝状のＣ1-11アルキル基、特に直鎖状もしくは分枝状
のＣ1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル，ｉ−プロ ピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ7-18アラル
キル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピル，フェニルヘキシルなどのフェニル−Ｃ
1-12アルキルやα−ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ
1-8アルキルなど）、特にＣ7-10アラルキル基（例え
ば、フェ ニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロ
ピルなど）などが繁用される。ｎは１ないし１０の整数
を示す。ｋは０ないし３の整数を示す。ｍは１ないし８
の整数を示す。すなわち、環
【化３１】 は４ないし１４員環を形成することができる。
【００１７】Ｘ1の好ましい例は、Ｒ4−Ｎ＜などであっ
て、なかでもＲ4が水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ
1-3アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，ｉ−プロピル），フェニルメチル，フェニル，Ｃ
1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチル，プロピ
オニル，ブチリル）、ベンゾイル、Ｃ1-4アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル）などの場合がより好ましい。特に、Ｃ
1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチルなど）な
どがより好ましい。Ｘ2の好ましい例は、酸素原子また
はＲ5−Ｎ＜などであり、Ｒ5としては水素原子，直鎖状
もしくは分枝状Ｃ1-3アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル），Ｃ1-4アルキル
−カルボニル（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチ
リル），ベンゾイルなどの場合が好ましく、特に水素原
子などの場合がよい。Ｒ1としては、例えば水素原子な
どが好ましい。Ｙの好ましい例は、例えば基［VI］（特
に、Ｒ2，Ｒ3の一方が直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-7アル
キル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−
プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ
−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）で、他方がＣ7-10アラ
ルキル基（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピルなど）の場合など）または
て、なかでもＲ4が水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ
1-3アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，ｉ−プロピル），フェニルメチル，フェニル，Ｃ
1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチル，プロピ
オニル，ブチリル）、ベンゾイル、Ｃ1-4アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル）などの場合がより好ましい。特に、Ｃ
1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチルなど）な
どがより好ましい。Ｘ2の好ましい例は、酸素原子また
はＲ5−Ｎ＜などであり、Ｒ5としては水素原子，直鎖状
もしくは分枝状Ｃ1-3アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル），Ｃ1-4アルキル
−カルボニル（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチ
リル），ベンゾイルなどの場合が好ましく、特に水素原
子などの場合がよい。Ｒ1としては、例えば水素原子な
どが好ましい。Ｙの好ましい例は、例えば基［VI］（特
に、Ｒ2，Ｒ3の一方が直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-7アル
キル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−
プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ
−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）で、他方がＣ7-10アラ
ルキル基（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピルなど）の場合など）または
【化３２】 などである。Ａ環の好ましい例は、置換基を有していな
いベンゼン環である。
いベンゼン環である。
【００１８】ｋ及びｍの好ましい例としては、ｋとｍの
和（ｋ＋ｍ）が２ないし６の整数のとき、すなわち
和（ｋ＋ｍ）が２ないし６の整数のとき、すなわち
【化３３】 が５など９員環を形成する場合が好ましい。さらにｋ，
ｍの組み合わせとしては、ｋが０のときｍとしては２，
３，４または５が、ｋが１のときｍとしては１，２また
は３が、またｋが２のときはｍは２が好ましい。すなわ
ち、
ｍの組み合わせとしては、ｋが０のときｍとしては２，
３，４または５が、ｋが１のときｍとしては１，２また
は３が、またｋが２のときはｍは２が好ましい。すなわ
ち、
【化３４】 で表される含窒素縮合複素環としては、例えば２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 １，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１−ベンズアゾシン、１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン、１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゾ
ニン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２−ベンズアゾニン、２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニンなど
が好ましい。
ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 １，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１−ベンズアゾシン、１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン、１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゾ
ニン、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
２−ベンズアゾニン、２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニンなど
が好ましい。
【００１９】
【化３５】 で表される含酸素縮合複素環としては、例えば２，３−
ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン、２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、１，
３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン、
１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピ
ン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
オキソシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾオキソシン、１，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンゾオキソシン、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキソニン、１，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾオキソニン、
１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾオ
キソニン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４
−ベンゾオキソニンなどが好ましい。
ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン、２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、１，
３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン、
１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピ
ン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
オキソシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンゾオキソシン、１，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンゾオキソシン、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキソニン、１，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾオキソニン、
１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾオ
キソニン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４
−ベンゾオキソニンなどが好ましい。
【化３６】 で表される含硫黄縮合複素環としては、例えば２，３−
ジヒドロ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ
［ｃ］チオフェン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾ
チエピン、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾチオシン、１，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンゾチオシン、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−ベンゾチオニン、１，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾチオニン、１，
２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾチオニ
ン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−ベン
ゾチオニンなどが好ましい。
ジヒドロ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ
［ｃ］チオフェン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾ
チエピン、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオシン、３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾチオシン、１，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンゾチオシン、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１−ベンゾチオニン、１，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾチオニン、１，
２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ベンゾチオニ
ン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−ベン
ゾチオニンなどが好ましい。
【化３７】 〔式中、Ｒ4’は水素原子，アセチル基またはＣ1-3アル
キル基を示す。〕で表わされる含窒素縮合複素環などが
ある。上記式中、Ｒ4’で示されるＣ1-3アルキル基はメ
チル，エチル，プロピル，ｉ−プロピルである。ｎとし
ては、Ｙが置換されていてもよいアミノ基である場合
は、３ないし７の整数が好ましく、特に５などがよい。
また、Ｙが置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環
基である場合、ｎは１ないし５の整数が好ましく、特に
２などが好ましい。 より具体的には、式［Ｉ］の化合
物としては、例えば下記の化合物およびその塩が好まし
い。
キル基を示す。〕で表わされる含窒素縮合複素環などが
ある。上記式中、Ｒ4’で示されるＣ1-3アルキル基はメ
チル，エチル，プロピル，ｉ−プロピルである。ｎとし
ては、Ｙが置換されていてもよいアミノ基である場合
は、３ないし７の整数が好ましく、特に５などがよい。
また、Ｙが置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環
基である場合、ｎは１ないし５の整数が好ましく、特に
２などが好ましい。 より具体的には、式［Ｉ］の化合
物としては、例えば下記の化合物およびその塩が好まし
い。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】
