JPH05239028A - ６−アミノキノロン、それらの合成及び抗菌性物質としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式(I) を有する６−アミノキノロンおよ
び活性成分として式(I) の化合物を含む抗菌性組成物。 （式中、ＸはCH、CCH₃、CF、Ｎであり；Ｒ₁ はＨ、Ｆ、
NH₂ であり；Ｒ₂ はピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、テトラヒドロイソキノリン−１−イル等の環状
アミノ基であり；Ｒ₃ はシクロプロピル基、ｔ−ブチル
基、モノフルオロフェニル基である） 【効果】 本化合物は、血液脳関門を通過し難く、それ
故、副作用の少ない抗菌性物質として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、６−アミノキノロン、
それらの合成及び抗菌性物質としてのそれらの使用に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】C-6 位
に置換Ｆ原子を有するフルオロキノロンが知られてお
り、同様にそれは抗菌性物質としてのそれらの使用に関
して知られている。

【０００３】前記のキノロンの調製及び特徴が、例え
ば、下記の特許：ドイツ特許第3142854 号（バイエルAG
社）、欧州特許第58614 号（大日本製薬）、同第287951
号（大塚製薬）並びに文献、J.Med.Chem.28,1558(1985)
及びJ.Med.Chem.32,537(1989)に記載されている。

【０００４】前記のフルオロキノロンはかなりの抗菌活
性を示すが、血液脳関門を容易に通過するという欠点を
示す。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従来技術の欠点を解消す
る新規な類のキノロンが見出された。本発明のキノロン
は、それらがC-6 位にアミノ基を有し、しかも下記の一
般式(I) を有することを特徴とする。

【０００６】

【化５】 （式中、ＸはCH、CCH₃、CF、Ｎであり、Ｒ₁ はＨ、Ｆ、
NH₂ であり、Ｒ₂ は

【０００７】

【化６】 であり、Ｒ₃ は

【０００８】

【化７】 ｔ−ブチル、

【０００９】

【化８】 である）前記のアミノキノロンはかなりの抗菌活性を有
し、更に、従来技術のフルオロキノロンに対して、水中
の高い溶解性を示し、中枢神経系のレベルで小さい副作
用を生じる。何となれば、それらは血液脳関門をかろう
じて通過するからである。

【００１０】本発明の６−アミノキノロン、並びにそれ
らの調製法の特徴及び利点が以下の詳細な説明に良く説
明される。本発明の６−アミノキノロンは下記の一般式
(I)を有する。

【００１１】

【化９】 （式中、ＸはCH、CCH₃、CF、Ｎであり、Ｒ₁ はＨ、Ｆ、
NH₂ であり、Ｒ₂ は

【００１２】

【化１０】 であり、Ｒ₃ は

【００１３】

【化１１】 ｔ−ブチル、

【００１４】

【化１２】 である）ＸがCHであり、Ｒ₁ がＨであり、Ｒ₂ が

【００１５】

【化１３】 であり、且つＲ₃ がシクロプロピルである一般式(I) を
有する化合物は、下記の工程に従って調製し得る。

【００１６】工程a). 式(2) ：

【００１７】

【化１４】 の２，４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸が還流条件下
で過剰の塩化チオニルと反応させられ、こうして得られ
た塩化物がトルエン中で85〜95℃の温度でエチルβ−ジ
メチルアミノアクリレート及びトリエチルアミンと反応
させられる。エチルβ−ジメチルアミノアクリレートと
２，４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸のモル比は1:1
〜1:1.2 である。

【００１８】工程b). 工程a)により得られたエチル２−
（２，４−ジクロロ−５−ニトロベンゾイル）−３−ジ
メチルアミノアクリレート(3) が、エタノール及びエチ
ルエーテル中で氷で冷却しながらシクロプロピルアミン
と反応させられる。化合物(3) とシクロプロピルアミン
のモル比は1:1.4 〜1:1.6 である。

【００１９】工程c). 工程b)により得られたエチル２−
（２，４−ジクロロ−５−ニトロベンゾイル）−３−シ
クロプロピルアミノ−アクリレート(4) が、ジメチルホ
ルムアミド(DMF) 中で還流条件下でK₂CO₃ と反応させら
れる。

【００２０】工程d). 工程c)により得られたエチル１−
シクロプロピル−７−クロロ−６−ニトロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボキシレート(5)
が、DMF 中で100 〜110 ℃の温度でＮ−メチルピペラジ
ンと反応させられる。化合物(5) とＮ−メチルピペラジ
ンのモル比は1:1 〜1:2 である。

【００２１】工程e). 工程d)により得られ、２−メトキ
シエタノールに溶解されたエチル１−シクロプロピル−
６−ニトロ−７−（４−メチルピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボキシレート
(6) が、水素流中で室温でラネーニッケルにより還元さ
れる。

【００２２】工程f). 工程e)により得られたエチル６−
アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リンカルボキシレート(7) が、1NのNaOH溶液による還流
処理により加水分解され、続いて室温でHCl 溶液の添加
によりpH調節（pH＝７）される。

【００２３】こうして、ＸがCHであり、Ｒ₁ がＨであ
り、Ｒ₂ が

【００２４】

【化１５】 であり、且つＲ₃ がシクロプロピルである一般式(I) を
有する化合物が得られる。Ｎ−メチルピペラジンに代え
て、適当な反応体、即ち、ピペラジン及びその誘導体並
びにピロリジン及びその誘導体を使用して同方法により
処理することにより、同一般式(I) の範囲にある多くの
その他の化合物が得られ、その幾つかが下記の実施例に
記載される。

【００２５】ＸがCFであり、Ｒ₁ がＨであり、Ｒ₂ が

【００２６】

【化１６】 であり、且つＲ₃ がシクロプロピルである一般式(I) を
有する化合物が下記の工程に従って得ることができる。

【００２７】工程a). ２，３，４−トリフルオロニトロ
ベンゼンがトルエン中で室温でＮ−メチルピペラジンと
反応させられる。二つの反応体のモル比は1:1 である。

【００２８】工程b). 工程a)により得られた３，４−ジ
フルオロ−２（４−メチル−１−ピペラジニル）ニトロ
ベンゼン(33)がヘキサメチルホスホルトリアミド(HMPA)
中で40〜60℃でシクロプロピルアミンと過剰の前記の反
応体で反応させられる。

【００２９】工程c). 工程b)により得られた４−シクロ
プロピルアミノ−３−フルオロ−２（４−メチル−１−
ピペラジニル）ニトロベンゼン(34)が130 〜150 ℃でジ
エチルエトキシメチレンマロネートと過剰のこの反応体
の存在下で反応させられる。工程d). 工程c)により得ら
れたエチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［２−フルオロ−
４−ニトロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンゼン］アミノメチレンマロネート(35)が85〜95℃で過
剰のポリリン酸と反応させられる。

