JPH05246880A - 免疫抑制剤 - Google Patents
免疫抑制剤Info
- Publication number
- JPH05246880A JPH05246880A JP4047232A JP4723292A JPH05246880A JP H05246880 A JPH05246880 A JP H05246880A JP 4047232 A JP4047232 A JP 4047232A JP 4723292 A JP4723292 A JP 4723292A JP H05246880 A JPH05246880 A JP H05246880A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- immunosuppressive agent
- lymphocytes
- present
- stimulated
- mitogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】マイトージェン刺激を受けた免疫学的に活性化
されたリンパ球に対しては極めて低濃度で作用しその機
能を低下させ、正常のリンパ球にたいしては弱い細胞毒
性であり、細胞毒性の発現しない濃度で選択的にマイト
ージェン刺激されたリンパ球の機能を抑制することによ
り免疫抑制剤を提供する。 【構成】 で表される化合物で表される化合物を有効成分とする免
疫抑制剤。
されたリンパ球に対しては極めて低濃度で作用しその機
能を低下させ、正常のリンパ球にたいしては弱い細胞毒
性であり、細胞毒性の発現しない濃度で選択的にマイト
ージェン刺激されたリンパ球の機能を抑制することによ
り免疫抑制剤を提供する。 【構成】 で表される化合物で表される化合物を有効成分とする免
疫抑制剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、
【０００２】
【化２】
【０００３】（以下、ＲＡＶＩＩと略称する。）を有効
成分とする免疫抑制剤に関する。
成分とする免疫抑制剤に関する。
【０００４】
【従来の技術】本発明の免疫抑制剤の有効成分であるＲ
ＡＶＩＩは、茜草の根から抽出された環状ヘキサペプチ
ドであり、選択的細胞毒性に基づく抗腫瘍作用、さらに
は、催吐薬および食欲抑制薬としての作用が報告されて
いる。また、茜草は日本または中国の野山に自生する多
年生蔓草で根部が黄赤色を呈することからその名が生
じ、漢方においては浄血、通経、止血薬として使用さ
れ、また、民間薬としても風邪、心臓病、打撲症に効く
と言われているものである（特開昭５８−２１６５５号
公報、特開平１−２３０５９９号公報）。
ＡＶＩＩは、茜草の根から抽出された環状ヘキサペプチ
ドであり、選択的細胞毒性に基づく抗腫瘍作用、さらに
は、催吐薬および食欲抑制薬としての作用が報告されて
いる。また、茜草は日本または中国の野山に自生する多
年生蔓草で根部が黄赤色を呈することからその名が生
じ、漢方においては浄血、通経、止血薬として使用さ
れ、また、民間薬としても風邪、心臓病、打撲症に効く
と言われているものである（特開昭５８−２１６５５号
公報、特開平１−２３０５９９号公報）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
の達成のために多数の化合物について種々検討した結
果、意外にもＲＡＶＩＩが強い免疫抑制作用を有してい
ることを見いだし本発明を完成するに至った。
の達成のために多数の化合物について種々検討した結
果、意外にもＲＡＶＩＩが強い免疫抑制作用を有してい
ることを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、
【０００７】
【化３】：
【０００８】で表される化合物を有効成分とする免疫抑
制剤である。
制剤である。
【０００９】本発明の免疫抑制剤の有効成分であるＲＡ
ＶＩＩは、特開昭５８−２１６５５号公報、特開平１−
２３０５９９号公報にその製造方法および制癌効果が開
示されている公知の化合物である。
ＶＩＩは、特開昭５８−２１６５５号公報、特開平１−
２３０５９９号公報にその製造方法および制癌効果が開
示されている公知の化合物である。
【００１０】本発明の免疫抑制剤の有効成分であるＲＡ
ＶＩＩは、免疫機能を強力に抑制することにより、本発
明の免疫抑制剤は、免疫機能の異常に伴って発症する膠
原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強
皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、およ
びその類縁疾患）、膠原病以外の自己免疫疾患（ベーチ
ェット病、自己免疫性肝炎、糸球体腎炎、自己免疫性溶
血性貧血、潰瘍性大腸炎、橋本病、血小板減少症、高安
病、側頭動脈炎、クリオグロブリン血症、ウェゲナー肉
芽腫症）などの自己免疫疾患治療薬、また、抗アレルギ
ー剤、喘息治療剤、および臓器移植の際に使用できる。
ＶＩＩは、免疫機能を強力に抑制することにより、本発
明の免疫抑制剤は、免疫機能の異常に伴って発症する膠
原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強
皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、およ
びその類縁疾患）、膠原病以外の自己免疫疾患（ベーチ
ェット病、自己免疫性肝炎、糸球体腎炎、自己免疫性溶
血性貧血、潰瘍性大腸炎、橋本病、血小板減少症、高安
病、側頭動脈炎、クリオグロブリン血症、ウェゲナー肉
芽腫症）などの自己免疫疾患治療薬、また、抗アレルギ