【表６】
【００２６】
【表７】
【００２７】
【表８】
【００２８】
【表９】
【００２９】
【表１０】
【００３０】
【表１１】
【００３１】
【表１２】
【００３２】
【表１３】
【００３３】
【表１４】
【００３４】
【表１５】
【００３５】
【表１６】
【００３６】
【表１７】
【００３７】
【表１８】
【００３８】
【表１９】
【００３９】
【表２０】
【００４０】
【表２１】
【００４１】
【表２２】
【００４２】
【表２３】
【００４３】
【表２４】
【００４４】
【表２５】 上記式中、Ｐｈはフェニル基を、Ａｃはアセチル基を示
す。
す。
【００４５】この発明の化合物［Ｉ］の塩としては、と
りわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この
様な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例え
ば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩などが用いられる。さらにこの発明の化合物［Ｉ］が
−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合物
［I］は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属など、アンモニア）または有機塩基（例
えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミ
ンなど）と塩を形成してもよい。
りわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この
様な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例え
ば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩などが用いられる。さらにこの発明の化合物［Ｉ］が
−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合物
［I］は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属など、アンモニア）または有機塩基（例
えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミ
ンなど）と塩を形成してもよい。
【００４６】次に、この発明の化合物［Ｉ］またはその
塩の製造法について述べる。以下の製法説明は、化合物
［Ｉ］自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物［Ｉ］と略称する。化合
物［I］は、例えば式
塩の製造法について述べる。以下の製法説明は、化合物
［Ｉ］自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物［Ｉ］と略称する。化合
物［I］は、例えば式
【化３８】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
カルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体と、式
カルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体と、式
【化３９】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩とを反応させることにより製造する
ことができる。上記化合物［II］および［III］の塩と
しては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水
素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、
ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いら
れる。さらにこの発明の化合物［II］が−ＣＯＯＨなど
の酸性基を有している場合、化合物［II］は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）また は有機塩基（例えばトリエチル
アミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど） と塩を
形成してもよい。上記化合物［II］の反応性誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物，酸臭化物，
酸ヨウ化物など），酸アミド（例えば、イミダゾリドな
ど），酸無水物，酸アジド，活性化エステル（例えば、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキ
シフタル酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボネン−２，３−ジカルボキシイミドエステルなどのＮ
−ヒドロキシジカルボン酸イミドエステル）などの他例
えばメチルエステル，エチルエステル，プロピルエステ
ル，ブチルエステルなどのＣ1-6アルキルエステルなど
が用いられる。なかでも、酸ハロゲン化物が好ましく、
特に酸塩化物，酸臭化物などが好ましい。
化合物またはその塩とを反応させることにより製造する
ことができる。上記化合物［II］および［III］の塩と
しては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水
素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、
ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いら
れる。さらにこの発明の化合物［II］が−ＣＯＯＨなど
の酸性基を有している場合、化合物［II］は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）また は有機塩基（例えばトリエチル
アミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど） と塩を
形成してもよい。上記化合物［II］の反応性誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物，酸臭化物，
酸ヨウ化物など），酸アミド（例えば、イミダゾリドな
ど），酸無水物，酸アジド，活性化エステル（例えば、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキ
シフタル酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボネン−２，３−ジカルボキシイミドエステルなどのＮ
−ヒドロキシジカルボン酸イミドエステル）などの他例
えばメチルエステル，エチルエステル，プロピルエステ
ル，ブチルエステルなどのＣ1-6アルキルエステルなど
が用いられる。なかでも、酸ハロゲン化物が好ましく、
特に酸塩化物，酸臭化物などが好ましい。
【００４７】前記化合物［III］またはその塩は化合物
［II］またはその塩もしくは反応性誘導体１当量に対し
て通常、０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０
当量使用するのが好ましい。これらの反応は通常、炭化
水素系溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，
トルエンなど），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、
ジクロルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩
化炭素など），エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなど），エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル，酢酸
ブチル，プロピオン酸メチルなど），アミド系溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ヘキサメチルホスホノトリアミドなど），ジメチルスル
ホキシド，ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルな
ど）などの有機溶媒中で行なうのがよい。本反応は、例
えば冷却下ないし加熱下（−１０℃〜１２０℃）に行な
うことができる。反応時間は、通常５分〜１２時間、好
ましくは３０分〜６時間である。上記溶媒の使用量は、
化合物［II］またはその塩もしくは反応性誘導体１ミリ
モルに対して通常０．５〜１００ml、好ましくは５〜２
０mlである。さらに、本反応は所望により、例えば化合
物［II］またはその塩を反応に供する場合はカルボニル
ジイミダゾール，ジシクロヘキシルカルボジイミド，シ
アノリン酸ジエチル，ジフェニルホスホリルアジドなど
の酸活性化剤存在下に行なうのがよい。また化合物［I
I］の酸ハロゲン化物またはＣ1-6アルキルエステルを反
応に供する場合は、例えばピリジン，４−ジメチルアミ
ノピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルアミ
ン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジア
ミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，
炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水酸化リチウム，水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなど
の無機塩基の存在下に行うことができる。さらに化合物
［II］のＮ−ヒドロキシジカルボン酸イミドエステルを
反応に供する場合は、例えばジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で反応を行
なうのが好ましく、必要に応じて前記した有機塩基また
は無機塩基の存在下に反応を行なうのが好ましい。この
場合の反応温度は、通常−１０℃〜１１０℃、好ましく
は０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常５分〜１２時
間、好ましくは３０分〜２時間である。
［II］またはその塩もしくは反応性誘導体１当量に対し
て通常、０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０
当量使用するのが好ましい。これらの反応は通常、炭化
水素系溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，
トルエンなど），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、
ジクロルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩
化炭素など），エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなど），エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル，酢酸
ブチル，プロピオン酸メチルなど），アミド系溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ヘキサメチルホスホノトリアミドなど），ジメチルスル
ホキシド，ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルな
ど）などの有機溶媒中で行なうのがよい。本反応は、例
えば冷却下ないし加熱下（−１０℃〜１２０℃）に行な
うことができる。反応時間は、通常５分〜１２時間、好
ましくは３０分〜６時間である。上記溶媒の使用量は、
化合物［II］またはその塩もしくは反応性誘導体１ミリ
モルに対して通常０．５〜１００ml、好ましくは５〜２
０mlである。さらに、本反応は所望により、例えば化合
物［II］またはその塩を反応に供する場合はカルボニル
ジイミダゾール，ジシクロヘキシルカルボジイミド，シ
アノリン酸ジエチル，ジフェニルホスホリルアジドなど
の酸活性化剤存在下に行なうのがよい。また化合物［I
I］の酸ハロゲン化物またはＣ1-6アルキルエステルを反
応に供する場合は、例えばピリジン，４−ジメチルアミ
ノピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルアミ
ン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジア
ミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，
炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水酸化リチウム，水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなど
の無機塩基の存在下に行うことができる。さらに化合物
［II］のＮ−ヒドロキシジカルボン酸イミドエステルを
反応に供する場合は、例えばジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で反応を行
なうのが好ましく、必要に応じて前記した有機塩基また
は無機塩基の存在下に反応を行なうのが好ましい。この
場合の反応温度は、通常−１０℃〜１１０℃、好ましく
は０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常５分〜１２時
間、好ましくは３０分〜２時間である。
【００４８】上記化合物［II］またはその塩は、それ自
体公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリー（J. Org. Chem.），３４，２２３
５（１９６９）、ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック
・ケミストリー（J. Org. Chem.）３９，２０４４（１
９７４）に記載された方法またはそれに準じた方法など
によって製造することができる。また、上記化合物［I
II］またはその塩は、それ自体公知の方法、例えばシン
セシス（Synthesis），３８８（１９８３），ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm.