【００３０】工程e). 工程d)により得られたエチル１−
シクロプロピル−８−フルオロ−６−ニトロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリンカルボキシレート(36)が40〜50℃で
鉄粉末と反応させられる。

【００３１】工程f). 工程e)により得られたエチル６−
アミノ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリンカルボキシレート(37)が、還流条件
下でNaOHの1Nの溶液と反応させられる。こうして、Ｘが
CFであり、Ｒ₁ がＨであり、Ｒ₂ が

【００３２】

【化１７】 であり、且つＲ₃ がシクロプロピルである一般式(I) を
有する化合物が得られる。

【００３３】上記の方法をわずかに変更することによ
り、一般式(I) を有する異なる化合物を得ることが可能
である。幾つかのこのような化合物の調製が下記の実施
例に記載される。

【００３４】本発明の化合物の調製に関するこのような
実施例は単に説明の目的で示されるものであり、本発明
の範囲を何ら限定するものではない。

【００３５】

【実施例】

実施例１ a)化合物(3) ：

【００３６】

【化１８】 の調製 ２，４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸(2)5g(0.021 モ
ル) を塩化チオニル20mlに懸濁させ、次いで３時間還流
させる。その反応混合を減圧で乾燥し、無水ベンゼンを
残油に添加し、その混合物をもう一度乾燥する。その操
作を２回繰り返す。次いで乾燥トルエン50ml、エチルβ
−ジメチルアミノアクリレート3.2g(0.022モル) 及びト
リエチルアミン3g(0.03 モル) を残渣に添加する。その
反応混合物を90℃に1.5 時間保つ。こうして生成した固
体を濾過し、その溶液を減圧で乾燥する。残油をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかけ、次第に増加する量の
酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離する。こうして、油
の形態のエチル２−（２，４−ジクロロ−５−ニトロベ
ンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリレート(3)2.1g
(収率42.2％) を得る。¹ H-NMR(CDCl₃):1.00(3H,t,J=Hz,CH₂CH₃),3.00 及び3.40
( 夫々3H, ブロードs,NCH₃),3.95(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃),
7.50(1H,s,H-3),7.85(2H,s, ビニルH 及びH-6)。 b)化合物(4) ：

【００３７】

【化１９】 の調製 化合物(3)0.0722g(0.002モル) をエタノール2.5 mlに懸
濁させ、次いでエチルエーテルを添加して溶解する。氷
で冷却したその溶液に、シクロプロピルアミン0.175g
(0.003モル) を添加する。次いでその混合物を室温に
し、15分後にエチル２−（２，４−ジクロロ−５−ニト
ロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレー
ト(4) からなる沈殿0.710gを回収する。収率88.7％。融
点120 〜122℃。¹ H-NMR(CDCl₃):0.75-1.15(7H,m,CH₂CH₃ 及びシクロプロ
ピルCH₂),2.75-3.10(1H,m,シクロプロピルCH),3.90(2H,
q,J=7Hz,CH₂CH₃),7.40(1H,s,H-3),7.65(1H,s,H-6),8.15
(1H,d,J=12Hz, ビニルH ),10.80-11.00(1H,m,NH)。

【００３８】c)化合物(5) ：

【００３９】

【化２０】 の調製 化合物(4)0.5g(0.0013モル) をDMF ８mlに溶解し、次い
でK₂CO₃0.200g を添加する。その反応混合物を１時間還
流させる。冷却後、沈殿した固体を真空ポンプにより回
収し、水洗する。それはエチル１−シクロプロピル−７
−クロロ−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリンカルボキシレート(5) からなる。収率71.5
％。融点255 〜257 ℃。¹ H-NMR(TFA/DMSO-d₆):1.30-1.75(7H,m,CH₂CH₃ 及びシク
ロプロピルCH₂),4.10-4.40(1H,m,シクロプロピルCH),4.
70(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃),8.85(1H,s,H-8),9.10(1H,s,H-
5),9.40(1H,s,H-2)。

【００４０】d)化合物(6) ：

【００４１】

【化２１】 の調製 化合物(5)0.170g(0.0005モル) をDMF ７mlに溶解し、次
いでＮ−メチルピペラジン0.100gを添加する。その混合
物を100 〜110 ℃で１時間加熱する。溶媒を減圧で除去
し、エタノール10mlを添加し、沈殿した固体を濾過し、
水洗しDMF で結晶化する。融点218 〜221 ℃。前記の固
体はエチル１−シクロプロピル−６−ニトロ−７−（４
−メチルピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリンカルボキシレート(6) からなる。収率86.2
％。¹ H-NMR(TFA):1.30-1.80(7H,m,CH₂CH₃ 及びシクロプロピ
ルCH₂),3.15(3H, ブロードs,CH),3.50-4.30(9H,m, ピペ
ラジンH 及びシクロプロピルCH),4.65(2H,q,J=7Hz,CH₂C
H₃),8.05(1H,s,H-8),9.10(1H,s,H-5),9.30(1H,s,H-2)。

【００４２】e)化合物(7) ：

【００４３】

【化２２】 の調製 エステル(6)1.3g を比較的高温で２−メトキシエタノー
ル100 mlに溶解する。次いでその溶液を室温にし、ラネ
ーニッケルを添加し、H₂の流れを3.5 時間にわたって流
す。その溶液を濾過し、次いで1/3 の容積まで濃縮す
る。沈殿した白色の固体を最初に水洗し、次いでエタノ
ールで洗浄する。エチル６−アミノ１−シクロプロピル
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボキシレート(7) を
得る。収率75％。融点282 〜285 ℃。¹ H-NMR(TFA):1.25-1.75(7H,m, シクロプロピルCH₂CH₃及
びCH₂),3.20(3H, ブロードs,NCH),3.55-4.05(1H,m,シク
ロプロピルCH),4.75(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃),8.45(1H,s,H-
8),8.75(1H,s,H-5),9.35(1H,s,H-2)。

【００４４】f)化合物(8) ：

【００４５】

【化２３】 の調製 アミノ誘導体(7)0.200g を1NのNaOH溶液10mlに懸濁さ
せ、その懸濁液を0.5 時間還流させる。その反応混合物
を室温に冷却し、次いで濾過する。濾液を2NのHCl 溶液
の添加によりpH７にし、沈殿した白色の固体(70mg)を真
空ポンプにより回収する。生成物更に90mgをCHCl₃ 抽出
により濾液から回収する。収率91％。融点255 ℃。その
生成物は６−アミノ１−シクロプロピル−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリンカルボン酸(8) からなる。¹H-NMR(DMSO-
d₆):1.10-1.40(4H,m, シクロプロピルCH₂),2.35(3H, s,
NCH₃),2.45-2.80 及び2.95-3.20(夫々4H,m, ピペラジン
H),3.65-4.00(1H,m,シクロプロピルCH),5.35(2H,ブロー
ドs,NH₂),7.50(1H,s,H-8),7.55(1H,m,H-5),8.50(1H,s,H
-2) 。

