JPH05255279A - コレシストキニン拮抗薬 - Google Patents
コレシストキニン拮抗薬Info
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- JPH05255279A JPH05255279A JP4135541A JP13554192A JPH05255279A JP H05255279 A JPH05255279 A JP H05255279A JP 4135541 A JP4135541 A JP 4135541A JP 13554192 A JP13554192 A JP 13554192A JP H05255279 A JPH05255279 A JP H05255279A
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- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉ
〔式中、Ｒ１はＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２ＣＨ３又は
−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、Ｒ２は 又は Ｒ３及びＲ４は存在しないか、１個もしくは２個のハロ
ゲンもしくはＣＨ３、Ｒ５は 又は を示す〕の構造を有するベンゾジアゼピン類似体。 【効果】 ガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣ
Ｋ）の拮抗薬として有用である。
−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、Ｒ２は 又は Ｒ３及びＲ４は存在しないか、１個もしくは２個のハロ
ゲンもしくはＣＨ３、Ｒ５は 又は を示す〕の構造を有するベンゾジアゼピン類似体。 【効果】 ガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣ
Ｋ）の拮抗薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は動物、好ましくはヒトに投与し
た場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの
拮抗薬として使用することができる式Ｉのベンゾジアゼ
ピン類似体の発見に関する。
た場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの
拮抗薬として使用することができる式Ｉのベンゾジアゼ
ピン類似体の発見に関する。
【０００２】
【発明の背景】本発明の式Ｉのベンゾジアゼピン類似体
は過剰のＣＣＫ又はガストリンによって引き起こされる
種々の疾患を治療するのに有用である。コレシストキニ
ン（ＣＣＫ）及びガストリンは胃腸組織及び中枢神経系
に存在する構造上関連した神経ペプチドである（Ｖ．マ
ット（Mutt) 、ガストロインテスチナルホルモンズ、
Ｇ．Ｂ．Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ．Ｙ．１６
９頁及びＧ．ニッション（Nission)同書１２７頁参
照）。
は過剰のＣＣＫ又はガストリンによって引き起こされる
種々の疾患を治療するのに有用である。コレシストキニ
ン（ＣＣＫ）及びガストリンは胃腸組織及び中枢神経系
に存在する構造上関連した神経ペプチドである（Ｖ．マ
ット（Mutt) 、ガストロインテスチナルホルモンズ、
Ｇ．Ｂ．Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ．Ｙ．１６
９頁及びＧ．ニッション（Nission)同書１２７頁参
照）。
【０００３】コレシストキニンとしてはオリジナル単離
体のアミノ酸３３個の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３
（マット及びジョルペス（Jorpes）Biochem.Ｊ．第１２
５巻６７８頁（１９７１年）参照）、そのカルボキシル
末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同様に天然の神経ペ
プチド及び最小の完全活性配列）及び３９−及び１２−
アミノ酸体がある。ガストリンは３４−、１７−及び１
４−アミノ酸体として存在するが最小活性配列はＣ末端
