JPH0524134B2 - - Google Patents
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- JPH0524134B2 JPH0524134B2 JP58125363A JP12536383A JPH0524134B2 JP H0524134 B2 JPH0524134 B2 JP H0524134B2 JP 58125363 A JP58125363 A JP 58125363A JP 12536383 A JP12536383 A JP 12536383A JP H0524134 B2 JPH0524134 B2 JP H0524134B2
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- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明はカルシウム拮抗作用を有する式
（） のＮ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキシ
−フエニル−エチル）アミン又はその塩を有効成
分として含有する心臓血管及び脳循環障害の治療
剤に関する。 本発明の治療剤中で使用されるＮ−メチル−Ｎ
−ビス−（３，４−ジメトキシ−フエニル−エチ
ル）アミン（以下では“本発明の化合物”と称す
る）はビス−（２−（３，４−ジメトキシ−フエニ
ル）エチル）アミンを還元媒体中でホルムアルデ
ヒドと反応させることによつて製造される。US
特許No.2006114、ベリヒテ72B18−281939、及び
DE617647においてローゼムント、キユルツ及び
バツトはパパベリン様の性質及び鎮痙作用を有す
る一連のビス−フエネチルエチルアミン、例えば
Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキシ−
フエニル−エチル）アミン、を報告している。 ローゼムント等はそれらの構造を支持するデー
タは示していないが、本来それら化合物は本発明
の化合物とは異る構造を有している筈である。何
故ならば彼等はそれらの塩酸塩について230℃又
は242℃なる融点を報告しているが本発明で得ら
れた化合物の塩酸塩は再結晶を切り返したのちの
高純度でも180−185℃で熔融するからである。そ
して本発明の化合物の構造式はNMRデーターで
も明かにされている。その上あとで明かにする様
に本発明の化合物とローゼムント等のものとは薬
学的性質でも全く異つていることが判つた。多分
後者の化合物の異る性質はＮ−メチル化されてい
ない第二アミンの極めて普通でない反応即ち次式
により高温でパラヂウム／硫酸バリウム上で水素
による（３，４−ジメトキシ−フエネチル）−ア
ミンに水素分解によつて収得されているという事
実に関連しているものと思われる。 その上DE617647には還元剤の非存在下での上
記第二アミンのホルムアルデヒドでのメチル化す
る方法が説明されている。そしてUS2006114には
そのメチル化はぎ酸の存在中で行われている。に
も拘らず上述の様に構造式の正しく確認されたＮ
−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキシ−フ
エニル−エチル）アミンの塩酸塩に比して高い融
点242℃を有している。即ち上記引例の教示によ
ると本発明で説明する実験方法を繰り返すことに
より得られるものとは異る化合物が得られている
のである。 （）式の化合物の薬学的性質はまたパパベリ
ンと関連するその構造からは予見出来るものでは
ない。事実パパベリンの治療的作用は疑わしいも
のであることが知られている。この点例えばグー
ドマン及びギルマン著「治療剤の薬学的基礎」マ
ツクミラン社、ニユーヨークを参照されたい。そ
こにはパパベリンが何らかの条件で治療的な価値
のあるものであることは明かにされなかつたと記
されている。 同様の結論がUSブードアンドドラグアドミニ
ストレーシヨン（FDA）の専門委員会によつて
も述べられている。即ちその製造者により示され
た適用症の何れにもパパベリンの効力を証明する
要素は存しないと記されている。 それら結論に基いてFDAはパパベリンを市場
から撤収するように提案している（FDAドラグ
ブル９、26、1979；Fed.Reg.44.30443、1979）。 従つて上記特許及び文献に説明されている化合
物は決して治療には使用されておらず如何なる治
療適用症も技術水準の教示からは導き出すことが
出来ないのである。 今、驚くべきことに式（）の化合物が公知の
新しいカルシウム拮抗剤であるニフエジピンに比
較して強いカルシユウム拮抗作用を有し且つパパ
ベリン様の性質に関するものでないことが明らか
になつた。 事実カルシユウムイオンへのパパベリンの作用
は複雑であつて低濃度におけるカルシユウムイオ
ン流の刺戟（カルペネダ外J.Pharm.
Pharmacol.1971、23、502−505参照）及び約
10-4Mなる濃度における拮抗性（サンギネツチ及
びウエスト、J.Pharm.Exp.Ther.、219、715、
1981）によつて特徴付けられている。 上記著者はまた公知のカルシユウム−拮抗剤で
あるパパベリンとバラパミルとが摘出モルモツト
心房へのカルシユウムイオンを有するおそい侵入
流において相互に拮抗的であるということを示し
ている。 従つてパパベリンは結局のところカルシユウム
拮抗作用を有しておらずその様な特性が構造的に
関連のある化合物に期待できる筈である。 その上パパベリンやその誘導体のあるものの生
化学的な作用はホスホジエステラーゼの阻害であ
る（クユベツツ及びペヒ、Nauyn
Schmiedebergs Arch.Pharm.267、189−194、