【００４６】実施例２ 実施例１の操作条件に従って処理することにより、中間
体化合物(5) から出発して、必要とされるアミンとして
ピペラジンを使用して、６−アミノ−１−シクロプロピ
ル−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリンカルボン酸(9) を得ることができ
る。 融点>300℃。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.15-1.35(4H,m, シクロプロピルC
H₂),2.75-3.35( 9H,m, ピペラジンH 及びNH),3.70-3.95
(1H,m, シクロプロピルCH),5.40(1H,ブロードs,NH₂),7.
50(2H,s,H-5及びH-8),8.45(1H,s,H-2) 。

【００４７】実施例３ 実施例１の操作条件に従って処理することにより、中間
体化合物(5) から出発して、アミンとしてピロリジンを
使用して、６−アミノ−１−シクロプロピル−７−（１
−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリンカルボン酸(10)を得ることができる。 融点275 〜276 ℃。¹ H-NMR(TFA):1.20-1.80(4H,m, シクロプロピルCH₂),2.0
5-2.65( 4H,m, ピロリジンH ),3.70-4.25(5H,m, ピロリ
ジンH 及びシクロプロピルCH),8.60(1H,s,H-8),9.25(1
H,s,H-5),9.75(1H,s,H-2)。

【００４８】実施例４ 実施例１の操作条件に従って処理することにより、中間
体化合物(5) から出発して、アミンとして２，６−ジメ
チルピペラジンを使用して、６−アミノ−１−シクロプ
ロピル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸
(11)を得ることができる。 融点>300℃。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.00-1.40(10H,m,シクロプロピルCH₂
及びピペラジンCH₃),3.10-3.55( 7H,m, ピペラジンH 及
びNH),3.60-3.80(1H,m, シクロプロピルCH),5.4(2H, ブ
ロードs,NH₂),7.50(2H,s,H-5及びH-8),8.45(1H,s,H-2)
。

【００４９】実施例５ a)実施例１の操作条件に従って処理することにより、中
間体化合物(5) から出発して、アミンとして３−アセト
アミドピロリジンを使用して、６−アミノ−１−シクロ
プロピル−７−（３−アセトアミド−１−ピロリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボ
ン酸(12)を得ることができる。¹ H-NMR(DMSO-d₆):0.90-1.45(4H,m, シクロプロピルC
H₂),1.85(3H,s,COCH₃),2.95-3.80( 7H,m,ピロリジンH
),4.25-4.50(1H,m, シクロプロピルCH),5.30(2H,ブロ
ードs,NH₂),7.20(1H,s,H-8),7.40(1H,s,H-5),8.10(1H,
d,J=7Hz,NH),8.45(1H,s,H-2) 。

【００５０】b)化合物(13)：

【００５１】

【化２４】 の調製 アセチル誘導体(12)0.2gを1NのNaOH溶液10mlに懸濁さ
せ、全体を５時間沸騰させる。その反応混合物を室温に
冷却し、次いで濾過する。濾液を2NのHCl 溶液を添加す
ることによりpH７にする。こうして得られた固体を濾過
し、乾燥する。収率60％。６−アミノ−１−シクロプロ
ピル−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸(13)を得
る。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.00-1.50(4H,m, シクロプロピルC
H₂),3.20-4.10(10H,m, ピロリジンH 及びNH₂ 並びにシ
クロプロピルCH),5.70(2H,ブロードs,NH₂),7.45(1H,s,H
-8),7.50(1H,s,H-5),8.50(1H,s,H-2) 。

【００５２】実施例６ 実施例１の操作条件に従って処理することにより、中間
体化合物(5) から出発して、アミンとして２−メチルピ
ペラジンを使用して、６−アミノ−１−シクロプロピル
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸(14)を得るこ
とができる。¹ H-NMR(DMSO-d₆):0.85-1.40(7H,m, シクロプロピルCH₂
及びピペラジンCH₃),2.70-3.50( 8H,m, ピペラジンH 及
びNH),3.55-4.00(1H,m, シクロプロピルCH),5.35(2H,ブ
ロードs,NH₂),7.60(2H,s,H-5及びH-8),8.50(1H,s,H-2)
。

【００５３】実施例７ 実施例１に記載された操作条件に従って処理することに
より、中間体化合物(5) から出発して、アミンとしてチ
オモルホリンを使用して、250 ℃より高い融点を有する
６−アミノ−１−シクロプロピル−７−（１−チオモル
ホリニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
カルボン酸(15)を得ることができる。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:1.10-1.40(4H,m,シクロプロピルCH
₂),2.80 及び3.20( 8H,m, チオモルホリンH),5.55(2H,
ブロードs,NH₂),7.60(2H,s,H-5及びH-8),8.60(1H,s,H-
2) 。

【００５４】実施例８ 実施例１に記載された操作条件に従って処理することに
より、中間体化合物(5) から出発して、アミンとして４
−ヒドロキシピペリジンを使用して、６−アミノ−１−
シクロプロピル−７−（４−ヒドロキシ−ピペリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボ
ン酸(16)を得ることができる。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:1.1-1.4(4H,m,シクロプロピルC
H₂),1.60-3.9( 9H,m,ピペリジンH),5.7-6.7(2H,ブロー
ドs,OH及びNH₂),7.7(1H,s,H-8),7.8(1H,s,H-5),8.6(1H,
s,H-2)。

【００５５】実施例９ a)化合物(17)：

【００５６】

【化２５】 の調製 トルエン25ml中の２，３，４−トリフルオロニトロベン
ゼン5g(0.028モル) の溶液に、トルエン25mlに溶解した
Ｎ−メチルピペラジン2.82g(0.028 モル) を徐々に添加
する。その混合物を攪拌下に12時間にわたって室温に保
ち、次いでその反応混合物を減圧で乾燥し、残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかけ、CHCl₃ とシクロヘ
キサンの50-50 混合物で溶離する。こうして３，４−ジ
フルオロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ニ
トロベンゼン(17)3.8gを赤橙色の油として得る。収率52
％。¹ H-NMR(CDCl₃):2.35(3H,s,CH₃),3.10-3.30及び3.40( 夫
々4H,m, ピペラジンH),6.95(1H,dt,J=9 及び7Hz,H-5),
7.45(1H,ddd,J=9,7及び1.5Hz,H-6)。