テトラペプチドTrp −Met −Asp −Phe −NH2であり、
これはＣＣＫ及びガストリン双方が共に有する共通の構
造要素である。
体のアミノ酸３３個の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３
（マット及びジョルペス（Jorpes）Biochem.Ｊ．第１２
５巻６７８頁（１９７１年）参照）、そのカルボキシル
末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同様に天然の神経ペ
プチド及び最小の完全活性配列）及び３９−及び１２−
アミノ酸体がある。ガストリンは３４−、１７−及び１
４−アミノ酸体として存在するが最小活性配列はＣ末端
テトラペプチドTrp −Met −Asp −Phe −NH2であり、
これはＣＣＫ及びガストリン双方が共に有する共通の構
造要素である。
【０００４】ＣＣＫは生理学的飽満ホルモンであって食
欲調節に関して重要な役割を果していると考えられ
（Ｇ．Ｐ．スミス（Smith)、イーティングアンドイッツ
ティソーダース、Ａ．Ｊ．スタンカード（Stunkard) 及
びＥ．ステラー（Stellar)編集レイブン出版、ニューヨ
ーク、１９８４年６７頁）、しかも結腸運動性、胆嚢収
縮、膵臓酵素分泌を促進し、且つ胃内容物排出を阻害す
るものと考えられている。これらは報告によると特定の
中脳神経中で共存していることから脳内のドーパミン作
働系の機能に関しても役割を有しておりしかもそれ自体
で神経伝達物質として機能する（Ａ．Ｊ．プランジ（Pr
ange）等、“ペプチデスインザセントラルナーバスシス
テム”、Ann. Repts. Med. Chem.第１７巻、３１号、３
３頁〔１９８２年〕及びこれに引用された文献、Ｊ．
Ａ．ウイリアムス（Williams) 、Biomed.Res. 第３巻、
１０７頁〔１９８２年〕及びＪ．Ｅ．モーリー（Morle
y) 、ライフSci.第３０巻、４７９頁〔１９８２
年〕）。
欲調節に関して重要な役割を果していると考えられ
（Ｇ．Ｐ．スミス（Smith)、イーティングアンドイッツ
ティソーダース、Ａ．Ｊ．スタンカード（Stunkard) 及
びＥ．ステラー（Stellar)編集レイブン出版、ニューヨ
ーク、１９８４年６７頁）、しかも結腸運動性、胆嚢収
縮、膵臓酵素分泌を促進し、且つ胃内容物排出を阻害す
るものと考えられている。これらは報告によると特定の
中脳神経中で共存していることから脳内のドーパミン作
働系の機能に関しても役割を有しておりしかもそれ自体
で神経伝達物質として機能する（Ａ．Ｊ．プランジ（Pr
ange）等、“ペプチデスインザセントラルナーバスシス
テム”、Ann. Repts. Med. Chem.第１７巻、３１号、３
３頁〔１９８２年〕及びこれに引用された文献、Ｊ．
Ａ．ウイリアムス（Williams) 、Biomed.Res. 第３巻、
１０７頁〔１９８２年〕及びＪ．Ｅ．モーリー（Morle
y) 、ライフSci.第３０巻、４７９頁〔１９８２
年〕）。
【０００５】一方、ガストリンの主な役割は胃での水及
び電解質分泌の促進にあるらしくそれ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。更にガストリンの他
の生理学的効果としては粘膜血流量及び胃洞部運動性を
高めることが挙げられる。ラットの研究ではＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及びタンパク質合成量の増加から明らかなようにガ
ストリンが胃粘膜について陽性の栄養作用を有すること
を示している。例えば米国特許出願第４５２，０２３号
参照。
び電解質分泌の促進にあるらしくそれ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。更にガストリンの他
の生理学的効果としては粘膜血流量及び胃洞部運動性を
高めることが挙げられる。ラットの研究ではＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及びタンパク質合成量の増加から明らかなようにガ
ストリンが胃粘膜について陽性の栄養作用を有すること
を示している。例えば米国特許出願第４５２，０２３号
参照。
【０００６】ＣＣＫ及びガストリンに対する拮抗薬は動
物好ましくは哺乳類特にヒトの胃腸（ＧＩ）及び中枢神