1970参照）。 逆に驚くべきことにＮ−メチル−Ｎ−ビス−
（３，４−ジメトキシ−フエニル−エチル）−アミ
ンは強いカルシウム拮抗作用を有する許りでなく
ホスホジエステラーゼに対し阻害作用を全く持た
ないことが判つた。 従つて本発明の化合物の治療上及び薬学的な性
質は構造上の類似性に拘らず上述の文献及びパパ
ベリンの薬物学に基いて予見出来なかつたものと
見做さるべきものである。 本発明の化合物は従つてカルシユウム侵入（エ
ントリー）をブラツクする新規薬剤であり、脳貧
血に起因する脳血管疾患や心筋炎虚血に有用な薬
剤である。 本発明の化合物はビス−（２−（３，４−ジメト
キシフエニル）エチル）アミンを用い還元アミノ
化条件即ち還元媒体中ホルムアルデヒドと処理す
ることによつて製造される。 下記の例は本発明を説明するためのものであ
る。 例 (a) ３，４−ジメトキシフエニルアセチルクロリ
ド。 ３，４−ジメトキシフエニル−酢酸29.5ｇを
エタノールを含有しない無水のクロロホルム
200c.c.に溶解する。次いで23.8ｇのチオニルク
ロリドを加え、この混合物を４時間還流下加温
する。過剰の溶媒及び反応剤を減圧下で除去す
る。油状の残渣を減圧下（10mmHg）溜去し、
170−172℃で溜出する溜分を集める。こうして
純粋の酸クロリド26ｇが得られる。収率80％。 (b) Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル）−３，４−ジメトキシフエニルアセタミ
ド。 21.7ｇの２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミンを150c.c.の無水クロロホルムに溶
解し、この溶液を15.2ｇの無水トリエチルアミ
ンに加える。この溶液を５−10℃の間の温度に
冷却しかきまぜなから(a)項でつくつた３，４−
ジメトキシフエニルアセチルクロリド26ｇの無
水クロロホルム80c.c.溶液を加える。温度は室温
に上げるにまかせ、次いで還流し乍ら８時間加
温する。混合物を冷却した後、クロロホルム
200c.c.加え有機層を水で洗い５％HCl及び水で
洗い、更に５％水酸化ナトリウム及び水で洗
う。この有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥、過後溶剤を減圧下でとばす。こうしてえ
られた固形物を純エタノールから再結晶する。
純アミド30ｇが得られる。収率84％。融点128
℃。このものは溶出剤としてエタノールを用い
るクロマトグラフイー上に単一スポツトを与え
る。 (c) ビス−（２−（３，４−ジメトキシ−フエニ
ル）エチル）アミン。 37.7ｇの水素化ホウ素ナトリウムの不活性窒
素気流中で無水テトラヒドロフラン1500c.c.に懸
濁する。この懸濁液に(b)項でつくつたアミド36
ｇを加えこの混合物をかきまぜ且つ10℃に冷却
し乍ら58c.c.の氷酢酸を加え、この混合物を還流
下４時間加温する。終つて溶媒を減圧下とば
し、残渣を水で次いで稀塩酸で処理し、充分酸
性にする。次いでこの混合物に水酸化ナトリウ
ムの溶液を加えてPHをアルカリ性にしたものを
毎回300c.c.のジクロルメタンで抽出する。この
有機層を稀塩酸で抽出し酸溶液をジクロルメタ
ンで洗う、次いで冷却し炭酸カリウムでアルカ
リ性とし最後に毎回200c.c.のジクロルメタンを
用い４回抽出する。この有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥しろ過し揮散させる。残渣の粗
アミンをエタノールで再結晶して精製品28.5ｇ
をうる。収率75％融点56−58℃。T.L.C上に単
一スポツトが得られる（溶出液ｎ−ブタノー
ル：エタノール：酢酸：水＝60：20：40：10） 元素分析値 計算値％ Ｃ＝69.54；Ｈ＝7.88；Ｎ＝4.05； 実験値％ Ｃ＝69.77；Ｈ＝8.01；Ｎ＝4.16. (d) Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキ
シ−フエニル−エチル）アミン。 (c)項でつくつた化合物10.4ｇを100c.c.のメタ
ノールに溶かし、37％ホルムアルデヒド300c.c.
を加える。この混合物をかきまぜ乍ら40分間沸
騰させ次いで氷槽中で０℃に冷やし、４ｇの
NaBH4を少しづつ加える。室温で撹拌を１時
間半続けメタノールを減圧下蒸発させる。残渣
を水にとかし塩酸で酸性にする。数分間かきま
ぜたのち、冷却し次いで水酸化ナトリウムで完
全にアルカリ性とする。このアルカリ液をジク
ロルメタンで抽出し有機層を分別水で洗い
Na2SO4上で乾燥する。次いでろ過し減圧下で
乾燥するまで溶剤をとばす。残渣を２回毎回ｎ
−ヘキサン100c.c.を用いて結晶させる。こうし
て6.7ｇの純品がえられる。収率62％。融点67
−69℃。このものは(c)項のアミンの場合と同じ
溶出液を用いるT.L.Cでクロマトグラフイース
ポツトを与える。 分析値：C21H29NO4（分子量＝359.47） 計算値％ Ｃ＝70.16； Ｈ＝8.13； Ｎ＝3.89； 実験値％ Ｃ＝70.23； Ｈ＝8.17； Ｎ＝3.85 こうしてえられた化合物を以下YS035と呼ぶ。
この化合物の構造式はスペクトロロコピーデータ
で確認された。 スペクトルH1NMR（インターナルレフアレン
スとしてTMSを用いCDCl3中でレヂスター）プ
ロメンの化学的変位置はδで表現して 2.35（ｓ、3H Ｎ−CH3）； 2.7（ｓ、8H、Ｎ−CH2−CH2）2）； 3.8（ｓ、12H、4OCH3））； 6.7（ｓ、6H、芳香化合物）． 本化合物YS035の塩酸塩は180−185℃なる融点
を有する。 元素分析 C21H30NO4Cl（分子量＝359.93）とし