【００５７】b)化合物(18)：

【００５８】

【化２６】 の調製 ３，４−ジフルオロ−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ニトロベンゼン4g(0.0155 モル) をHMPA（ヘキ
サメチルホスホルトリアミド）20mlに溶解し、シクロプ
ロピルアミン3.54g(0.062 モル) を室温で徐々に添加す
る。その反応混合物を最初に50℃で２時間放置し、次い
で水に注ぎ、酢酸エチルによる抽出にかける。抽出物を
水洗し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧で乾燥する。こうして４
−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ニトロベンゼン(18)4.20g
を黄色の半固体として得る。収率92.52 ％。¹ H-NMR(CDCl₃):0.40-0.95(4H,m, シクロプロピルCH₂),
2.35(3H,s,CH₃),2.40-2.80(5H,m, ピペラジンH 及びシ
クロプロピルCH),3.05-3.35(4H,m, ピペラジンH),4.90
(1H, ブロードs,NH),6.75(1H,t,J=10.5Hz,H-5),7.65(1
H,dd,J=10.5 び1.5Hz,H-6)。

【００５９】c)化合物(19)：

【００６０】

【化２７】 の調製 化合物(18)2.6g(0.0088 モル) に、ジエチルエトキシメ
チレンマロネート2.85g(0.0132モル) を添加し、その混
合物を140 ℃で36時間反応させる。この時間の後に、そ
の混合物を冷却し、シリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにより精製し、シクロヘキサンとCHCl₃ の50/50 混合
物で溶離する。こうしてエチルＮ−シクロプロピル−Ｎ
−［２−フルオロ−４−ニトロ−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ベンゼン］−アミノメチレンマロネ
ート(19)1.9gを濃赤色の油として得る。収率50％。¹ H-NMR(CDCl₃):0.45-0.95(4H,m, シクロプロピルCH₂),
1.00-1.35(6H,m,CH₂CH₃),2.30(3H,s,CH₃),2.45-2.85(5
H,m,ピペラジンH 及びシクロプロピルCH),3.00-3.35(4
H,m, ピペラジンH),3.90 及び4.20( 夫々2H,q,J=7Hz,CH
₂CH₃),6.80(1H,dd,J=9 及び7Hz,H-6),7.35(1H,dd,J=9
及び1.5Hz,H-5),7.50(1H,s, ビニルH)。

【００６１】d)化合物(20)：

【００６２】

【化２８】 の調製 化合物(19)1.2g(0.0027 モル) を開放した管中でポリリ
ン酸6gと反応させる。その反応を90℃で２時間続け、反
応生成物を多量の水に注ぎ、次いでNa₂CO₃でアルカリ性
にする。こうして生成した沈殿を回収し、１回より多く
水洗する。こうしてエチル１−シクロプロピル−８−フ
ルオロ−６−ニトロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボ
キシレート(20)0.7gを得る。収率62.05 ％。融点184 〜
187 ℃。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.00-1.45(7H,m, シクロプロピルCH₂C
H₃及びCH₂),2.30(3H,s,CH₃),2.40-2.65 及び3.00-3.35
(夫々4H,m, ピペラジンH),3.95-4.45(3H,m,CH₂CH₃及び
シクロプロピルCH),8.30(1H,s,H-5),8.50(1H,s,H-2) 。

【００６３】e)化合物(21)：

【００６４】

【化２９】 の調製 化合物(20)1.7g(0.00407モル) をAcOH25mlに溶解し、鉄
粉末1.65g(0.00285 モル) を添加する。その反応を45℃
で１時間続け、次いで鉄を濾過により除去し、抽出物を
アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を最初
に水洗し、次いでNa₂SO₄で乾燥し、最後に蒸発させる。
こうして得られた残渣をシクロヘキサン／AcOEt で結晶
化する。こうして234 〜237 ℃の融点を有するエチル６
−アミノ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリンカルボキシレート(21)1.1gを淡
褐色の固体として得る。収率70％。¹ H-NMR(CDCl₃):0.95-1.55(7H,m, シクロプロピルCH₂CH₃
及びCH₂),2.40(3H,s,CH₃),2.45-2.75 及び2.95-3.40(夫
々4H,m, ピペラジンH),3.80-4.05(1H,m,シクロプロピル
CH),4.30(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃),4.90(2H,ブロードs,N
H₂),7.75(1H,s,H-5),8.45(1H,s,H-2)。

【００６５】f)化合物(22)：

【００６６】

【化３０】 の調製 化合物(21)0.4g(0.001モル) をNaOHの1N溶液10mlに懸濁
させ、懸濁液を還流させる。30分後に、反応生成物を氷
で冷却し、希塩酸でpH6 〜7 にする。

【００６７】こうして生成した沈殿を濾過し、１回より
多く水洗する。こうして６−アミノ−１−シクロプロピ
ル−８−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボ
ン酸(22)0.370gを得る。収率86.5％。融点>300℃。¹ H-NMR(TFA):1.35-1.75(4H,m, シクロプロピルCH₂),3.1
5(3H,s,CH₃),3.35-4.20( 8H,m, ピペラジンH),4.35-4.8
0(1H,m,シクロプロピルCH),8.65(1H,s,H-5),9.45(1H,s,
H-2) 。

【００６８】実施例10 実施例９に記載した操作条件に従って処理することによ
り、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンから出発
して、アミンとしてチオモルホリンを使用して、300 ℃
より高い融点を有する６−アミノ−１−シクロプロピル
−８−フルオロ−７−（１−チオモルホリニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸(23)を
得ることができる。¹ H-NMR(TFA):1.30-1.70(4H,m, シクロプロピルCH₂),3.2
0-3.75 ( 8H,m,チオモルホリンH),4.30-4.70(1H,m,シク
ロプロピルCH),8.60(1H,s,H-5),9.45(1H,s,H-2)。

【００６９】実施例11 a)化合物(24)：

【００７０】

【化３１】 の調製 ２，３，４，６−トリフルオロニトロベンゼン2g(0.010
モル) をトルエン20mlに溶解し、その溶液を氷で冷却し
ながらトルエン10mlに溶解したＮ−メチル−ピペラジン
0.513g(0.010モル) を滴下して添加する。添加が一旦終
了すると、その混合物を攪拌下で室温に３時間保ち、次
いで乾燥し、こうして残渣を得、これを冷却後に酢酸エ
チルで洗浄して３，４，６−トリフルオロ−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ニトロベンゼン(24)を分
離する。収率32.63 ％。融点100〜104 ℃。¹ H-NMR(CDCl₃):2.35(3H,s,CH),2.45-2.65 及び3.15-3.2
5(夫々4H,m, ピペラジンH),6.85(1H,dt,J=10.5及び7Hz,
H-5)。¹⁹ F-NMR(CDCl₃):36.9(1F,dd,J=16及び4Hz,F-6),33.6(1
F,dd,J=20及び4Hz,F-4),14.25(1F,dd,J=20 及び12Hz,F-
3) 。

