JPH0748354A - 抗菌剤製造用の中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 （式中Ｌは弗素または塩素であり、ＸはＣＨ、ＣＦまた
はＮであり、Ｒ₁は水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまたは陽イオンであり、Ｒ₂は３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルである）を有する化合物ま
たはそれらの医薬上受容しうる酸付加塩。 【効果】 上記化合物は、抗菌剤製造用の中間体として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗菌剤として有用な式

【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＸおよびＺは後述の定義を有する）
を有する化合物またはそれらの医薬上受容しうる酸付加
塩を製造するための式

【０００２】

【化３】 （式中Ｌは弗素または塩素であり、ＸはＣＨ、ＣＦまた
はＮであり、Ｒ₁は水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまたは陽イオンであり、Ｒ₂は３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルである）を有する化合物ま
たはそれらの医薬上受容しうる酸付加塩に関する。

【０００３】米国特許第４,３４１,７８４号には一般式

【化４】 を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸
が公開されている。この化合物は抗菌活性を有すると記
載されている。

【０００４】「ザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（The Journal of Medicinal Chemistr
y）」第２３巻第１３５８頁（１９８０年）には構造式

【化５】 （式中

【化６】 はピロリジニルでありうる）を有するある種の置換キノ
リン−３−カルボン酸が公開されている。米国特許第
４,１４６,７１９号も参照されたい。これら化合物は抗
菌活性を有すると記載されている。

【０００５】ヨーロッパ特許出願第８１１０６７４７号
（公開番号第０４７,００５、１９８２年３月１０日公
開）には構造式

【化７】 （式中ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまたは
ピペリジンのような環状アミン置換基でありうる）を有
するある種のベンゾオキサジン誘導体が公開されてい
る。

【０００６】ある種の７−複素環置換１,８−ナフチリ
ジンは「ユーロ・ジェー・メド・ケム（Eur. J. Med. C
hem）−キミカ・セラポイチカ（Chimica Therapeutic
a）」第２９巻第２７頁（１９７７年）に記載されてい
る。米国特許第３,７５３,９９３号および同第３,９０
７,８０８号にはある種の７−ピリジル−キノリンが記
載されている。これらの文献にはこれら化合物が抗菌活
性を有することが教示されている。

【０００７】本発明はその第１番目の一般的な見地にお
いて構造式ＩおよびII

【化８】 を有する化合物およびそれらの医薬上受容しうる酸付加
塩または塩基塩に関する。ここで上式中Ｚは

【０００８】

【化９】 であり、ＸはＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ｎは１、２、
３または４であり、ｎ′は１、２、３または４（ここで
ｎ＋ｎ′は合計２、３、４または５である）であり、そ
してｎ″は０、１または２であり、Ｒ₁は水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキルまたは陽イオンであり、
Ｒ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、
ハロアルキルまたは２〜４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、Ｒ₃は水素、１〜４個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、Ｒ₄は水素、１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ
アルキル、トリフルオロエチル、またはＲ₇ＣＯ−（こ
こでＲ₇は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである）であ
り、Ｒ₅は水素または１〜３個の炭素原子を有するアル
キルでありＲ₆は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであるものとする。

【０００９】本発明の好ましい化合物はＺが

【化１０】 である化合物である。

【００１０】Ｚが、

【化１１】 である本発明化合物も好ましい。本発明の他の好ましい
化合物はＲ₁が水素である化合物またはその医薬上受容
しうる塩基塩例えば金属塩またはアミン塩である。本発
明の他の好ましい化合物はＲ₂がエチル、ビニル、２−
フルオロエチルまたはシクロプロピルである化合物であ
る。

【００１１】最も好ましい化合物はＸがＮまたはＣＦで
あり、Ｚが

【化１２】 であり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がエチル、ビニル、２−
フルオロエチルまたはシクロプロピルであり、ｎ″が０
または１でありそしてＲ₃が水素、メチル、エチル、１
−または２−プロピルである化合物またはその医薬上受
容しうる酸付加塩または塩基塩である。

【００１２】本発明による化合物の特に好ましいものを
あげれば次のとおりである。 ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３
−シクロプロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸、８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩、８−ア
ミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−（アミ
ノメチル）−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,
４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８−アミノ
−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（プロピ
ルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ
−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８−ア
ミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（２
−ヒドロキシエチル）−アミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸、

【００１３】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−〔３−〔（２−プロピルアミノ）−メチル〕−１
−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９−フルオロ−３
−メチル−１０−〔３−〔（２,２,２−トリフルオロエ
チル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ
ｅ〕〔１,４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、
８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−
〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−
〔２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄｅ〕〔１,４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−
〔７−（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノ
ン−２−イル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸、

【００１４】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−〔７−（７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノン−２−イル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−
６,８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸塩酸塩、１−エチル−５−アミノ−６,８−
ジフルオロ−７−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル）〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−６,
８−ジフルオロ−７−〔３−（アミノメチル）−１−ピ
ロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−６,８−
ジフルオロ−７−〔３−（プロピルアミノメチル）−１
−ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−６,
８−ジフルオロ−７−〔３−（２−プロピルアミノメチ
ル）−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸、

【００１５】１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフル
オロ−７−〔３−（シクロプロピルアミノ−メチル）−
１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−
６,８−ジフルオロ−７−〔２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕−ノン−２−イル〕−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ
−６,８−ジフルオロ−７−〔７−（７−メチル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１−
エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔７−
（７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２
−イル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフ
ルオロ−７−〔３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１−エチ
ル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３−
〔〔（２,２,２−トリフルオロ−エチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸、および５−アミノ−７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−１
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸。

【００１６】本発明はまた下記構造式

【化１３】 を有する化合物を基Ｚ（ここでＺは下記構造式

【００１７】

【化１４】 を有する化合物である）に相当するアミンと反応させる
ことからなる式

【００１８】

【化１５】 を有する化合物の製法にも関する、ここでこれら式中す
べての記号は式ＩおよびIIに定義されたとおりでありそ
してＬは離脱基好ましくは弗素または塩素である。

【００１９】本発明にはまた医薬上受容しうる担体と組
み合せた構造式Ｉを有する化合物および医薬上受容しう
るその塩の抗菌的に有効な量からなる医薬組成物が包含
される。本発明にはさらに前記定義された医薬組成物の
抗菌的に有効な量を細菌感染の治療を必要とする哺乳動
物に投与することからなるかかる治療を必要とする哺乳
動物の細菌感染治療法も包含される。

【００２０】構造式ＩまたはIIを有する本発明化合物は
構造式IVまたはＶを有する相当する化合物を所望の環状
アミンVIａまたはVIｂで処理することにより容易に製造
されうる。この反応には、化合物VIａまたはVIｂのアル
キルアミン置換基は、所望の場合は、その置換基を反応
条件に対して実質上不活性となす基により保護されう
る。従って、例えば、以下のような保護基が用いられう
る、すなわち、カルボキシルアシル基例えばホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニ
ル基例えばエトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニ
ル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨ
ードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル基
例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル；シリル基
例えばトリメチルシリル；およびトリチル、テトラヒド
ロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェ
ニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トル
エンスルホニルおよびベンジルのような基すべてが使用
されうる。保護基は化合物IVまたはＶと化合物VIａまた
はVIｂとの反応後所望の場合は当業者に知られた操作に
より除去されうる。例えば、エトキシカルボニル基は酸
または塩基加水分解により除去されそしてトリチル基は
水素添加分解により除去されうる。

【００２１】構造式IVまたはＶを有する化合物と適当に
保護された式VIａまたはVIｂの化合物との反応は溶媒を
用いてまたは用いずして、好ましくは高められた温度で
反応が実質上完結するに充分な時間遂行されうる。この
反応は好ましくは酸受容体例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第三アミン例
えばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在
下に実施される。あるいはまた式VIの化合物の過剰が酸
受容体として利用されることもできる。この反応の好都
合な溶媒は非反応性溶媒例えばアセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリ
ン、水等である。溶媒混合物も使用されうる。好都合な
反応温度は約２０℃〜約１５０℃である。温度が高けれ
ば高いほど通常反応時間は短かくて済む。保護基Ｒ₄の
除去は生成物ＩまたはIIの単離前または後のいずれかに
て行われうる。あるいはまた、保護基Ｒ₄は除去される
必要がない。

【００２２】構造式IVおよびＶを有する出発化合物はこ
の技術分野で知られているか、または新規な場合は、知
られた出発物質から標準的操作またはその変形により調
製されうる。すなわち下記化合物が文献中に記載されて
いる。