Bull.）３９，３２２５（１９９１），ケミカル・ファ
ーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bul
l.）３９，３２３６（１９９１）に記載された方法また
はそれに準じた方法などによって製造することができ
る。上記化合物［II］の酸ハロゲン化物は、化合物［I
I］またはその塩をそれ自体公知の方法、例えばハロゲ
ン化剤（例えば、オキシ塩化リン，オキシ臭化リン，五
塩化リン，五臭化リン，チオニルクロリド，チオニルブ
ロミド，スルフリルクロリド，オキザリルクロリド，シ
アヌル酸クロリド，三臭化ホウ素，ヨウ化水素など）で
ハロゲン化することにより製造することができる。前記
ハロゲン化は、無溶媒下あるいは一般的に化学分野で使
用される溶媒中で行なうことができ、例えば炭化水素系
溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエ
ンなど），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロ
ルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素
など），エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタンな
ど），エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル，酢酸ブチ
ル，プロピオン酸メチルなど），アミド系溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘ
キサメチルホスホノトリアミドなど），ジメチルスルホ
キシド，ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルな
ど）などの有機溶媒が用いられ、特にクロロホルム，ジ
クロルメタン，ジクロルエタン，ベンゼン，トルエンな
どの不活性溶媒を用いるのが好ましい。
体公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリー（J. Org. Chem.），３４，２２３
５（１９６９）、ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック
・ケミストリー（J. Org. Chem.）３９，２０４４（１
９７４）に記載された方法またはそれに準じた方法など
によって製造することができる。また、上記化合物［I
II］またはその塩は、それ自体公知の方法、例えばシン
セシス（Synthesis），３８８（１９８３），ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm.
Bull.）３９，３２２５（１９９１），ケミカル・ファ
ーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bul
l.）３９，３２３６（１９９１）に記載された方法また
はそれに準じた方法などによって製造することができ
る。上記化合物［II］の酸ハロゲン化物は、化合物［I
I］またはその塩をそれ自体公知の方法、例えばハロゲ
ン化剤（例えば、オキシ塩化リン，オキシ臭化リン，五
塩化リン，五臭化リン，チオニルクロリド，チオニルブ
ロミド，スルフリルクロリド，オキザリルクロリド，シ
アヌル酸クロリド，三臭化ホウ素，ヨウ化水素など）で
ハロゲン化することにより製造することができる。前記
ハロゲン化は、無溶媒下あるいは一般的に化学分野で使
用される溶媒中で行なうことができ、例えば炭化水素系
溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエ
ンなど），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロ
ルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素
など），エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタンな
ど），エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル，酢酸ブチ
ル，プロピオン酸メチルなど），アミド系溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘ
キサメチルホスホノトリアミドなど），ジメチルスルホ
キシド，ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルな
ど）などの有機溶媒が用いられ、特にクロロホルム，ジ
クロルメタン，ジクロルエタン，ベンゼン，トルエンな
どの不活性溶媒を用いるのが好ましい。
【００４９】上記化合物［II］のＮ−ヒドロキシジカル
ボン酸イミドエステルは、化合物［II］またはその塩
に、Ｎ−ヒドロキシジカルボン酸イミド（例えば、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド，Ｎ−ヒドロキシフタル酸イ
ミド，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジカ
ルボキシイミドなど）などをジシクロヘキシルカルボジ
イミド存在下に、それ自体公知の方法、例えばケミカル
・ファーマシューティカル・ブレテイン（Chem.Pharm.B
ull.)，２２，１８５７（１９７４）、ケミカル・ベリ
ヒテ（Chem.Ber.)，９９，１１０（１９６６）に記載さ
れた方法またはそれに準じる方法などによって製造する
ことができる。この反応は、一般に化学分野で使用され
る溶媒中で行なうことができ、例えば炭化水素系溶媒
（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエンな
ど），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロルメ
タン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素な
ど），エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタンな
ど），エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル，酢酸ブチ
ル，プロピオン酸メチルなど），アミド系溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘ
キサメチルホスホノトリアミドなど），ジメチルスルホ
キシド，ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルな
ど）などの有機溶媒が用いられ、特にテトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，アセトニトリ
ルなどを用いるのが好ましい。その他の化合物［II］の
反応性誘導体は、いずれもそれ自体公知方法またはそれ
に準じた方法により製造することができる。この様にし
て得られた、化合物［II］またはその塩もしくは反応性
誘導体、および化合物［III］またはその塩は一般に化
合物の単離に用いられる方法、例えば濃縮，液性変換，
転溶，溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，再結晶，クロマ
トグラフィーなどによって単離することもできるが、単
離することなく反応混合物のまま次の反応に供すること
ができる。
ボン酸イミドエステルは、化合物［II］またはその塩
に、Ｎ−ヒドロキシジカルボン酸イミド（例えば、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド，Ｎ−ヒドロキシフタル酸イ
ミド，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジカ
ルボキシイミドなど）などをジシクロヘキシルカルボジ
イミド存在下に、それ自体公知の方法、例えばケミカル
・ファーマシューティカル・ブレテイン（Chem.Pharm.B
ull.)，２２，１８５７（１９７４）、ケミカル・ベリ
ヒテ（Chem.Ber.)，９９，１１０（１９６６）に記載さ
れた方法またはそれに準じる方法などによって製造する
ことができる。この反応は、一般に化学分野で使用され
る溶媒中で行なうことができ、例えば炭化水素系溶媒
（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエンな
ど），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロルメ
タン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素な
ど），エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタンな
ど），エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル，酢酸ブチ
ル，プロピオン酸メチルなど），アミド系溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘ
キサメチルホスホノトリアミドなど），ジメチルスルホ
キシド，ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルな
ど）などの有機溶媒が用いられ、特にテトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，アセトニトリ
ルなどを用いるのが好ましい。その他の化合物［II］の
反応性誘導体は、いずれもそれ自体公知方法またはそれ
に準じた方法により製造することができる。この様にし
て得られた、化合物［II］またはその塩もしくは反応性
誘導体、および化合物［III］またはその塩は一般に化
合物の単離に用いられる方法、例えば濃縮，液性変換，
転溶，溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，再結晶，クロマ
トグラフィーなどによって単離することもできるが、単
離することなく反応混合物のまま次の反応に供すること
ができる。
【００５０】また、化合物［I］のうちＸ2がＲ5’−Ｎ
＜（Ｒ5’は置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよいアシル基を示す）である化
合物は、例えばＸ2がＨＮ＜である化合物［I］（Ｘ2＝
−ＮＨ−）に炭化水素基導入反応に付すか、またはアシ
ル化反応に付すことによっても製造することができる。
例えば、化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）と、式 Ｒ6−Ｚ ［VII］ 〔式中、Ｒ6は置換基を有していてもよい炭化水素基
を、Ｚは脱離基を示す。〕で表わされる化合物、または
式 Ｒ7−ＯＨ ［VIII］ 〔式中、Ｒ7は置換基を有していてもよいアシル基と同
意義を示す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩も
しくは反応性誘導体とを反応させることによっても製造
することができる。Ｒ5’，Ｒ6で示される置換基を有し
ていてもよい炭化水素基としては、例えば上記Ｒ5で述
べた置換基を有していてもよい炭化水素基などが用いら
れる。Ｒ5’，Ｒ7で示される置換基を有していてもよい
アシル基としては、例えば上記Ｒ5で述べた置換基を有
していてもよいアシル基などが用いられる。Ｚで表わさ
れる脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、ク
ロロ，ブロモ，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンス
ルホニルオキシなど）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキ
シ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシなど）などが用いられる。特にハロゲ
ン原子がＺとして好ましい。また、化合物［VIII］の塩
としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化
水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用い
られる。また、化合物［VIII］は無機塩基（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウムなど
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのト
リ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよ
い。化合物［VIII］の反応性誘導体としては、上記化合
物［II］の反応性誘導体として例示したものの他にＲ6
で活性化されたエステル、すなわちＲ7−ＯＲ6などが用
いられる。
＜（Ｒ5’は置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよいアシル基を示す）である化
合物は、例えばＸ2がＨＮ＜である化合物［I］（Ｘ2＝
−ＮＨ−）に炭化水素基導入反応に付すか、またはアシ
ル化反応に付すことによっても製造することができる。
例えば、化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）と、式 Ｒ6−Ｚ ［VII］ 〔式中、Ｒ6は置換基を有していてもよい炭化水素基
を、Ｚは脱離基を示す。〕で表わされる化合物、または
式 Ｒ7−ＯＨ ［VIII］ 〔式中、Ｒ7は置換基を有していてもよいアシル基と同
意義を示す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩も
しくは反応性誘導体とを反応させることによっても製造
することができる。Ｒ5’，Ｒ6で示される置換基を有し
ていてもよい炭化水素基としては、例えば上記Ｒ5で述
べた置換基を有していてもよい炭化水素基などが用いら
れる。Ｒ5’，Ｒ7で示される置換基を有していてもよい
アシル基としては、例えば上記Ｒ5で述べた置換基を有
していてもよいアシル基などが用いられる。Ｚで表わさ
れる脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、ク
ロロ，ブロモ，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンス
ルホニルオキシなど）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキ
シ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシなど）などが用いられる。特にハロゲ
ン原子がＺとして好ましい。また、化合物［VIII］の塩
としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化
水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用い
られる。また、化合物［VIII］は無機塩基（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウムなど
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのト
リ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよ
い。化合物［VIII］の反応性誘導体としては、上記化合
物［II］の反応性誘導体として例示したものの他にＲ6
で活性化されたエステル、すなわちＲ7−ＯＲ6などが用
いられる。
【００５１】上述した化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）と
化合物［VII］あるいは［VIII］またはその塩もしくは
反応性誘導体との反応においては、溶媒は必ずしも必要
としないが、用いる場合は、通常例えば炭化水素系溶媒
（例、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン），ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロルメタン，クロロ
ホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素），エーテル系溶
媒（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，ジメトキシエタン），アミド系溶媒（例、ジメチ
ルホルムアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミド），
ジメチルスルホキシド、ニトリル系溶媒（例えば、アセ
トニトリルなど）などの有機溶媒を用いるのがよい。上
記溶媒は、化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）１ミリモルに
対して通常０．５〜１００ml、好ましくは５〜２０mlが
用いられる。反応は、通常−１０℃〜２００℃で行なう
ことができ、好ましくは０〜１２０℃である。反応時間
は、通常５分〜１２時間であり、好ましくは１０分〜６
時間である。通常、前記化合物［VII］あるいは［VII
I］またはその塩もしくは反応性誘導体は化合物［I］
（Ｘ2＝−ＮＨ−）に対して当モルないし過剰量、好ま
しくは１．０〜１０．０倍モル量が使用される。本反応
に化合物［VII］を用いる場合は、所望により、例えば
ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルア
ミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレンジアミン，
テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例え
ば水素化ナトリウム，金属ナトリウム，カリウムアミ
ド，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナト
リウム，炭酸カリウム，水酸化リチウム，水酸化カリウ
ム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下に本反応
を行なってもよい。これら塩基は、一般に化合物［I］
（Ｘ2＝−ＮＨ−）に対して、当モルないし過剰量、好
ましくは１．０〜５倍モル量を用いる。また、本反応に
化合物［VIII］またはその塩を用いる場合、所望により
カルボニルジイミダゾール，ジシクロヘキシルカルボジ
イミド，シアノリン酸ジエチル，ジフェニルホスホリル
アジドなどの酸活性化剤存在下で反応を行なうことがで
きる。化合物［VIII］をＲ6でエステル化された活性化
エステルとして用いる場合は、例えば塩酸，臭化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸や、例えば酢酸，ギ
酸，プロピオン酸、メタンスルホン酸，パラトルエンス
ルホン酸などの有機酸の存在下で反応を行なうことがで
きる。また、化合物［VII］または化合物［VIII］のＣ
1-6アルキルエステルを用いる場合は、例えばピリジ
ン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，
ジイソプロピルアミン，トリエチレンジアミン，テトラ
メチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水
酸化リチウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなど
の無機塩基の存在下で反応を行なうことができる。
化合物［VII］あるいは［VIII］またはその塩もしくは
反応性誘導体との反応においては、溶媒は必ずしも必要
としないが、用いる場合は、通常例えば炭化水素系溶媒
（例、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン），ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロルメタン，クロロ
ホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素），エーテル系溶
媒（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，ジメトキシエタン），アミド系溶媒（例、ジメチ
ルホルムアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミド），
ジメチルスルホキシド、ニトリル系溶媒（例えば、アセ
トニトリルなど）などの有機溶媒を用いるのがよい。上
記溶媒は、化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）１ミリモルに
対して通常０．５〜１００ml、好ましくは５〜２０mlが
用いられる。反応は、通常−１０℃〜２００℃で行なう
ことができ、好ましくは０〜１２０℃である。反応時間
は、通常５分〜１２時間であり、好ましくは１０分〜６
時間である。通常、前記化合物［VII］あるいは［VII
I］またはその塩もしくは反応性誘導体は化合物［I］
（Ｘ2＝−ＮＨ−）に対して当モルないし過剰量、好ま
しくは１．０〜１０．０倍モル量が使用される。本反応
に化合物［VII］を用いる場合は、所望により、例えば
ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルア
ミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレンジアミン，
テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例え
ば水素化ナトリウム，金属ナトリウム，カリウムアミ
ド，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナト
リウム，炭酸カリウム，水酸化リチウム，水酸化カリウ
ム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下に本反応
を行なってもよい。これら塩基は、一般に化合物［I］
（Ｘ2＝−ＮＨ−）に対して、当モルないし過剰量、好
ましくは１．０〜５倍モル量を用いる。また、本反応に
化合物［VIII］またはその塩を用いる場合、所望により
カルボニルジイミダゾール，ジシクロヘキシルカルボジ
イミド，シアノリン酸ジエチル，ジフェニルホスホリル
アジドなどの酸活性化剤存在下で反応を行なうことがで
きる。化合物［VIII］をＲ6でエステル化された活性化
エステルとして用いる場合は、例えば塩酸，臭化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸や、例えば酢酸，ギ
酸，プロピオン酸、メタンスルホン酸，パラトルエンス
ルホン酸などの有機酸の存在下で反応を行なうことがで
きる。また、化合物［VII］または化合物［VIII］のＣ
1-6アルキルエステルを用いる場合は、例えばピリジ
ン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，
ジイソプロピルアミン，トリエチレンジアミン，テトラ
メチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水
酸化リチウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなど
の無機塩基の存在下で反応を行なうことができる。
【００５２】さらに化合物［VIII］のＮ−ヒドロキシジ
カルボン酸イミドエステルを用いる場合は、一般に化学
分野で用いられる溶媒中で行なうことができ、例えば炭
化水素系溶媒（例、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，ト
ルエン），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロルメ
タン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素），
エーテル系溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジメトキシエタン），アミド系溶媒
（例、ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホスホノト
リアミド），ジメチルスルホキシド、ニトリル系溶媒
（例えば、アセトニトリルなど）などの有機溶媒中、好
ましくは、例えばジクロルメタン，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホルムアミ
ド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行なうことがで
きる。溶媒の使用量は、化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）
１ミリモルに対して通常、０．５〜１００ml、好ましく
は５〜２ ０mlである。また本反応は、例えばピリジ
