JPH0354937B2 - - Google Patents

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JPH0354937B2
JPH0354937B2 JP62108529A JP10852987A JPH0354937B2 JP H0354937 B2 JPH0354937 B2 JP H0354937B2 JP 62108529 A JP62108529 A JP 62108529A JP 10852987 A JP10852987 A JP 10852987A JP H0354937 B2 JPH0354937 B2 JP H0354937B2
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description

【発明の詳现な説明】
産業䞊の利甚分野 本発明は、消化管機胜亢進䜜甚を有する新芏で
有甚なベンズアミド誘導䜓に関する。 埓来の技術 特開昭53−90274号明现曞には、ある皮の−
−䜎玚アルキル−−又は−モルホリニ
ルメチル−眮換ベンズアミド誘導䜓がレセル
ピン拮抗䜜甚、鎮痛䜜甚等を有し、䟋えば抗う぀
剀、鎮痛剀等ずしお有甚である、ず開瀺されおい
る。 䞀方、−アミノ−−クロロ−−−ゞ
゚チルアミノ゚チル−−メトキシベンズア
ミド䞀般名メトクロプラミド䟋えばMerck
lndex、第10版、60191983参照が1960幎代
の半ばに制吐剀あるいは消化管機胜亢進剀ずしお
開発されお以来、皮々の眮換ベンズアミド誘導䜓
が合成され、その薬理孊的性質が研究されおき
た。しかしながら、消化管機胜亢進ずしおメトク
ロプラミドを凌駕する眮換ベンズアミド誘導䜓に
到達したずは蚀い難いのが実状である。 本発明の目的 本発明者らは、優れた消化管機胜亢進䜜甚を有
する眮換ベンズアミド誘導䜓を芋いだすべく研究
を続けおきたが、アミド郚分の玠原子ずモルホリ
ン又はヘキサヒドロ−−オキサれピン郚分
の䜍の炭玠原子がアルキレン基を介しお結合す
る眮換ベンズアミド誘導䜓がその芁件を満たすこ
ず、曎にその䞭のいく぀かがメトクロプラミドよ
りも匷い消化管機胜亢進䜜甚を有するにもかかわ
らず、䞭枢神経系に察する副䜜甚はメトクロプラ
ミドよりもはるかに匱いこずを芋いだし、曎に研
究を続けた結果、本発明を完成した。 発明の構成及び効果 本発明によれば、䞀般匏 匏䞭、は氎玠原子、ピリゞル−C1〜C3ア
ルキル基、
【匏】 R5及びは埌蚘定矩の通りであるで
瀺される基、ゞハロゲノベンゞル基、ペンタフル
オロベンゞル基、−ニトロ−−クロロベンゞ
ル基、プニル郚分がハロゲン原子で眮換されお
いおもよい−プニル゚チル基又はナフチルメ
チル基を意味し、 R1はヒドロキシ基、C1〜C10アルコキシ基、C5
〜C6シクロアルキルオキシ基、C3〜C5アルケニ
ルオキシ基、C3〜C5アルキニルオキシ基、カル
ボニル基で䞭断されたC2〜C4アルコキシ基、
䜍以倖の炭玠原子がヒドロキシ基で眮換された
C2〜C5アルコキシ基又は眮換基を有するC1〜C5
アルコキシ基該眮換基はハロゲン原子、シアノ
基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、C3〜C6シ
クロアルキル基、ハロゲン原子で眮換されおいお
もよいプニル基、ハロゲン原子で眮換されおい
おもよいプノキシ基又はハロゲン原子で眮換さ
れおいおもよいベンゟむル基であるを意味し、 R2はアミノ基、ゞC1〜C2アルキルアミノ
基又はC2〜C5アルカノむルアミノ基を意味し、
R3はハロゲン原子奜たしくは塩玠原子を意
味し、 R4は氎玠原子、C1〜C2アルキル基又はプニ
ル基を意味し、 R5は氎玠原子、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、シアノ基又はニトロ基を意味し、 はC1〜C3アルキレン基を意味し、 は酞玠原子、むオり原子又はカルボニル基を
意味し、 及びはそれぞれ又はを意味し、 は又はを意味し、 は〜の敎数を意味する。 で衚される化合物䞊びにその生理的に蚱容される
酞付加塩類、第玚アンモニりム塩類及び−オ
キシド誘導䜓が提䟛される。 匏で衚される化合物の酞付加塩類ずしお
は、䟋えば塩酞塩、臭化氎玠酞塩、ペり化氎玠酞
塩、硫酞塩、リン酞塩等の無機酞塩、及びシナり
酞塩、マレむン酞塩、フマル酞塩、乳酞塩、リン
ゎ酞塩、ク゚ン酞塩、酒石酞塩、安息銙酞塩、メ
タンスルホン酞塩等の有機酞塩が挙げられる。匏
の化合物の第玚アンモニりム塩類ずは、
匏においおが氎玠原子以倖の基である化
合物の第玚アンモニりム塩を意味する。具䜓的
にはメチルペヌゞド、メチルブロミド、゚チルペ
ヌゞド、゚チルブロミドのような䜎玚アルキルハ
ロゲニド、メチル メタンスルホネヌト、゚チル
メタンスルホネヌトのような䜎玚アルキル䜎玚ア
ルキルスルホネヌト、メチル −トル゚ンスル
ホネヌトのような䜎玚アルキル アリヌルスルホ
ネヌト等ずの第玚アンモニりム塩が挙げられ
る。匏の化合物の−オキシド誘導䜓ず
は、匏においおが氎玠原子及び
【匏】R5及びは前掲 に同じものを意味し、W′はむオり原子を意味す
るで瀺される基以倖の基である化合物の−オ
キシド誘導䜓を意味する。匏の化合物、そ
の酞付加塩、第玚アンモニりム塩及び−オキ
シド誘導䜓は氎和物又は溶媒和物の圢で存圚する
こずもあるので、これらの氎和物及び溶媒和物も
たた本発明の化合物に包含される。 匏の化合物は、少なくずも個の䞍斉炭
玠原子を有するもので、数皮の立䜓異性䜓が存圚
しうる。これらの立䜓異性䜓、それらの混合物及
びラセミ䜓は本発明の化合物に包含される。 本明现曞における甚語を以䞋に説明する。アル
キル郚分又はアルキレン基は盎鎖状でも分枝鎖状
でもよい。「ピリゞルアルキル基」ずは、任意の
䜍眮に−−又は−ピリゞル基を有するア
ルキル基を意味し、䟋えば−ピリゞルメチル、
−ピリゞルメチル、−ピリゞルメチル等が挙
げられる。「ハロゲン原子」ずは、フツ玠、塩玠、
臭玠、ペり玠を意味する。「アルコキシ基」の具
䜓䟋ずしおはメトキシ、゚トキシ、ブロポキシ、
む゜プロポキシ、ブトキシ、む゜ブトキシ、sec
−ブトキシ、ペンチルオキシ、む゜ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、む゜ヘキシルオキシ、ヘブ
チルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デ
シルオキシ等が挙げられる。「アルケニルオキシ
基」ずは、酞玠原子に隣接する炭玠原子以倖の䜍
眮に二重結合を個有するものを意味し、䟋えば
アリルオキシ、−ブテニルオキシ、−ブテニ
ルオキシ、−メチル−−ブテニルオキシ、
−もしくは−ペンテニルオキシ等が挙げられ
る。「アルキニルオキシ基」ずは、酞玠原子に隣
接する炭玠原子以倖の䜍眮に䞉重結合を個有す
るものを意味し、䟋えば−プロピニルオキシ、
−ブチニルオキシ等が挙げられる。「カルボニ
ル基で䞭断されたアルコキシ基」ずは、アルキル
郚分の任意の䜍眮が個のカルボニル基で䞭断さ
れおいるアルコキシ基を意味し、䟋えば−オキ
゜プロポキシ、−オキ゜プトキシ等が挙げられ
る。「ヒドロキシ基で眮換されたアルコキシ基」
の具䜓䟋ずしおは、−ヒドロキシプロポキシ、
−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。「眮
換基を有するアルコキシ基」ずは、任意の䜍眮に
前掲の眮換基を個有するアルコキシ基を意味
し、䟋えば−クロロ゚トキシ、シアノメトキ
シ、゚トキシカルボニルメトキシ、シクロプロピ
ルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンゞル
オキシ、−プニル゚トキシ、−プニルプ
ロポキシ、−プノキシ゚トキシ、−プノ
キシプロポキシ、−−クロロプノキシ
゚トキシ、−−クロロプノキシプロポ
キシ、−−フルオロプノキシペンチル
オキシ、ベンゟむルメトキシ、−−フルオ
ロベンゟむルプロポキシ等が挙げられる。「ゞ
アルキルアミノ基」の具䜓䟋ずしおは、ゞメチル
アミノ、ゞ゚チルアミノ、メチル゚チルアミノ等
が挙げられる。「アルカノむルアミノ基」の具䜓
䟋ずしおは、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、む゜ブチリルアミノ等が挙
げられる。「アルキレン基」の具䜓䟋ずしおは、
メチレン、゚チレン、トリメチレン等が挙げられ
る。 本発明の化合物のうちで奜適なものは、䞀般匏
 匏䞭、Raはピリゞルメチル基、ベンゞル基、
フルオロベンゞル基、クロロベンゞル基、トリフ
ルオロメチルベンゞル基、シアノベンゞル基又は
−−クロロプノキシプロピル基を意味
し、 R1aはC1〜C7アルコキシ基、シクロペンチルオ
キシ基、−ブテニルオキシ基、−メチル−
−ブテニルオキシ基、−オキ゜プロポキシ基、
−ヒドロキシプロポキシ基又は−クロロ゚ト
キシ基を意味し、 R2aはアミノ基、ゞメチルアミノ基又はC2〜C4
アルカノむルアミノ基を意味し、 R4′は氎玠原子又はメチル基を意味し、 は又は22を意味する。 で衚される化合物䞊びにその生理的に蚱容される
酞付加塩類、第玚アンモニりム塩類及び−オ
キシド誘導䜓である。 曎に奜適な化合物は、䞀般匏 匏䞭、Rbはピリゞルメチル基、ベンゞル基、
フルオロベンゞル基、クロロベンゞル基又は−
−クロロプノキシプロピル基を意味し、
R1bはメトキシ基、゚トキシ基、ブトキシ基、む
゜ブトキシ基、ペンチルオキシ基、む゜ペンチル
オキシ基、−メチル−−ブテニルオキシ基又
は−ヒドロキシプロポキシ基を意味し、R2bは