【化１６】

【００２３】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は２,３,４,５−テトラフルオロ−安息香酸か
ら出発して一連の反応により調製されうる。２,３,４,
５−テトラフルオロ安息香酸のナトリウム塩をオキサリ
ルクロライドと反応させそして生成物をマグネシウム末
の存在下にマロン酸ジエチルと縮合させて加水分解する
と２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステルが得られる。次にこの化合物をオルト蟻酸トリ
エチルおよび無水酢酸、続いてシクロプロピルアミンで
処理して２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエス
テルとなし、次にこのものを水素化ナトリウムで閉環さ
せそして加水分解して所望の中間体となす。

【００２４】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸は４−（６−クロロ−３−ニト
ロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステルから出発して一連の反応により調製されう
る。中間体１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸は硝酸および硫
酸の混合物を用いて７−ヒドロキシ誘導体に変換でき、
次にこれはオキシ塩化燐で処理することにより塩素によ
り置換されて所望の中間体を生ずる。前記Ｎ−シクロプ
ロピル中間体の２種類の合成は製造例中に記載される。
次に前記した出発物質を硝酸カリウムおよび硫酸を用い
てニトロ化続いて炭素上のパラジウム触媒を用いて接触
水素添加することにより式Ｖを有する出発物質に変換し
うる。

【００２５】式IVの化合物は３,４,５,６−テトラフル
オロアントラニル酸から出発し一連の反応により製造さ
れうる。この酸を無水酢酸および酢酸と反応させて２−
アセチルアミノ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香
酸を形成させる。この化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド触媒の存在下にオキサリルクロライドおよびジク
ロロメタンと反応させて２−アセチルアミノ−３,４,
５,６−テトラフルオロベンゾイルクロライドを形成さ
せる。この生成物をｎ−ブチルリチウムおよびマロン酸
半エステルで処理して２−アセチルアミノ−３,４,５,
６−テトラフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エ
チルエステルを形成させる。この生成物は３工程反応に
より５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルに変換されうる。
２−アセチルアミノ−３,４,５,６−テトラフルオロ−
β−オキソベンゼン−プロパン酸エチルエステルをはじ
めにオルト蟻酸トリエチルおよび無水酢酸で処理する。
溶媒を除去したのち残留物をｔ−ブタノール中のシクロ
プロピルアミンの溶液で処理する。反応完結後ｔ−ブタ
ノール中のカリウム第三ブトキサイドの溶液を加える。
得られる生成物は５−アセチルアミノ−１−シクロプロ
ピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルで
ある。このエステルを加水分解すると１−シクロプロピ
ル−５−アミノ−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が形成さ
れうる。

【００２６】式IVを有する化合物への代替経路は２−ニ
トロ−３,４,５,６−テトラフルオロベンゾイルクロラ
イドを用いて開始される。この出発物質をｎ−ブチルリ
チウムおよびマロン酸半エステルで処理して２−ニトロ
−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼ
ンプロパン酸エチルエステルを形成させる。この生成物
は３工程反応により５−ニトロ−１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルに変換さ
れうる。出発物質をはじめにオルト蟻酸トリエチルそし
て次に第三ブチルアルコール中のシクロプロピルアミン
で処理する。この生成物をカリウム第三ブトキサイドを
用いて閉環させて５−ニトロ−１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させ
る。この生成物を水素添加して対応する５−アミノ化合
物を形成させる。次にこれを加水分解して１−シクロプ
ロピル−５−アミノ−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を形
成させる。

【００２７】構造式VIａまたはVIｂを有する本発明で使
用される化合物は既知化合物であるかまたはそれらは知
られた出発物質から標準的操作によるかまたはその変形
により調製されうる。例えば、構造式Ｄ

【化１７】 を有する３−ピロリジンメタンアミンは知られた出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレートＡ〔「ジェー・オルグ
・ケム（J. Org. Chem.）」第２６巻第１５１９頁（１
９６１年）〕から下記反応順序により容易に調製されう
る。

【００２８】

【化１８】 Ｒ₃が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメタ
ンアミンは「ジェー・オルグ・ケム（J. Org. Che
m.）」第２６巻第４９５５頁（１９６１年）に報告され
ている。

【００２９】すなわち化合物ＡはＲ₃ＮＨ₂で処理するこ
とにより相当するアミドＢに変換されうる。例えば、メ
チルアルコールのようなアルカノール中のエチルアミン
の飽和溶液が用いられうる。次にジアミドＢが還元され
て相当するジアミンＣを生成しうる。この還元は例えば
テトラヒドロフランのような好都合な溶媒中で水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて実施されうる。次に化合物
Ｃは例えば水素および炭素上の２０％パラジウム触媒を
用いて脱ベンジル化されてジアミンＤを生成しうる。あ
るいはまた、ＣにおいてＲ＝Ｈである場合は、第一アミ
ン官能基は前記定義された基Ｒ₄で保護されうる。例え
ば、第一アミン官能基はよく知られた操作によりアセチ
ルクロライドのようなアシルハライドでアシル化されう
る。Ｃの第一アミン官能基はまたメチレンクロライドの
ような好都合な溶媒中で１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデス−７−エンのような強塩基の存在下に
クロロ蟻酸エチルで処理することによりエチルエステル
のようなカルバメートエステルにも変換されうる。次に
ベンジル基は例えば化合物Ｃについて記載されたように
して除去されて、それにより化合物Ｄ（式中Ｒは−ＣＯ
₂Ｅｔである）が生成され、このものはVIａまたはVIｂ
型の化合物に変換されたのち構造式IVまたはＶを有する
化合物との反応により構造式ＩまたはIIを有する相当す
る化合物を生成しうる。−ＣＯ₂Ｅｔ基は標準的操作に
より除去されうる。同様に構造式VIｂにより表わされる
スピロアミノ化合物も知られた出発物質３−エトキシカ
ルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエス
テル〔「ジェー・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）」第
４６巻第２７５７頁（１９８１年）〕から下記反応順序
により容易に調製されうる。

【００３０】

【化１９】 Ｒ₃がＨである化合物２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノ
ナンは前記文献中に記載されている。従って化合物Ｅは
Ｒ₃ＮＨ₂、例えばメチルアミンと水中で処理することに
より相当するアミドＦに変換され続いて水素化ナトリウ
ムおよびベンジルクロライドを用いて実施されうるベン
ジル化によりＧを生成しうる。ジアミンＨへの還元はリ
チウムアルミニウム水素化物を用いてなされうる。例え
ば、水素および炭素上の２０％パラジウム触媒を用いて
次に脱ベンジル化するとジアミンＪが得られる。

【００３１】本発明化合物はハイフェッツ（Heifetz）
氏他の「アンチミクロ・エージェンツ・アンド・ケモス
（Antimicr. Agents ＆ Chemoth.）」第６巻第１２４頁
（１９７４年）に記載された微量滴定希釈法により試験
した場合に抗菌活性を示す。本発明化合物は医薬上受容
しうる酸付加塩および／または塩基塩のいずれも形成し
うる。塩基塩はアルカリおよびアルカリ土類金属または
有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成され
る。陽イオンとして使用される金属の例はナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当な
アミンの例はＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン
である。

【００３２】医薬上受容しうる酸付加塩は有機および無
機酸を用いて形成される。塩形成に適当な酸の例は、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サ
リチル酸、りんご酸、グルコン酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等
である。塩は遊離塩基形態物をモノまたはジ等の塩を形
成させるに充分な量の所望の酸と常法により接触させる
ことにより調製される。遊離塩基形態物は塩形態物を塩
基で処理することにより再生されうる。例えば、塩基の
希水溶液が用いられうる。水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希水溶液が
この目的に適当である。遊離塩基形態物は極性溶媒中に
おける溶解度のようなある種の物理的性質においてそれ
らのそれぞれの塩形態物とは幾分相異するが、しかし他
方塩は本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩
基形態物と等価である。Ｒ′が水素である場合に過剰の
塩基を使用すると相当する塩基性塩が得られる。

【００３３】本発明の化合物は溶媒和されてない形態の
みならず水和された形態を含む溶媒和された形態でも存
在しうる。一般に、水和された形態等を含む溶媒和され
た形態は本発明の目的にとって溶媒和されてない形態と
等価である。本発明により意図されるアルキル基には別
に３個より多いと記載されている場合以外は１〜約３個
の炭素原子を有する直鎖および分枝状炭素鎖のいずれも
包含される。かかる基の代表的なものはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等である。本発明により意
図されるシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような
３〜６個の炭素原子を有するものが包含される。