て、 計算値％ Ｃ＝63.70； Ｈ＝7.63； Ｎ＝3.54 実験値％ Ｃ＝63.42； Ｈ＝7.45、 Ｎ＝3.39 化合物YS035をカルシユウム拮抗作用を有する
公知の薬剤ニフエヂピン及びニカルジピンと比較
してその効力を決定するため一連を薬学的毒性テ
ストを行つた。得られた結果を下に示す。 YS035の急性毒性。 急性毒性をリチフイールド及びウイルコキソン
法（J.Pharm Therapy（1949）、96、99頁）によ
り雄性ラツト経口、静注で測つた。YS035は経口
でDL50177.9mg／Kg静注で19mg／Kgの毒性を示し
た。 薬 理 カルシウム拮抗活性 ラツトの脳のシナプトゾームにおけるCa2+ 取り込みの阻止 30分間23500rpmでフイルコルのグラヂエント
で遠心分離することによりシナプトゾームスをラ
ツトの脳のホモゲナートから造くり下記組成の溶
媒中1.5mg／c.c.に稀釈した。 NaCl 120mM、KCl 30ｍＭ、MgSO4 1.2ｍＭ、
KH2PO4 0.4mM、N9HCO3 ５ｍＭ、HES 20ｍ
Ｍ、グルコーゼ 10ｍM. Ｙ 035とニフエヂピン及びパパベリンを比較
するため250μMなる最終濃度で媒体中に加えた。
予備温置15分ののち45CaCl2最終濃度1mM
（0.2μCi／c.c.を媒体に加えた）。 最初の測定は添加２分の後に行われた。見出さ
れた濃度は０時間の値としてセツトされた。その
他のコントロールは５分後、10分後及び15分後に
行われた。各分後反応を遠心分離により停止ラジ
オ活性を上澄（supernante）及びペレツト中で
測定した。後者は予むPCTで変性し中和したの
ち遠心分離にかけた。 その結果は表１に示されているが15分の温置最
大時間後プロテインのmg当り移動したカルシウム
量として表現されている。
（） のＮ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキシ
−フエニル−エチル）アミン又はその塩を有効成
分として含有する心臓血管及び脳循環障害の治療
剤に関する。 本発明の治療剤中で使用されるＮ−メチル−Ｎ
−ビス−（３，４−ジメトキシ−フエニル−エチ
ル）アミン（以下では“本発明の化合物”と称す
る）はビス−（２−（３，４−ジメトキシ−フエニ
ル）エチル）アミンを還元媒体中でホルムアルデ
ヒドと反応させることによつて製造される。US
特許No.2006114、ベリヒテ72B18−281939、及び
DE617647においてローゼムント、キユルツ及び
バツトはパパベリン様の性質及び鎮痙作用を有す
る一連のビス−フエネチルエチルアミン、例えば
Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキシ−
フエニル−エチル）アミン、を報告している。 ローゼムント等はそれらの構造を支持するデー
タは示していないが、本来それら化合物は本発明
の化合物とは異る構造を有している筈である。何
故ならば彼等はそれらの塩酸塩について230℃又
は242℃なる融点を報告しているが本発明で得ら
れた化合物の塩酸塩は再結晶を切り返したのちの
高純度でも180−185℃で熔融するからである。そ
して本発明の化合物の構造式はNMRデーターで
も明かにされている。その上あとで明かにする様
に本発明の化合物とローゼムント等のものとは薬
学的性質でも全く異つていることが判つた。多分
後者の化合物の異る性質はＮ−メチル化されてい
ない第二アミンの極めて普通でない反応即ち次式
により高温でパラヂウム／硫酸バリウム上で水素
による（３，４−ジメトキシ−フエネチル）−ア
ミンに水素分解によつて収得されているという事
実に関連しているものと思われる。 その上DE617647には還元剤の非存在下での上
記第二アミンのホルムアルデヒドでのメチル化す
る方法が説明されている。そしてUS2006114には
そのメチル化はぎ酸の存在中で行われている。に
も拘らず上述の様に構造式の正しく確認されたＮ
−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキシ−フ
エニル−エチル）アミンの塩酸塩に比して高い融
点242℃を有している。即ち上記引例の教示によ
ると本発明で説明する実験方法を繰り返すことに
より得られるものとは異る化合物が得られている
のである。 （）式の化合物の薬学的性質はまたパパベリ
ンと関連するその構造からは予見出来るものでは
ない。事実パパベリンの治療的作用は疑わしいも
のであることが知られている。この点例えばグー
ドマン及びギルマン著「治療剤の薬学的基礎」マ
ツクミラン社、ニユーヨークを参照されたい。そ
こにはパパベリンが何らかの条件で治療的な価値
のあるものであることは明かにされなかつたと記
されている。 同様の結論がUSブードアンドドラグアドミニ
ストレーシヨン（FDA）の専門委員会によつて
も述べられている。即ちその製造者により示され
た適用症の何れにもパパベリンの効力を証明する
要素は存しないと記されている。 それら結論に基いてFDAはパパベリンを市場
から撤収するように提案している（FDAドラグ
ブル９、26、1979；Fed.Reg.44.30443、1979）。 従つて上記特許及び文献に説明されている化合
物は決して治療には使用されておらず如何なる治
療適用症も技術水準の教示からは導き出すことが
出来ないのである。 今、驚くべきことに式（）の化合物が公知の
新しいカルシウム拮抗剤であるニフエジピンに比
較して強いカルシユウム拮抗作用を有し且つパパ
ベリン様の性質に関するものでないことが明らか
になつた。 事実カルシユウムイオンへのパパベリンの作用
は複雑であつて低濃度におけるカルシユウムイオ
ン流の刺戟（カルペネダ外J.Pharm.