経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連
障害を予防及び治療するために有用であった。ＣＣＫ及
びガストリンの生物学的活性には一部重複があると同様
に拮抗薬も両方の受容体に対して親和性を有する傾向が
ある。しかしながら実際には異種受容体に十分な選択性
があり特異的ＣＣＫ又はガストリン関連障害に対して更
に高い活性をしばしば確認することもできる。
物好ましくは哺乳類特にヒトの胃腸（ＧＩ）及び中枢神
経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連
障害を予防及び治療するために有用であった。ＣＣＫ及
びガストリンの生物学的活性には一部重複があると同様
に拮抗薬も両方の受容体に対して親和性を有する傾向が
ある。しかしながら実際には異種受容体に十分な選択性
があり特異的ＣＣＫ又はガストリン関連障害に対して更
に高い活性をしばしば確認することもできる。
【０００７】選択的ＣＣＫ拮抗薬はそれ自体が動物の食
欲調節系のＣＣＫ関連障害を治療するのに有用であり、
しかもオピエート仲介鎮痛を増強且つ持続化するのに有
用であることから痛みの治療にも有用である〔Ｐ．Ｌ．
ファリス（Faris)等、サイエンス第２２６巻、１２１５
頁（１９８４年）参照〕。選択的ガストリン拮抗薬はＣ
ＮＳ挙動の調節に、胃腸腫瘍の緩解剤としてしかも消化
性潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、胃洞部Ｇ細胞過
形成及びガストリン活性低下に治療的価値がある他の症
状のようなヒト及び動物に於ける胃腸系のガストリン関
連障害の治療及び予防に有用である。例えば米国特許第
４，８２０，８３４号参照。更に式ＩのＣＣＫ拮抗薬は
特に恐慌性障害並びに不安障害の治療に有用な抗不安薬
であることが予想される。
欲調節系のＣＣＫ関連障害を治療するのに有用であり、
しかもオピエート仲介鎮痛を増強且つ持続化するのに有
用であることから痛みの治療にも有用である〔Ｐ．Ｌ．
ファリス（Faris)等、サイエンス第２２６巻、１２１５
頁（１９８４年）参照〕。選択的ガストリン拮抗薬はＣ
ＮＳ挙動の調節に、胃腸腫瘍の緩解剤としてしかも消化
性潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、胃洞部Ｇ細胞過
形成及びガストリン活性低下に治療的価値がある他の症
状のようなヒト及び動物に於ける胃腸系のガストリン関
連障害の治療及び予防に有用である。例えば米国特許第
４，８２０，８３４号参照。更に式ＩのＣＣＫ拮抗薬は
特に恐慌性障害並びに不安障害の治療に有用な抗不安薬
であることが予想される。
【０００８】更にＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍
に栄養効果を有していることから〔Ｋ．オクヤマ（Okya
ma）、北海道Ｊ．Med. Sci. 第６０巻２０６〜２１６頁
（１９８５年）〕、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこ
れらの腫瘍を治療するのに有用である〔Ｒ．Ｄ．ビュー
チャンプ（Beauchamp)等、Ann. Surg.第２０巻、３０３
頁（１９８５年）参照〕。
に栄養効果を有していることから〔Ｋ．オクヤマ（Okya
ma）、北海道Ｊ．Med. Sci. 第６０巻２０６〜２１６頁
（１９８５年）〕、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこ
れらの腫瘍を治療するのに有用である〔Ｒ．Ｄ．ビュー
チャンプ（Beauchamp)等、Ann. Surg.第２０巻、３０３
頁（１９８５年）参照〕。
【０００９】数種の異なる化学的分類のＣＣＫ受容体拮
抗薬が報告されている〔Ｒ．フライジンガー（Freiding
er) 、Med. Res. Rev.第９巻、２７１頁（１９８９
年）〕。第１の分類は環状ヌクレオチドの誘導体を包含
し、その中でジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造−機能
研究により最も有効であることが示されている（Ｎ．バ
ーラス（Barlas) 等、Am. J. Physiol. 第２４２巻、Ｇ
１６１頁（１９８２年）及びＰ．ロベレヒト（Robberec
ht) 等、Mol. Pharmacol. 第１７巻、２６８頁（１９８
０年）参照）。