【００３４】本発明により意図されるアルコキシ基には
別に断わりなければ１〜約６個の炭素原子を有する直鎖
および分枝状炭素鎖のいずれも包含される。かかる基の
代表的なものはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、第三ブトキシ、ヘキソキシ等である。ハロ
アルキルなる用語は２〜４個の炭素原子を有するハロゲ
ン置換された直鎖および分枝状炭素鎖を包含することが
意図される。当業者はハロゲン置換基が鎖のα−炭素原
子上に存在しえないことを認識しよう。かかる基の代表
例をあげればβ−フルオロエチル、β−クロロエチル、
β,β−ジクロロエチル、β−クロロプロピル、β−ク
ロロ−２−プロピル、γ−ヨードブチル等である。ハロ
ゲンなる用語は別に記載がなければ弗素、塩素、臭素お
よび沃素を包含することが意図される。

【００３５】本発明のある種の化合物は光学活性形態で
存在しうる。純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならび
にラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明により意
図される。さらに不斉炭素原子がアルキル基のような置
換基中に存在しうる。かかる異性体すべてならびにそれ
らの混合物が本発明に包含されることが意図される。本
発明化合物は多種類の経口および非経口投薬形態にて調
製および投与されうる。下記の投薬形態物には活性成分
として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬
上受容しうる塩が包含されうることは当業者は明らかで
あろう。

【００３６】本発明に記載された化合物から医薬組成物
を調製するには、不活性な医薬上受容しうる担体は固形
または液状であることができる。固形製剤には粉剤、錠
剤、分散しうる顆粒、カプセル、カシエーおよび坐薬が
包含される。固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤
滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し
うる１種類またはそれ以上の物質でありうる。これはカ
プセル化物質であることもできる。粉剤においては、担
体は微細に分割された固形物で、このものが微細に分割
された活性化合物と混合される。錠剤においては活性化
合物は必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合
されそして所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤お
よび錠剤は活性成分５または１０〜約７０％を含有する
のが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチ
ン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「製剤」なる
用語は活性成分（他の担体を伴ってまたは伴わずして）
が担体により包囲され、従って担体が活性成分と共にあ
るカプセルを提供する担体としてのカプセル化物質を伴
う活性化合物の製剤を包含することが意図される。同様
に、カシエーも包含される。錠剤、粉剤、カシエーおよ
びカプセルは経口投与に適した固形投薬形態物として使
用されうる。

【００３７】液状形製剤には溶液、懸濁液および乳濁液
が包含される。例をあげれば非経口注射用の水または水
−プロピレングリコール溶液があげられうる。かかる溶
液は生物学的系統に受容されうるように調製される（等
張性、pH等）。液体製剤はまたポリエチレングリコール
水溶液中における溶液においても製剤化されうる。経口
使用に適当な水溶液は活性成分を水中に溶解させそして
所望に応じ適当な着色剤、フレーバー、安定剤および濃
厚化剤を添加することにより調製されうる。経口使用に
適当な水性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な
物質、すなわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび
他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調
製されうる。

【００３８】医薬製剤は単位投薬形態であるのが好まし
い。かかる形態においては、製剤は適当量の活性成分を
含有する単位量に小分けされる。単位投薬形態物は分離
した量の製剤例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バ
イアルまたはアンプル中における粉末を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位投薬形態物はまたカ
プセル、カシエー、錠剤それ自身であるかまたは任意の
これら包装された形態物の適当な数でありうる。製剤の
単位薬量中における活性化合物量は個々の適用および活
性成分の効力に応じ１mg〜１００mgの間を変動しうるか
またはその間に調整されうる。

【００３９】細菌感染治療用薬剤として治療上使用する
には本発明の医薬方法において使用される化合物は一日
当り約３mg〜約４０mg／kgの初期量で投与される。約６
mg〜約１４mg／kgの一日量範囲が好ましい。しかしなが
ら薬用量は患者の要求、処置される状態の重さおよび用
いられる化合物に応じ変動されうる。個々の状況にとっ
て適正な薬用量の判定は専門家の技術範囲内である。一
般に、治療はその化合物の至適量より少ない比較的少量
を用いて開始される。然るのち薬用量をその状況の下で
の至適効果が達成されるまで少しずつ増量する。便宜
上、所望ならば総一日量を分割しそして一日の間に分け
て投与することもできる。本発明化合物の好ましい製法
を下記実施例により説明するが本発明はそれらに限定さ
れるものではない。

【００４０】出発物質の製造 例 Ａ１−エテニル−６,７,８−トリフルオロ−１,８−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルをジブロモ
エタンで処理して１−エテニル−６,７,８−トリフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エステルを得た。融点１３４〜１３５℃。ついで
これを塩酸で加水分解して１−エテニル−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。融点１８６〜１８７℃。

【００４１】例 Ｂ６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 同様の方法で６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸に変換した。融点２０７〜２１１℃。

【００４２】例 ＣＮ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド １００ｇ（０.４３モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
〔「ジェー・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）」２６，
１５１９（１９６１）〕、５００mlのメタノールおよび
１００ｇ（３.２モル）のメチルアミンからなる混合物
を１６時間圧力反応器中において１００℃に加熱した。
この反応混合物を冷却しついでアンモニアおよびメタノ
ールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン中に
とりそして１Ｎ水酸化ナトリウム１００mlずつを用い３
回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒を減圧下に除去して８８.３ｇのＮ−メチル−５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミドを白色固体として得た。融点８２.５〜８３.０
℃。 元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂として） 計算値：Ｃ ６７.２２％ Ｈ ６.９４％ Ｎ １
２.０６％ 実測値：Ｃ ６６.９８％ Ｈ ６.６９％ Ｎ １
２.０２％ この物質は次の工程で使用された。

【００４３】Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミン 窒素の下、１０００mlのテトラヒドロフラン中の３７.
４ｇ（１.００モル）の水素化アルミニウムリチウムの
懸濁液にテトラヒドロフラン中における８８.３ｇ（０.
３８０モル）のＮ−メチル−５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドの溶液を滴
下した。ついでこの反応混合物を一夜還流させた。反応
フラスコを氷浴中で冷却し、ついで３７.４mlの水、３
７.４mlの１５％水酸化ナトリウムおよび１１２.２mlの
水を加えた。沈殿した固体を濾過しついで熱エタノール
で洗浄した。合一した濾液を濃縮し、ついでジクロロメ
タンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させそ
して溶媒を減圧下に蒸発させて６８.７ｇのＮ−メチル
−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミ
ンを油状物として得た。この物質はそれ以上精製するこ
となく次工程で使用された。

【００４４】Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン ６７.３ｇ（０.３２モル）のＮ−メチル−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、３ｇの２０
％Ｐｄ／Ｃおよび６００mlのメタノールからなる混合物
を水素雰囲気の下約４.５×１０⁵Ｐａおよび室温で１８
時間振盪した。さらに３ｇの２０％Ｐｄ／Ｃを加えそし
て水素添加を６.５時間続けた。さらに３.０ｇの２０％
Ｐｄ／Ｃを加えそして水素添加をさらに４.５時間続け
た。触媒を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物
を真空蒸留（７２〜７６℃、１０.５mmHg）して８.３２
ｇのＮ−メチル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。

【００４５】例 ＤＮ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド ２００ｇ（０.８６モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）ピロリジンカルボキシレート〔「ジ
ェー・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）」２６，１５１
９（１９６１）〕、１０００mlのメタノールおよび２０
０ｇ（４.４モル）のエチルアミンからなる混合物を１
７.２時間圧力反応器中１００℃に加熱した。この反応
混合物を冷却し、過剰のエチルアミンおよびエタノール
を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン中にとり
そして１Ｎ水酸化ナトリウム１５０mlずつを用い３回洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
減圧下に除去して１０４.６ｇのＮ−エチル−５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキ
サミドを白色固体として得た。融点９７〜９９℃。この
物質は次の工程で使用された。

【００４６】Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミン 窒素下、８００mlのテトラヒドロフラン中の１０８.８
ｇ（２.８６モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液に６００mlのテトラヒドロフラン中における１９
４.５ｇ（０.７９モル）のＮ−エチル−５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
の溶液を滴下した。ついでこの反応混合物を４時間還流
した。反応フラスコを氷浴中で冷却しそして１０８mlの
水、１０８mlの１５％水酸化ナトリウムおよび３２４ml
の水を加えた。沈殿した固体を濾過しそして熱エタノー
ルで洗浄した。合一した濾液を濃縮しついでジクロロメ
タンに溶解させ、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
そして溶媒を減圧下に蒸発させて１５１.９ｇのＮ−エ
チル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタン
アミンを油状物として得た。この物質はそれ以上精製す
ることなく次の工程で使用された。