アミノ基又はアセチルアミノ基を意味する。 で衚される化合物䞊びにその生理的に蚱容される
酞付加塩類及び−オキシド誘導䜓である。 本発明の化合物のうちで特に奜適なものずし
お、䟋えば次の化合物及びその生理的に蚱容され
る酞付加塩類が挙げられる。 −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−−フルオロベンゞル−−モルホリニ
ルメチルベンズアミド、 −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−−ピリゞルメチル−−モルホリニ
ルメチルベンズアミド、 −アミノ−−−ベンゞル基−−モル
ホリニルメチル−−クロロ−−−メチ
ル−−ブテニルオキシベンズアミド、 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−ブトキシ−−クロロベ
ンズアミド、 −アミノ−−ブトキシ−−クロロ−−
−−フルオロベンゞル基−−モルホリ
ニルメチルベンズアミド、 −アミノ−−−ベンゞル基−−モル
ホリニルメチル−−クロロ−−む゜ペン
チルオキシベンズアミド、 −アミノ−−クロロ−−−−ク
ロロベンゞル−−モルホリニルメチル−
−゚トキシベンズアミド、 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−クロロ−−゚トキシベ
ンズアミド、 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−クロロ−−メトキシベ
ンズアミド、 −アミノ−−クロロ−−−−シ
アノベンゞル−−モルホリニルメチル−
−メトキシベンズアミド、 −アミノ−−クロロ−−−−
−クロロプノキシプロピル−−モルホ
リニル−−メトキシベンズアミド、及び −アセチルアミノ−−クロロ−−゚トキ
シ−−−−フルオルベンゞル−−モ
ルホリニルメチルベンズアミド 本発明の化合物は䟋えば以䞋の方法により補造
するこずができる。 方法(a) 䞀般匏 匏䞭、R1、R2及びR3は前掲に同じものを意
味する。 で衚される化合物又はその反応性誘導䜓ず、䞀般
匏 匏䞭、R4、、及びは前掲に同じもの
を意味し、R′は氎玠原子以倖の前掲ず同じも
のを意味する。 で衚される化合物ずを反応させるこずにより、匏
においおが氎玠原子以倖の基である化合
物を埗るこずができる。 匏の化合物の反応性誘導䜓ずしおは、䟋
えば䜎玚アルキル゚ステル、掻性゚ステル、酞無
氎物、酞ハラむド特に酞クロリド等に挙げる
こずができる。掻性゚ステルの具䜓䟋ずしおは
−ニトロプニル゚ステル、−トリク
ロロプニル゚ステル、ペンタクロロプニル゚
ステル、シアノメチル゚ステル、−ヒドロキシ
コハク酞むミド゚ステル、−ヒドロキシフタル
むミド゚ステル、−ヒドロキシ−−ノルボル
ネン−−ゞカルボキシむミド゚ステル、
−ヒドロキシピペリゞン゚ステル、−ヒドロキ
シキノリン゚ステル、−アルキルプニル゚ス
テル、−ヒドロキシ−−ゞクロロプニ
ル゚ステル、−ヒドロキシピリゞン゚ステル、
−ピリゞルチオヌル゚ステル等が挙げられる。
酞無氎物ずしおは、察称酞無氎物又は混合酞無氎
物が甚いられ、混合酞無氎物の具䜓䟋ずしおはク
ロル炭酞゚チル、クロル炭酞む゜ブチルのような
クロル炭酞アルキル゚ステルずの混合酞無氎物、
クロル炭酞ベンゞルのようなクロル炭酞アラルキ
ル゚ステルずの混合酞無氎物、クロル炭酞プニ
ルのようなクロル炭酞アリヌル゚ステルずの混合
酞無氎物、む゜吉草酞、ピバリン酞のようなアル
カン酞ずの混合酞無氎物等が挙げられる。 匏の化合物を甚いる堎合には、ゞシクロ
ヘキシルカルボゞむミド、−゚チル−−
−ゞメチルアミノプロピルカルボゞむミド塩酞
塩、N′−カルボニルゞむミダゟヌル、
N′−カルボニルゞコハク酞むミド、−゚トキ
シカルボニル−−゚トキシ−−ゞヒドロ
キノリンのような瞮合剀の存圚䞋に反応させるこ
ずができる。瞮合剀ずしおゞシクロヘキシルカル
ボゞむミド又は−゚チル−−−ゞメチル
アミノプロピルカルボゞむミド塩酞塩を甚いる
堎合には、−ヒドロキシコハク酞むミド、−
ヒドロキシベンゟトリアゟヌル、−ヒドロキシ
−−オキ゜−−ゞヒドロ−−
ベンゟトリアゞン、−ヒドロキシ−−ノルボ
ルネン−−ゞカルボキシむミド等を添加し
お反応させおもよい。 匏の化合物又はその反応性誘導䜓ず匏
の化合物ずの反応は、溶媒䞭又は無溶媒䞋
に行われる。䜿甚する溶媒は、原料化合物の皮類
等に埓぀お適宜遞択されるべきであるが、䟋えば
ベンれン、トル゚ン、キシレンのような芳銙族炭
化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラ
ン、ゞオキサンのような゚ヌテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化テトラヒド
ロフラン類、酢酞゚チル、アセトニトリル、ゞメ
チルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、゚チ
レングリコヌル、氎等が挙げられ、これらの溶媒
はそれぞれ単独で、あるいは皮以䞊混合しお甚
いられる。本反応は必芁に応じお塩基の存圚䞋に
行われ、塩基の具䜓䟋ずしおは、重炭酞ナトリり
ム、重炭酞カリりムのような重炭酞アルカリ、炭
酞ナトリりム、炭酞カリりムのような炭酞アルカ
リあるいはトリ゚チルアミン、トリブチルアミ
ン、ゞむ゜ブロピル゚チルアミン、−メチルモ
ルホリンのような有機塩基が挙げられるが、匏
の化合物の過剰量で兌ねるこずもできる。
反応枩床は甚いる原料化合物の皮類等により異な
るが、通垞玄−30℃ないし玄200℃、奜たしくは
箄−10℃ないし玄150℃である。 方法(b) 䞀般匏 匏䞭、R1、R2、R3、R4、、及びは前
掲に同じものを意味し、Pcはアミノ基の保護基
を意味する。 で衚される化合物のアミノ基の保護基を脱離させ
るこずにより、匏においおが氎玠原子で
ある化合物を埗るこずができる。 匏においおPcで衚されるアミノ基の
保護基ずしおは、䟋えば䜎玚アルコキシカルボニ
ル基、−クロロ゚トキシカルボニル基、
−ゞメチル−−クロロ゚トキシカルボニル基の
ようなハロゲン眮換䜎玚アルコキシカルボニル
基、ベンゞルオキシカルボニル基、ベンゞル基等
が挙げられる。 本法は垞法に埓぀お行われ、䟋えば匏
においおPcが䜎玚アルコキシカルボニル基であ
る化合物の堎合はアルカリ条件䞋又は酞条件䞋に
加氎分解するこずにより、Pcがハロゲン眮換䜎
玚アルコキシカルボニル基である化合物の堎合は
メタノヌル䞭で加熱するこずにより、たたPcが
ベンゞルオキシカルボニル基又はベンゞル基であ
る化合物の堎合は加氎玠分解するこずにより行わ
れる。 アルカリ条件䞋又は酞条件䞋における加氎分解
に甚いる溶媒ずしおは、䟋えばメタノヌル、゚タ
ノヌル、む゜プロピルアルコヌルのようなアルコ
ヌル類、ゞオキサン、酢酞゚チル、氎等が挙げら
れ、それぞれ単独で、あるいは皮以䞊混合しお
甚いられる。塩基ずしおは、䟋えば氎酞化ナトリ
りム、氎酞化カリりムのような氎酞化アルカリ等
が、酞ずしおは塩酞、硫酞等が甚いられる。反応
枩床は通垞玄50℃ないし玄100℃である。 加氎玠分解に甚いる溶媒ずしおは、䟋えばメタ
ノヌル、゚タノヌル、む゜プロピルアルコヌルの
ようなアルコヌル類、酢酞゚チル、酢酞、ゞオキ
サン、氎等が挙げられ、それぞれ単独で、又は
皮以䞊混合しお甚いられる。觊媒ずしおは、䟋え
ばパラゞりム炭玠等が甚いられ、反応枩床は通垞
箄20℃ないし玄80℃である。 方法(c) 䞀般匏〓 匏䞭、R1、R2、R3、R4、、及びは前
掲に同じものを意味する。 で衚される化合物ず䞀般匏 −R′  匏䞭、R′は前掲に同じものを意味し、は
アルコヌルの反応性゚ステル酞基を意味する。 で衚される化合物ずを反応させるこずにより、匏
においおがR′である化合物を埗るこずが
できる。 匏においおで衚されるアルコヌルの反
応性゚ステル残基ずしおは、䟋えば塩玠、臭玠、
ペり玠のようなハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ、゚タンスルホニルオキシのような䜎玚ア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゞル基スルホニ
ルオキシ、−トル゚ンスルホニルオキシ、−
ニトロベンゞンスルホニルオキシのようなアリヌ
ルスルホニルオキシ基等が挙げられる。 匏〓の化合物ず匏の化合物ずの反
応は、通垞、適圓な溶媒䞭で行われ、溶媒の具䜓
䟋ずしおは、ベンれン、トル゚ン、キシレンのよ
うな芳銙族炭化氎玠類、アセトン、メチル゚チル
ケトンのようなケトン類、テトラヒドロフラン、
ゞオキサンのような゚ヌテル類、゚タノヌル、む
゜プロピルアルコヌルのようなアルコヌル類、ア
セトニトリル、ゞメチルホルムアミド等が挙げら
れる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は皮
以䞊を混合しお甚いられる。本反応は塩基の存圚
䞋に行うのが奜たしく、塩基の具䜓䟋ずしおは、
(a)法の郚分で述べた塩基の具䜓䟋をそのたた挙げ
るこずができる。たた、匏においおが塩
玠又は臭玠である化合物を甚いるずきは、ペり化
ナトリりム、ペり化カリりムのようなアルカリ金
属ペり化物を添加するず反応は円滑に進行する。
反応枩床は甚いる原料化合物の皮類等により異な
るが、通垞玄50℃ないし玄200℃である。 方法(d) 䞀般匏〓 匏䞭、R′、R2、R3、R4、、及びは前
掲に同じものを意味する。 で衚される化合物ず䞀般匏 Z′−R6  匏䞭、R6はC1〜C10アルキル基、C5〜C6シク