【００７１】b)化合物(25)：

【００７２】

【化３２】 の調製 実施例9b) 、c)及びd)に記載された操作条件に従って処
理し、中間体化合物(24)から出発することにより、206
〜208 ℃の融点を有するエチル１−シクロプロピル−
５，８−ジフルオロ−６−ニトロ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリンカルボキシレート(25)を得ることができる。Ac
OEt で結晶化させる。¹ H-NMR(CDCl₃):1.00-1.50(7H,m, CH₂CH₃及びシクロプロ
ピルCH₂),2.35(3H,s,CH₃),2.40-2.65 及び3.05-3.40(夫
々4H,m, ピペラジンH),3.80-4.00(1H,m,シクロプロピル
CH),4.35(2H,q,J=6Hz,CH₂CH₃),8.45(1H,s,H-2)。¹⁹ F-NMR(CDCl₃):19.10(1F,d,J=16Hz,F-5),16.20(1F,d,J
=16Hz,F-8)。

【００７３】c)化合物(26)：

【００７４】

【化３３】 の調製 EtOAc20 ml中の化合物(25)1g(0.0023 モル) の溶液に、
NH₄OH(30％溶液)3mlを添加し、その混合物を80℃のオー
トクレーブに50分間入れる。次いで反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで１回より多く抽出する。抽出物を水洗
し、Na₂SO₄で乾燥し、普通ロータベーパー(ROTAVAPOR)
として知られている装置中で乾燥する。酢酸エチルで結
晶化した後、0.88g の量の固体を得る。収率95.0％。融
点102 〜104 ℃。前記の固体はエチル５−アミノ−１−
シクロプロピル−８−フルオロ−６−ニトロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリンカルボキシレート(26)からなる。¹ H-NMR(CDCl₃):0.90-1.55(7H,m, CH₂CH₃及びシクロプロ
ピルCH₂),2.45(3H,s,CH₃),2.50-2.75 及び3.25-3.45(夫
々4H,m, ピペラジンH),3.85-4.10(1H,m,シクロプロピル
CH),4.50(2H,q,J=6Hz,CH₂CH₃),8.40(1H,s,H-2),9.10(2
H, ブロードs,NH₂)。¹⁹ F-NMR(CDCl₃):16.00(1F,s)。

【００７５】d)化合物(27)：

【００７６】

【化３４】 の調製 化合物(26)0.350g(0.00081モル) を無水エタノール150
mlに溶解し、ラネーニッケル0.07g を添加し、その還元
混合物を氷で冷却し、水素の流れを通す。氷の冷却を30
分間保ち、その混合物を更に30分間室温に保ち、次いで
セライトで濾過し、濾液を乾燥する（ロータベーパー
中）。残渣をCCl₄で低温処理して黄色の固体の形態のエ
チル５，６−ジアミノ−１−シクロプロピル−８−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボキシレート(2
7)0.170gを沈殿させる。収率52.30 ％。¹ H-NMR(CDCl₃):0.70-1.25(4H,m, シクロプロピルCH₂),
1.40(3H,t,J=6Hz,CH₂CH₃),2.35(3H,s,CH₃),2.40-3.60(8
H,m, ピペラジンH),3.70-4.20(3H,m,シクロプロピルCH
及びC-6 位のNH₂),4.40(2H,q,J=6Hz,CH₂CH₃),6.35(2H,
ブロードs,C-5 位のNH₂),8.35(1H,s,H-2) 。

【００７７】e)化合物(28)：

【００７８】

【化３５】 の調製 化合物(27)0.150gをNaOHの1Nの溶液４mlに懸濁させ、30
分間還流させる。次いでその溶液を氷で冷却し、淡黄色
の沈殿(28)（pH８）を生成するまで希塩酸で処理する。
沈殿を水洗し、次いでメタノールで結晶化する。収率6
4.5％。融点281〜283 ℃。５，６−ジアミノ−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ンカルボン酸(28)を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.00-1.30(4H,m, シクロプロピルC
H₂),2.35(3H,s,CH₃),2.60-3.90(8H,m, ピペラジンH),3.
95-4.15(1H,m,シクロプロピルCH),5.05(2H,ブロードs,C
-6 位のNH₂),6.95(2H, ブロードs,C-5 位のNH₂),8.35(1
H,s,H-2) 。

【００７９】実施例12 a)化合物(29)：

【００８０】

【化３６】 の調製 ２，６−ジフルオロ−３−ニトロトルエン2g(0.0110 モ
ル) をトルエン20mlに溶解し、この溶液にＮ−メチルピ
ペラジン1.15g(0.0115モル) 及びトリエチルアミン2.33
g(0.023 モル) を添加する。その混合物を125 ℃のオー
トクレーブに20時間入れる。次いで溶媒を蒸発させ、残
油を、溶離剤としてCH₂Cl₂を使用して、シリカゲルカラ
ムでクロマトグラフィーにかける。こうして油の形態の
６−フルオロ−３−ニトロ−２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−トルエン(29)700mg を得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:2.3(3H,d,CH₃),2.35(3H,s,N-CH₃),2.
4-2.7 及び2.99-3.2( 夫々4H,m, ピペラジンH),6.85(1
H,t,J=9Hz,H-5),7.45(1H,dd,J=9Hz,H-4) 。

【００８１】b)化合物(30)：

【００８２】

【化３７】 の調製 化合物(29)0.9g(0.0035 モル) をHMPA15mlに溶解し、こ
の溶液にシクロプロピルアミン0.825g(0.014モル) を添
加する。その反応混合物を60℃で20時間保ち、次いで水
に注ぎ、EtOAc で１回より多い抽出にかける。有機抽出
物を繰り返し水洗し、Na₂SO₄で脱水する。溶媒の蒸発に
より得られた残渣を、混合物CH₂Cl₂:EtOAc:MeOH(97:2:
1) で溶離することによりシリカゲルのカラムでクロマ
トグラフィーにかける。こうして油の形態の６−シクロ
プロピルアミノ−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ニトロトルエン(30)0.4gを得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:0.50-0.95(4H,m,シクロプロピルC
H₂),2.05(3H,s,CH₃),2.35(3H,s,N-CH₃),2.4-2.6(5H,m,
ピペラジンH 及びシクロプロピルH),2.9-3.2(4H,m,ピペ
ラジンH),6.8(1H,d,J=9Hz,H-5),7.6(1H,d,J=9Hz,H-4)。