【００４７】Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン １５１.６ｇ（０.６９モル）のＮ−エチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、５ｇの２
０％Ｐｄ／Ｃおよび１１００mlのエタノールからなる混
合物を約４.５×１０⁵Ｐａの水素雰囲気の下室温で２
１.６時間振盪した。さらに５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃを加
えそして水素添加を２４時間続けた。触媒を濾過し、濾
液を減圧下に蒸発させた。残留物を真空蒸留（８８〜９
１℃、１１.５mmHg）して６６.０ｇのＮ−エチル−３−
ピロリジンメタンアミンを得た。

【００４８】例 ＥＮ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジ
ンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミ
ド １５０mlのテトラヒドロフラン中の２１.９ｇ（０.１０
モル）のメチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）
−３−ピロリジンカルボキシレートの混合物を窒素の
下、氷浴中０℃に冷却しそしてこれに２４.３ｇ（０.１
５モル）のカルボニルジイミダゾールを加えた。この反
応混合物を３０分間０℃でついで３０分間室温で撹拌し
た。１３.６ｇ(０.１０モル)の２,２,２−トリフルオロ
エチルアミン塩酸塩、１５.２ｇ（０.１０モル）の１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデス−７−エンお
よび１００mlのテトラヒドロフランからなる溶液を加え
た。この反応混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を減圧
下に除去した。残留物をジクロロメタン中にとりそして
飽和炭酸水素ナトリウム１５０mlずつを用い３回洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させついで溶媒を
減圧下に除去した。生成物をシリカゲル上酢酸エチルを
用いカラムクロマトグラフィーにより精製して８.５０
ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,
２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミドを得た。融点１１０〜１１２℃。この物質は次
の工程で使用された。

【００４９】１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン １００mlのテトラヒドロフラン中の８.５０ｇ（２８.３
モル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−
(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−ピロリジンカル
ボキサミドの混合物を５０mlのテトラヒドロフラン中に
おける３.２２ｇ（８４.９ミリモル）の水素化アルミニ
ウムリチウムに滴下した。この反応混合物を２時間還流
しついで一夜室温で撹拌した。この反応混合物を氷浴中
で冷却しそして３.２mlの水、３.２mlの１５％水酸化ナ
トリウムおよび９.６mlの水を加えた。沈殿した塩を濾
過しそして熱エタノールで洗浄した。合一した濾液を減
圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中にとり、濾
過しそして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下に除去して７.１５ｇの１−(フェニルメチル）−Ｎ−
(２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメ
タンアミンを得た。この物質はそれ以上精製することな
く次の工程で使用された。

【００５０】Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタンアミン ７.１５ｇ（２６.３ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピ
ロリジンメタンアミン、１００mlのメタノールおよび
０.７ｇの２０％Ｐｄ／Ｃからなる混合物を約４.５×１
０⁵Ｐａの水素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒
を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を真空蒸
留（６３〜６５℃、２.８mmHg）して２.５５ｇのＮ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメ
タンアミンを得た。

【００５１】例 ＦＮ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンカルボキサミド １５０mlのアセトニトリル中における１０.９ｇ（５０
ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボン酸の溶液に９.７３ｇ（６０ミリ
モル）の１,１′−カルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷
却しついで４.１３ｇ（７０ミリモル）のｎ−プロピル
アミンで処理した。２時間撹拌後、溶媒を真空中で除去
し、残留物をエーテルと水との間に分配した。有機層を
水および１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過しついで真空中で蒸発させて１２.０ｇの５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−
ピロリジンカルボキサミドを得た。融点８６〜８７℃。

【００５２】１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンメタンアミン １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.２ｇ
（０.２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に１２.０ｇ（４５.６ミリモル）の固体、５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンカルボキサミドを滴下した。添加完了後この反応混合
物を室温で１８時間ついで還流下に２時間撹拌した。室
温に冷却後混合物に８mlの水、８mlの１５％水酸化ナト
リウム水溶液および２４mlの水を順次滴下処理し、最後
者を滴下してゆくと顆粒状沈殿が得られた。この固体を
濾別し、テトラヒドロフランで洗浄しそして濾液を真空
中で蒸発させて９.６ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ
−プロピル−３−ピロリジンメタンアミンを重質のシロ
ップ状物質として得た。この物質は精製することなく次
の工程のために使用された。

【００５３】Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン １４.０ｇ（６０.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン、
１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０mlのメタノール
からなる混合物を約４.５×１０⁵Ｐａの水素雰囲気中室
温で２４時間振盪させた。セライトで濾過することによ
り触媒を除去し、濾液を濃縮しついで真空蒸留して７.
１ｇのＮ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミンを得
た。沸点４９〜５０℃／０.２５mm。

【００５４】例 ＧＮ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド １５０mlのアセトニトリル中における１６.４ｇ（７５
ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボン酸の溶液に１３.８ｇ（８５ミリ
モル）の１,１′−カルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷
却しついで４.８５ｇ（８５ミリモル）のシクロプロピ
ルアミンで処理した。この反応混合物を１８時間室温で
撹拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留物をクロロホ
ルムと水との間に分配した。有機層を水および１Ｎ塩酸
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しついで
真空中で蒸発させて１８.３ｇの５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジン
カルボキサミドを得た。融点９４〜９６℃。

【００５５】１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンメタンアミン １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.２ｇ
（０.２０モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に１８.０ｇ（７０.０ミリモル）の固形５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンカルボキサミドを滴下した。添加完了後この反
応混合物を室温で１８時間ついで還流下に２時間撹拌し
た。室温に冷却後この混合物を８mlの水、８mlの１５％
水酸化ナトリウム水溶液および２４mlの水で順次滴下処
理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿が得られた。
この固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗
浄しついで濾液を真空中で蒸発させて１６.０ｇの１−
（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリ
ジンメタンアミンを重量のある油状物として得た。これ
は精製することなく次の工程に使用された。

【００５６】Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタ
ンアミン １３.６ｇ（５９.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン、０.５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０mlのメタノ
ールからなる混合物を約４.５×１０⁵Ｐａの水素雰囲気
中室温で２４時間振盪した。触媒はセライトを通して濾
過することにより除去し、濾液を濃縮しついで真空蒸留
して６.３ｇのＮ−シクロプロピル−３−ピロリジンメ
タンアミンを得た。沸点８８〜９０°／１３mm。

【００５７】例 ＨＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミド １５０mlのアセトニトリル中における１６.４ｇ（７５.
０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボン酸の溶液に１３.８ｇ（８５.０
ミリモル）の１,１′−カルボニルジイミダゾールを加
えた。この反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に
冷却しついで５.０ｇ（８５ミリモル）のイソプロピル
アミンで処理した。この反応混合物を１８時間室温で撹
拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留物をクロロホル
ムと水との間に分配した。有機層を水および１Ｎ塩酸で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させついで真空中で蒸
発させて１８.６ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンカルボキ
サミドを得た。融点１２２〜１２４℃。

【００５８】１−(フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンメタンアミン １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.２ｇ
（０.２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に１８.３ｇ（７０.０ミリモル）の固形、５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンカルボキサミドを分けて加えた。添加完了後
この反応混合物を１８時間室温で撹拌しついで２時間還
流した。室温に冷却後、混合物を８mlの水、８mlの１５
％水酸化ナトリウム水溶液および２４mlの水で順次滴下
処理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿が得られ
た。この固体を濾過により除去し、テトラヒドロフラン
で洗浄しついで濾液を真空中で蒸発させて１５.６ｇの
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンメタンアミンを重質のシロップ状物質として
得た。この物質は精製せずに次の工程に使用された。

【００５９】Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タンアミン １３.４ｇ（５８.０ミリモル）の１−フェニルメチル−
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン、
１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１３０mlのメタノール
からなる混合物を約４.５×１０⁵Ｐａの水素雰囲気中室
温で２４時間振盪した。触媒はセライトを通しての濾過
により除去し、濾液は濃縮しついで真空蒸留して６.３
ｇのＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミ
ンを得た。沸点５８〜６０℃／３.５mm。

【００６０】例 Ｉ１,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート １,１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメート ７７.０ｇ（０.４４モル）の３−アミノ−１−（フェニ
ルメチル）ピロリジン〔「ジェー・メド・ケム（J. Me
d. Chem.）」２４，１２２９（１９８１）〕、４４０ml
（０.４４モル）の１.０Ｎ水酸化ナトリウムおよび６０
０mlの第３級ブチルアルコールからなる溶液を９８.２
ｇ（０.４５モル）のジ第３級ブチルジカルバメートで
少しずつ処理した。この反応混合物を１８時間室温で撹
拌しついで溶媒を真空中で除去した。残留物をエーテル
と水との間に分配した。水層をエーテルで再抽出し、各
エーテル層を一緒にしそしてそれを水洗し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄で）、濾過しついで蒸気浴上で蒸発させ、
エーテルを石油エーテルで置き換えた。生成した結晶を
濾過によりとり出し、エーテル／石油エーテル（１：
１）で洗浄しついで真空中で乾燥させて８４.８ｇの１,
１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジニル〕カルバメートを得た。融点１１４〜１１５
°。濾液を濃縮することによりさらに生成物（１６.７
ｇ）が得られた。