ン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，
ジイソプロピルアミン，トリエチレンジアミン，テトラ
メチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水
酸化リチウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなど
の無機塩基の存在下で反応を行なうことができる。上記
の酸活性化剤、酸、ハロゲン化物、塩基の存在下に反応
を行なう場合、いずれも化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）
に対して通常、当モル量から過剰量、好ましくは１．０
〜５倍モル量を用いる。
カルボン酸イミドエステルを用いる場合は、一般に化学
分野で用いられる溶媒中で行なうことができ、例えば炭
化水素系溶媒（例、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，ト
ルエン），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロルメ
タン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭素），
エーテル系溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジメトキシエタン），アミド系溶媒
（例、ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホスホノト
リアミド），ジメチルスルホキシド、ニトリル系溶媒
（例えば、アセトニトリルなど）などの有機溶媒中、好
ましくは、例えばジクロルメタン，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホルムアミ
ド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行なうことがで
きる。溶媒の使用量は、化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）
１ミリモルに対して通常、０．５〜１００ml、好ましく
は５〜２ ０mlである。また本反応は、例えばピリジ
ン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，
ジイソプロピルアミン，トリエチレンジアミン，テトラ
メチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水
酸化リチウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなど
の無機塩基の存在下で反応を行なうことができる。上記
の酸活性化剤、酸、ハロゲン化物、塩基の存在下に反応
を行なう場合、いずれも化合物［I］（Ｘ2＝−ＮＨ−）
に対して通常、当モル量から過剰量、好ましくは１．０
〜５倍モル量を用いる。
【００５３】また、化合物［I］は、式
【化４０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、化合物［V］またはその塩とを
反応させることによっても製造することができる。原料
化合物［IV］および［V］の塩としては、とりわけ生理
学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩とし
ては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いら
れる。さらに化合物［IV］および［V］が−ＣＯＯＨな
どの酸性基を有している場合、化合物［I］は、無機塩
基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネ シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
など、アンモニア）また は有機塩基（例えばトリエチ
ルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど） と塩
を形成してもよい。化合物［IV］またはその塩と化合物
［V］またはその塩との反応は、塩基の存在下または非
存在下に行うことができる。該塩基としては、例えば炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸リチウム，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，水素化ナトリウムなどの無機塩基
やピリジン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチル
アミンなどの有機塩基が用いられる。塩基の使用量は、
通常化合物［V］に対して、約当モル量から過剰量、好
ましくは、１．０〜５倍モル量を用いる。本反応は、必
ずしも溶媒を必要としないが、一般に化学分野で用いら
れる溶媒を用いて行なうことができる。該溶媒として
は、例えばメタノール，エタノール，プロパノール，イ
ソプロパノール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブタノールなど
の低級アルコール類、ジオキサン，エーテル，テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、トルエン，ベンゼン，キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルホスホノトリ
アミドなどのアミド類、酢酸エチル，酢酸ブチルなどの
エステル類などの様な反応の進行を阻害しない溶媒が適
宜に使用される。溶媒の使用量は、化合物［IV］１ミリ
モルに対して、通常０．５〜１００ml、好ましくは５〜
２０mlである。本反応は、冷却下ないし加熱下（０℃〜
１２０℃）に行なうことができる。反応時間は通常、１
０分〜４８時間、好ましくは２〜６時間である。また、
使用する化合物［V］の量は、通常化合物［IV］に対し
て当モルないし過剰量、好ましくは１．０〜５．０倍モ
ルである。さらに、本反応は所望によりヨウ化化合物、
例えばヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム，ヨウ化リチ
ウムなどの存在下で行なってもよい。これらのヨウ化化
合物の使用量は、化合物［V］に対し、通常１〜５倍モ
ル、好ましくは１．０〜１．５倍モルである。
化合物またはその塩と、化合物［V］またはその塩とを
反応させることによっても製造することができる。原料
化合物［IV］および［V］の塩としては、とりわけ生理
学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩とし
ては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いら
れる。さらに化合物［IV］および［V］が−ＣＯＯＨな
どの酸性基を有している場合、化合物［I］は、無機塩
基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネ シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
など、アンモニア）また は有機塩基（例えばトリエチ
ルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど） と塩
を形成してもよい。化合物［IV］またはその塩と化合物
［V］またはその塩との反応は、塩基の存在下または非
存在下に行うことができる。該塩基としては、例えば炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸リチウム，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，水素化ナトリウムなどの無機塩基
やピリジン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチル
アミンなどの有機塩基が用いられる。塩基の使用量は、
通常化合物［V］に対して、約当モル量から過剰量、好
ましくは、１．０〜５倍モル量を用いる。本反応は、必
ずしも溶媒を必要としないが、一般に化学分野で用いら
れる溶媒を用いて行なうことができる。該溶媒として
は、例えばメタノール，エタノール，プロパノール，イ
ソプロパノール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブタノールなど
の低級アルコール類、ジオキサン，エーテル，テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、トルエン，ベンゼン，キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルホスホノトリ
アミドなどのアミド類、酢酸エチル，酢酸ブチルなどの
エステル類などの様な反応の進行を阻害しない溶媒が適
宜に使用される。溶媒の使用量は、化合物［IV］１ミリ
モルに対して、通常０．５〜１００ml、好ましくは５〜
２０mlである。本反応は、冷却下ないし加熱下（０℃〜
１２０℃）に行なうことができる。反応時間は通常、１
０分〜４８時間、好ましくは２〜６時間である。また、
使用する化合物［V］の量は、通常化合物［IV］に対し
て当モルないし過剰量、好ましくは１．０〜５．０倍モ
ルである。さらに、本反応は所望によりヨウ化化合物、
例えばヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム，ヨウ化リチ
ウムなどの存在下で行なってもよい。これらのヨウ化化
合物の使用量は、化合物［V］に対し、通常１〜５倍モ
ル、好ましくは１．０〜１．５倍モルである。
【００５４】原料化合物［ＩＶ］またはその塩は、式
【化４１】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩もしくは反応性誘導体と、式
化合物またはその塩もしくは反応性誘導体と、式
【化４２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物とを反応させて得られる。原料化合物［IX］の塩
としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化
水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが
用いられる。さらに化合物［IX］が−ＣＯＯＨなどの酸
性基を有している場合、化合物［IX］は、無機塩基（例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属など、
アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルアミン
などのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成し
てもよい。上記化合物［IX］の反応性誘導体としては、
酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物，酸臭化物，酸ヨウ
化物など），酸アミド（例えば、イミダゾリドなど），
酸無水物，酸アジド，活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタ
ル酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン
−２，３−ジカルボキシイミドエステルなどのＮ−ヒド
ロキシジカルボン酸イミドエステル）などが用いられ
る。化合物［IX］またはその塩もしくは反応性誘導体と
化合物［X］またはその塩との反応は、それ自体公知の
方法、例えばテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.），１８５３（１９７２）、テトラヘドロン・レ
ターズ（TetrahedronLett.），６８９（１９７３）、ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org. Chem.），３９，１９６８（１９７４）、ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em），１４，１０９９（１９４９），ジャーナル・オブ
・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.C
hem.Soc.），８３，１４９２（１９６１）、シンセシス
（Synthesis），２６６（１９７１）に記載された方法