【００８３】c)化合物(31)：

【００８４】

【化３８】 の調製 化合物(30)0.500g(0.0017 モル) にEMME0.6g(0.0027 モ
ル) を添加し、その混合物を140 ℃に36時間保ち、次い
で80℃に冷却し、ポリリン酸2.5gを添加する。その反応
を１時間続け、次いで反応混合物を水と氷に注ぎ、NaOH
によりpH８までアルカリ性にする。こうして沈殿を生成
し、これを濾過する。こうして黄色の固体の形態のエチ
ル１−シクロプロピル−８−メチル−６−ニトロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリンカルボキシレート(31)0.240gを
得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:0.75-1.5(7H,m,CH₂CH₃ 及びシクロプ
ロピルCH₂),2.4(3H,s,N-CH₃),2.4-2.6(5H,m,ピペラジン
H 及びシクロプロピルH),2.7(3H,s,CH₃),2.95-3.25(4H,
s,ピペラジンH),4.4(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃),8.5(1H,s,H-
5),8.6(1H,s,H-2)。 融点：210 〜213 ℃。

【００８５】d)化合物(32)：

【００８６】

【化３９】 の調製 化合物(31)0.240g(0.57 モル) を２−メトキシ−エタノ
ール５mlに溶解する。この溶液にラネーニッケル0.1gを
添加し、水素の流れを１時間通す。次いでその反応混合
物をセライトで濾過し、その溶液を減圧で蒸発させる。
固体残渣を少量のエタノールで洗浄し、こうしてエチル
６−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリンカルボキシレート(32)0.240gを
得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:0.8-1.55(7H,m,CH₂CH₃ 及びシクロプ
ロピルCH₂),2.4(3H,s,N-CH₃),2.6(3H,s,CH₃),2.8-3.6(8
H,m,ピペラジンH),3.75-4.00(1H,m,シクロプロピルH),
4.20(2H, ブロードs,NH₂),4.40(2H,q,J=7Hz,CH₂CH₃),7.
60(1H,s,H-5),8.60(1H,s,H-2)。 融点：223 〜225 ℃。

【００８７】e)化合物(33)：

【００８８】

【化４０】 の調製エタノール2.5 mlと塩酸2.5 mlの50/50 混合物を
調製し、化合物(32)0.2g(0.52 ミリモル) を添加する。
その溶液を６時間還流させ、冷却した後、白色の固体の
沈殿を生じ、これを濾過する。こうして６−アミノ−１
−シクロプロピル−８−メチル−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリンカルボン酸クロロヒドレート(33)0.070gを得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:0.7-1.3(4H,m,シクロプロピルC
H₂),2.6(3H,s,CH₃),2.8(3H,d,NHCH₃),3.2-3.7(9H,m,ピ
ペラジンH 及びシクロプロピルH),4.3(2H,ブロードs,NH
₂),7.5(1H,s,H-5),8.65(1H,s,H-2) 。 融点> 300 ℃。

【００８９】実施例13 ２，６−ジフルオロ−３−ニトロトルエンから出発し、
アミンとしてピペラジンを使用して、実施例12に記載さ
れた操作条件に従って処理することにより、６−アミノ
−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカ
ルボン酸クロロヒドレート(34)を得ることができる。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:0.8-1.4(4H,m,シクロプロピルC
H₂),2.65(3H,s,CH₃),2.95-3.70(10H,m,ピペラジンH,NH
及びシクロプロピルH),4.5(2H,ブロードs,NH₂),7.4(1H,
s,H-5),8.55(1H,s,H-2) 。

【００９０】実施例14 ２，６−ジフルオロ−３−ニトロトルエンから出発し、
アミンとしてチオモルホリンを使用して、実施例12に記
載された操作条件に従って処理することにより、６−ア
ミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−チ
オモルホリニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリンカルボン酸(35)を得ることができる。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:0.8-1.4(4H,m,シクロプロピルC
H₂),2.65(3H,s,CH₃),2.8-3.4(8H,m, チオモルホリンH),
3.7-3.9(1H,m,シクロプロピルCH),4.8(2H, ブロードs,N
H₂),7.6(1H,s,H-5),8.60(1H,s,H-2) 。

【００９１】実施例15 ２，６−ジフルオロ−３−ニトロトルエンから出発し、
アミンとして１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンを使用して、実施例12に記載された操作条件に従って
処理することにより、６−アミノ−１−シクロプロピル
−８−メチル−７−［２−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリニル）］−カルボン酸(36)を得ることが
できる。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:0.8-1.4(4H,m,シクロプロピルCH₂),
2.6(3H,s,CH₃),2.85-4.4(6H,m, イソキノリンCH₂),7.1-
7.3(4H,m,イソキノリン芳香族),7.5(1H,s,H-5),8.7(1H,
s,H-2) 。

【００９２】実施例16 a)化合物(37)：

【００９３】

【化４１】 の調製 ２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン2g(0.0103 モ
ル) をトルエン15mlに溶解し、その溶液にトルエン(10
ml) に溶解したＮ−メチルピペラジン1.04g(0.00103 モ
ル) を徐々に添加する。攪拌を室温で５時間続け、次い
で生成した沈殿を回収し、メタノールで洗浄する。こう
して241 〜243 ℃の融点を有する６−クロロ−３−ニト
ロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ピリジン
(37)2.42gを得る。収率92％。¹ H-NMR(DMSO-d₆):2.80(3H,s,CH₃),3.00-3.40及び3.45-
3.85(夫々4H,m, ピペラジンH),7.05(1H,d,J=9Hz,H-5),
8.35(1H,d,J=9Hz,H-4)。

【００９４】b)化合物(38)：

【００９５】

【化４２】 の調製 中間体(37)から出発して、実施例９b)c)d)に記載された
操作条件に従って処理してエチル−１−シクロプロピル
−６−ニトロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−オキソ−１，８−ナフチリジンカ
ルボキシレート(38)を得ることができる。

【００９６】酢酸エチルで結晶化する。融点187 〜188
℃。¹ H-NMR(CDCl₃):1.00-1.55(7H,m,CH₂CH₃ 及びシクロプロ
ピルCH₂),2.35(3H,s,CH₃),2.50-2.70(4H,m, ピペラジン
H),3.40-3.80(5H,m,ピペラジンH 及びシクロプロピルC
H),4.40(2H,q,J= Hz,CH₂CH₃),8.50(1H,s,H-5),8.95(1H,
s,H-2) 。