【００６１】１,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメート １０１.５ｇ（０.３７モル）の１,１−ジメチルエチル
〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕カルバ
メート、５.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１リットルの
テトラヒドロフランからなる混合物を約５０psiの水素
雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒はセライトを通
して濾過することにより除去し、濾液は真空中で濃縮し
て６.８ｇの１,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメートを得た。これは放置すると固化しそし
て以後の工程に使用するのに十分な純度を有していた。

【００６２】例 Ｊ２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド ４６.７ｇ（０.２モル）のメチル−５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
〔「ジェー・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）」２６，
１５１９（１９６１）〕、３６.７ｇ（０.６モル）の２
−アミノエタノールおよび５００mlのメタノールからな
る混合物を一夜還流した。この反応混合物を室温に冷却
し、溶媒を減圧で除去した。残留物をジクロロメタン中
にとりついで１Ｎ水酸化ナトリウム１００mlずつを用い
３回抽出した。その水層をとり、pH５にし、１５０mlず
つのジクロロメタンで３回抽出しついでpH８にしそして
再び１５０mlずつのジクロロメタンで３回抽出した。そ
の水層を減圧下に濃縮し、生成するスラリーをジクロロ
メタン中で撹拌した。塩は濾去した。有機層を一緒に
し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させそして溶媒を減
圧下に除去して４７.９ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキサミドを油状物として得た。これは精製
することなく次の工程で使用された。

【００６３】２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール ２００mlのテトラヒドロフラン中における４６.６ｇ
（０.１８モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミドの混合物を１５０mlのテトラヒドロフラン
中における２０.２５ｇ（０.５３４モル）の水素化アル
ミニウムリチウムのスラリーに滴下した。この反応混合
物を３時間還流しついで氷浴中で冷却した。その後２０
mlの水、２０mlの１５％水酸化ナトリウムついで６０ml
の水を加えて後処理を実施した。この反応混合物を濾過
し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液を減圧で濃縮
し、残留物をジクロロメタン中にとり、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させそして溶媒を減圧下に除去して３２.３１
ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ニル〕メチル〕アミノ〕エタノールを油状物として得
た。この物質は精製することなく次の工程で使用され
た。

【００６４】２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノール ３２.３ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール、３３０ml
のメタノールおよび３ｇの２０％Ｐｄ／Ｃからなる混合
物を約４.５×１０⁵Ｐａの水素雰囲気中室温で１８時間
振盪した。ついで溶媒を減圧下に除去した。残留物を真
空蒸留（沸点１２９〜１３１℃、１.５mmHg）して１１.
４３ｇの２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エ
タノールを得た。

【００６５】例 Ｋ２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩
酸塩 ２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−
１,３,８−トリオン ４０mlの４０％メチルアミン水溶液中における２０.３
ｇ（０.０８４モル）の３−エトキシカルボニル−５−
オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔「ジェー
・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）」４６、２７５７
（１９８１）〕の溶液を一夜室温で撹拌しついで油浴中
に入れ、３０分かかって徐々に２２０℃まで加熱して揮
発物質を開いたフラスコから蒸留させた。粗生成物をエ
タノールから結晶化させて１２.６ｇの２−メチル−２,
７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオ
ンを得た。融点２０１〜２０４℃。 元素分析値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ５２.７４％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １
５.３８％ 実測値：Ｃ ５２.８７％ Ｈ ５.６０％ Ｎ １
５.２５％

【００６６】７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン 窒素雰囲気下において、あらかじめトルエンで２回洗浄
されそして１０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドでお
おわれた水素化ナトリウムの５０％油性懸濁液０.０５
ｇ（１０.４ミリモル）に２０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中における１.８２ｇ（１０ミリモル）の２−
メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,
８−トリオンの溶液を徐々に加えた。これを１時間撹拌
後１.４０ｇ（１１ミリモル）のベンジルクロライドを
加えついで室温で一夜撹拌を続けた。真空中で少量とな
るまで濃縮した後にその残留物を４０mlの水で希釈しつ
いでジクロロメタンで２回抽出した。有機相を一緒に
し、それを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させついで
蒸発させて固形物を得た。トルエン：ヘキサンから結晶
化させて１.７４ｇの７−ベンジル−２−メチル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン
を得た。融点１５７〜１５８℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ６６.１６％ Ｈ ５.９２％ Ｎ １
０.２７％ 実測値：Ｃ ６６.４５％ Ｈ ５.７９％ Ｎ １
０.０９％

【００６７】７−フェニルメチル−２−メチル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 ５０mlのテトラヒドロフラン中における１.３６ｇ（５.
０ミリモル）の７−フェニルメチル−２−メチル−２,
７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオ
ンの溶液を３０mlのテトラヒドロフラン中における０.
９５ｇ（２５ミリモル）の水素化アルミニウムリチウム
の懸濁液に滴加した。この混合物を室温で一夜撹拌し、
１時間還流し、冷却しついで０.９５mlの水、０.９５ml
の１５％水酸化ナトリウム溶液および２.８mlの水を滴
下処理した。無機固形物を濾過により除去した後濾液を
真空中で濃縮してシロップ状物質を得、これをイソプロ
パノールに溶解しついでイソプロパノール中における６
Ｎ塩化水素の過剰で処理した。これを結晶化させると
０.９７ｇの表題化合物が得られた。融点２３３〜２３
４℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ 59.40％ Ｈ 7.98％ Ｎ 9.24％ Ｃ
ｌ 23.38％ 実測値：Ｃ 59.37％ Ｈ 7.98％ Ｎ 9.03％ Ｃ
ｌ 23.09％

【００６８】２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 １５０mlのメタノール中における７−ベンジル−２−メ
チル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の
溶液を１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用い４.５×１０
⁵Ｐａにおいて２日間水素化した。濾過後、濾液を濃縮
して濃いシロップ状物質を得、このものはアセトニトリ
ルを添加すると結晶化して、１１.５ｇの２−メチル−
２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩を生成
し、このものは１６４℃で軟化しそして１６８〜１７０
℃で融解した。 元素分析値（Ｃ₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ 45.08％ Ｈ 8.51％ Ｎ 13.15％ Ｃｌ
33.27％ 実測値：Ｃ 45.24％ Ｈ 8.77％ Ｎ 13.18％ Ｃｌ
33.26％

【００６９】例 Ｌ２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩
酸塩 ２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−
１,３,８−トリオン 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中における２４.３ｇ（０.
１０ミリモル）の３−エトキシカルボニル−５−オキソ
−３−ピロリジン酢酸エチルエステルの懸濁液を室温で
３時間撹拌し、希塩酸で酸性にしついで真空中で蒸発乾
固させた。生成物である３−カルボキシ−５−オキソ−
３−ピロリジン酢酸をイソプロピルアルコール中にと
り、濾過により不溶の塩化ナトリウムから分離し、濃縮
してシロップ状物質を得ついで１００mlの７０％エチル
アミンに溶解した。この溶液を油浴中で徐々に２３０℃
まで加熱して揮発性物質を蒸留させついで１０分間２３
０〜２４０℃に維持した。これを冷却後生成物をイソプ
ロピルアルコールから結晶化させて１０.１ｇの２−エ
チル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８
−トリオンを得た。融点１６８〜１６９℃。 元素分析値（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ５５.０９％ Ｈ ６.１７％ Ｎ １
４.２８％ 実測値：Ｃ ５５.０３％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １
４.０１％

【００７０】２−エチル−７−ベンジル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン ５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中における水素
化ナトリウムの懸濁液（トルエンで洗浄された６０％油
性懸濁液２.２０ｇ（０.０５５モル））を１００mlの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中における１０.０ｇ
（０.０５１モル）の２−エチル−２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオンの溶液で徐々に
処理した。これを１５分撹拌した後に６.４ml（０.０５
５モル）のベンジルクロライドを滴加し、その混合物を
一夜撹拌し、真空中で濃縮しついで水−メチレンクロラ
イドと共に振盪した。有機層を乾燥させ、蒸発させつい
で生成物をトルエン−ヘキサンから晶出させて１１.１
ｇの表題化合物を得た。融点１２５〜１２６.５℃。 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ６７.１１％ Ｈ ６.３４％ Ｎ
９.７９％ 実測値：Ｃ ６７.４１％ Ｈ ６.３３％ Ｎ
９.７９％