Pharmacol.1971、23、502−505参照）及び約
10-4Mなる濃度における拮抗性（サンギネツチ及
びウエスト、J.Pharm.Exp.Ther.、219、715、
1981）によつて特徴付けられている。 上記著者はまた公知のカルシユウム−拮抗剤で
あるパパベリンとバラパミルとが摘出モルモツト
心房へのカルシユウムイオンを有するおそい侵入
流において相互に拮抗的であるということを示し
ている。 従つてパパベリンは結局のところカルシユウム
拮抗作用を有しておらずその様な特性が構造的に
関連のある化合物に期待できる筈である。 その上パパベリンやその誘導体のあるものの生
化学的な作用はホスホジエステラーゼの阻害であ
る（クユベツツ及びペヒ、Nauyn
Schmiedebergs Arch.Pharm.267、189−194、
1970参照）。 逆に驚くべきことにＮ−メチル−Ｎ−ビス−
（３，４−ジメトキシ−フエニル−エチル）−アミ
ンは強いカルシウム拮抗作用を有する許りでなく
ホスホジエステラーゼに対し阻害作用を全く持た
ないことが判つた。 従つて本発明の化合物の治療上及び薬学的な性
質は構造上の類似性に拘らず上述の文献及びパパ
ベリンの薬物学に基いて予見出来なかつたものと
見做さるべきものである。 本発明の化合物は従つてカルシユウム侵入（エ
ントリー）をブラツクする新規薬剤であり、脳貧
血に起因する脳血管疾患や心筋炎虚血に有用な薬
剤である。 本発明の化合物はビス−（２−（３，４−ジメト
キシフエニル）エチル）アミンを用い還元アミノ
化条件即ち還元媒体中ホルムアルデヒドと処理す
ることによつて製造される。 下記の例は本発明を説明するためのものであ
る。 例 (a) ３，４−ジメトキシフエニルアセチルクロリ
ド。 ３，４−ジメトキシフエニル−酢酸29.5ｇを
エタノールを含有しない無水のクロロホルム
200c.c.に溶解する。次いで23.8ｇのチオニルク
ロリドを加え、この混合物を４時間還流下加温
する。過剰の溶媒及び反応剤を減圧下で除去す
る。油状の残渣を減圧下（10mmHg）溜去し、
170−172℃で溜出する溜分を集める。こうして
純粋の酸クロリド26ｇが得られる。収率80％。 (b) Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル）−３，４−ジメトキシフエニルアセタミ
ド。 21.7ｇの２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミンを150c.c.の無水クロロホルムに溶
解し、この溶液を15.2ｇの無水トリエチルアミ
ンに加える。この溶液を５−10℃の間の温度に
冷却しかきまぜなから(a)項でつくつた３，４−
ジメトキシフエニルアセチルクロリド26ｇの無
水クロロホルム80c.c.溶液を加える。温度は室温
に上げるにまかせ、次いで還流し乍ら８時間加
温する。混合物を冷却した後、クロロホルム
200c.c.加え有機層を水で洗い５％HCl及び水で
洗い、更に５％水酸化ナトリウム及び水で洗
う。この有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥、過後溶剤を減圧下でとばす。こうしてえ
られた固形物を純エタノールから再結晶する。
純アミド30ｇが得られる。収率84％。融点128
℃。このものは溶出剤としてエタノールを用い
るクロマトグラフイー上に単一スポツトを与え
る。 (c) ビス−（２−（３，４−ジメトキシ−フエニ
ル）エチル）アミン。 37.7ｇの水素化ホウ素ナトリウムの不活性窒
素気流中で無水テトラヒドロフラン1500c.c.に懸
濁する。この懸濁液に(b)項でつくつたアミド36
ｇを加えこの混合物をかきまぜ且つ10℃に冷却
し乍ら58c.c.の氷酢酸を加え、この混合物を還流
下４時間加温する。終つて溶媒を減圧下とば
し、残渣を水で次いで稀塩酸で処理し、充分酸
性にする。次いでこの混合物に水酸化ナトリウ
ムの溶液を加えてPHをアルカリ性にしたものを
毎回300c.c.のジクロルメタンで抽出する。この
有機層を稀塩酸で抽出し酸溶液をジクロルメタ
ンで洗う、次いで冷却し炭酸カリウムでアルカ
リ性とし最後に毎回200c.c.のジクロルメタンを
用い４回抽出する。この有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥しろ過し揮散させる。残渣の粗
アミンをエタノールで再結晶して精製品28.5ｇ
をうる。収率75％融点56−58℃。T.L.C上に単
一スポツトが得られる（溶出液ｎ−ブタノー
ル：エタノール：酢酸：水＝60：20：40：10） 元素分析値 計算値％ Ｃ＝69.54；Ｈ＝7.88；Ｎ＝4.05； 実験値％ Ｃ＝69.77；Ｈ＝8.01；Ｎ＝4.16. (d) Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキ
シ−フエニル−エチル）アミン。 (c)項でつくつた化合物10.4ｇを100c.c.のメタ
ノールに溶かし、37％ホルムアルデヒド300c.c.
を加える。この混合物をかきまぜ乍ら40分間沸
騰させ次いで氷槽中で０℃に冷やし、４ｇの
NaBH4を少しづつ加える。室温で撹拌を１時
間半続けメタノールを減圧下蒸発させる。残渣
を水にとかし塩酸で酸性にする。数分間かきま
ぜたのち、冷却し次いで水酸化ナトリウムで完
全にアルカリ性とする。このアルカリ液をジク
ロルメタンで抽出し有機層を分別水で洗い
Na2SO4上で乾燥する。次いでろ過し減圧下で
乾燥するまで溶剤をとばす。残渣を２回毎回ｎ
−ヘキサン100c.c.を用いて結晶させる。こうし
て6.7ｇの純品がえられる。収率62％。融点67
−69℃。このものは(c)項のアミンの場合と同じ
溶出液を用いるT.L.Cでクロマトグラフイース
ポツトを与える。 分析値：C21H29NO4（分子量＝359.47） 計算値％ Ｃ＝70.16； Ｈ＝8.13； Ｎ＝3.89； 実験値％ Ｃ＝70.23； Ｈ＝8.17； Ｎ＝3.85 こうしてえられた化合物を以下YS035と呼ぶ。
この化合物の構造式はスペクトロロコピーデータ
で確認された。 スペクトルH1NMR（インターナルレフアレン