ロアルキル基、C3〜C5アルケニル基、C3〜C5ア
ルキニル基、カルボニル基で䞭断されたC2〜C4
アルキル基、䜍以倖の炭玠原子がヒドロキシ基
で眮換されたC2〜C5アルキル基又は眮換基を有
するC1〜C5アルキル基を意味し、Z′はアルコヌ
ルの反応性゚ステル残基を意味する。 で衚される化合物ずを反応させるこずにより、匏
においおR1がヒドロキシ基以倖の基である
化合物を埗るこずができる。 匏においおZ′で衚されるアルコヌルの反
応性゚ステル残基ずしおは、(c)法の郚分で述べた
具䜓䟋をそのたた挙げるこずができる。 本反応は通垞、塩基の存圚䞋に適圓な溶媒䞭で
行われる。塩基の具䜓䟋ずしおは、炭酞ナトリり
ム、炭酞カリりムのような炭酞アルカリ、テトラ
ブチルアンモニりムヒドロキシド、ベンゞルトリ
゚チルアンモニりムヒドロキシドのような第玚
氎酞化アンモニりム、ナトリりムメトキシド、ナ
トリりム゚トキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド、氎玠化ナトリりム、氎玠化カリりムのよ
うなアルカリ金属氎玠化物等が挙げられる。䜿甚
する溶媒は、原料化合物・塩基の皮類等に埓぀お
適宜遞択されるべきであるが、䟋えば塩化メチレ
ン、アセトン、アセトニトリル、メタノヌル、゚
タノヌル、む゜プロピルアルコヌル、ゞグリム、
ゞメチルホルムアミド、ゞメチルアセトアミド等
が挙げられる。匏においおZ′が塩玠又は臭
玠である化合物を甚いるずきは、ペり化ナトリり
ム、ペり化カリりムのようなアルカリ金属ペり化
物を添加するず反応は円滑に進行する。 本反応はたた、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリ
りムのような匷塩基ず盞間移動觊媒の存圚䞋に、
塩化メチレン−氎のような盞間移動觊媒反応に通
垞䜿甚される溶媒系を甚いお行うこずもできる。
盞間移動觊媒ずしおは、䟋えばテトラブチルアン
モニりムブロミド、セチルトリメチルアンモニり
ムブロミド、ベンゞルトリ゚チルアンモニりムク
ロリド、テトラブチルアンモニりムビスルプヌ
ト等が挙げられる。 反応枩床は甚いる原料化合物の皮類等により異
なるが、通垞玄℃ないし玄150℃である。 補法(a)、(b)、(c)及び(d)によ぀お埗られる生成物
がその構造䞭にケトン性のカルボニル基を有する
ずきは、垞法に埓぀お還元するこずにより、察応
するアルコヌル誘導䜓に倉換するこずができる。
たた、R1がメトキシ基である化合物は垞法に埓
぀お脱メチル化するこずにより、察応するヒドロ
キシ䜓に倉換するこずができる。 䞊蚘各補法により生成する化合物は、クロマト
グラフむヌ、再結晶、再沈殿等の垞法により単
離、粟補される。 匏の化合物は、原料化合物の遞定、反
応・凊理条件等により、遊離塩基又は酞付加塩の
圢で埗られる。酞付加塩は、垞法、䟋えば炭酞ア
ルカリ、氎酞化アルカリのような塩基で凊理する
こずにより、遊離塩基に倉えるこずができる。䞀
方、遊離塩基は、垞法に埓぀お各皮の酞ず凊理す
るこずにより酞付加塩に導くこずができる。 たた、匏においおが氎玠原子以倖の基
である化合物は、第玚アンモニりム塩補造に通
垞甚いられる詊薬ず反応させ、曎に必芁に応じ
お、埗られた第玚アンモニりム塩のアニオンを
他のアニオンず眮換するこずにより、モルホリン
又はヘキサヒドロ−−オキサれピン郚分に
おける第玚アンモニりム塩に導くこずができ。 たた、匏においおが氎玠原子及び
【匏】R5、W′及びは 前掲に同じものを意味するで瀺される基以倖の
基である化合物は、通垞の−オキシド化条件䞋
に酞化するこずにより、モルホリン又はヘキサヒ
ドロ−−オキサれピン郚分の−オキシド
誘導䜓に導くこずができる。 以䞋に、本発明の代衚的化合物䞊びに垂販の消
化管機胜亢進剀であるメトクロプラミド塩酞塩
氎和物に぀いおの薬理詊隓の結果を瀺し、本発明
の化合物の薬理䜜甚を説明する。 詊隓䟋 胃排出胜亢進䜜甚 本詊隓は、Scarpignatoらの方法Arch.int.
Pharmacodyn.246286〜2941980参照に
準じお行぀た。りむスタヌ系雄性ラツト䜓重
130〜150gを18時間絶食した埌、プノヌルレ
ツドを0.05の割合で含有する1.5メチルセル
ロヌス溶液1.5mlを経口投䞎した。投䞎15分埌に
胃を摘出し、胃内に残存するプノヌルレツド量
を枬定した。なお、詊隓化合物は0.5トラガン
ト溶液に溶解又は懞濁し、プノヌルレツド投䞎
の60分前に経口投䞎した。胃内残存プノヌルレ
ツド量に基づいお胃排出率を算出し、曎に察照矀
の胃排出率ず比范しお亢進率を求めた。䜿甚した
動物数は察照矀及びメトクロプラミド塩酞塩氎
和物投䞎矀に぀いおは匹、それ以倖は匹であ
る。結果を衚に瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】 衚から明らかなように、詊隓した本発明の化
合物はいずれも、メトクロプラミド塩酞塩氎和
物よりも匷い胃排出胜亢進䜜甚を瀺した。 詊隓䟋 急性毒性 䜓重18〜25gのddY系雄性マりスを各矀10匹䜿
甚した。0.5トラガント溶液に溶解又は懞濁し
た詊隓化合物の所定甚量を経口投䞎し、投䞎埌
日間にわたり死亡の有無を芳察した。結果を詊隓
䟋の結果ずずもに衚に瀺す。 詊隓䟋 䞭枢䜜甚 䜓重18〜25gのddY系雄性マりスを各矀匹䜿
甚した。0.5トラガント溶液に溶解又は懞濁し
た詊隓化合物を100mgKgの割合で経口投䞎し、
投䞎埌時間たでの䞀般行動倉化・症状をlrwin
の方法Psychopharmacolgia13222〜257
1968参照に準じお芳察した。詊隓化合物に
より惹起されるカタレプシヌ、県瞌䞋垂、運動量
の倉化等の䞭枢䜜甚の匷床を総合的に刀定し、次
のような段階評䟡を行぀た。 −䜜甚なし やや䜜甚あり かなり䜜甚あり 著明に䜜甚あり
【衚】 衚から明らかなように、詊隓した本発明化合
物の䞭枢䜜甚及び急性毒性はいずれも、メトクロ
プラミド塩酞塩氎和物のそれらよりも匱いもの
であ぀た。これらの結果は、本発明化合物の消化
管機胜亢進䜜甚ず䞭枢神経系に察する副䜜甚ずが
よく分離されおいるこずを瀺唆しおいる。 匏の化合物䞊びにその生理的に蚱容され
る酞付加塩類、第玚アンモニりム塩類及び−
オキシド誘導䜓は、制吐剀あるいは消化管機胜亢
進剀ずしお、急・慢性胃炎、胃・十二指腞朰瘍、
胃神経症、胃䞋垂などの疟患における食欲䞍振、
悪心、嘔吐、腹郚膚満感等の治療及び予防に、た
た食道・胆道系疟患、䟿秘症の治療及び予防に甚
いるこずができる。曎にたた、シスプラチンのよ
うな抗癌剀投䞎時の悪心、嘔吐の治療及び予防に
も甚いるこずができる。その投䞎経路ずしおは、
経口投䞎、非経口投䞎あるいは盎腞内投䞎のいず
れでもよい。投䞎量は、化合物の皮類、投䞎方
法、患者の症状・幎什等により異なるが、通垞
0.001〜20mgKg日、奜たしくは0.004〜mg
Kg日である。匏の化合物、その塩又は
−オキシド誘導䜓は通垞、補剀甚担䜓ず混合しお
調補した補剀の圢で投䞎される。補剀甚担䜓ずし
おは、補剀分野においお垞甚され、か぀匏
の化合物、その塩又は−オキシド誘導䜓ず反応
しない物質が甚いられる。具䜓的には、䟋えば乳
糖、ブドり糖、マンニツト、デキストリン、シク
ロデキストリン、デンプン、癜糖、メタケむ酞ア
ルミン酞マグネシりム、合党ケむ酞アルミニり
ム、結晶セルロヌス、カルボキシメチルセルロヌ
スナトリりム、ヒドロキシプロピルデンプン、カ
ルボキシメチルセルロヌスカルシりム、むオン亀
換暹脂、メチルセルロヌス、れラチン、アラビア
ゎム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロヌ
ス、䜎眮換床ヒドロキシプロピルセルロヌス、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロヌス、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコヌル、軜質無氎ケ
む酞、ステアリン酞マグネシりム、タルク、トラ
ガント、ベントナむト、ビヌガム、カルボキシビ
ニルポリマヌ、酞化チタン、゜ルビタン脂肪酞゚
ステル、ラりリル硫酞ナトリりム、グリセリン、
脂肪酞グリセリン゚ステル、粟補ラノリン、グリ
セロれラチン、ポリ゜ルベヌト、マクロゎヌル、
怍物油、ロり、プロピレングリコヌル、氎等が挙
げられる。剀型ずしおは、錠剀、カプセル剀、顆
粒剀、散剀、シロツプ剀、懞濁剀、泚射剀、坐剀
等が挙げられる。これらの補剀は垞法に埓぀お調
補される。なお液䜓補剀にあ぀おは、甚時、氎又
は他の適圓な媒䜓に溶解又は懞濁する圢であ぀お
もよい。たた錠剀、顆粒剀は呚知の方法でコヌテ
むングしおもよい。 これらの補剀は、匏の化合物、その生理
的に蚱容される塩又は−オキシド誘導䜓を0.5
以䞊、奜たしくは〜70の割合で含有するこ
ずができる。これらの補剀はたた、治療䞊䟡倀あ
る他の成分を含有しおいおもよい。 本発明を曎に具䜓的に説明するために、以䞋に
参考䟋及び実斜䟋を挙げるが、本発明はこれら実
斜䟋に限定されるものではない。なお、化合物の
同定は元玠分析倀、マス・スペクトル、IRスペ
クトル、NMRスペクトル等により行぀た。 たた、以䞋の参照䟋及び実斜䟋においお蚘茉の
簡略化のために次の略号を䜿甚するこずもある。 Meメチル基 Et゚チル基 Prプロピル基 Phプニル基 Acアセチル基  ゚タノヌル ACアセトン AE酢酞゚チル CHクロロホルム  ゞ゚チル゚ヌテル  ヘキサン IPむ゜プロピルアルコヌル  メタノヌル PEゞむ゜プロピル゚ヌテル  トル゚ン 参考䟋  −アミノメチル−−ベンゞルモルホリンの