【００７１】２−ベンジル−７−エチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 １００mlのテトラヒドロフラン中における１１.０ｇ
（０.０３８モル）の２−エチル−７−ベンジル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン
の溶液を２５０mlのテトラヒドロフラン中における６.
００ｇ（０.１５８モル）の水素化アルミニウムリチウ
ムの懸濁液に滴加した。これを一夜撹拌後その混合物を
１時間還流し、冷却しついで６mlの水、６mlの１５％水
酸化ナトリウムおよび１８mlの水を滴下処理した。無機
固形物を濾過により分離し、濾液を濃縮し、エーテル中
にとり、硫酸マグネシウムで乾燥させついで再蒸発させ
た。生成するシロップ状物質をイソプロピルアルコール
に溶解しついでイソプロピルアルコール中の塩化水素の
過剰量で処理して９.６３ｇの表題化合物を得た。融点
１９６〜１９８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ ６０.５６％ Ｈ ８.２６％ Ｎ ８.８３％
Ｃｌ ２２.３５％ 実測値：Ｃ ６０.５１％ Ｈ ８.０８％ Ｎ ８.６９％
Ｃｌ ２２.２６％

【００７２】２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 １００mlのメタノール中における９.５ｇ（０.０３モ
ル）の２−ベンジル−７−エチル−２,７−ジアザスピ
ロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の溶液を１.０ｇの２０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒を用い４.５×１０⁵Ｐａにおいて２２時間水
素化した。濾過後溶液を濃縮してシロップ状物質となし
ついでアセトニトリルから晶出させて６.７ｇの表題化
合物を得た。融点１６８〜１７２℃ 元素分析値（Ｃ₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ ４７.５８％ Ｈ ８.８６％ Ｎ １２.３３％
Ｃｌ ３１.２１％ 実測値：Ｃ ４７.７０％ Ｈ ８.５８％ Ｎ １２.３９％
Ｃｌ ３０.９２％

【００７３】例 Ｍ１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステル ２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸〔「ジェー・オ
ルグ・ケム（J. Org. Chem.）」２９、２３８１（１９
６１）〕および水酸化ナトリウム水溶液から濃縮乾固さ
せることにより乾燥粉末として製造された２５.２ｇ
（０.１１７モル）のナトリウム２,３,４,５−テトラフ
ルオロベンゾエートに４００mlの乾燥エーテルを加え、
その懸濁液を０℃に冷却した。５０mlのエーテル中にお
ける２５ml（約２.５当量）のオキサリルクロライドを
ゆっくりと加え、その混合物を室温となしついでその温
度に２.０時間維持した。それを濾過しついで濃縮して
低沸点不純物を除去した。残留物を１００mlのエーテル
に溶解しついで滴下漏斗中に入れた。

【００７４】その間に２.９ｇ（０.１１９モル）のマグ
ネシウム片を１００mlの無水エタノールおよび０.３ml
の四塩化炭素で処理した。この混合物に温度を還流温度
の直下に保持する速度で７５mlのエーテル中における１
８.６ml（０.１２モル）のジエチルマロネートを加え
た。添加完了後この反応混合物を２時間還流した。−２
０℃で前記のエーテル性酸クロライドをゆっくりと加え
た。添加完了後この反応混合物を１８時間かかって０℃
にした。この混合物を希塩酸中に注ぎついでジクロロメ
タン中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄で）ついで濃縮
した。次に残留物を迅速に撹拌しながら１００℃で６０
０mlの水中における３４０mgのｐ−トルエンスルホン酸
で２時間処理した。この油状物をジクロロメタン中に抽
出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄で）ついで濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン
／ヘキサン／エーテル＝４：５：１を使用）により精製
して１８.５ｇの赤味がかった油状物を得た。この物質
をペンタンですりつぶして１０.２ｇの２,３,４,５−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得た。融
点４９〜５１℃。

【００７５】２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
エステル １０.２ｇ（３８.５ミリモル）の２−（２,３,４,５−
テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルに８.４
ｇ（５７.０ミリモル）のトリエチルオルトホルメート
および９.３ｇ（９１.５ミリモル）の無水酢酸を加え
た。この混合物を２時間１５０℃に加熱しついで１時間
７５〜８５℃で高真空下に置いた。残留物を精製せずに
１００mlのイソプロピルアルコール中に溶解しついで
２.４mlのシクロプロピルアミンで処理した。この反応
混合物を一夜放置した。それを濃縮しついでカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル７０〜２００、ヘキサン／
クロロホルム／イソプロピルアルコール＝８０：１５：
５を使用）により精製した。カラムから溶出した生成物
をペンタンから再結晶させて６.１６ｇの２−（２,３,
４,５−テトラフルオロベンゾイル）−２−シクロプロ
ピルアミノアクリル酸エチルエステルを得た。融点６３
〜６４℃。

【００７６】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ６０mlの乾燥ジオキサン中における２.０ｇ（６.０ミリ
モル）の２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエス
テルにあらかじめペンタンで洗浄した０.２９ｇの水素
化ナトリウム（５０％分散液）を加えた。この水素化ナ
トリウムは０℃で１０mlの乾燥テトラヒドロフラン中に
入れた。水素の発生が遅くなり始めてからその混合物を
２時間還流した。それを濃縮し、残留物をジクロロメタ
ン中にとりこれを水で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
₄で）そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、７０〜２００メッシュ、クロロホル
ム／ヘキサン／イソプロパノール＝４：５：１を使用）
により精製して０.９５ｇの１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステルを得た。融点１
６８〜１６９℃。この物質を１００℃で酢酸に溶解しつ
いで２.５時間１０mlの０.５Ｎ塩酸で処理した。この混
合物を冷却し、それに水を加えた。ついで固形物を集め
て０.７ｇの１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−６,７,８−トリフルオロ−３−キノリンカル
ボン酸を得た。融点２２６〜２２８℃。

【００７７】例 Ｎ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル １２６.０ｇ（０.４モル）の４−（６−クロロ−３−ニ
トロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル（ヨーロッパ特許公開第９４２５号明細書
に記載のようにして製造）、７６.１ｇ（０.５モル）の
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデス−７−エ
ン（ＤＢＵ）、２８.６ｇ（０.５モル）のシクロプロピ
ルアミンおよび５００mlの無水エタノールからなる溶液
を４８時間室温で撹拌した。ついでこの溶液を４時間還
流加熱しそして真空中で濃縮した。残留物をクロロホル
ムと水との間に分配した。クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させついで真空中で濃縮した。残留物をエ
ーテルですりつぶして６４.０ｇの表題化合物を得た。
融点１００〜１０３℃。

【００７８】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル ６４.０ｇ（０.１９モル）の４−〔６−（シクロプロピ
ルアミノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジンカルボン酸エチルエステル、１１５mlの無水酢酸
および１１５mlの酢酸からなる溶液を３６時間蒸気浴上
で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノー
ルとトルエンとの混合物とすりつぶし、これをさらに真
空中で蒸発させて６８.３ｇの表題化合物を得た。融点
９０〜９３℃。

【００７９】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−アミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル １７.０ｇ（４５ミリモル）の４−〔６−（アセチルシ
クロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル−
１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、１.５ｇの
ラネーニッケルおよび１８０mlの無水エタノールからな
る混合物を約５０psiの水素雰囲気中室温で約２４時間
振盪した。触媒をセライトを通して濾過することにより
除去しそして溶媒を真空中で除去して１５.２ｇの表題
化合物を得た。融点１４９〜１５０℃。

【００８０】２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−ピリジンジアゾニウムテトラフルオロボレー
ト ２０.８ｇ（６０ミリモル）の４−〔６−（アセチルシ
クロプロピルアミノ）−３−アミノ−２−ピリジニル〕
−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、４４mlの
エタノールおよび２７mlの４８％テトラフルオロ硼酸か
らなる溶液を０℃に冷却し、これを温度を０〜５℃に維
持しながら窒素雰囲気下８mlの水中における４.５６ｇ
（６６ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下処理
した。添加完了後この反応混合物を１時間０〜５℃で撹
拌しついで温度を１０℃以下に保持しながら１５０mlの
無水エーテルで処理した。固体を濾過により除去し、沈
殿をエタノール／エーテル（１：１）およびエーテルで
洗浄しついで真空乾燥させて２４.５ｇの表題化合物を
得た。融点１００〜１０５℃（分解）。