スとしてTMSを用いCDCl3中でレヂスター）プ
ロメンの化学的変位置はδで表現して 2.35（ｓ、3H Ｎ−CH3）； 2.7（ｓ、8H、Ｎ−CH2−CH2）2）； 3.8（ｓ、12H、4OCH3））； 6.7（ｓ、6H、芳香化合物）． 本化合物YS035の塩酸塩は180−185℃なる融点
を有する。 元素分析 C21H30NO4Cl（分子量＝359.93）とし
て、 計算値％ Ｃ＝63.70； Ｈ＝7.63； Ｎ＝3.54 実験値％ Ｃ＝63.42； Ｈ＝7.45、 Ｎ＝3.39 化合物YS035をカルシユウム拮抗作用を有する
公知の薬剤ニフエヂピン及びニカルジピンと比較
してその効力を決定するため一連を薬学的毒性テ
ストを行つた。得られた結果を下に示す。 YS035の急性毒性。 急性毒性をリチフイールド及びウイルコキソン
法（J.Pharm Therapy（1949）、96、99頁）によ
り雄性ラツト経口、静注で測つた。YS035は経口
でDL50177.9mg／Kg静注で19mg／Kgの毒性を示し
た。 薬 理 カルシウム拮抗活性 ラツトの脳のシナプトゾームにおけるCa2+ 取り込みの阻止 30分間23500rpmでフイルコルのグラヂエント
で遠心分離することによりシナプトゾームスをラ
ツトの脳のホモゲナートから造くり下記組成の溶
媒中1.5mg／c.c.に稀釈した。 NaCl 120mM、KCl 30ｍＭ、MgSO4 1.2ｍＭ、
KH2PO4 0.4mM、N9HCO3 ５ｍＭ、HES 20ｍ
Ｍ、グルコーゼ 10ｍM. Ｙ 035とニフエヂピン及びパパベリンを比較
するため250μMなる最終濃度で媒体中に加えた。
予備温置15分ののち45CaCl2最終濃度1mM
（0.2μCi／c.c.を媒体に加えた）。 最初の測定は添加２分の後に行われた。見出さ
れた濃度は０時間の値としてセツトされた。その
他のコントロールは５分後、10分後及び15分後に
行われた。各分後反応を遠心分離により停止ラジ
オ活性を上澄（supernante）及びペレツト中で
測定した。後者は予むPCTで変性し中和したの
ち遠心分離にかけた。 その結果は表１に示されているが15分の温置最
大時間後プロテインのmg当り移動したカルシウム
量として表現されている。
【表】
表データーを基礎にしてラツトの脳のシナプト
ゾーメス中でのYS035により示されたカルシウム
取り込み（アプテーク）の阻止活性はニフエヂピ
ンにより阻止される活性と比肩できるものである
ことが明かである。一方パパベリンはカルシウム
拮抗作用を有していない。 新生ハムスターの腎臓細胞中でのCa2+−取り
込みの阻止。 新生ハムスターの腎臓細胞を洗い、次記組成の
媒体中5.106／c.c.なる濃度で数回繰返し浮遊させ
る。 NaCl120ｍＭ，KCl5.5ｍＭ クルコーズ5.5ｍＭ，Na2HPO40.7ｍＭ NaHCO325ｍＭ，MgCl21.3ｍＭ トリス・HCl（PH7.4）10ｍＭ YS035とニフエジピンを比較し、230μMなる最
終濃度で加へた。 30℃での予備温置15分の後、45CaCl21mM
（0.1μCi／c.c.）の媒体に加へて反応を開始した。
０時間での濃度は添加後２分に測定した濃度であ
つた。その他のコントロールは毎５分后、10分后
及び20分後に行つた。〔Ca2+〕測定は先行実験と
同様に行つた。 結果は15分温置の最大期間におけるプロテイン
mg当り（１mgプロテイン＝5.106セル）移動した
Ca量として表２に報告されている。得られた結
果はこの実験モデルでYS035及びニフエジピンの
両者が示すCaの取り込みに対する阻止作用を示
している。新規化合物の作用は定量的にニフエジ
ピンの作用より優れている。
ゾーメス中でのYS035により示されたカルシウム
取り込み（アプテーク）の阻止活性はニフエヂピ
ンにより阻止される活性と比肩できるものである
ことが明かである。一方パパベリンはカルシウム
拮抗作用を有していない。 新生ハムスターの腎臓細胞中でのCa2+−取り
込みの阻止。 新生ハムスターの腎臓細胞を洗い、次記組成の
媒体中5.106／c.c.なる濃度で数回繰返し浮遊させ
る。 NaCl120ｍＭ，KCl5.5ｍＭ クルコーズ5.5ｍＭ，Na2HPO40.7ｍＭ NaHCO325ｍＭ，MgCl21.3ｍＭ トリス・HCl（PH7.4）10ｍＭ YS035とニフエジピンを比較し、230μMなる最
終濃度で加へた。 30℃での予備温置15分の後、45CaCl21mM
（0.1μCi／c.c.）の媒体に加へて反応を開始した。
０時間での濃度は添加後２分に測定した濃度であ
つた。その他のコントロールは毎５分后、10分后
及び20分後に行つた。〔Ca2+〕測定は先行実験と
同様に行つた。 結果は15分温置の最大期間におけるプロテイン
mg当り（１mgプロテイン＝5.106セル）移動した
Ca量として表２に報告されている。得られた結
果はこの実験モデルでYS035及びニフエジピンの
両者が示すCaの取り込みに対する阻止作用を示
している。新規化合物の作用は定量的にニフエジ
ピンの作用より優れている。
【表】
ラツトの肝臓の系粒体（ミトコンドリア）中
Ca2+−の取り込みの阻止。 古典的方法でつくつた系粒体を次記組成の温置
媒体中1.5mg／c.c.になる濃度に稀めた。 サツカローズ 200ｍＭ，KCl 20ｍＭ トリス・HClPH7.4 10ｍＭ，サクシネート ２ｍ
Ｍ ロテノン 1μM YS035とニフエジピンとを比較し250μMなる最
終濃度になる様に媒体に加へた。20℃での予備温
置15分間ののち45CaCl2（50n mol／mgプロト）を
加へた。 前述の実験と類似のやり方において、２分后測
定した濃度を０時間の濃度とした。他のコントロ
ールは５分后、10分后及び15分后に決められた。
Ca2+の測定は前記実験と類似の方法で行つた。 プロテインのmg当りの移動したCaの量として
その結果が表３に報告されている。
Ca2+−の取り込みの阻止。 古典的方法でつくつた系粒体を次記組成の温置
媒体中1.5mg／c.c.になる濃度に稀めた。 サツカローズ 200ｍＭ，KCl 20ｍＭ トリス・HClPH7.4 10ｍＭ，サクシネート ２ｍ
Ｍ ロテノン 1μM YS035とニフエジピンとを比較し250μMなる最