抗薬が報告されている〔Ｒ．フライジンガー（Freiding
er) 、Med. Res. Rev.第９巻、２７１頁（１９８９
年）〕。第１の分類は環状ヌクレオチドの誘導体を包含
し、その中でジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造−機能
研究により最も有効であることが示されている（Ｎ．バ
ーラス（Barlas) 等、Am. J. Physiol. 第２４２巻、Ｇ
１６１頁（１９８２年）及びＰ．ロベレヒト（Robberec
ht) 等、Mol. Pharmacol. 第１７巻、２６８頁（１９８
０年）参照）。
【００１０】第２の分類はＣＣＫのＣ末端断片及びその
類似体であるペプチド拮抗薬を包含し、その中でＣＣＫ
の短鎖（Boc −Met −Asp −Phe −NH2,Met −Asp −Ph
e −NH2 ) 及び長鎖（Cbz −Tyr(SO3H) −Met −Gly −
Trp −Met −Asp −NH2 ）Ｃ末端断片が最近の構造−機
能研究によるとＣＣＫ拮抗薬として機能することができ
る（Ｒ．Ｔ．ジェンセン（Jensen) 等、Biochem. Bioph
ys. Acta．第７５７巻、２５０頁（１９８３年）及び
Ｍ．スパナーケル（Spanarkel)等、Ｊ．Biol. Chem. 第
２５８巻、６７４６頁（１９８３年）参照）。後者の化
合物は部分的作用薬であることが最近報告された（Ｊ．
Ｍ．ハワード（Howard) 等、ガストロエンテロロジー第
８６（５）巻、第２部、１１１８頁（１９８４年）参
照〕。
類似体であるペプチド拮抗薬を包含し、その中でＣＣＫ
の短鎖（Boc −Met −Asp −Phe −NH2,Met −Asp −Ph
e −NH2 ) 及び長鎖（Cbz −Tyr(SO3H) −Met −Gly −
Trp −Met −Asp −NH2 ）Ｃ末端断片が最近の構造−機
能研究によるとＣＣＫ拮抗薬として機能することができ
る（Ｒ．Ｔ．ジェンセン（Jensen) 等、Biochem. Bioph
ys. Acta．第７５７巻、２５０頁（１９８３年）及び
Ｍ．スパナーケル（Spanarkel)等、Ｊ．Biol. Chem. 第
２５８巻、６７４６頁（１９８３年）参照）。後者の化
合物は部分的作用薬であることが最近報告された（Ｊ．
Ｍ．ハワード（Howard) 等、ガストロエンテロロジー第
８６（５）巻、第２部、１１１８頁（１９８４年）参
照〕。
【００１１】第３の分類のＣＣＫ受容体拮抗薬はアミノ
酸誘導体即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及びｐ
−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリ
プト）等のＮ−アシルトリプトファンを包含する〔Ｗ．
Ｆ．ハーン（Hahne)等、Proc. Natl. Acad. Sci.Ｕ．
Ｓ．Ａ．第７８巻、６３０４頁（１９８１年）Ｒ．Ｔ．
ジェンセン等、Biochem. Biophys. Acta．第７６１巻、
２６９頁（１９８３年）参照〕。しかしながらこれらの
化合物は全て比較的弱いＣＣＫ拮抗薬（ＩＣ50：通常１
０-4Ｍ〔更に有効なプログルミド類似体がＦ．マコベッ
ク（Makovec)等、アルツナイム−ホルシュドラッグRes.
第３５巻（II）、１０４８頁（１９８５年）及び独特許
出願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告された〕但
しペプチドの場合１０-6Ｍに低下）であり、ペプチドＣ
ＣＫ拮抗薬は実質的安定性及び吸収に関する問題を有し
ている。
酸誘導体即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及びｐ
−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリ
プト）等のＮ−アシルトリプトファンを包含する〔Ｗ．
Ｆ．ハーン（Hahne)等、Proc. Natl. Acad. Sci.Ｕ．
Ｓ．Ａ．第７８巻、６３０４頁（１９８１年）Ｒ．Ｔ．
ジェンセン等、Biochem. Biophys. Acta．第７６１巻、
２６９頁（１９８３年）参照〕。しかしながらこれらの
化合物は全て比較的弱いＣＣＫ拮抗薬（ＩＣ50：通常１
０-4Ｍ〔更に有効なプログルミド類似体がＦ．マコベッ
ク（Makovec)等、アルツナイム−ホルシュドラッグRes.