またはそれに準じた方法などによって行なうことができ
る。原料化合物［IX］またはその塩もしくは反応性誘導
体は、それ自体公知の方法またはそれに準じる方法によ
って製造することができる。例えば、Ｘ2が酸素原子で
ある化合物［IX］またはその塩もしくは反応性誘導体は
前述した化合物［II］またはその塩もしくは反応性誘導
体の製造法と同様の方法を用いて製造することができ、
Ｘ2がＲ5−Ｎ＜である化合物［IX］またはその塩は前述
した化合物［IV］またはその塩の製造法と同様の方法を
用いて製造することができる。原料化合物［X］または
その塩は、それ自体公知の方法またはそれに準じる方法
によって製造することができる。かくして得られる化合
物［IV］またはその塩は、公知の手段、例えば濃縮，液
性変換，転溶，溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，再結
晶，クロマトグラフィーなどで単離，精製することがで
きるが、単離することなく反応混合物のままで次の反応
工程に付すことができる。上記の各反応において、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基が遊離している原
料を用いる時は、これらの基にペプチド化学などで一般
的に用いられるような保護基が導入されたものであって
もよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよ
い。アミノ基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル
カルボニル（例えば、ホルミル，メチルカルボニル，エ
チルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６
アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカル
ボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ
7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシ
カルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いら
れ、これらの基は、例えばハロゲン原子（例えば、フル
オロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカル
ボ ニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などから
選ばれた置換基１ないし３個程度で置換されていてもよ
い。カルボキシル基の保護基としては、Ｃ1-6ア ルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チル、シリルなどが用いられ、これらの基は、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミ
ル、メチルカルボニル、エチ ルカルボニル、ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などから選ばれた置換基１な
いし３個程度で置換されていてもよい。 ヒドロキシル
基の保護基としては、例えばＣ1-6ア ルキル（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキ
ル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニ
ル （例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカ
ル ボニルナド）、フェニル オキシカルボニル（例え
ば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ7-10アラルキル
−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられ、こ
れらの基は、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6アル キル、フェニ
ル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基などから選ばれた置換
基１ないし４個程度で置換されていてもよい。また、保
護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準
じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどを用いて除去する方法
が用いられる。
化合物とを反応させて得られる。原料化合物［IX］の塩
としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化
水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが
用いられる。さらに化合物［IX］が−ＣＯＯＨなどの酸
性基を有している場合、化合物［IX］は、無機塩基（例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属など、
アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルアミン
などのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成し
てもよい。上記化合物［IX］の反応性誘導体としては、
酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物，酸臭化物，酸ヨウ
化物など），酸アミド（例えば、イミダゾリドなど），
酸無水物，酸アジド，活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタ
ル酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン
−２，３−ジカルボキシイミドエステルなどのＮ−ヒド
ロキシジカルボン酸イミドエステル）などが用いられ
る。化合物［IX］またはその塩もしくは反応性誘導体と
化合物［X］またはその塩との反応は、それ自体公知の
方法、例えばテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.），１８５３（１９７２）、テトラヘドロン・レ
ターズ（TetrahedronLett.），６８９（１９７３）、ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org. Chem.），３９，１９６８（１９７４）、ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em），１４，１０９９（１９４９），ジャーナル・オブ
・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.C
hem.Soc.），８３，１４９２（１９６１）、シンセシス
（Synthesis），２６６（１９７１）に記載された方法
またはそれに準じた方法などによって行なうことができ
る。原料化合物［IX］またはその塩もしくは反応性誘導
体は、それ自体公知の方法またはそれに準じる方法によ
って製造することができる。例えば、Ｘ2が酸素原子で
ある化合物［IX］またはその塩もしくは反応性誘導体は
前述した化合物［II］またはその塩もしくは反応性誘導
体の製造法と同様の方法を用いて製造することができ、
Ｘ2がＲ5−Ｎ＜である化合物［IX］またはその塩は前述
した化合物［IV］またはその塩の製造法と同様の方法を
用いて製造することができる。原料化合物［X］または
その塩は、それ自体公知の方法またはそれに準じる方法
によって製造することができる。かくして得られる化合
物［IV］またはその塩は、公知の手段、例えば濃縮，液
性変換，転溶，溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，再結
晶，クロマトグラフィーなどで単離，精製することがで
きるが、単離することなく反応混合物のままで次の反応
工程に付すことができる。上記の各反応において、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基が遊離している原
料を用いる時は、これらの基にペプチド化学などで一般
的に用いられるような保護基が導入されたものであって
もよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよ
い。アミノ基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル
カルボニル（例えば、ホルミル，メチルカルボニル，エ
チルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６
アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカル
ボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ
7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシ
カルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いら
れ、これらの基は、例えばハロゲン原子（例えば、フル
オロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカル
ボ ニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などから
選ばれた置換基１ないし３個程度で置換されていてもよ
い。カルボキシル基の保護基としては、Ｃ1-6ア ルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チル、シリルなどが用いられ、これらの基は、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミ
ル、メチルカルボニル、エチ ルカルボニル、ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などから選ばれた置換基１な
いし３個程度で置換されていてもよい。 ヒドロキシル
基の保護基としては、例えばＣ1-6ア ルキル（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキ
ル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニ
ル （例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカ
ル ボニルナド）、フェニル オキシカルボニル（例え
ば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ7-10アラルキル
−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられ、こ
れらの基は、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6アル キル、フェニ
ル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基などから選ばれた置換
基１ないし４個程度で置換されていてもよい。また、保
護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準
じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどを用いて除去する方法
が用いられる。
【００５５】かくして得られる化合物［I］は、遊離体
の場合は、常法に従って塩にすることができ、また塩を
形成している場合は常法に従って遊離体あるいは他の塩
に変換することもできる。得られる化合物［I］または
その塩は、公知の手段、例えば濃縮，液性変換，転溶，
溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，再結晶，クロマトグラ
フィーなどにより単離、精製することができる。本発明
の化合物［Ｉ］またはその塩は、哺乳動物の中枢神経系
に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人
または動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作
用に対し優れた抗健忘作用を示す。この発明の化合物