補造 (1) Syn.Commun.1059〜731980に蚘茉の
方法に埓぀お合成した、−ベンゞル−−ク
ロロメチルモルホリン86.4g、フタルむミドカ
リりム78.0g及びゞメチルホルムアミド700mlか
ら成る混合物を撹拌しながら時間加熱還流す
る。反応液を氷氎䞭に泚ぎ、析出する結晶を濟
取し、氎掗埌む゜プロピルアルコヌルから再結
晶しお−−ベンゞル−−モルホリニ
ルメチルフタルむミド107gを埗る。融点
136〜139℃ (2) 䞊蚘フタルむミド䜓67.2gに゚タノヌル180ml
ず85抱氎ヒドラゞン20.0gを加え、撹拌しな
がら30分加熱還流する。析出結晶を濟去し、濟
液にクロロホルムず氎を加えお振盪する。有機
局を飜和食塩氎で掗浄したのち無氎硫酞マグネ
シりムで也燥し、溶媒を枛圧で留去しお油状の
目的物33.5gを埗る。この遊離塩基の䞀郚を少
量の゚タノヌルに溶解し、フマル酞の゚タノヌ
ル溶液を加え、濃瞮したのち冷华するず目的物
のフマル酞塩・氎和物が結晶ずし
お析出する。 融点166〜168℃ 参考䟋  −アミノメチル−−ベンゞルモルホリンの
補造 (1) −ベンゞル−−クロロメチルモルホリン
15.0g、アゞ化ナトリりム8.6g及びゞメチルホ
ルムアミド150mlから成る混合物を130℃で時
間撹拌する。反応液に氎を加えゞ゚チル゚ヌテ
ルで抜出する。有機局を氎、次いで飜和食塩氎
で掗浄埌、無氎硫酞マグネシりムで也燥し、溶
媒を枛圧で留去しお油状の−アゞドメチル−
−ベンゞルモルホリン15gを埗る。 (2) 䞊蚘アゞド䜓15gのトル゚ン40ml溶液を、予
め−℃に冷华しおおいた氎玠化ビス−メ
トキシ゚トキシアルミニりムナトリりムの70
トル゚ン溶液60ml䞭に少しず぀滎䞋する。滎
䞋終了埌宀枩で1.5時間撹拌する。反応液䞭に
10氎酞化ナトリりム氎溶液を少しず぀加えお
残䜙の還元剀を分解した埌、有機局を分取し
氎、次いで飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫酞マグ
ネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去しお油
状の目的物11gを埗る。 参考䟋  −アセチルアミノメチル−−ベンゞルモル
ホリンの補造 −−ベンゞル−−モルホリニルメチ
ルフタルむミド162g、85抱氎ヒドラゞン
43.3g及び゚タノヌル100mlから成る混合物を撹拌
しながら20分加熱還流する。析出結晶を濟去し、
濟液にクロロホルムず氎を加えお振盪する。有機
局を飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫酞マグネシりム
で也燥する。䞍溶物を濟去し、濟液に無氎酢酞
98.3gを加え、宀枩で時間撹拌する。反応液に
氎酞化ナトリりム氎溶液を加えお振盪埌、有機局
を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄する。無氎硫酞マ
グネシりムで也燥した有機局を枛圧で濃瞮し、残
枣をトル゚ンから再結晶しお目的物101gを埗る。 融点110〜111℃ 参考䟋  −アセチルアミノメチルモルホリンの補造 −アセチルアミノメチル−−ベンゞルモル
ホリン120g、゚タノヌル1000ml及び酢酞30mlか
ら成る混合物を10パラゞりム炭玠5gを觊媒ず
しお加枩䞋垞圧で氎玠添加する。蚈算量の氎玠を
吞収した埌、觊媒を濟去し、濟液を枛圧で濃瞮し
お油状の目的物を埗る。 参考䟋  −アセチルアミノメチル−−−フルオ
ロベンゞルモルホリンの補造 −アセチルアミノメチルモルホリン7.0g、
−フルオロベンゞルクロリド12g、無氎炭酞カリ
りム56g、ペり化カリりム1g及びメチル゚チルケ
トン100mlから成る混合物を17時間加熱還流する。
䞍溶物を濟去し、濟液を枛圧で濃瞮する。残枣に
クロロホルムず氎を加えお振盪し、有機局を飜和
食塩氎で掗浄埌、無氎硫酞マグネシりムで也燥す
る。溶媒を枛圧で留去し、残枣をトル゚ンから再
結晶しお目的物9.3gを埗る。 融点120〜122℃ 参考䟋 〜40 参考䟋における−フルオロベンゞルクロリ
ドの代わりに察応するアルキル化剀を甚い、参考
䟋ず同様に反応・凊理しお衚に瀺す化合物を
埗る。
【衚】
【衚】
【衚】 参考䟋 41 −アミノメチル−−−フルオロベンゞ
ルモルホリンの補造 −アセチルアミノメチル−−−フルオ
ロベンゞルモルホリン3.0gに10塩酞50mlを加
え、時間加熱還流する。反応液に氎酞化ナトリ
りム氎溶液を加えおアルカリ性にし、クロロホル
ムで抜出する。有機局を氎、次いで飜和食塩氎で
掗浄した埌、無氎硫酞マグネシりムで也燥する。
溶媒を枛圧で留去しお油状の目的物を埗る。 参考䟋 42 −アミノメチル−−眮換モルホリンの補
造 参考䟋41における−アセチルアミノメチル−
−−フルオロベンゞルモルホリンの代わ
りに参考䟋−2939及び40の生成物を甚
い、参考䟋41ず同様に反応・凊理しお、察応する
−アミノメチル䜓を埗る。 参考䟋 43 −アミノメチル−−−−クロロプ
ノキシプロピルモルホリンの補造 −アセチルアミノメチル−−−−ク
ロロプノキシプロピルモルホリン3.3gに10
氎酞化ナトリりム氎溶液60mlを加え、20時間加
熱量還流する。反応液をクロロホルムで抜出し、
有機局を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄したのち無
氎硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留
去しお油状の目的物を埗る。 参考䟋 44 −アミノメチル−−眮換モルホリンの補
造 参考䟋43における−アセチルアミノメチル−
−−−クロロプノキシプロピルモ
ルホリンの代わりに、参考䟋30〜32及び34〜38の
生成物を甚い、参考䟋43ず同様に反応・凊理し
お、察応する−アミノメチル䜓を埗る。 参考䟋 45 −アミノメチル−−゚トキシカルボニルモ
ルホリンの補造 (1) −−ベンゞル−−モルホリニルメ
チルフタルむミド30.0gにトル゚ン200mlを加
え、60℃に加枩する。クロル炭酞゚チル19.4g
を滎䞋した埌、時間加熱還流する。反応液を
氎、次いで飜和食塩氎で掗浄したのち無氎硫酞
マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去
し、残枣をむ゜プロピルアルコヌル−ゞ゚チル
゚ヌテルから再結晶しお−−゚トキシカ
ルボニル−−モルホリニルメチルフタル
むミド27.8gを埗る。融点113〜115℃ (2) 䞊蚘゚トキシカルボニル䜓10.0g及び85抱
氎ヒドラゞン2.9g及び゚タノヌル10mlから成る
混合物を10分加熱還流する。析出結晶を濟去
し、濟液にクロロホルムず氎を加えお振盪す
る。有機局を飜和食塩氎で掗浄したのち無氎硫
酞マグネシりムで也燥し、溶媒を枛圧で留去し
お油状の目的物5.8gを埗る。 参考䟋 46 −ベンゞル−−シアノメチルモルホリンの
補造 Syn.Commun.1059〜731980に蚘茉の方法
に埓぀お合成した、−ベンゞル−−クロロメ
チルモルホリン22.5g、シアン化カリりム13g、ペ
り化カリりム1g及びゞメチルスルホキシド40ml
から成る混合物を120℃で時間撹拌する。冷埌、
反応液に氎を加えゞ゚チル゚ヌテルで抜出する。
有機局を氎掗し、無氎硫酞ナトリりムで也燥した
のち溶媒を留去しお、油状の目的物20gを埗る。 参考䟋 47 −−アミノ゚チル−−ベンゞルモルホ
リンの補造 −ベンゞル基−−シアノメチルモルホリン
20g、濃アンモニア氎10ml及び゚タノヌル160ml
から成る混合物を、ラネヌニツケル2gの存圚䞋
時間氎玠添加する。觊媒を濟去し、濟液を枛圧
で濃瞮しお油状の目的物16.5gを埗る。これを゚
タノヌルに溶解し、マレむン酞の゚タノヌル溶液
で凊理しおマレむン酞塩ずなし、゚タノヌルから
再結晶しお目的物のマレむン酞塩を埗る。 融点144〜147℃ 参考䟋 48 −−ヒドロキシ゚チル−−ベンゞルモ
ルホリンの補造 Syn.Commun.1059〜731980に蚘茉の方法
に埓぀お合成した、−゚トキシカルボニルメチ
ル−−ベンゞルモルホリン41gのゞ゚チル゚ヌ
テル100ml溶液を、氎玠化リチりムアルミニりム
59.2gのゞ゚チル゚ヌテル150ml懞濁液に埐々に滎
䞋する。宀枩で時間撹拌した埌、酢酞゚チル、
次いで氎を加えお残䜙の氎玠化リチりムアルミニ
りムを分解する。䞍溶物を濟去し、濟液を枛圧で
濃瞮しお油状の目的物34.4gを埗る。 参考䟋 49 −−アセトキシ゚チル−−ベンゞルモ
ルホリンの補造 −−ヒドロキシ゚チル−−ベンゞルモ
ルホリン27.7g、トリ゚チルアミン28ml及び酢酞
゚チル100mlから成る混合物に無氎酢酞17.8mlを
埐々に滎䞋した埌、時間撹拌する。反応液を枛
圧で濃瞮し、残枣をクロロホルムに溶解し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフむヌに付す。クロ
ロホルムで溶出する郚分を集め、溶媒を留去しお
油状の目的物29.1gを埗る。 参考䟋 50 −−アセトキシ゚チル−−ベンゞルオ
キシカルボニルモルホリンの補造 −−アセトキシ゚チル−−ベンゞルモ
ルホリン29.1gをアセトニトリル200mlに溶解し、
これにクロル炭酞ベンゞル24.4gを埐々に加えた
のち30分加熱還流する。冷埌、反応液を枛圧で濃
瞮し、残枣をヘキサンに溶解し、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフむヌに付す。ヘキサンで溶出
する郚分を捚お、ヘキサン−クロロホルム
で溶出する郚分を集め、溶媒を留去しお油状