【００８１】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルエステル 固形物としての４６.２ｇ（０.１モル）の２−〔４−
（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−６−
（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ピリジンジア
ゾニウムテトラフルオロボレートを８００mlの還流トル
エンに分けて加えた。添加完了後、この反応混合物を１
０分間還流しそしてトルエンを不溶性沈殿からデカンテ
ーションした。このトルエンを真空中で蒸発させ、残留
物をクロロホルムと水との間に分配した。クロロホルム
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させついで真空中で蒸発させて
１３.７ｇの表題化合物を粘稠な油状物として得た。最
初のトルエン不溶性物質をクロロホルムおよび水中に分
配させることによりさらに１０.２ｇが得られた。有機
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させそして残留物を
クロロホルム／酢酸エチル（６：４）を溶離剤として用
いてシリカゲル上クロマトグラフィーした。このフラク
ションも粘稠な油状物であって、放置しても結晶化しな
かった。両フラクションは以下の工程で使用するのに十
分な純度を有した。

【００８２】４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３
−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボ
ン酸エチルエステル ２１.９ｇ（６３ミリモル）の４−〔６−（アセチルシ
クロプロピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニ
ル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、１７
０mlの１５％塩酸および２３５mlのメタノールからなる
溶液を１時間還流しついで１８時間室温で撹拌した。メ
タノールを真空中で除去し、酸水溶液を１.０Ｎ水酸化
ナトリウムでpH０.５の塩基性にした。この混合物をク
ロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させついで真空中で蒸発させて１
７.６ｇの表題化合物を得た。融点６８〜７０℃。

【００８３】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ルート Ａ １−〔〔シクロプロピル〔６−〔４−（エトキシカルボ
ニル）−１−ピペラジニル〕−５−フルオロ−２−ピリ
ジニル〕アミノ〕メチレン〕プロパンジ酸ジエチルエス
テル ３.８ｇ（１２.３ミリモル）の４−〔６−（シクロプロ
ピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−
ピペラジンカルボン酸エチルエステル、２.７ｇ（１２.
３ミリモル）のジエチル（エトキシメチレン）マロネー
トおよび５０mlのキシレンからなる溶液を２４時間還流
した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロロホルム／
酢酸エチル（８０／２０）を溶離剤として用いてシリカ
ゲル上クロマトグラフィーして２.３ｇの表題化合物を
粘稠な油状物として得、これはそれ以上精製することな
く使用された。

【００８４】エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキ
シカルボニル）−１−ピペラジニル〕−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート 温度を５５〜６０℃に維持しながら１５mlの無水酢酸中
における２.３ｇ（４.８ミリモル）の〔〔シクロプロピ
ル〔６−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニル〕−５−フルオロ−２−ピリジニル〕アミノ〕メチ
レン〕プロパンジ酸ジエチルエステルの溶液に５mlの９
８％硫酸を滴下処理した。添加完了後この反応混合物を
１時間撹拌しついで５０ｇの氷上に注いだ。この水性懸
濁液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しついで真空中
で蒸発させた。残留物をエタノール／トルエン幾らかず
つとすりつぶし、これもまた真空中で除去して０.４ｇ
の表題化合物を得た。融点１８４〜１８６℃。最初の水
性フラクションを濃縮することによりさらに０.５ｇの
生成物が得られた。融点１８４〜１８６℃。

【００８５】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ０.７ｇ（１.６ミリモル）のエチル１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−
１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、６mlの
１０％水酸化ナトリウム水溶液および２mlのエタノール
からなる懸濁液を３時間還流した。この反応混合物をガ
ラス繊維パッドで濾過して清澄化し、６.０Ｍ塩酸を用
いてpH１.５となしついで凍結乾燥させた。残留物を１
０mlの水酸化アンモニウムに溶解し、その溶液を真空中
で濃縮した。生成した沈殿を濾過によりとり出し、水性
エタノールおよびエーテルで洗浄しついで真空乾燥させ
て０.０４ｇを得た。融点２７４〜２７６℃。

【００８６】ルート Ｂ ４−〔６−〔シクロプロピル（２,２−ジメチル−４,６
−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イリジン）アミ
ノ〕−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルエステル １７.６ｇ（５７ミリモル）の４−〔６−（シクロプロ
ピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−
ピペラジンカルボン酸エチルエステル、１１.６ｇ（６
３ミリモル）の５−（メトキシメチレン）−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンおよび２５
０mlのメタノールからなる溶液を４時間室温で撹拌し
た。固体を濾過によりとり出し、メタノールおよびエー
テルで洗浄しついで真空乾燥させて１７.６ｇの表題化
合物を得た。融点１７７〜１７８℃。

【００８７】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕−１,８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 温度を５０〜６０℃に保持しながら１２５mlの無水酢酸
中における１７.０ｇ（３７.０ミリモル）の４−〔６−
〔シクロプロピル（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ
−１,３−ジオキサン−５−イリデン）アミノ〕−３−
フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン
酸エチルエステルの溶液に３５mlの９８％硫酸を滴下処
理した。添加完了後この反応混合物を２時間撹拌しつい
で６００ｇの氷上に注いだ。この混合物を１時間撹拌
し、生成する沈殿を濾過によりとり出し、水洗しついで
真空乾燥させて１０.２ｇの表題化合物を得た。融点２
７７〜２７９℃。

【００８８】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １０.２ｇ（２５ミリモル）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４
−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−１,
８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１００mlの１０％
水酸化ナトリウム水溶液および４０mlのエタノールから
なる溶液を３時間還流した。この溶液を１２５mlに濃縮
しついで氷酢酸を加えてpH７.３に調整した。生成する
沈殿を濾過によりとり出し、５０％水性エタノールおよ
びエーテルで洗浄しついで真空乾燥させて７.２ｇの表
題化合物を得た。融点２７４〜２７６℃。

【００８９】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１,８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 温度を２５〜３０℃に保持しながら１０mlの９８％硫酸
中における２mlの７０％硝酸の溶液に１.０ｇ（３.０ミ
リモル）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を分けて加え
た。生成する溶液を１８時間室温で撹拌しついで４０ｇ
の氷上に注いだ。この混合物を２４時間室温で撹拌し、
真空中で濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを
１２に調整しついでガラス繊維パッドを通して濾過し
た。濾液を６.０Ｍ塩酸を用いてpH３.５の酸性にし、生
成する沈殿を濾過によりとり出し、水ついでエーテルで
洗浄しそして真空乾燥させて０.２３ｇの表題化合物を
得た。融点３２５〜３２７℃。

【００９０】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ２mlのオキシ塩化りん中における０.１９ｇ（０.７２ミ
リモル）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を１／２時間還流
加熱した。生成する溶液を室温に冷却しついで溶媒を真
空中で除去した。残留物を氷−水ですりつぶし、生成す
る固体を濾過によりとり出し、水ついでエーテルで洗浄
しそして真空乾燥させて０.１１ｇの表題化合物を得
た。融点２０９〜２１２℃。

【００９１】例 Ｏ ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロベンゾイル
クロライド ６.７ｇ（２８ミリモル）の２−ニトロ−３,４,５,６−
テトラフルオロ安息香酸（「テトラヘドロン（Tetrahed
ron）」２３，４７１９、（１９６７））、３.８ｇ（３
０ミリモル）のオキサリルクロライドおよび５０mlのジ
クロロメタンからなる溶液を４滴のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドで処理しついで一夜室温で撹拌した。溶媒を
除去し、残留物はそれ以上精製することなく使用した。

【００９２】例 Ｐ ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソベンゼンプロパン酸エチルエステル １２５mlの乾燥テトラヒドロフラン中における７.５ｇ
（５６.８ミリモル）のマロン酸半エステルの溶液に２
０mgの２,２′−ビピリジルを加えた。この反応混合物
を−３０℃に冷却しついで２４ml（５７.６ミリモル）
の２.４Ｎ ｎ−ブチルリチウムを滴下処理した。ついで
この反応混合物を放置して−５℃に加温させ、そこで第
２番目の２４ml（５７.６ミリモル）の２.４Ｎ ｎ−ブ
チルリチウムを淡桃色が１５分間保持されるまで加え
た。ついでこの反応混合物を−７５℃に冷却し、これに
１５mlのテトラヒドロフラン中における７.２ｇ（２８
ミリモル）の２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオ
ロベンゾイルクロライドの溶液を滴下処理した。この反
応混合物を１時間−７５℃で撹拌し、−３５℃に加温し
ついでこれを５０mlの氷水中における２８mlの濃塩酸の
溶液上に注ぐことにより急冷した。この反応混合物をジ
クロロメタン（３×２００ml）で抽出し、有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ml）および１.
０Ｍ塩酸（１×１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄で）ついで真空中で蒸発させて７.３ｇの表題化合物
を得、これはそれ以上精製することなく以下の工程に使
用した。