［Ｉ］またはその塩は、フィゾスチグミンと比較して、
中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離
が極めてよいので、抗健忘作用を示す用量では痙攣作
用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無いかもしく
は極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特徴
を有し、経口投与により著効を奏する。この発明の化合
物［Ｉ］またはその塩の急性毒性（ＬＤ50）は１００ｍ
ｇ／ｋｇ以上である。従ってこの発明化合物は、人を含
む哺乳動物の安全な脳機能改善薬として有用である。本
発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老
年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運
動過多病、躁病などが挙げられ、本発明の化合物は、前
記の疾病の予防または治療に用いることができる。本発
明の化合物は、通常医薬的に受容な担体または賦形剤と
ともに製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もし
くは非経口的に投与し得る。製剤の剤型としては、経口
用製剤（例えば、粉末剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤な
ど）ならびに非経口用製剤（例えば、坐剤、注射剤な
ど）の何れかであってもよい。これらの製剤は、それ自
体公知の方法またはそれに準じる方法を用いて作ること
ができる。投与量は対象疾患の種類、症状などにより差
異はあるが、一般的に成人（６０ｋｇとして）において
は、経口投与の場合、一日につき約０.０１mg〜１００m
g、好ましくは０.１〜３０mg、より好ましくは０.３〜
１０mgである。
の場合は、常法に従って塩にすることができ、また塩を
形成している場合は常法に従って遊離体あるいは他の塩
に変換することもできる。得られる化合物［I］または
その塩は、公知の手段、例えば濃縮，液性変換，転溶，
溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，再結晶，クロマトグラ
フィーなどにより単離、精製することができる。本発明
の化合物［Ｉ］またはその塩は、哺乳動物の中枢神経系
に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人
または動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作
用に対し優れた抗健忘作用を示す。この発明の化合物
［Ｉ］またはその塩は、フィゾスチグミンと比較して、
中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離
が極めてよいので、抗健忘作用を示す用量では痙攣作
用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無いかもしく
は極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特徴
を有し、経口投与により著効を奏する。この発明の化合
物［Ｉ］またはその塩の急性毒性（ＬＤ50）は１００ｍ
ｇ／ｋｇ以上である。従ってこの発明化合物は、人を含
む哺乳動物の安全な脳機能改善薬として有用である。本
発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老
年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運
動過多病、躁病などが挙げられ、本発明の化合物は、前
記の疾病の予防または治療に用いることができる。本発
明の化合物は、通常医薬的に受容な担体または賦形剤と
ともに製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もし
くは非経口的に投与し得る。製剤の剤型としては、経口
用製剤（例えば、粉末剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤な
ど）ならびに非経口用製剤（例えば、坐剤、注射剤な
ど）の何れかであってもよい。これらの製剤は、それ自
体公知の方法またはそれに準じる方法を用いて作ること
ができる。投与量は対象疾患の種類、症状などにより差
異はあるが、一般的に成人（６０ｋｇとして）において
は、経口投与の場合、一日につき約０.０１mg〜１００m
g、好ましくは０.１〜３０mg、より好ましくは０.３〜
１０mgである。
【００５６】
【実施例】以下において、実施例、参考例および製剤例
によりこの発明をより具体的にするが、この発明はこれ
らに限定されるものではない。実験例、参考例のカラム
クロマトグラフィーにおける目的物質を含む溶出分画の
確認は、特記しない場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromat
ography，薄層クロマトグラフィ）による観察下に行わ
れた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラ
ムクロマトグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣ
プレート上のスポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、過熱し
て加水分解した後にニンヒドリン（ninhydrin）試薬を
噴霧し、再び過熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法
として 併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集め
た。特記しない限りカラム用シリカゲルはメルク社製の
キーゼルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。
なお、“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃
から４０℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意
味する。また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
によりこの発明をより具体的にするが、この発明はこれ
らに限定されるものではない。実験例、参考例のカラム
クロマトグラフィーにおける目的物質を含む溶出分画の
確認は、特記しない場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromat
ography，薄層クロマトグラフィ）による観察下に行わ
れた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラ
ムクロマトグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣ
プレート上のスポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、過熱し
て加水分解した後にニンヒドリン（ninhydrin）試薬を
噴霧し、再び過熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法
として 併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集め
た。特記しない限りカラム用シリカゲルはメルク社製の
キーゼルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。
なお、“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃
から４０℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意
味する。また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
【００５７】参考例１ ５−ブロモペンチル １−アセチル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化４３】 １−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸１．５ｇ，１，５−ジブロモペンタン
５．０ｇと炭酸カリウム１．３ｇをアセトン２０mlに溶
解し２４時間加熱還流した。固体を濾去後、溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、クロマトグラフィー（展開溶
媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝１０：１（v/v））
により精製することにより、表題化合物１．８ｇを融点
７８−７９℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ20ＢｒＮＯ3として 計算値：Ｃ，54.25； Ｈ，5.69； Ｎ，3.95 実験値：Ｃ，54.06； Ｈ，5.71； Ｎ，3.91
５−カルボン酸１．５ｇ，１，５−ジブロモペンタン
５．０ｇと炭酸カリウム１．３ｇをアセトン２０mlに溶
解し２４時間加熱還流した。固体を濾去後、溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、クロマトグラフィー（展開溶
媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝１０：１（v/v））
により精製することにより、表題化合物１．８ｇを融点
７８−７９℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ20ＢｒＮＯ3として 計算値：Ｃ，54.25； Ｈ，5.69； Ｎ，3.95 実験値：Ｃ，54.06； Ｈ，5.71； Ｎ，3.91
【００５８】実施例１ １−アセチル−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［５−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ペンチル］−１
Ｈ−インドール−５−カルボキサミド フマル酸塩
チル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ペンチル］−１
Ｈ−インドール−５−カルボキサミド フマル酸塩
【化４４】 １−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸０．２８ｇ，Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニ
ルメチル）ペンタン−１，５−ジアミン０．３０ｇおよ
びトリエチルアミン０．２５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液４mlに０〜５℃でシアノリン酸ジエチル
０．２９ｇを加えた。０〜５℃で１０分間、続いて水１
mlを加え室温で３０分間撹拌した後、水１００mlを加
え、ジクロロメタン５０mlで抽出した。抽出液を水３０
mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝１０：１（v/
v））により精製して無色油状物０．３５ｇを得た。こ
の油状物をメタノールに溶解しフマル酸１当量を加えた
後に濃縮することにより表題化合物０．４ｇを非晶状粉
末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，66.52； Ｈ，7.12； Ｎ，8.02 実験値：Ｃ，66.40； Ｈ，7.09； Ｎ，7.88
５−カルボン酸０．２８ｇ，Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニ
ルメチル）ペンタン−１，５−ジアミン０．３０ｇおよ
びトリエチルアミン０．２５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液４mlに０〜５℃でシアノリン酸ジエチル
０．２９ｇを加えた。０〜５℃で１０分間、続いて水１
mlを加え室温で３０分間撹拌した後、水１００mlを加
え、ジクロロメタン５０mlで抽出した。抽出液を水３０
mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝１０：１（v/
v））により精製して無色油状物０．３５ｇを得た。こ