ー剤、喘息治療剤、および臓器移植の際に使用できる。
【００１１】本発明の免疫抑制剤の有効成分であるＲＡ
ＶＩＩは、経口投与用に、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤、トローチ剤、シロップ剤に加工処理してもよい。ま
た直腸投与用に坐薬の形としても良し、注射用溶液の形
としてもよい。
ＶＩＩは、経口投与用に、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤、トローチ剤、シロップ剤に加工処理してもよい。ま
た直腸投与用に坐薬の形としても良し、注射用溶液の形
としてもよい。
【００１２】使用できる無毒性の添加物として、例え
ば、デンプン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭
酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、エタノー
ル、シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水
などが挙げられる。
ば、デンプン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭
酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、エタノー
ル、シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水
などが挙げられる。
【００１３】投与量は、患者の年齢、症状あるいは治療
の条件等によって異なるが、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／１
回、１〜３回／日が好ましい。
の条件等によって異なるが、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／１
回、１〜３回／日が好ましい。
【００１４】
【発明の効果】本発明の免疫抑制剤の有効成分であるＲ
ＡＶＩＩは、マイトージェン刺激を受けた免疫学的に活
性化されたリンパ球に対しては極めて低濃度で作用しそ
の機能を低下させるが、正常のリンパ球にたいしては弱
い細胞毒性であり、細胞毒性の発現しない濃度で選択的
にマイトージェン刺激されたリンパ球の機能を抑制する
ことにより免疫抑制作用を示す。
ＡＶＩＩは、マイトージェン刺激を受けた免疫学的に活
性化されたリンパ球に対しては極めて低濃度で作用しそ
の機能を低下させるが、正常のリンパ球にたいしては弱
い細胞毒性であり、細胞毒性の発現しない濃度で選択的
にマイトージェン刺激されたリンパ球の機能を抑制する
ことにより免疫抑制作用を示す。
【００１５】
【実施例】以下、実施例及び試験例を示し、本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【００１６】実施例 １ 上記処方に従い、流動層造粒装置を持ちいい，ＲＡＶＩ
Ｉ、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％溶液を結合剤として噴霧
し、乾燥後顆粒を製した。
Ｉ、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％溶液を結合剤として噴霧
し、乾燥後顆粒を製した。
【００１７】実施例 ２ 上記処方に従い、５０メッシュのフルイを通した後混合
し、打錠機により錠剤を製した。
し、打錠機により錠剤を製した。
【００１８】試験例１ ［リンパ球幼弱化試験］ ７週令の雌性ＢＤＦ1マウスを脱血死させ、無菌条件下
に脾臓を取り出して細胞浮遊液を得た。フィコールウロ
グラフィン（シグマ社、シェーリング社、比重＝１．０
８７５）にて重層して、赤血球を除去し、細胞を牛胎児
血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマ
イシン１００Ｕ／ｍｌおよびＬ−グルタミン２ｍＭを加
えたＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ社）に浮遊させ、
細胞数を４ｘ１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。
に脾臓を取り出して細胞浮遊液を得た。フィコールウロ
グラフィン（シグマ社、シェーリング社、比重＝１．０
８７５）にて重層して、赤血球を除去し、細胞を牛胎児
血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマ
イシン１００Ｕ／ｍｌおよびＬ−グルタミン２ｍＭを加
えたＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ社）に浮遊させ、
細胞数を４ｘ１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。
【００１９】マイクロプレート（ｕ底９６穴、インター
メッド社製）に細胞浮遊液５０μｌ、ＣｏｎＡ（シグマ
社）０．４μｇおよび各濃度の薬物の上記培地溶液１０
０μｌを添加し、５％ＣＯ2インキュベーターで４４時
間培養後、3Ｈ−チミジン（５．０Ｃｉ／ｍＭ，アマシ
ャム社）０．２５μＣｉを加え、更に４時間培養した。
メッド社製）に細胞浮遊液５０μｌ、ＣｏｎＡ（シグマ
社）０．４μｇおよび各濃度の薬物の上記培地溶液１０
０μｌを添加し、５％ＣＯ2インキュベーターで４４時
間培養後、3Ｈ−チミジン（５．０Ｃｉ／ｍＭ，アマシ
ャム社）０．２５μＣｉを加え、更に４時間培養した。