第３５巻（II）、１０４８頁（１９８５年）及び独特許
出願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告された〕但
しペプチドの場合１０-6Ｍに低下）であり、ペプチドＣ
ＣＫ拮抗薬は実質的安定性及び吸収に関する問題を有し
ている。
【００１２】加えて、第４の分類は発酵源からの新規な
構造非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗薬からな
り〔Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン（Chang)等サイエンス第２３０
巻、１７７−１７９頁（１９８５年）〕、この構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピン〔公開欧州特許出願第１
６７９１９号、同第１６７９２０号及び同第１６９３９
２号、Ｂ．Ｅ．エバンス（Evans)等、Proc. Natl. Aca
d. Sci.Ｕ．Ｓ．Ａ．第８３巻、４９１８〜４９２２頁
（１９８６年）及びＲ．Ｓ．Ｌ．チャン等、前掲４９２
３〜４９２６頁〕も報告されている。
構造非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗薬からな
り〔Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン（Chang)等サイエンス第２３０
巻、１７７−１７９頁（１９８５年）〕、この構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピン〔公開欧州特許出願第１
６７９１９号、同第１６７９２０号及び同第１６９３９
２号、Ｂ．Ｅ．エバンス（Evans)等、Proc. Natl. Aca
d. Sci.Ｕ．Ｓ．Ａ．第８３巻、４９１８〜４９２２頁
（１９８６年）及びＲ．Ｓ．Ｌ．チャン等、前掲４９２
３〜４９２６頁〕も報告されている。
【００１３】ガストリンの生体内作用の実際に有効な受
容体拮抗薬は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．モーリー、Gu
t. Pept.アルサーProc. 第２回広島シンポジウム、１９
８３年、１頁）、プログルミド及びある種ペプチドのよ
うな非常に弱い試験管内拮抗薬が記載されている
〔（Ｊ．マーチンズ（Martinz). Ｊ. Med. Chem 、第２
７巻、１５９７頁（１９８４年）〕。しかしながら最近
テトラガストリンの偽ペプチド類似体は以前の薬剤より
も有効なガストリン拮抗薬であることが報告されている
〔Ｊ．マーチンズ等、Ｊ．Med. Chem.第２８巻、１８７
４〜１８７９頁（１９８５年）〕。
容体拮抗薬は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．モーリー、Gu
t. Pept.アルサーProc. 第２回広島シンポジウム、１９
８３年、１頁）、プログルミド及びある種ペプチドのよ
うな非常に弱い試験管内拮抗薬が記載されている
〔（Ｊ．マーチンズ（Martinz). Ｊ. Med. Chem 、第２
７巻、１５９７頁（１９８４年）〕。しかしながら最近
テトラガストリンの偽ペプチド類似体は以前の薬剤より
も有効なガストリン拮抗薬であることが報告されている
〔Ｊ．マーチンズ等、Ｊ．Med. Chem.第２８巻、１８７
４〜１８７９頁（１９８５年）〕。
【００１４】さらに、脳のＣＣＫ（ＣＣＫ−Ｂ）とガス
トリンレセプターに選択的に結合する新しいベンゾジア
ゼピン拮抗剤が報告されている（Ｍ．Bockら、Ｊ．Med.
Chem., ３２、１３−１６（１９８９））。強力で選択
的なＣＣＫ−Ｂレセプターの拮抗剤としてこの参考文献
中で報告されている興味ある化合物は（Ｒ）−Ｎ−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（米国特許第
４，８２０，８３４号参照）。Ｍ．Bockら、Ｊ．Med. C
hem., ３２、１３−１６（１９８９）および米国特許第
４，８２０，８３４号で報告されているこの新しいＣＣ
Ｋ−Ｂ化合物は、水に難溶性であるいう欠点を有する。
したがって、本発明の目的の一つはＣＣＫおよびガスト
リンの拮抗剤を提供することである。細胞表層のＣＣＫ
もしくはガストリンのレセプターと結合する拮抗剤化合
物を調製できれば、本発明の拮抗剤化合物はＣＣＫおよ
びガストリンの作用をブロックするために使用できる。
本発明のもう一つの目的は水溶性である新規なＣＣＫお
よびガストリン拮抗剤を提供することである。本発明の
他の目的は、新規なベンゾジアゼピンアナログ化合物を
投与することを通じてＣＣＫおよびガストリンの作用を
抑制する方法を提供することである。上述およびその他
の目的は以下にさらに詳しく述べる方法に従い、本発明
によって実現される。
トリンレセプターに選択的に結合する新しいベンゾジア
ゼピン拮抗剤が報告されている（Ｍ．Bockら、Ｊ．Med.