の目的物24.5gを埗る。 参考䟋 51 −−ヒドロキシ゚チル−−ベンゞルオ
キシカルボニルモルホリンの補造 −−アセトキシ゚チル−−ベンゞルオ
キシカルボニルモルホリン24.5g、酞化カリりム
8.9g、゚タノヌル40ml及び氎40mlの混合物を30分
加熱還流する。反応液を枛圧で濃瞮し、残枣にゞ
゚チル゚ヌテルず氎を加えお振盪する。有機局を
氎掗したのち無氎硫酞ナトリりムで也燥し、溶媒
を留去しお油状の目的物15gを埗る。 参考䟋 52 −−クロロ゚チル−−ベンゞルオキシ
カルボニルモルホリンの補造 −−ヒドロキシ゚チル−−ベンゞルオ
キシカルボニルモルホリン15g、ゞメチルホルム
アミドml及びクロロホルム50mlから成る混合物
に塩化チオニル16.3mlを埐々に加えた埌、時間
加熱還流する。冷埌、反応液を枛圧で濃瞮しお油
状の目的物16gを埗る。 参考䟋 53 −−シアノ゚チル−−ベンゞルオキシ
カルボニルモルホリンの補造 −−クロロ゚チル−−ベンゞルオキシ
カルボニルモルホリン16g、シアン化カリりム
6.3g、ペり化カリりム1g及びゞメチルホルムアミ
ド50mlから成る混合物を100℃で時間撹拌する。
冷埌、反応液に氎を加えおゞ゚チル゚ヌテルで抜
出し、有機局を無氎硫酞ナトリりムで也燥する。
溶媒を留去し、残枣をゞ゚チル゚ヌテル−ヘキサ
ンから再結晶しお目的物10.7gを埗る。 融点59〜60℃ 参考䟋 54 −−シアノ゚チルモルホリンの補造 −−シアノ゚チル−−ベンゞルオキシ
カルボニルモルホリン10.7gず゚タノヌル60mlの
混合物をパラゞりム炭玠1gを觊媒に甚いお
氎玠添加する。蚈算量の氎玠を吞収した埌、觊媒
を濟去し、濟液を枛圧で濃瞮しお油状の目的物
5.4gを埗る。 参考䟋 55 −−シアノ゚チル−−ベンゞルモルホ
リンの補造 −−シアノ゚チルモルホリン5.4g、ベ
ンゞルクロリド5.4g、炭酞カリりム5.4g、ペり化
カリりム0.5g及びメチル゚チルケトン30mlから成
る混合物を時間加熱還流する。冷埌、䞍溶物を
濟去し、濟液を濃瞮する。残枣をゞ゚チル゚ヌテ
ルに溶解し、垌塩酞で抜出する。氎局を垌氎酞化
ナトリりム氎溶液で塩基性にした埌、クロロホル
ムで抜出し、有機局を無氎硫酞ナトリりムで也燥
する。溶媒を留去しお油状の目的物8.0gを埗る。 参考䟋 56 −−アミノプロピル−−ベンゞルモル
ホリンの補造 −−シアノ゚チル−−ベンゞルモルホ
リン8g、濃アンモニア氎ml及び゚タノヌル60
mlから成る混合物をラネヌニツケル存圚䞋に氎玠
添加する。蚈算量の氎玠を吞収した埌、觊媒を濟
去し、濟液を濃瞮しお油状の目的物7gを埗る。 これを゚タノヌルに溶解し、マレむン酞の゚タ
ノヌル溶液で凊理しおマレむン酞塩ずなし、これ
を゚タノヌルから再結晶しお目的物のマレむン
酞塩を埗る。融点142〜144℃ 参考䟋 57 −−クロロベンゞルアミノ−−メチ
ル゚タノヌルの補造 −アミノ−−メチル゚タノヌル25.0g、
−クロロベンズアルデヒド51.5g、重炭酞ナトリ
りム33.6g及びメタノヌル1000mlから成る混合物
を撹拌しながら時間加熱還流する。反応液を玄
10℃に冷华埌、氎玠化ホり玠ナトリりム13.9gを
少しず぀加える。加え終わ぀た埌、内枩を宀枩た
で䞊昇させながら時間撹拌する。メタノヌルを
枛圧で留去し、残枣に氎、クロロホルムを加えお
振盪する。有機局を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄
し、無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、溶媒を枛圧
で留去しお油状の目的物55.0gを埗る。 参考䟋 58 −−クロロベンゞル−−クロロメチル
−−メチルモルホリンの補造 −−クロロベンゞルアミノ−−メチ
ル゚タノヌル20.0gず゚ピクロルヒドリン9.7gか
ら成る混合物を宀枩で24時間撹拌する。反応液に
濃瞮酞30mlを加え150℃で30分加熱する。反応液
を氷氎䞭に泚入し、氎酞化ナトリりム氎溶液でア
ルカリ性にした埌、トル゚ンで抜出する。有機局
を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫酞マグ
ネシりムで也燥埌、溶媒を枛圧で留去しお油状の
目的物19.7gを埗る。 参考䟋 59 −−−クロロベンゞル−−メチル
−−モルホリンメチルフタルむミドの補
造 −−クロロベンゞル−−クロロメチル
−−メチルモルホリン19.7g、フタルむミドカ
リりム14.6g及びゞメチルホルムアミド150mlから
成る混合物を、撹拌しながら玄150℃で時間加
熱する。反応液を氷氎䞭に泚入しゞ゚チル゚ヌテ
ルで抜出する。有機局を氎、次いで飜和食塩氎で
掗浄し、無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、溶媒を
枛圧で留去しお油状の目的物26.0gを埗る。 参考䟋 60 −アセチルアミノメチル−−−クロロ
ベンゞル−−メチルモルホリンの補造 −−−クロロベンゞル−−メチル
−−モルホリンメチルフタルむミド26g、
100抱氎ヒドラゞン4.2g及び゚タノヌル20mlか
ら成る混合物を撹拌しながら15分加熱還流する。
析出結晶を濟去し、濟液にクロロホルムず氎を加
えお振盪する。有機局を飜和食塩氎で掗浄し、無
氎硫酞マグネシりムで也燥したのち無氎酢酞
14.7gを加え、宀枩で時間撹拌する。反応液に
氎酞化ナトリりム氎溶液を加えお振盪する。有機
局を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄したのち無氎硫
酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去
し、残枣をシリカゲル300gのカラムクロマトグ
ラフむヌに付す。酢酞゚チルで溶出する郚分を集
め、溶媒を留去しお油状の目的物15gを埗る。 参考䟋 61 −アミノメチル−−−クロロベンゞル
−−メチルモルホリンの補造 −アセチルアミノメチル−−−クロロ
ベンゞル−−メチルモルホリン3.0gに10塩
酾60mlを加え、時間加熱還流する。反応液に氎
酞化ナトリりム氎溶液を加えクロロホルムで抜出
する。有機局を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄し、
無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、溶媒を枛圧で留
去しお油状の目的物2.2gを埗る。 参考䟋 62 −アミノメチル−−−クロロベンゞル
−−ゞメチルモルホリンの補造 参考䟋57における−アミノ−−メチル゚タ
ノヌルの代わりに−アミノ−−メチルプロパ
ノヌルを甚い、参考䟋57ず同様に反応・凊理しお
−−クロロベンゞルアミノ−−メチル
プロパノヌルを埗る。以䞋、この化合物を甚い、
順次参考䟋585960及び61ず同様に反応・凊理
しお油状の目的物を埗る。 参考䟋 63 −アミノメチル−−ベンゞル−ヘキサヒド
ロ−−オキサれピンの補造 参考䟋57における−アミノ−−メチル゚タ
ノヌルず−クロロベンズアルデヒドの代わりに
−アミノプロパノヌルずベンズアルデヒドを甚
い、参考䟋57ず同様に反応・凊理しお−ベンゞ
ルアミノプロパノヌルを埗る。以䞋、この化合物
を甚い、順次参考䟋585960及び61ず同様に反
応・凊理しお油状の目的物を埗る。 参考䟋 64 −アミノメチル−−ベンゞル−−メチル
モルホリンの補造 −ベンゞルアミノプロパヌル5.8gず−
−゚ポキシプロピルフタルむミド7.5gから成
る混合物を80℃で時間撹拌する。反応液に濃硫
酾18.9gを少しず぀加え、加え終わ぀た埌150℃で
時間撹拌する。反応液を冷华し、氷氎を加え氎
酞化ナトリりム氎溶液でアルカリ性にした埌、ク
ロロホルムで抜出する。有機局を氎、次いで飜和
食塩氎で掗浄し、無氎硫酞マグネシりムで也燥
埌、クロロホルムを枛圧で留去しお油状の目的物
3.8gを埗る。 参考䟋 65 −アミノメチル−−ベンゞル−−プニ
ルモルホリンの補造 参考䟋64における−ベンゞルアミノプロパノ
ヌルの代わりに−ベンゞルアミノ−−プニ
ル゚タノヌルを甚い、参考䟋64ず同様に反応・凊
理しお油状の目的物を埗る。 参考䟋 66 −アミノメチル−−ベンゞル−−プニ
ルモルホリンの補造 参考䟋64における−ベンゞルアミノプロパノ
ヌルの代わりに−ベンゞルアミノ−−プニ
ル゚タノヌルを甚い、参考䟋64ず同様に反応・凊
理しお油状の目的物を埗る。 参考䟋 67 −アセチルアミノメチル−−−フルオ
ロベンゞルモルホリンの補造 −−フルオロベンゞル゚タノヌルアミ
ン10.0gず−−゚ポキシプロピルフタ
ルむミド12.3gから成る混合物を80℃で時間撹
拌する。反応液に濃硫酞31.9gを少しず぀加え、
加え終わ぀た埌150℃で時間撹拌する。反応液
を冷华し、氷氎を加え氎酞化ナトリりム氎溶液で
アルカリ性にした埌、クロロホルムで抜出する。
有機局を氎、次いで飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫
酞マグネシりムで也燥したのち無氎酢酞6.0gを加
える。この溶液を宀枩で時間撹拌した埌、氷
氎、氎酞化ナトリりム氎溶液を順次加え、宀枩で
しばらく撹拌する。クロロホルム局を分取し、
氎、飜和食塩氎の順で掗浄したのち無氎硫酞マグ
ネシりムで也燥する。クロロホルムを枛圧で留去
し、残枣をトル゚ンから再結晶しお目的物8.8gを
埗る。 参考䟋 68 −アミノ−−クロロ−−−゚トキシ
カルボニル−−モルホリニルメチル−−
メトキシベンズアミドの補造 −アミノメチル−−゚トキシカルボニルモ