終濃度になる様に媒体に加へた。20℃での予備温
置15分間ののち45CaCl2（50n mol／mgプロト）を
加へた。 前述の実験と類似のやり方において、２分后測
定した濃度を０時間の濃度とした。他のコントロ
ールは５分后、10分后及び15分后に決められた。
Ca2+の測定は前記実験と類似の方法で行つた。 プロテインのmg当りの移動したCaの量として
その結果が表３に報告されている。
【表】
ラツトの系粒体でのCaの取り込みに対する
YS035の阻止作用はそれら結果から明白である。
但しそれらの実験条件下ではニフエジピンの作用
に比し幾分劣つている。 ラツトの肝臓系粒体におけるCa2+−エフラツ
クスの研究。 前述の実験同様につくつたラツトの肝臓の系粒
体をCaでチヤージし次いでこのイオンを除去し
た媒体に入れる。非カツプリング剤又はルーテニ
ウムレツドの存在下で系粒体から媒体へのCa2+
イオンの流れが存在する。 YS035とニフエジピンと250μMなる濃度で加へ
た。その際２種のCaの流れの活性化剤を何れの
場合も存在させ又は存在させなかつた。 表４に報告されている結果は１分間にプロテイ
ンのmg当り系粒体から移動するCaの量として表
示されている。それらデーターによるニフエジピ
ンには非カツプリング作用が明かであるが
RYS035はその作用を示さない。
YS035の阻止作用はそれら結果から明白である。
但しそれらの実験条件下ではニフエジピンの作用
に比し幾分劣つている。 ラツトの肝臓系粒体におけるCa2+−エフラツ
クスの研究。 前述の実験同様につくつたラツトの肝臓の系粒
体をCaでチヤージし次いでこのイオンを除去し
た媒体に入れる。非カツプリング剤又はルーテニ
ウムレツドの存在下で系粒体から媒体へのCa2+
イオンの流れが存在する。 YS035とニフエジピンと250μMなる濃度で加へ
た。その際２種のCaの流れの活性化剤を何れの
場合も存在させ又は存在させなかつた。 表４に報告されている結果は１分間にプロテイ
ンのmg当り系粒体から移動するCaの量として表
示されている。それらデーターによるニフエジピ
ンには非カツプリング作用が明かであるが
RYS035はその作用を示さない。
【表】
家兎の大動脈のアラキドン酸による収縮に対する
拮抗作用 この研究はパーフユージヨン液としてオートロ
ゴス（自家移植）血液を用い、ニカルジピンと比
較して行つた。液体にアラキドン酸塩0.1mgを加
へると大動脈の等容収縮が起る。これを変換器で
表示する。 表５に示されたその結果からアラキドン酸塩に
よる収縮に対する２つの製品の阻止作用は比肩し
うるものであることが判る。 それは両分子がトランボキサンA2の合成と
PGI2の合成の間のバイパスを起すからかも知れ
ない。この現象はパーフユージヨン血へのアラキ
ド酸塩の添加に続く弛緩により示されている。こ
の結果はYS035の0.1mg／Kg及びニカルジピンの
１mg／Kgで記録出来る。
拮抗作用 この研究はパーフユージヨン液としてオートロ
ゴス（自家移植）血液を用い、ニカルジピンと比
較して行つた。液体にアラキドン酸塩0.1mgを加
へると大動脈の等容収縮が起る。これを変換器で
表示する。 表５に示されたその結果からアラキドン酸塩に
よる収縮に対する２つの製品の阻止作用は比肩し
うるものであることが判る。 それは両分子がトランボキサンA2の合成と
PGI2の合成の間のバイパスを起すからかも知れ
ない。この現象はパーフユージヨン血へのアラキ
ド酸塩の添加に続く弛緩により示されている。こ
の結果はYS035の0.1mg／Kg及びニカルジピンの
１mg／Kgで記録出来る。
【表】
ホスホジエステラーゼ活性の阻害
YS035とパパベリンとのホスホジエステラーゼ
作用はK.G.ナイル法（Biochemistry.５、150、
1966）により査定された。 次記のものを含む媒体が用いられた。 2.5ml バツフアートリスーHCl 0.1MPH7.4； 50μ MgSO4・7H2O（10μｇ／ml）； 50μ CAMP「シグマ」（１mgｇ／ml）； 5μ アデノジンデアミナーゼ（２mgｇ／ml）； 20μ アルカリ性ホスフアターゼ「シグマ」
（2.6mgｇ／ml） 15μ ホスホジエステラーゼ（10mgｇ／ml） YS035は100mMの最終濃度になるように加へ
た。そしてパパベリンは10mMの濃度になるよう
にした。ID50値（50％阻止濃度）はパパベリンの
場合0.04mMであるのに対しYS035は完全に不活
性であることが判つた。 生体での研究 YS035とニカルジピンとを３日連続して経口的
に家兎に投与する。その際動物を殺す１時間前に
各試料の最終投与が行われる様にした。動脈の各
部をPRP及びクレープス−ヘンゼライト液中で
温置した。 アラキドン酸の添加により得られた結果を表６
に示す。
作用はK.G.ナイル法（Biochemistry.５、150、
1966）により査定された。 次記のものを含む媒体が用いられた。 2.5ml バツフアートリスーHCl 0.1MPH7.4； 50μ MgSO4・7H2O（10μｇ／ml）； 50μ CAMP「シグマ」（１mgｇ／ml）； 5μ アデノジンデアミナーゼ（２mgｇ／ml）； 20μ アルカリ性ホスフアターゼ「シグマ」
（2.6mgｇ／ml） 15μ ホスホジエステラーゼ（10mgｇ／ml） YS035は100mMの最終濃度になるように加へ
た。そしてパパベリンは10mMの濃度になるよう
にした。ID50値（50％阻止濃度）はパパベリンの
場合0.04mMであるのに対しYS035は完全に不活
性であることが判つた。 生体での研究 YS035とニカルジピンとを３日連続して経口的
に家兎に投与する。その際動物を殺す１時間前に
各試料の最終投与が行われる様にした。動脈の各
部をPRP及びクレープス−ヘンゼライト液中で
温置した。 アラキドン酸の添加により得られた結果を表６
に示す。
【表】
この研究はYS035とニカルジピンとが直接動脈
の内皮細胞ルベルでプロスタブランジン殊に
PGI2の合成に作用するものであること、そして
血小板へのトロンボキサンA2の血管収縮作用に
よるものでないことを示している。 ラツトにおける各種脳硬塞に対する作用 アラキドン酸ナトリウムの筋肉内注射（0.1mg）