Chem., ３２、１３−１６（１９８９））。強力で選択
的なＣＣＫ−Ｂレセプターの拮抗剤としてこの参考文献
中で報告されている興味ある化合物は（Ｒ）−Ｎ−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（米国特許第
４，８２０，８３４号参照）。Ｍ．Bockら、Ｊ．Med. C
hem., ３２、１３−１６（１９８９）および米国特許第
４，８２０，８３４号で報告されているこの新しいＣＣ
Ｋ−Ｂ化合物は、水に難溶性であるいう欠点を有する。
したがって、本発明の目的の一つはＣＣＫおよびガスト
リンの拮抗剤を提供することである。細胞表層のＣＣＫ
もしくはガストリンのレセプターと結合する拮抗剤化合
物を調製できれば、本発明の拮抗剤化合物はＣＣＫおよ
びガストリンの作用をブロックするために使用できる。
本発明のもう一つの目的は水溶性である新規なＣＣＫお
よびガストリン拮抗剤を提供することである。本発明の
他の目的は、新規なベンゾジアゼピンアナログ化合物を
投与することを通じてＣＣＫおよびガストリンの作用を
抑制する方法を提供することである。上述およびその他
の目的は以下にさらに詳しく述べる方法に従い、本発明
によって実現される。
【００１５】本発明を要約すると、本発明はＣＣＫおよ
びガストリンの拮抗剤として使用するため、式
びガストリンの拮抗剤として使用するため、式
【化４】 のベンゾジアゼピンアナログを提供する。上記の化合物
は、その治療有効かつ非毒性量を動物とりわけヒトに投
与することを特徴とするＣＣＫおよび／またはガストリ
ンレセプターに作用する方法に用いることができる。医
薬的に許容されるキャリヤーとそれに分散させたこのよ
うな化合物の有効かつ非毒性量からなる医薬組成物は本
発明の他の態様である。
は、その治療有効かつ非毒性量を動物とりわけヒトに投
与することを特徴とするＣＣＫおよび／またはガストリ
ンレセプターに作用する方法に用いることができる。医
薬的に許容されるキャリヤーとそれに分散させたこのよ
うな化合物の有効かつ非毒性量からなる医薬組成物は本
発明の他の態様である。
【００１６】以下本発明を詳細に説明する。式Ｉのベン
ゾジアゼピンアナログはＣＣＫおよびガストリンの拮抗
剤を与える。本発明はさらに水溶性である新規なＣＣＫ
およびガストリン拮抗剤を提供する。式Ｉのベンゾジア
ゼピンアナログはＣＣＫがＣＣＫレセプターに、ガスト
リンがガストリンレセプターに結合するのと拮抗するの
に有用である。
ゾジアゼピンアナログはＣＣＫおよびガストリンの拮抗
剤を与える。本発明はさらに水溶性である新規なＣＣＫ
およびガストリン拮抗剤を提供する。式Ｉのベンゾジア
ゼピンアナログはＣＣＫがＣＣＫレセプターに、ガスト
リンがガストリンレセプターに結合するのと拮抗するの
に有用である。
【００１７】本発明の新規なベンゾジアゼピン類似体
は、式：
は、式：
【化５】 〔式中、Ｒ1 は、Ｈ、−（ＣＨ2)2 −ＣＯ2 ＣＨ3 また
は−（ＣＨ2)2 −ＣＯ2 Ｈであり；Ｒ2 は、
は−（ＣＨ2)2 −ＣＯ2 Ｈであり；Ｒ2 は、
【化６】 であり；Ｒ3 は存在しないか、または１個もしくは２個
のハロゲンもしくはCH3 であり；Ｒ4 は存在しないか、
または１個もしくは２個のハロゲンもしくはCH3 であ
り；Ｒ5 は、
のハロゲンもしくはCH3 であり；Ｒ4 は存在しないか、
または１個もしくは２個のハロゲンもしくはCH3 であ
り；Ｒ5 は、
【化７】 である。〕の化合物、またはその光学異性体、プロドラ
ッグもしくは製薬上許容し得る塩である。
ッグもしくは製薬上許容し得る塩である。
【００１８】実施例において述べられている本発明の好
ましい化合物は Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチル
フェニル〕−尿素；及びＮ−｛１，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ−カルボキシエチル−
Ｎ′−｛〔３−メチルフェニル〕−尿素、である。 式（Ｉ）は、光学異性体を含むすべての可能な異性体及
びラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含することを
意図するものであると理解される。本発明はその範囲内
に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般
に、そのようなプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の官能
基誘導体であり、それは式（Ｉ）の要求される化合物ヘ
インビボで容易に転換できる。適当なプロドラッグの選
択及び調製の従来の手順は、例えば、“デザイン オブ
プロドラッグ（Design of Prodrugs) ”Ｈ．Bungaard
編、Elsevier社、１９８５年、に記載されている。
ましい化合物は Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチル
フェニル〕−尿素；及びＮ−｛１，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ−カルボキシエチル−
Ｎ′−｛〔３−メチルフェニル〕−尿素、である。 式（Ｉ）は、光学異性体を含むすべての可能な異性体及
びラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含することを
意図するものであると理解される。本発明はその範囲内
に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般
に、そのようなプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の官能
基誘導体であり、それは式（Ｉ）の要求される化合物ヘ
インビボで容易に転換できる。適当なプロドラッグの選
択及び調製の従来の手順は、例えば、“デザイン オブ
プロドラッグ（Design of Prodrugs) ”Ｈ．Bungaard
編、Elsevier社、１９８５年、に記載されている。
【００１９】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。
【００２０】本発明の薬学上許容される塩は化学的常法
により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成
できる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な組合せ溶媒中
で遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形
成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造
される。