【００９３】例 Ｑ エチル１−シクロプロピル−５−ニトロ−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート ６.８ｇ（２２ミリモル）の２−ニトロ−３,４,５,６−
テトラフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチル
エステル、４.９ｇ（３３ミリモル）のトリエチルオル
トホルメートおよび５０mlの無水酢酸からなる溶液を２
時間還流加熱した。溶媒を真空中でついで高真空中、８
０℃で１.５時間除去した。残留物を２５mlの第３級ブ
タノール中に溶解しついで１.４３ｇ（２５ミリモル）
のシクロプロピルアミンで処理した。この混合物を４時
間４５℃で加熱し、室温に冷却しついで２５mlの第３級
ブタノール中における２.４７ｇ（２５ミリモル）のカ
リウム第３級ブトキシドの溶液を滴下処理した。この反
応混合物を６時間６０℃で加熱し、溶媒を真空中で除去
した。残留物をクロロホルムに溶解し、水洗し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄で）ついで真空中で蒸発させた。残留物
をクロロホルム／酢酸エチル（８０／２０）を溶離剤と
して用いてシリカゲル上クロマトグラフィーして１.９
ｇの表題化合物を油状物として得、これはそれ以上精製
することなく使用された。

【００９４】例 Ｒ エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート １.９ｇ（５.３ミリモル）のエチル１−シクロプロピル
−５−ニトロ−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、
０.５ｇのラネーニッケルおよび１００mlのエタノール
からなる懸濁液を４２.５〜５０psiの圧力および２４〜
２６.５℃の温度で水素雰囲気中において１０時間振盪
した。この混合物をセライトで濾過し、いくらかの不溶
性生成物をテトラヒドロフランに溶解して濾過した。濾
液を一緒にし、それを真空中で蒸発させそして残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて６００mgの
表題化合物を得た。融点２２３〜２２５℃。

【００９５】例 Ｓ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ０.５ｇ（１.５ミリモル）のエチル５−アミノ−１−シ
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、５
mlの６.０Ｍ塩酸および５mlのエタノールからなる溶液
を２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去して４３０
mgの表題化合物を得た。融点２６９〜２７１℃。

【００９６】実施例１ １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロ
リジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸 ３.０２ｇ（１０ミリモル）の１−エチル−５−アミノ
−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−４−オキソ−１,４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２.７９ｇ（１
５ミリモル）の３−（第３級ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン、３.０ｇ（３０ミリモル）のトリエチ
ルアミンおよび１００mlのアセトニトリルからなる懸濁
液を１８時間還流する。この反応混合物を室温に冷却
し、沈殿を濾過によりとり出し、アセトニトリルおよび
エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて１−エチル−５
−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３−（第３級ブ
トキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−４−
オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を
得る。

【００９７】実施例２ １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１,
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩 ４.５ｇ（１０ミリモル）の１−エチル−５−アミノ−
６,８−ジフルオロ−７−〔３−（第３級ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１０mlの
６.０Ｍ塩酸および１００mlの氷酢酸からなるほとんど
溶液を４時間６０℃に加熱しついで１８時間室温で撹拌
する。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノール／エ
ーテル（１：１）ですりつぶし、濾過し、エーテルで洗
浄しついで真空乾燥させて表題化合物を得る。

【００９８】実施例３ １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル）〕
−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸 ３.０２ｇ（１０ミリモル）の１−エチル−５−アミノ
−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−４−オキソ−１,４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１.９３ｇ（１
５ミリモル）のＮ−エチル−３−ピロリジンメタンアミ
ン、３.０ｇ（３０ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び１００mlのアセトニトリルからなる懸濁液を１８時間
還流する。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過
によりとり出し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄
しついで真空乾燥させて１−エチル−５−アミノ−６,
８−ジフルオロ−７−〔３−（エチルアミノ）メチル−
１−ピロリジニル）〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸を得る。

【００９９】前記方法を使用して１−エチル−５−アミ
ノ−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−４−オキソ−１,
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸および所望のア
ミンまたは保護されたアミンから以下の化合物が製造で
きる。 １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−４−オ
キソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１
−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３
−（プロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸、１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７
−〔３−（２−プロピルアミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフル
オロ−７−〔３−（シクロプロピルアミノメチル）−１
−ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸、

【０１００】１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフル
オロ−７−〔２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−
イル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフル
オロ−７−〔７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノン−２−イル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−５−アミノ−
６,８−ジフルオロ−７−〔７−エチル−２,７−ジアザ
スピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−４−オキソ−１,４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１−エチル−５
−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３−〔〔（２−
ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸および１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフ
ルオロ−７−〔３−〔〔（２,２,２−トリフルオロエチ
ル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸。

【０１０１】実施例４ ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３
−第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニ
ル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 ２.９ｇ（１０ミリモル）の８−アミノ−９,１０−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸、２.８ｇ（１５ミリモル）の
３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン、
３.０３ｇ（３０ミリモル）のトリエチルアミンおよび
１００mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる溶液
を４時間１００℃で加熱する。溶媒を真空中で除去し、
残留物を水ですりつぶす。その水性スラリーを１.０Ｍ
塩酸を用いてpH７.２に調整しそしてその沈殿を濾過に
よりとり出し、水洗しついで真空乾燥させて８−アミノ
−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を
得る。

【０１０２】実施例５ ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩 ４.６３ｇ（１０.０ミリモル）の８−アミノ−９−フル
オロ−３−メチル−１０−〔（３−第３級ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、５mlの
６.０Ｍ塩酸および５０mlの氷酢酸からなる懸濁液を４
時間６０℃に加熱する。溶媒を真空中で除去し、残留物
をエタノール／エーテル（１：１）ですりつぶす。沈殿
を濾過によりとり出し、エーテルで洗浄しついで真空乾
燥させて８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩を
得る。

【０１０３】実施例６ ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３
−シクロプロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸 ２.９６ｇ（１０ミリモル）の８−アミノ−９,１０−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、２.１ｇ（１５ミリモル）
のＮ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン、
３.０３ｇ（３０ミリモル）のトリエチルアミンおよび
１００mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる混合
物を４時間１００℃で加熱する。溶媒を真空中で除去
し、残留物を水ですりつぶす。この水性懸濁液を１.０
Ｍ塩酸でpH７.２に調整する。固形物を濾過によりとり
出し、水洗しついで真空乾燥させて８−アミノ−９−フ
ルオロ−３−メチル−１０−〔（３−シクロプロピルア
ミノメチル）−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を得る。

【０１０４】前記方法を使用して８−アミノ−９,１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸および所望のアミンまた
は保護されたアミンから以下の化合物が製造できる。 ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−
（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８−ア
ミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（プ
ロピルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ
ｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８
−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−
〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル〕−１−ピ
ロリジニル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸、８−アミノ−９−フルオロ−３−メチ
ル−１０−〔３−〔（２−プロピルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸、

【０１０５】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−〔３−〔（２,２,２−トリフルオロエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８−アミノ−
９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（エチルア
ミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８−ア
ミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔２,７−ジ
アザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、８−
アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔７−（７
−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イ
ル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸および８−アミノ−９−フルオロ−３−メチ
ル−１０−〔７−（７−エチル−２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノン−２−イル〕−７−オキソ−２,３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸。

【０１０６】実施例７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−〔（３−エチルアミノメチル）−１−ピロリジニ
ル〕−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ０.４３ｇ（１.５ミリモル）の５−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、０.６１ｇ
（６.０ミリモル）のトリエチルアミン、０.７７ｇ
（６.０ミリモル）の３−（エチルアミノメチル）ピロ
リジンおよび２５mlのアセトニトリルからなる溶液を２
時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水
に溶解しついでガラス繊維パッドで濾過して痕跡量の不
溶性物質を除去した。濾液をpH７.０に調整し、生成す
る沈殿を濾過によりとり出し、水洗しついで真空乾燥さ
せて２００mgの表題化合物を得た。融点２５０〜２５２
℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨゼフ・ピー・サンシエズ アメリカ合衆国ミシガン州（48188）カン トン．メドウレイクロード739 (72)発明者 ジヨン・エム・ドーマガラ アメリカ合衆国ミシガン州（48188）カン トン．ジヨージタウン776

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｌは弗素または塩素であり、ＸはＣＨ、ＣＦまた
   はＮであり、Ｒ₁は水素、１〜６個の炭素原子を有する
   アルキルまたは陽イオンであり、Ｒ₂は３〜６個の炭素
   原子を有するシクロアルキルである）を有する化合物ま
   たはそれらの医薬上受容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｌが弗素である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＣＦである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が水素、メチル、エチルまたは陽イ
   オンである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂がシクロプロピルである請求項１記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 ５−アミノ−１−シクロプロピル−１,
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−６,７,８−トリフルオロキ
   ノリン−３−カルボン酸である請求項１記載の化合物。