はラツトに脳組織中のカルシウム蓄積及びコレス
テリンレベルの減少による浮腫作用を起す。
YS035は硬塞の15分前に１、3.3及び10mg／Kgな
る用量で静注したとき１mg／Kgレベルでカルシウ
ムのエントリーを緩やかに減少させるが、生化学
的なその他の変化は何等の作用も及ぼすことがな
い。 ラツトにおけるポスト貧血期間中の神経学的欠
損及び生化学的異常に対する拮抗効果 ラツトの貧血は血圧の僅かな低下（８−
9KPa）を伴う頚動脈の両側咬合によつて起され
60分間維持される。その咬合を除去したのちポス
ト貧血期間は数日間継続する。この場合観察を第
３日まで続けたがその時にCa++イオンの脳蓄積
が最大に達した。 YS035又はニカルジピンはそれぞれ動脈咬合を
除去したのち１、５、18、24、42及び71時間目に
ラツト投与された。ラツトを72時間后に殺した組
織を急ぎ除いて水、カルシウム及びカリウムの含
量を測定した。結果を７表に示す。
の内皮細胞ルベルでプロスタブランジン殊に
PGI2の合成に作用するものであること、そして
血小板へのトロンボキサンA2の血管収縮作用に
よるものでないことを示している。 ラツトにおける各種脳硬塞に対する作用 アラキドン酸ナトリウムの筋肉内注射（0.1mg）
はラツトに脳組織中のカルシウム蓄積及びコレス
テリンレベルの減少による浮腫作用を起す。
YS035は硬塞の15分前に１、3.3及び10mg／Kgな
る用量で静注したとき１mg／Kgレベルでカルシウ
ムのエントリーを緩やかに減少させるが、生化学
的なその他の変化は何等の作用も及ぼすことがな
い。 ラツトにおけるポスト貧血期間中の神経学的欠
損及び生化学的異常に対する拮抗効果 ラツトの貧血は血圧の僅かな低下（８−
9KPa）を伴う頚動脈の両側咬合によつて起され
60分間維持される。その咬合を除去したのちポス
ト貧血期間は数日間継続する。この場合観察を第
３日まで続けたがその時にCa++イオンの脳蓄積
が最大に達した。 YS035又はニカルジピンはそれぞれ動脈咬合を
除去したのち１、５、18、24、42及び71時間目に
ラツト投与された。ラツトを72時間后に殺した組
織を急ぎ除いて水、カルシウム及びカリウムの含
量を測定した。結果を７表に示す。
【表】
【表】
上記結果はYS035が脳浮腫の重大さを軽減、殊
にCa++イオンの細胞内蓄積を実質的に減少させ
ることを示している。ニカルジピンも同様の作用
を有する様に見受けられるがその作用はCaイオ
ンの蓄積についてはそれほど特徴的でない。 ラツトにおける抗不整動脈効果及び抗イシエミ
ツク作用 左冠状動脈を結んで麻酔ラツトに早期の不整脈
（30分）殊に転位博（lctopic beats）、心室の頻
脈（VT）、心室の細動を起させる（セリー1960、
クラーク1980及びパラツト1983の方法による）。 冠状動脈の結びに先立つ15分にYS035を0.156
mg／Kg及び20mg／Kgの間の用量で静注する。得ら
れた結果を下に示す。
にCa++イオンの細胞内蓄積を実質的に減少させ
ることを示している。ニカルジピンも同様の作用
を有する様に見受けられるがその作用はCaイオ
ンの蓄積についてはそれほど特徴的でない。 ラツトにおける抗不整動脈効果及び抗イシエミ
ツク作用 左冠状動脈を結んで麻酔ラツトに早期の不整脈
（30分）殊に転位博（lctopic beats）、心室の頻
脈（VT）、心室の細動を起させる（セリー1960、
クラーク1980及びパラツト1983の方法による）。 冠状動脈の結びに先立つ15分にYS035を0.156
mg／Kg及び20mg／Kgの間の用量で静注する。得ら
れた結果を下に示す。
【表】
表から判る様にYS035を0.625及び10mg／Kgの
間の用量で注射することによつてVFやVT及び
死亡の様な極めて重要な不整脈の徴候が予防され
ている。そして用量と観察した効果との間には何
の関係もなかつた。何故ならば10mg／Kg以上の用
量で結果の後退があるからである。 犬での亜急性相での心筋硬塞に対する作用 ハリス法により心臓冠状動脈を結ぶことにより
次記の効果が得られる。 (a) 冠血流の低下 (b) 冠血管抵抗の増大 (c) 左心室作動指数の低下 (d) DPTI／TTI比の増大 (e) 大動脈流指数の低下 (f) グルコーズ、酸素及び乳酸塩消費の心筋の一
部での低下 (g) 心筋での遊離脂肪酸の取り込みの低下 0.1mg／Kgなる用量でのYS035の静脈内指与を、
冠状動脈を結んだあと及び48時間以内に３回同じ
用量で行つたところ次の結果がえられた。 (a) 冠血流はコントロールグループと同様である
かせいぜい実験中わずかに上昇する傾向を持つ
ている。 (b) 冠血管抵抗は減少するだけでなくコントロー
ルグループのそれに比べて低くなる (c) 左心室の作業指数は硬塞を有する犬の場合よ
り著しく高い。 (d) DPTI／TTI比は変らない (e) 大動脈流指数 (f) 心筋中でのグルコーズ消費は不変、一方酸素
消費は実質的に増大し乳酸塩の消費は正常にか
へる傾向あり (g) 遊離脂肪酸の取り込みは増大し健康なコント
ロール動物で測定した基本流の２倍の値に達し
た。 この発明は従つて心臓血管治療に式（）の化
合物を使用することに関してすべての使用可能性
を示している。 従つて本発明は有効成分として式（）の化合
物を含む薬学的組成分に存し、その際製剤に普通
使用される通常の助剤はそれと一緒に使用でき
る。 本発明の化合物は経口的にでも腸管外からも投
与できる。YS035の買合平均１日投与量は経口の
場合20〜150mgで２−３回に分けて投与される。 投与は長期継続できる。急性症状の場合YS035
は10〜20μｇ／Kgの用量で血管内にゆつくり投与
することもできる。 この発明の治療剤の剤形の例としては次記のも
のが挙げられる。 (1) YS035 10mgを含むゼラチンカプセル (2) 薬学的製剤に通常使用される助剤にYS035
20mgを加へた錠剤 (3) 滅菌発熱物質を含まない蒸溜水にYS035HCl
の１mg／c.c.を含有する非腸管投与用に適した滅
菌液剤。
間の用量で注射することによつてVFやVT及び
死亡の様な極めて重要な不整脈の徴候が予防され