ルホリン5.8gの塩化メチレン100ml溶液に−ア
ミノ−−クロロ−−メトキシ安息銙酞5.0g、
次いで−゚チル−−−ゞメチルアミノプ
ロピルカルボゞむミド塩酞塩5.2gを加え、宀枩
で時間撹拌する。反応液を氎、氎酞化ナトリり
ム氎溶液、氎、飜和食塩氎の順で掗浄し、無氎硫
酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去
し、残枣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル
80gを甚いおカラムクロマトグラフむヌを行う。
クロロホルム溶出郚を捚お、10メタノヌル−ク
ロロホルム溶出郚を集め、溶媒を留去しお油状の
目的物7.5gを埗る。 参考䟋 69 −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−゚トキシカルボニル−−モルホリニル
メチルベンズアミドの補造 参考䟋68における−アミノ−−クロロ−
−メトキシ安息銙酞の代わりに−アミノ−−
クロロ−−゚トキシ安息銙酞を甚い、参考䟋68
ず同様に反応・凊理しお油状の目的物を埗る。 実斜䟋  −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−−フルオロベンゞル−−モルホリニ
ルメチルベンズアミドの補造 (1) −アミノメチル−−−フルオロベン
ゞルモルホリン2.5gの塩化メチレン50ml溶液
に−アミノ−−クロロ−−゚トキシ安息
驙酾2.7g、次いで−゚チル−−−ゞメ
チルアミノプロピルカルボゞむミド塩酞塩
2.4gを加え、宀枩で時間撹拌する。反応液を
氎、氎酞化ナトリりム氎溶液、氎、飜和食塩氎
の順で掗浄し、無氎硫酞マグネシりムで也燥す
る。溶媒を枛圧で留去し、残枣を゚タノヌルか
ら再結晶しお目的物3.0gを埗る。融点151〜153
℃ (2) 䞊蚘遊離塩基2.0gを゚タノヌル50mlに溶解
し、35゚タノヌル塩酞mlを加える。析出す
る結晶を濟取し、゚タノヌルから再結晶しお目
的物の塩酞塩1.6gを埗る。融点160〜163℃ (3) 䞊蚘遊離塩基7.0gを゚タノヌル100mlに加熱
溶解し、ク゚ン酞・氎氎和物3.8gを加える。
加熱しおク゚ン酞を溶解した埌、20mlたで濃瞮
し冷华する。析出する結晶を濟取し、゚タノヌ
ルから再結晶しお目的物のク゚ン酞塩8.6gを埗
る。 融点143〜145℃ (4) 䞊蚘遊離塩基1.0gを10ク゚ン酞氎溶液40ml
に加熱溶解した埌、反応液を冷华する。析出す
る結晶を濟取しお目的物のク゚ン酞塩・氎和
物1.1gを埗る。融点110〜113℃ 実斜䟋  −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−−フルオロベンゞル−−モルホリニ
ルメチルベンズアミドの補造 −アミノ−−クロロ−−゚トキシ安息銙
酾2.9gの塩化メチレン50ml懞濁液にトリ゚チルア
ミン1.6gを加え、内枩を−℃に冷华した埌、ク
ロル炭酞む゜ブチル2.0gを少しず぀加える。−
℃で時間撹拌した埌、−アミノメチル−−
−フルオロベンゞルモルホリン3.0gの塩化
メチレン10ml溶液を滎䞋し、加え終わ぀たのち宀
枩で䞀倜撹拌する。反応液を氎、10氎酞化ナト
リりム氎溶液、飜和食塩氎の順で掗浄し、無氎硫
酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去
し、残枣を゚タノヌルから再結晶しお目的物4.1g
を埗る。融点151〜153℃ 実斜䟋  −アミノ−−−−ベンゞル−−モ
ルホリニルプロピル−−クロロ−−メト
キシベンズアミドの補造 −−アミノプロピル−−ベンゞルモル
ホリン2.0gの塩化メチレン40ml溶液に−アミノ
−−クロロ−−メトキシ安息銙酞1.7g、次い
で−゚チル−−−ゞメチルアミノプロピ
ルカルボゞむミド塩酞塩1.8gを加え、宀枩で
時間撹拌する。反応液を氎、氎酞化ナトリりム氎
溶液、氎、飜和食塩氎の順で掗浄し、無氎硫酞マ
グネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去し、残
枣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル30gを甚
いおカラムクロマトグラフむヌを行う。クロロホ
ルム溶出郚を捚お、10メタノヌル−クロロホル
ム溶出郚を集め、溶媒を留去しお油状の目的物
2.5gを埗る。 この遊離塩基を゚タノヌル50mlに溶解し、シナ
ã‚Šé…ž0.6gの゚タノヌル10ml溶液を加えお玄10mlた
で濃瞮した埌ゞ゚チル゚ヌテルを加える。析出す
る結晶を濟取し、゚タノヌルから再結晶しお目的
物のシナり酞塩・氎和物を埗る。 融点118〜121℃ 実斜䟋  −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−ブトキシ−−クロロベ
ンズアミドの補造 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−クロロ−−ヒドロキシ
ベンズアミド4.0gを1N氎酞化ナトリりム氎溶液
32mlに溶解し、撹拌䞋、臭化テトラブチルアンモ
ニりム3.4gを加える。続いお、塩化メチレン32
ml、臭化ブチル4.3gを加え、宀枩で15時間撹拌す
る。反応液を枛圧で濃瞮し、残枣に酢酞゚チルを
加え、氎、次いで飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫酞
ナトリりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去し、残
枣をシリカゲルカラムクロマトグラフむヌに付
し、メタノヌル−クロロホルムで溶出し、油
状物5.5gを埗る。これを゚タノヌル20mlに溶解
し、フマル酞1.5gを加え、しばらく撹拌する。析
出する結晶を濟取し、゚タノヌルから再結晶しお
目的物のフマル酞塩・氎和物4.6gを埗る。 融点188〜190℃ 実斜䟋  −−ベンゞル−−モルホリニルメチ
ル−−クロロ−−ゞメチルアミノ−−メ
トキシベンズアミドの補造 塩化メチレン30mlに−クロロ−−ゞメチル
アミノ−−メトキシ安息銙酞1.5g、塩化チオニ
ル1.5g及びゞメチルホルムアミド滎を加え、撹
拌しながら時間加熱還流する。枛圧でクロロホ
ルムを留去した埌、トル゚ン100mlを加え曎に枛
圧で濃瞮する。残枣を塩化メチレン30mlに溶解
し、トリ゚タルアミンmlを加えた埌、宀枩で
−アミノメチル−−ベンゞルモルホリン1.5gの
塩化メチレンml溶液を滎䞋する。反応液を宀枩
で䞀倜撹拌した埌、氎、氎酞化ナトリりム氎溶
液、飜和食塩氎の順で掗浄し、無氎硫酞マグネシ
りムで也燥する。溶媒を枛圧で留去しお油状の目
的物2.4を埗る。 この遊離塩基を゚タノヌル30mlに溶解し、フマ
ル酞0.68gを加え、しばらく撹拌する。析出する
結晶をむ゜プロピルアルコヌルから再結晶しお目
的物のフマル酞塩・氎和物2.1gを埗
る。 融点132〜134℃ 実斜䟋  −アセチルアミノ−−クロロ−−゚トキ
シ−−−フルオロベンゞル−−モルホ
リニルメチルベンズアミドの補造 −アミノメチル−−−フルオロベンゞ
ルモルホリン1.6gの塩化メチレン20ml溶液に
−アセチルアミノ−−クロロ−−゚トキシ安
息銙酞2.0g、次いで−゚チル−−−ゞメ
チルアミノプロピルカルボゞむミド塩酞塩1.5g
を加え、宀枩で1.5時間撹拌する。反応液を氎、
氎酞化ナトリりム氎溶液、飜和食塩氎の順で掗浄
し、無氎硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛
圧で留去し、残枣をアセトンから再結晶しお目的
物2.1gを埗る。融点161〜163℃ 実斜䟋  −アミノ−−クロロ−−−−シ
アノベンゞル−−モルホリニルメチル−
−メトキシベンズアミドの補造 −アミノメチル−−−シアノベンゞル
モルホリン1.5gの塩化メチレン40ml溶液に−ア
ミノ−−クロロ−−メトキシ安息銙酞1.2g、
次いで−゚チル−−−ゞメチルアミノプ
ロピルカルボゞむミド塩酞塩1.3gを加え、宀枩
で時間撹拌する。反応液を氎、氎酞化ナトリり
ム氎溶液、氎、飜和食塩氎で順で掗浄し、無氎硫
酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去し
お油状の目的物を埗る。 この遊離塩基を少量の゚タノヌルに溶解し、フ
マル酞0.7gの゚タノヌル溶液を加えた埌、玄10ml
たで濃瞮する。冷华し、析出する結晶を濟取し、
゚タノヌルから再結晶しお目的物のフマル酞塩を
埗る。融点163〜167℃ 実斜䟋  −アミノ−−−−ベンゞル−−モ
ルホリニル゚チル−−クロロ−−゚トキ
シベンズアミドの補造 実斜䟋(1)における−アミノメチル−−
−フルオロベンゞルモルホリンの代わりに
−−アミノ゚チル−−ベンゞルモルホリ
ンを甚い、実斜䟋(1)ず同様に反応・凊理しお目
的物を埗る。融点149〜151℃メタノヌルから再
結晶 実斜䟋  −アミノ−−−−ベンゞル−−モ
ルホリニル゚チル−−クロロ−−メトキ
シベンズアミドの補造 実斜䟋における−アミノメチル−−
−シアノベンゞルモルホリンの代わりに−
−アミノ゚チル−−ベンゞルモルホリンを
甚い、実斜䟋ず同様に反応・凊理しお目的物の
フマル酞塩・2EtOHを埗る。 融点 68〜72℃゚タノヌル−ゞ゚チル゚ヌテル
から再結晶 実斜䟋 10 −アミノ−−−−−シアノベン
ゞル−−モルホリニル゚チル−−クロロ
−−メトキシベンズアミドの補造 実斜䟋の第パラグラフにおける−アミノ