【００９７】c)化合物(39)：

【００９８】

【化４３】 の調製 化合物(38)0.5g(0.0012 モル) をエタノール70mlに溶解
し、ラネーニッケル0.1gを添加した後、水素の流れを１
時間通す。反応生成物をセライトで濾過し、減圧で乾燥
し、CCl₄とシクロヘキサンの添加により、エチル６−ア
ミノ−１−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジンカルボキシレート(39)からなる生成物0.
350g( 収率78.65 ％) を沈殿させる。

【００９９】酢酸エチルから結晶化された生成物は231
〜232 ℃の融点を示す。¹ H-NMR(CDCl₃):0.90-1.30(4H,m, シクロプロピルCH₂),
1.40(3H,t,J=7Hz,CH₂CH₃),2.40(3H,s,CH₃),2.55-2.70(4
H,m, ピペラジンH),3.35-3.65(5H,m,ピペラジンH及びシ
クロプロピルCH),3.95(2H,ブロードs,NH₂),4.40(2H,q,J
=7Hz,CH₂CH₃),7.90(1H,s,H-5),8.45(1H,s,H-2)。

【０１００】d)化合物(40)：

【０１０１】

【化４４】 の調製 化合物(39)0.2g(0.0054 モル) をエタノール2.5ml とHC
l の6Nの溶液2.5 mlに溶解し、次いで12時間還流させ
る。冷却することにより、黄色の固体の沈殿を生じ、次
いでこれを真空ポンプにより回収する(0.120g)。エタノ
ール／水で結晶化した後、融点は300 ℃より高い。生成
物は６−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジンカルボン酸(40)のクロロヒド
レートからなる。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.05-1.32(4H,m, シクロプロピルC
H₂),2.85(3H,d,J=4.5Hz,CH₃),3.20-4.35(9H,m, ピペラ
ジンH 及びシクロプロピルCH),6.30-6.60(3H,m,NH₂及び
NHCH₃),7.70(1H,s,H-5),8.55(1H,s,H-2)。

【０１０２】実施例17 a)化合物(41)：

【０１０３】

【化４５】 の調製 化合物(39)0.3g(0.00080モル) を室温で１時間にわたっ
て酢酸3.6 ml及び無水酢酸1.2 mlと反応させる。次いで
その混合物を-5℃にし、更に無水酢酸1.05 mlを添加
し、次いで発煙硝酸0.375 ml及び無水酢酸0.75mlからな
る冷却したニトロ化混合物を滴下して添加する。その反
応を-5℃で１時間続け、次いで反応生成物を水及び氷に
注ぎ、アルカリ性にし、１回より多いCH₂Cl₂による抽出
にかける。抽出物を水洗し、ロータベーパー中で乾燥す
る。精製を、シリカゲルによるクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム中７％まで次第に増加する量のメタノ
ールの濃度で溶離することにより行う。こうしてエチル
６−アセトアミド−１−シクロプロピル−５−ニトロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジンカルボキシレ
ート(41)0.265gを得る。¹ H-NMR(CDCl₃):1.00-1.50(7H,m, シクロプロピルCH₂CH₃
及びCH₂),2.20(3H,s,CH₃),2.40(3H,s,COCH₃),2.45-2.70
(4H,m,ピペラジンH),3.35-3.80(1H,m,シクロプロピルC
H),3.80-4.05(4H,m, ピペラジンH),4.25(2H,q,J=7Hz,CH
₂CH₃),8.40(1H,s,H-2),8.80(1H,ブロードs,NH) 。

【０１０４】b)化合物(42)：

【０１０５】

【化４６】 の調製 実施例11d),e) と同様にして処理することにより、５，
６−ジアミノ−１−シクロプロピル−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジンカルボン酸(42)を得ることがで
きる。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:1.0-1.4(4H,m,シクロプロピルC
H₂),2.25(3H,d,N-CH₃),2.8-3.3(8H,m, ピペラジンCH₂),
3.7-3.9(1H,m,シクロプロピルCH),8.5(1H,s,H-2) 。 実施例18 a)化合物(43)：

【０１０６】

【化４７】 の調製 中間体化合物(3) から出発して、アミンとしてシクロプ
ロピルアミンに代えてｔ−ブチルアミンを使用して、実
施例１b),c) に記載された操作条件に従って処理するこ
とにより、エチル１−ter ブチル−７−クロロ−６−ニ
トロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボ
キシレート(43)を得ることができる。

【０１０７】C₁₆H₁₇ClN₂O₅としての分析（％）： 計算値C=54.47 H=4.86 N=7.94 Cl=10.05 実測値C=54.28 H=4.78 N=7.85 Cl=9.80 b)化合物(44)：

【０１０８】

【化４８】 の調製 中間体化合物(43)から出発して、アミンとしてＮ−メチ
ル−ピペラジンを使用して、実施例１d),e),f)に記載さ
れた操作条件に従って処理することにより、６−アミノ
−１−ter ブチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボ
ン酸(44)を得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:1.9(9H,s,t ブチル),2.45(3H,s,N-CH
₃),2.6-3.25(8H,m, ピペラジンCH₂),4.3(2H,ブロードs,
NH₂),7.5(1H,s,H-8),7.75(1H,s,H-5),8.95(1H,s,H-2)。

【０１０９】実施例19 中間体化合物(43)から出発して、アミンとしてピペラジ
ンを使用して、実施例１d),e),f)に記載された操作条件
に従って処理することにより、６−アミノ−１−ter ブ
チル−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリンカルボン酸(45)を得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:1.85(9H,s,terブチル),2.65-3.20(9
H,m, ピペラジンH 及びNH),4.2(2H, ブロードs,NH₂),7.
50(1H,s,H-8),7.75(1H,s,H-5),8.95(1H,s,H-2) 。 実施例20 中間体化合物(43)から出発して、アミンとしてチオモル
ホリンを使用して、実施例１d),e),f)に記載された操作
条件に従って処理することにより、６−アミノ−１−te
r ブチル−７−（１−チオモルホリニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸(46)を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:1.8(9H,s,t-ブチル),2.80-3.40(8
H,m, チオモルホリンH),5.6(2H,ブロードs,NH₂),7.70(1
H,s,H-5),7.85(1H,s,H-8),8.9(1H,s,H-2)。

【０１１０】実施例21 中間体化合物(43)から出発して、アミンとして１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して、実施例
１d),e),f)に記載された操作条件に従って処理すること
により、６−アミノ−１−ter ブチル−７−［２−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸(4
7)を得る。¹ H-NMR(CDCl₃) δ:1.7(9H,s,ter ブチル),2.85-4.40(6
H,m, イソキノリンCH₂),7.5(1H,s,H-8),7.8(1H,s,H-5),
8.95(1H,s,H-2) 。