【００２０】セルハーベスター（ラボサイエンス社、ラ
ボマッシュ）を用いて細胞をグラスファイバー上に集
め、液体シンチレーションカウンター（アロカ社、ＬＳ
Ｃ−３５００）により、取り込まれた3Ｈ−チミジン量
を測定した。薬物はＤＭＳＯの最終濃度が０．０５％に
なるように、溶解後培地で希釈し、添加した。
ボマッシュ）を用いて細胞をグラスファイバー上に集
め、液体シンチレーションカウンター（アロカ社、ＬＳ
Ｃ−３５００）により、取り込まれた3Ｈ−チミジン量
を測定した。薬物はＤＭＳＯの最終濃度が０．０５％に
なるように、溶解後培地で希釈し、添加した。
【００２１】結果：表１に示すようにＲＡＶＩＩは非常
に低濃度でＣｏｎＡ刺激したリンパ球のチミジン取り込
みを抑制し、ＩＣ50値は、０．００００２３５μｇ／ｍ
ｌ（０．０３１ｎＭ）と算出された。
に低濃度でＣｏｎＡ刺激したリンパ球のチミジン取り込
みを抑制し、ＩＣ50値は、０．００００２３５μｇ／ｍ
ｌ（０．０３１ｎＭ）と算出された。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【００２４】試験例２ ［正常リンパ球に対する細胞毒
性試験］ 試験例１と同様に細胞浮遊液と各濃度の薬物溶液をＣｏ
ｎＡ無添加条件下でマイクロプレートに加え、６時間同
条件下培養した後（ジメチルチアゾリル）ジフェニルテ
トラゾリウム ブロム塩（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌ、シ
グマ社）を１０μｌ加えて３時間さらに培養した。イム
ノリーダー（インターメッド社、ＮＪ−２００型）を用
いて５４０ｎｍの吸光度を測定し、細胞の生死を判定し
た。その結果ＲＡＶＩＩの細胞毒性のＩＣ50は１３ｎＭ
以上であることが判明した。
性試験］ 試験例１と同様に細胞浮遊液と各濃度の薬物溶液をＣｏ
ｎＡ無添加条件下でマイクロプレートに加え、６時間同
条件下培養した後（ジメチルチアゾリル）ジフェニルテ
トラゾリウム ブロム塩（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌ、シ
グマ社）を１０μｌ加えて３時間さらに培養した。イム
ノリーダー（インターメッド社、ＮＪ−２００型）を用
いて５４０ｎｍの吸光度を測定し、細胞の生死を判定し
た。その結果ＲＡＶＩＩの細胞毒性のＩＣ50は１３ｎＭ
以上であることが判明した。
【００２５】試験例３ ［急性毒性試験］ ＩＣＲ系雄性マウス（体重２０〜２５ｇ）を１群１０匹
として用いた。薬物を０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁後、腹
腔内投与した。投与後１週間以内に死亡したマウスの匹
数により５０％致死用量を算出し、急性毒性を調べた。
その結果、ＬＤ50値は１０ｍｇ／ｋｇであることが判明
した。
として用いた。薬物を０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁後、腹
腔内投与した。投与後１週間以内に死亡したマウスの匹
数により５０％致死用量を算出し、急性毒性を調べた。
その結果、ＬＤ50値は１０ｍｇ／ｋｇであることが判明
した。
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 で表される化合物を有効成分とする免疫抑制剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4047232A JPH05246880A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | 免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4047232A JPH05246880A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | 免疫抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05246880A true JPH05246880A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=12769471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4047232A Pending JPH05246880A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | 免疫抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05246880A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001068121A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedies for allergic diseases |
-
1992
- 1992-03-04 JP JP4047232A patent/JPH05246880A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001068121A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedies for allergic diseases |
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