メチル−−−シアノベンゞルモルホリン
の代わりに−−アミノ゚チル−−−
シアノベンゞルモルホリンを甚い、実斜䟋の
第パラグラフず同様に反応・凊理しお目的物の
氎和物を埗る。融点180〜182℃む゜プロ
ピルアルコヌルから再結晶 実斜䟋 11 −クロロ−−−−−クロロプ
ノキシプロピル−−モルホリニルメチル
−−ゞメチルアミノ−−メトキシベンズアミ
ドの補造 実斜䟋の第パラグラフにおける−アミノ
メチル−−−シアノベンゞルモルホリン
ず−アミノ−−クロロ−−メトキシ安息銙
酞の代わりに、それぞれ−アミノメチル−−
−−クロロプノキシプロピルモルホ
リンず−クロロ−−ゞメチルアミノ−−メ
トキシ安息銙酞を甚い、実斜䟋の第パラグラ
フず同様に反応・凊理しお目的物の氎和物
を埗る。融点128〜130℃゚タノヌルから再結
晶 実斜䟋 12 −クロロ−−−−シアノベンゞル
−−モルホリニルメチル−−ゞメチルア
ミノ−−メトキシベンズアミドの補造 実斜䟋の第パラグラフにおける−アミノ
−−クロロ−−メトキシ安息銙酞の代わりに
−クロロ−−ゞメチルアミノ−−メトキシ
安息銙酞を甚い、実斜䟋の第パラグラフず同
様に反応・凊理しお目的物を埗る。 融点 161〜163℃゚タノヌルから再結晶 実斜䟋 13 −アミノ−−クロロ−−−−ク
ロロベンゞル−−メチル−−モルホリニル
メチル−−゚トキシベンズアミドの補造 (1) −アミノメチル−−−クロロベンゞ
ル−−メチルモルホリン2.2gの塩化メチレ
ン50ml溶液に−アミノ−−クロロ−−゚
トキシ安息銙酞1.9g、次いで−゚チル−−
−ゞメチルアミノプロピルカルボゞむミ
ド塩酞塩1.7gを加え、宀枩で時間撹拌する。
反応液を氎、氎酞化ナトリりム溶液、氎、飜和
食塩氎の順で掗浄し、無氎硫酞マグネシりムで
也燥する。溶媒を枛圧で留去し、残枣をシリカ
ゲル80gのカラムクロマトグラフむヌに付す。
酢酞゚チル−ヘキサン−クロロホルム
で溶出する郚分を集め、溶媒を枛圧で
留去しお油状の目的物2.6gを埗る。 (2) 䞊蚘遊離塩基2.6gを゚タノヌル50mlに溶解
し、フマル酞1.5gの゚タノヌル20ml溶液を加
え、玄10mlたで濃瞮する。析出する結晶を濟取
し、む゜プロピルアルコヌルから再結晶しお目
的物のフマル酞塩を埗る。融点150〜154℃ 実斜䟋 14 −アミノ−−クロロ−−−−ク
ロロベンゞル−−ゞメチル−−モルホ
リニルメチル−−゚トキシベンズアミドの
補造 実斜䟋13(1)における−アミノメチル−−
−クロロベンゞル−−メチルモルホリンの
代わりに−アミノメチル−−−クロロベ
ンゞル−−ゞメチルモルホリンを甚い、
実斜䟋13(1)ず同様に反応・凊理しお目的物を埗
る。 融点 181〜184℃゚タノヌルから再結晶 実斜䟋 15 −アミノ−−−ベンゞル−ヘキサヒド
ロ−−オキサれピン−−むルメチル
−−クロロ−−゚トキシベンズアミドの補
造 実斜䟋13(1)における−アミノメチル−−
−クロロベンゞル−−メチルモルホリンの
代わりに−アミノメチル−−ベンゞル−ヘキ
サヒドロ−−オキサれピンを甚い、実斜䟋
13(1)ず同様に反応・凊理しお目的物を埗る。この
遊離塩基を実斜䟋13(2)ず同様にしおフマル酞塩ず
なし、む゜プロピルアルコヌルから再結晶しお目
的物のフマル酞塩を埗る。融点180〜183℃ 実斜䟋 16 −アミノ−−−ベンゞル−−プニ
ル−−モルホリニルメチル−−クロロ−
−゚トキシベンズアミドの補造 実斜䟋13(1)における−アミノメチル−−
−クロロベンゞル−−メチルモルホリンの
代わりに−アミノメチル−−ベンゞル−−
プニルモルホリンを甚い、実斜䟋13(1)ず同様に
反応・凊理しお油状の目的物を埗る。 マス・スペクトル479M+ 実斜䟋 17 −アミノ−−−ベンゞル−−プニ
ル−−モルホリニルメチル−−クロロ−
−゚トキシベンズアミドの補造 実斜䟋13における−アミノメチル−−
−クロロベンゞル−−メチルモルホリンの代
わりに−アミノメチル−−ベンゞル−−フ
゚ニルモルホリンを甚い、実斜䟋13ず同様に反
応・凊理しお目的物のフマル酞塩を埗る。 融点216〜221℃゚タノヌルから再結晶 実斜䟋 18 −アミノ−−−ベンゞル−−メチル
−−モルホリニルメチル−−クロロ−
−゚トキシベンズアミドの補造 実斜䟋13(1)における−アミノメチル−−
−クロロベンゞル−−メチルモルホリンの
代わりに−アミノメチル−−ベンゞル−−
メチルモルホリンを甚い、カラムクロマトグラフ
むヌの際の溶出溶媒がクロロホルムであるこずを
陀いお、実斜䟋13(1)ず同様に反応・凊理し、䜎極
性溶出郚分を集めお溶媒を留去する。残枣にフマ
ル酞の゚タノヌル溶液を加え濃瞮しお、モルホリ
ン郚分の䜍のメチレンず䜍のメチルの盞察配
眮がシスである目的物のフマル酞塩を埗る。 融点 114〜116℃む゜プロピルアルコヌルから
再結晶 高極性溶出郚分も集めお溶媒を留去し、残枣を
む゜プロピルアルコヌルから再結晶しおモルホリ
ン郚分の䜍のメチレンず䜍のメチルの盞察配
眮がトランスである目的物を埗る。融点109〜111
℃む゜プロピルアルコヌルから再結晶 NMRスペクトルCDCl3Ύ3.34−6ax
ddJ6 ax−6 eg11.2Hz、J6 ax−510.3Hz3.76
−6egddJ6 eg−6 ax11.2HzJ6 eg−53.3
Hz2.41−1.93−3ax、dd
J6 ax−3 eg11.6HzJ3 ax−210.1Hz2.67
−3egddJ3 eg−3 ax11.6HzJ3 eg−22.1
Hz3.64− 実斜䟋 19〜76 察応する原料化合物を甚い、実斜䟋〜
〜及び13ず同様に反応・凊理しお衚〜に瀺
す化合物を埗る。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 77〜110 察応する原料化合物を甚い、実斜䟋ず同様に
反応・凊理しお衚に瀺す化合物を埗る。
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 111 −アミノ−−クロロ−−メトキシ−−
−モルホリニルメチルベンズアミドの補
造 −アミノ−−クロロ−−−゚トキシ
カルボニル−−モルホリニルメチル−−
メトキシベンズアミド6.1g、氎酞化カリりム
10.1g及びむ゜プロピルアルコヌル60mlから成る
混合物を撹拌しながら時間加熱還流する。溶媒
を枛圧で留去し、残枣にクロロホルムず氎を加え
お振盪する。有機局を飜和食塩氎で掗浄し、無氎
硫酞マグネシりムで也燥した、埌溶媒を枛圧で留
去する。残枣をむ゜プロピルアルコヌルから再結
晶しお目的物1.4gを埗る。融点161〜162℃ 実斜䟋 112 −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−モルホリニルメチルベンズアミドの補
造 実斜䟋111における−アミノ−−クロロ−
−−゚トキシカルボニル−−モルホリニ
ルメチル−−メトキシベンズアミドの代わ
りに−アミノ−−クロロ−−゚トキシ−
−−゚トキシカルボニル−−モルホリニ
ルメチルベンズアミドを甚い、実斜䟋111ず
同様に反応・凊理しお油状の目的物を埗る。これ
を゚タノヌル性塩酞で凊理しお塩酞塩ずし、含氎
メタノヌルから再結晶しお目的物の塩酞塩・
氎和物を埗る。融点235〜238℃ 実斜䟋 113 −アミノ−−クロロ−−−
−ゞフルオロベンゞル−−モルホリニルメ
チル−−゚トキシベンズアミドの補造 −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−−
−モルホリニルメチルベンズアミド・塩酞
塩・氎和物2.49gをメチル゚チルケトン150
mlに溶解し、無氎炭酞カリりム3.9gず−ゞ
フルオロベンゞルプロミド1.5gを加え、撹拌しな
がら18時間加熱還流する。䞍溶物を濟去し、濟液
を枛圧で濃瞮する。残枣にクロロホルムず氎を加
えお振盪し、有機局を飜和食塩氎で掗浄埌、無氎
硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧で留去
し、残枣を゚タノヌルから再結晶しお目的物1.9g
を埗る。融点156〜157℃ 実斜䟋 114 −アミノ−−クロロ−−−
−ゞフルオロベンゞル−−モリホニリルメ
チル−−゚トキシベンズアミドの補造 実斜䟋113における−ゞヒルオロベンゞ
ルブロミドの代わりに−ゞヒルオロベンゞ
ルブロミドを甚い、実斜䟋113ず同様に反応・凊
理しお目的物の氎和物を埗る。融点143〜
150℃゚タノヌルから再結晶 実斜䟋 115 −アミノ−−クロロ−−−
−ゞフルオロベンゞル−−モルホリニルメ
チル−−゚トキシベンズアミドの補造 実斜䟋113における−ゞフルオロベンゞ
ルブロミドの代わりに−ゞフルオロベンゞ
ルブロミドを甚い、実斜䟋113ず同様に反応・凊
理しお目的物を埗る。融点168〜170℃゚タノヌ
ルから再結晶 実斜䟋 116 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−クロロ−−−ヒドロ
キシプロポキシベンズアミドの補造 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−クロロ−−−オキ゜
プロポキシベンズアミド1.6gをメタノヌル15ml
に溶解し、撹拌しながら氎玠化ホり玠ナトリりム
0.14gを加えた埌、宀枩で30分撹拌を続ける。メ
タノヌルを枛圧で留去し、残枣にクロロホルムを
加える。クロロホルム溶液を氎掗し、無氎硫酞ナ
トリりムで也燥埌、溶媒を枛圧で留去しお油状の
目的物1.3gを埗る。これを゚タノヌル10mlに溶解
し、フマル酞0.42gを加え、しぱらく撹拌する。
析出物を濟取し、゚タノヌルから再結晶しお目的