ている。そして用量と観察した効果との間には何
の関係もなかつた。何故ならば10mg／Kg以上の用
量で結果の後退があるからである。 犬での亜急性相での心筋硬塞に対する作用 ハリス法により心臓冠状動脈を結ぶことにより
次記の効果が得られる。 (a) 冠血流の低下 (b) 冠血管抵抗の増大 (c) 左心室作動指数の低下 (d) DPTI／TTI比の増大 (e) 大動脈流指数の低下 (f) グルコーズ、酸素及び乳酸塩消費の心筋の一
部での低下 (g) 心筋での遊離脂肪酸の取り込みの低下 0.1mg／Kgなる用量でのYS035の静脈内指与を、
冠状動脈を結んだあと及び48時間以内に３回同じ
用量で行つたところ次の結果がえられた。 (a) 冠血流はコントロールグループと同様である
かせいぜい実験中わずかに上昇する傾向を持つ
ている。 (b) 冠血管抵抗は減少するだけでなくコントロー
ルグループのそれに比べて低くなる (c) 左心室の作業指数は硬塞を有する犬の場合よ
り著しく高い。 (d) DPTI／TTI比は変らない (e) 大動脈流指数 (f) 心筋中でのグルコーズ消費は不変、一方酸素
消費は実質的に増大し乳酸塩の消費は正常にか
へる傾向あり (g) 遊離脂肪酸の取り込みは増大し健康なコント
ロール動物で測定した基本流の２倍の値に達し
た。 この発明は従つて心臓血管治療に式（）の化
合物を使用することに関してすべての使用可能性
を示している。 従つて本発明は有効成分として式（）の化合
物を含む薬学的組成分に存し、その際製剤に普通
使用される通常の助剤はそれと一緒に使用でき
る。 本発明の化合物は経口的にでも腸管外からも投
与できる。YS035の買合平均１日投与量は経口の
場合20〜150mgで２−３回に分けて投与される。 投与は長期継続できる。急性症状の場合YS035
は10〜20μｇ／Kgの用量で血管内にゆつくり投与
することもできる。 この発明の治療剤の剤形の例としては次記のも
のが挙げられる。 (1) YS035 10mgを含むゼラチンカプセル (2) 薬学的製剤に通常使用される助剤にYS035
20mgを加へた錠剤 (3) 滅菌発熱物質を含まない蒸溜水にYS035HCl
の１mg／c.c.を含有する非腸管投与用に適した滅
菌液剤。
Claims (1)
- １ カルシウム拮抗作用を有するＮ−メチル−Ｎ
−ビス−（３，４−ジメトキシ−フエニル−エチ
ル）アミン又はその塩を有効成分とし、不活性助
剤の共に投与の単位剤形で含有している心臓血管
疾患及び脳循環障害の治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22339/82A IT1218324B (it) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Composti ad attivita' calcio-antagonista,metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
| IT22339A/82 | 1982-07-09 | ||
| IT20838A/83 | 1983-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962553A JPS5962553A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH0524134B2 true JPH0524134B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=11194896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58125363A Granted JPS5962553A (ja) | 1982-07-09 | 1983-07-08 | カルシウム拮抗作用を有する化合物を含有する心臓血管疾患及び脳循環障害の治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962553A (ja) |
| BE (1) | BE897244A (ja) |
| IT (1) | IT1218324B (ja) |
| ZA (1) | ZA834975B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2103367A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Akihide Koda | Phellodendrine analogs and allergy type iv suppressor containing the same as active ingredient |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987200A (en) * | 1972-04-12 | 1976-10-19 | Eli Lilly And Company | Method for increasing cardiac contractility |
-
1982
- 1982-07-09 IT IT22339/82A patent/IT1218324B/it active
-
1983
- 1983-07-07 ZA ZA834975A patent/ZA834975B/xx unknown
- 1983-07-08 BE BE2/60155A patent/BE897244A/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-07-08 JP JP58125363A patent/JPS5962553A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1218324B (it) | 1990-04-12 |
| JPS5962553A (ja) | 1984-04-10 |
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