の油状物をメタノールに溶解しフマル酸１当量を加えた
後に濃縮することにより表題化合物０．４ｇを非晶状粉
末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，66.52； Ｈ，7.12； Ｎ，8.02 実験値：Ｃ，66.40； Ｈ，7.09； Ｎ，7.88
【００５９】実施例２ １−アセチル−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［２−［１−
（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル］−
１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド フマル酸塩
（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル］−
１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド フマル酸塩
【化４５】 １−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸０．２８ｇ，４−（２−アミノエチル）
−１−（フェニルメチル）ピペリジン０．３０ｇを用い
て実施例１と同様にして表題化合物０．４２ｇを非晶状
粉末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，66.78； Ｈ，6.76； Ｎ，8.06 実験値：Ｃ，66.61； Ｈ，6.75； Ｎ，7.93
５−カルボン酸０．２８ｇ，４−（２−アミノエチル）
−１−（フェニルメチル）ピペリジン０．３０ｇを用い
て実施例１と同様にして表題化合物０．４２ｇを非晶状
粉末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，66.78； Ｈ，6.76； Ｎ，8.06 実験値：Ｃ，66.61； Ｈ，6.75； Ｎ，7.93
【００６０】実施例３ ５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ペ
ンチル １−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボキシレート
ンチル １−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボキシレート
【化４６】 参考例１で得られた化合物０．６ｇとＮ−エチルベンジ
ルアミン０．４６ｇのトルエン溶液１０mlを１６時間加
熱還流した。固体を濾去後、溶媒を減圧留去して得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ
ロメタン−酢酸エチル＝３：１（v/v））より精製する
ことにより表題化合物０．４２ｇを無色油状物として得
た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，73.50； Ｈ，7.89； Ｎ，6.86 実験値：Ｃ，73.61； Ｈ，7.72； Ｎ，6.77
ルアミン０．４６ｇのトルエン溶液１０mlを１６時間加
熱還流した。固体を濾去後、溶媒を減圧留去して得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ
ロメタン−酢酸エチル＝３：１（v/v））より精製する
ことにより表題化合物０．４２ｇを無色油状物として得
た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，73.50； Ｈ，7.89； Ｎ，6.86 実験値：Ｃ，73.61； Ｈ，7.72； Ｎ，6.77
【００６１】製剤例１ (１) １−アセチル−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェ ニルメチル）アミノ］ペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミ ド フマル酸塩（実施例１） １ｇ (２) 乳糖 １９７ｇ (３) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (４) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)１ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)０．５mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)０．５mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
【００６２】製剤例２ (１) １−アセチル−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェ ニルメチル）アミノ］ペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミ ド フマル酸塩（実施例１） ２ｇ (２) 乳糖 １９７ｇ (３) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (４) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)２ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)１．０mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)１．０mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
【００６３】
【発明の効果】本発明化合物［I］またはその塩は、優
れたコリンエステラーゼ阻害活性を有しており、老年期
痴呆症治療・予防薬として有用である。
れたコリンエステラーゼ阻害活性を有しており、老年期
痴呆症治療・予防薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/14 223/16 Ａ 225/06 307/79 333/54 335/06 337/08 401/12 ２１１ 8829−4Ｃ 403/12 ２０９ 8829−4Ｃ 521/00
Claims (5)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｘ1はＲ4−Ｎ＜（Ｒ4は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｘ2はＲ5−Ｎ＜（Ｒ5は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい
アシル基を示す）または酸素原子を示し、Ａ環はさらに
置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｒ1はｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよ
く、Ｙは置換されていてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよい含窒素飽和複素環基を示し、ｎは１な
いし１０の整数を、ｋは０ないし３の整数を、ｍは１な
いし８の整数を示す。〕で表わされる縮合複素環カルボ
ン酸誘導体またはその塩。 - 【請求項２】（１）式 【化２】 〔式中、Ｘ1，Ａ環，ｋおよびｍは請求項１記載と同意
義を示す。〕で表わされるカルボン酸またはその塩もし
くは反応性誘導体と、式 【化３】 〔式中、Ｘ2，Ｒ1，Ｙおよびｎは請求項１記載と同意義
を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応さ
せるか、 （２）式 【化４】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘ1，Ｘ2，Ａ環，Ｒ1，ｎ，ｋ
およびｍは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物またはその塩と、式 【化５】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子ま
たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、あ
るいはＲ2とＲ3は隣接する窒素原子と共に置換基を有し
ていてもよい含窒素飽和複素環基を形成してもよい。〕
で表わされる化合物またはその塩とを反応させることか
らなる請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項３】式 【化６】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘ1，Ｘ2，Ａ環，Ｒ1，ｎ，ｋ
およびｍは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物を含有することを特
徴とするコリンエステラーゼ阻害剤。 - 【請求項５】老年期痴呆症治療・予防剤として用いられ
る請求項４記載のコリンエステラーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4331692A JPH05239024A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4331692A JPH05239024A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05239024A true JPH05239024A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=12660405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4331692A Withdrawn JPH05239024A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05239024A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| US7696193B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-04-13 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| US8318768B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-11-27 | Respiratorius Ab | Bronchodilating alpha, beta-unsaturated isoquinoline amides |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP4331692A patent/JPH05239024A/ja not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| US7696193B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-04-13 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| US7704994B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-04-27 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| US7799773B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-09-21 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| US8207331B2 (en) | 2002-12-20 | 2012-06-26 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| US8318768B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-11-27 | Respiratorius Ab | Bronchodilating alpha, beta-unsaturated isoquinoline amides |
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