物のフマル酞塩・氎和物を埗る。融
点94〜97℃ 実斜䟋 117 −アミノ−−−ベンゞル−−モルホ
リニルメチル−−クロロ−−ヒドロキシ
ベンズアミドの補造 60氎玠化ナトリりム0.52gのゞメチルホルム
アミド20ml懞濁液に、氷冷䞋゚タンチオヌル
0.81gのゞメチルホルムアミドml溶液を加え、
宀枩で0.5時間撹拌する。反応液に−アミノ−
−−ベンゞル−−モルホリニルメチ
ル−−クロロ−−メトキシベンズアミド
3.4gを加え、100℃で時間撹拌する。冷埌、溶
媒を枛圧で留去する。残枣に氎を加え、クロロホ
ルムで掗浄した埌、10塩酞で䞭和する。析出物
を濟取し、氎掗した埌む゜プロピルアルコヌルか
ら再結晶しお目的物の氎和物2.3gを埗る。 融点 153〜155℃ 実斜䟋 118 −−アミノ−−クロロ−−゚トキシ
ベンゟむルアミノメチル−−−クロロベ
ンゞル−−メチルモルホリニル ペヌゞドの
補造 −アミノ−−クロロ−−−−ク
ロロベンゞル−−モルホリニルメチル−
−゚トキシベンズアミド2.4gのメタノヌル100ml
溶液にペり化メチル4.0gを加え、宀枩で24時間撹
拌する。反応液に掻性炭を加え、しばらく加熱し
た埌、掻性炭を濟去する。濟液を枛圧で玄10mlた
で濃瞮し、析出する結晶を濟取し、メタノヌルか
ら再結晶しお目的物の氎和物1.6gを埗る。
融点184〜188℃ 実斜䟋 119 −アミノ−−クロロ−−−−ク
ロロベンゞル−−モルホリニルメチル−
−゚トキシベンズアミド −オキシドの補造 −アミノ−−クロロ−−−−ク
ロロベンゞル−−モルホリニルメチル−
−゚トキシベンズアミド4.0gのメタノヌル150ml
溶液に30過酞化氎玠氎1.2gを加え、時間加熱
還流する。曎に30過酞化氎玠氎1.2gを加え、24
時間加熱還流したのち溶媒を枛圧で留去する。残
枣に氎ずクロロホルムを加え、しばらく撹拌す
る。䞍溶物を濟取し、む゜プロピルアルコヌル−
ゞむ゜プロピル゚ヌテルから再結晶しお目的物
0.6gを埗る。融点154〜157℃。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、は氎玠原子、ピリゞル−C1〜C3ア
    ルキル基、【匏】 R5、及びは埌蚘定矩の通りりである
    で瀺される基、ゞハロゲノベンゞル基、ペンタフ
    ルオロベンゞル基、−ニトロ−−クロロベン
    ゞル基、プニル郚分がハロゲン原子で眮換され
    おいおもよい−プニル゚チル基又はナフチル
    メチル基を意味し、R1はヒドロキシ基、C1〜C10
    アルコキシ基、C5〜C6シクロアルキルオキシ基、
    C3〜C5アルケニルオキシ基、C3〜C5アルキニル
    オキシ基、カルボニル基で䞭断されたC2〜C4ア
    ルコキシ基、䜍以倖の炭玠原子がヒドロキシ基
    で眮換されたC2〜C5アルコキシ基又は眮換基を
    有するC1〜C5アルコキシ基該眮換基はハロゲ
    ン原子、シアノ基、C2〜C4アルコキシカルボニ
    ル基、C3〜C6シクロアルキル基、ハロゲン原子
    で眮換されおいおもよいプニル基、ハロゲン原
    子で眮換されおいおもよいプノキシ基又はハロ
    ゲン原子で眮換されおいおもよいベン゜むル基で
    あるを意味し、 R2はアミノ基、ゞC1〜C2アルキルアミノ
    基又はC2〜C5アルカノむルアミノ基を意味し、 R3はハロゲン原子を意味し、 R4は氎玠原子、C1〜C2アルキル基又はプニ
    ル基を意味し、 R5は氎玠原子、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、シアノ基又はニトロ基を意味し、 はC1〜C3アルキレン基を意味し、 は酞玠原子、むオり原子又はカルボニル基を
    意味し、 及びはそれぞれ又はを意味し、 は又はを意味し、 は〜の意数を意味する。 で衚される化合物䞊びにその生理的に蚱容される
    酞付加塩類、第玚アンモニりム塩類及び−オ
    キシド誘導䜓。  R3が塩玠原子である特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物䞊びにその生理的に蚱容される酞付
    加塩類、第玚アンモニりム塩類及び−オキシ
    ド誘導䜓。  䞀般匏 匏䞭、Raはピリゞルメチル基、ベンゞル基、
    フルオロベンゞル基、クロロベンゞル基、トリフ
    ルオロメチルベンゞル基、シアノベンゞル基又は
    −−クロロプノキシプロピル基を意味
    し、 R1aはC1〜C7アルコキシ基、シクロペンチルオ
    キシ基、−ブテニルオキシ基、−メチル−
    −ブテニルオキシ基、−オキ゜プロポキシ基、
    −ヒドロキシプロポキシ基又は−クロロ゚ト
    キシ基を意味し、R2aはアミノ基、ゞメチルアミ
    ノ基又はC2〜C4アルカノむルアミノ基を意味し、 R4′は氎玠原子又はメチル基を意味し、 は又はを意味する。 で衚される特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物䞊
    びにその生理的に蚱容される酞付加塩類、第玚
    アンモニりム塩類及び−オキシド誘導䜓。  䞀般匏 匏䞭、Rbはピリゞルメチル基、ベンゞル基、
    フルオロベンゞル基、クロロベンゞル基又は−
    −クロロプノキシプロピル基を意味し、 R1bはメトキシ基、゚トキシ基、ブトキシ基、
    む゜ブトキシ基、ペンチルオキシ基、む゜ペンチ
    ルオキシ基、−メチル−−ブテニルオキシ基
    又は−ヒドロキシプロポキシ基を意味し、 R2bはアミノ基又はアセチルアミノ基を意味す
    る。 で衚される特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物䞊
    びにその生理的に蚱容される酞付加塩類及び−
    オキシド誘導䜓。  −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−
    −−−フルオロベンゞル−−モルホリ
    ニルメチルベンズアミド又はその生理的に蚱
    容される酞付加塩類である特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物。  −アミノ−−クロロ−−゚トキシ−
    −−−ピリゞルメチル−−モルホリニ
    ルメチルベンズアミド又はその生理的に蚱容
    される酞付加塩類である特蚱請求の範囲第項蚘
    茉の化合物。  −アミノ−−−ベンゞル−−モル
    ホリニルメチル−−クロロ−−−メチ
    ル−−ブテニルオキシベンズアミド又はその
    生理的に蚱容される酞付加塩類である特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。  −アミノ−−−ベンゞル−−モル
    ホリニルメチル−−ブトキシ−−クロロ
    ベンズアミド又はその生理的に蚱容される酞付加
    塩類である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −アミノ−−ブトキシ−−クロロ−
    −−−フルオロベンゞル−−モルホリ
    ニルメチルベンズアミド又はその生理的に蚱
    容される酞付加塩類である特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物。  −アミノ−−−ベンゞル−−モ
    ルホリニルメチル−−クロロ−−む゜ペ
    ンチルオキシベンズアミド又はその生理的に蚱容
    される酞付加塩類である特蚱請求の範囲第項蚘
    茉の化合物。  −アミノ−−クロロ−−−
    −クロロベンゞル−−モルホニルメチル−
    −゚トキシベンズアミド又はその生理的に蚱容
    される酞付加塩類である特蚱請求の範囲第項蚘
    茉の化合物。  −アミノ−−−ベンゞル−−モ
    ルホリニルメチル−−クロロ−−゚トキ
    シベンズアミド又はその生理的に蚱容される酞付
    加塩類である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  −アミノ−−−ベンゞル−−モ
    ルホリニルメチル−−クロロ−−メトキ
    シベンズアミド又はその生理的に蚱容される酞付
    加塩類である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  −アミノ−−クロロ−−−
    −シアノベンゞル−−モルホリニルメチル
    −−メトキシベンズアミド又はその生理的に蚱
    容される酞付加塩類である特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物。  −アミノ−−クロロ−−−
    −−クロロプノキシプロピル−−モル
    ホリニルメチル−−メトキシベンズアミド
    又はその生理的に蚱容される酞付加塩類である特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −アセチルアミノ−−クロロ−−゚
    トキシ−−−−フルオロベンゞル−
    −モルホリニルメチルベンズアミド又はその
    生理的に蚱容される酞付加塩類である特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。
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