【０１１１】実施例22 中間体化合物(43)から出発して、アミンとして１−（２
−ピリジル）−ピペラジンを使用して、実施例１d),e),
f)に記載された操作条件に従って処理することにより、
６−アミノ−１−ter ブチル−７−［４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリンカルボン酸(48)を得る。 ¹ H-NMR(CDCl₃) δ:1.9(9H,s,t-ブチル),3.15-3.85(8H,
m, ピペラジンCH₂),4.3(2H,ブロードs,NH₂),6.65-6.8(2
H,m,H-8及びピリジンH-5),7.5-7.6(2H,m,H-8 及びピリ
ジンH-3),7.8(1H,s,H-5),8.25(1H,dd,ピリジンH-6),8.9
5(1H,s,H-2) 。

【０１１２】実施例23 a)化合物(49)：

【０１１３】

【化４９】 の調製 中間体(3) から出発して、シクロプロピルアミンに代え
てｐ−フルオロ−アニリンを使用して、実施例１b),c)
に記載された操作条件に従って処理することにより、エ
チル１−（４−フルオロフェニル）−７−クロロ−６−
ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカル
ボキシレート(49)を得ることができる。 C₂₄H₁₂ClFN₂O₅ としての分析（％）： 計算値C 62.28 H 2.61 N 6.05 Cl 7.66 実測値C 61.95 H 2.55 N 6.00 Cl 7.46 b)化合物(50)：

【０１１４】

【化５０】 の調製 中間体化合物(49)から出発して、アミンとしてＮ−メチ
ル−ピペラジンを使用して、実施例12c),d),e)に記載さ
れた操作条件に従って処理することにより、６−アミノ
−１−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリンカルボン酸(50)を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:2.75(3H,s,N-CH₃),2.8-3.35(8H,m,
ピペラジンCH₂),6.45(1H,s,H-8),7.4-7.7(5H,m, 芳香族
H 及びH-5),8.5(1H,s,H-2)。

【０１１５】実施例24 中間体化合物(49)から出発して、アミンとしてチオモル
ホリンを使用して、実施例12c),d),e)に記載された操作
条件に従って処理することにより、６−アミノ−１−
（４−フルオロフェニル）−７−（１−チオモルホリニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボ
ン酸(51)を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:2.75-3.40(8H,m,チオモルホリン
H),6.40(1H,s,H-8),7.4-7.7(5H,m, 芳香族H 及びH-5),
8.5(1H,s,H-2)。

【０１１６】実施例25 中間体化合物(49)から出発して、アミンとして１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して、実施例
12c),d),e)に記載された操作条件に従って処理すること
により、６−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
７−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ニル）］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカ
ルボン酸(52)を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ:3.6-4.6(6H,m,イソキノリンCH₂),
6.50(1H,s,H-8),7.2-7.7(9H,m, 芳香族H 及びH-5),8.4
(1H,s,H-2)。

【０１１７】

【表１】

【０１１８】

【表２】 薬理試験 上記の実施例により調製された化合物をそれらの薬理学
上の特徴を評価するための試験に使用した。

【０１１９】抗菌活性に関して、下記の操作条件に従っ
て処理することにより最小阻止濃度(MIC) を測定した。

【０１２０】微生物 -80 ℃に凍結して保たれ、使用時にペプトン処理水で(1
〜2).10⁷cfu/mlの濃度まで希釈される既知の力価を有す
る試験微生物（５種のグラム陽性菌及び15種のグラム陰
性菌）の懸濁液を使用する。

【０１２１】生成物 本発明の生成物数mgを、2560μg/ml(64 μg/ml/ 皿) を
含むDMSO+NaOH(1N) 中の原液を調製するのに充分である
ように計量した。こうして調製した原液から、1.25μg/
mlの濃度まで12の連続希釈液(1:2) を調製した。

【０１２２】皿の調製 夫々の生成物の異なる希釈液0.5 mlを寒天培地(TSA)19.
5 mlを含む皿に分配し、50℃の温度で流動状態に保っ
た。わずかに攪拌した後、皿を固化させ、フード（層
流）下で乾燥させる。

【０１２３】MIC 試験の実施 MIC(最小阻止濃度) 試験を、夫々200 μl の細菌懸濁液
を含む36のウェルを有するステアーズ(Steers)マルチウ
ェル接種装置を使用することにより行った。

【０１２４】接種後、皿をサーモスタットに入れ、37℃
のインキュベーションの24時間後に調べた。

【０１２５】MIC は、微生物の目視できる成長を阻止す
る最小の生成物濃度( μg/ml) と定義される。

【０１２６】結果を表１に記録し、またそこに高い抗菌
活性を示す既知の薬剤であるルフルキサチン(RUFLUXACI
N)のMIC をブランクとして記録する。

【０１２７】高い抗菌活性に加えて、表１から分かるよ
うに、本発明の化合物はまた下記の重要な特徴を有す
る。それらは従来技術のキノロンに対して水中の大きな
溶解性を示し、しかもそれらは血液脳関門をかろうじて
通過するので、中枢神経系のレベルで低下された副作用
を生じる。

【０１２８】それらの特徴のため、本発明の６−アミノ
キノロンは、薬理学上許される賦形剤及び希釈剤と混合
して、有効投薬量の同化合物を含む医薬組成物の調製に
使用できる。

【０１２９】前記の組成物は細菌アエティオロジィ(aet
iology) に結びついた疾患の治療に治療上使用し得る。

【０１３０】

【表３】

【０１３１】

【表４】

【０１３２】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ 8829−4Ｃ ２１１ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ 401/12 ２１３ 8829−4Ｃ 471/04 １１４ Ａ 8829−4Ｃ (72)発明者 アルナルド フラヴォリーニ イタリア国、06080 エッセ スィスト （ペルジャ）、ストラダ グアルタレッラ ７／ディ (72)発明者 パトリツィア テルニ イタリア国、20146 ミラン、ヴィーア サッツァン ９ (72)発明者 ピエル ジュセッペ パジェッラ イタリア国、15050 フラツィオーネ カ トラリャ （アレッサンドリア）、イソラ サン アントニオ （無番地) (72)発明者 オリアナ タバッリーニ イタリア国、06100 ペルジャ、ヴィーア エウクビナ 48

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式(I) ： 【化１】 （式中、 ＸはCH、CCH₃、CF、Ｎであり、 Ｒ₁ はＨ、Ｆ、NH₂ であり、 Ｒ₂ は 【化２】 であり、 Ｒ₃ は 【化３】 ｔ−ブチル、 【化４】 である）を有する６−アミノキノロン。
2. 【請求項２】 抗菌性物質としての請求項１に記載の化
   合物の使用。
3. 【請求項３】 活性成分として有効量の請求項１に記載
   の化合物を少なくとも含むことを特徴とする抗菌性組成
   物。