により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成
できる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な組合せ溶媒中
で遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形
成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造
される。
【００２１】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は式Ｉの酸
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。
【００２２】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。
【００２３】このような胃腸障害の例としては消化性及
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。
【００２４】中枢神経系障害の例としては神経弛緩性遅
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーパミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーパミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。
【００２５】式Ｉの化合物は神経及び精神障害を含めた
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。
【００２６】式Ｉの化合物はＣＣＫ又はガストリンが関
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌も含む。
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌も含む。
【００２７】式Ｉの化合物は目で瞳孔収縮を制御するた
めにも用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試
験及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物
は虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制
するためにも用いられる。
めにも用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試
験及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物
は虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制
するためにも用いられる。
【００２８】式Ｉの化合物は鎮痛、アヘン剤又は非アヘ
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。式Ｉの化合物は更に薬物又はアルコールの長
期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用で
ある。このような薬物としては格別限定されないが、コ
カイン、アルコール又はニコチンがある。本発明は薬学
上許容されるキャリヤ又は希釈剤と一緒又は一緒でない
治療上有効だが但し無毒性量の式Ｉの化合物の投与から
なるＣＣＫ及び／又はガストリン障害の治療に有用な医
薬組成物にも関する。
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。式Ｉの化合物は更に薬物又はアルコールの長
期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用で
ある。このような薬物としては格別限定されないが、コ
カイン、アルコール又はニコチンがある。本発明は薬学
上許容されるキャリヤ又は希釈剤と一緒又は一緒でない
治療上有効だが但し無毒性量の式Ｉの化合物の投与から
なるＣＣＫ及び／又はガストリン障害の治療に有用な医
薬組成物にも関する。
【００２９】式Ｉの化合物は、また神経保護剤としても
有用であり、例えば発作、低血糖、脳性麻痺、一過性脳
虚血発作、心肺手術中や心停止中の脳虚血、周産期仮
死、てんかん、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ
橋小脳萎縮、おぼれや脊髄または頭部損傷による無酸素
症、および環境性神経毒を含む神経毒による中毒等の異
常状態に起因して発生する神経変性障害の治療および／
または予防に有用である。式Ｉの化合物は標準的調剤実
務に従い医薬組成物中単独であるいは好ましくは薬学上
許容されるキャリア又は希釈剤、場合によりミョウバン
のような公知のアジュバントと共に動物、好ましくは哺
乳動物、最も具体的にはヒトに投与される。本化合物は
経口的に、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経
口的に又は局所的に投与できる。
有用であり、例えば発作、低血糖、脳性麻痺、一過性脳
虚血発作、心肺手術中や心停止中の脳虚血、周産期仮
死、てんかん、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ
橋小脳萎縮、おぼれや脊髄または頭部損傷による無酸素
症、および環境性神経毒を含む神経毒による中毒等の異
常状態に起因して発生する神経変性障害の治療および／
または予防に有用である。式Ｉの化合物は標準的調剤実
務に従い医薬組成物中単独であるいは好ましくは薬学上
許容されるキャリア又は希釈剤、場合によりミョウバン
のような公知のアジュバントと共に動物、好ましくは哺
乳動物、最も具体的にはヒトに投与される。本化合物は
経口的に、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経
口的に又は局所的に投与できる。
【００３０】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗剤の経口用
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
スおよびコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で
経口投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾
燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求さ
れる場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所
望であれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよ
い。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性
成分の無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に
調整かつ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の
総濃度は製剤を等張化しうるように制御されるべきであ
る。
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
スおよびコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で
経口投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾
燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求さ
れる場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所
望であれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよ
い。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性
成分の無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に
調整かつ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の
総濃度は製剤を等張化しうるように制御されるべきであ
る。
【００３１】式Ｉの化合物がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年令、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年令、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。
【００３２】しかしながら一部のケースにおいては、こ
れらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であろ
う。例えば約１ng／kg、約０．００５μｇ〜約０．０５
μｇ又は約１００ng〜約１００μｇ／kgほどの低い用量
で投与してもよい。
れらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であろ
う。例えば約１ng／kg、約０．００５μｇ〜約０．０５
μｇ又は約１００ng〜約１００μｇ／kgほどの低い用量
で投与してもよい。
【００３３】パニック症候群、パニック障害、不安障害
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
１．０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（ｐ．ｏ．）投与さ
れ、１日１回又は複数回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
他の投与経路も適切である。
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
１．０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（ｐ．ｏ．）投与さ
れ、１日１回又は複数回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
他の投与経路も適切である。
【００３４】鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導する
場合、有効投与量範囲は腹腔内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。過敏性腸症候群の治療の場合、好
ましくは約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口
（ｐ．ｏ．）投与され、１日１回又は複数回（ｂ．ｉ．
ｄ．）投与される。他の投与経路も適切である。
場合、有効投与量範囲は腹腔内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。過敏性腸症候群の治療の場合、好
ましくは約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口
（ｐ．ｏ．）投与され、１日１回又は複数回（ｂ．ｉ．
ｄ．）投与される。他の投与経路も適切である。
【００３５】ガストリンレセプター保有胃腸新生物の腫
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性潰瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗
することから、それらは動物の食物摂取量を増加させる
ため食品添加物として好ましくは約０．０５〜約５０mg
／kg体重の１日量で用いてよい。
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性潰瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗
することから、それらは動物の食物摂取量を増加させる
ため食品添加物として好ましくは約０．０５〜約５０mg
／kg体重の１日量で用いてよい。
【００３６】式Ｉの化合物は下記反応経路に従い製造さ
れる。
れる。
【化８】
【化９】
【００３７】１．ＣＣＫレセプター結合（膵臓） 硫酸化ＣＣＫ−８を125 Ｉボルトン−ハンター（Bolton
-Hunter)試薬（２０００Ci／mmol) で放射標識した。レ
セプター結合はチャンおよびロッティ（Proc. Natl. Ac
ad. Sci.８３巻、４９２３−４９２６頁 １９８６年）
の方法をわずかに修正して行なった。
-Hunter)試薬（２０００Ci／mmol) で放射標識した。レ
セプター結合はチャンおよびロッティ（Proc. Natl. Ac
ad. Sci.８３巻、４９２３−４９２６頁 １９８６年）
の方法をわずかに修正して行なった。
【００３８】スプレーグドーリーラットのオス（１５０
−２００ｇ）を断頭して殺し、脂肪組織を除いた全膵臓
を、キネマチカーポリトロンにより、０．１％ダイズト
リプシンインヒビター含有氷冷１０mmolヘペスバッファ
ー（２５℃でpH７．４）の２５倍量中でホモジナイズし
た。ホモジネートは４７，８００xgで１０分間遠心し、
ペレットをテフロンホモジナイザーを用いて５００ rpm
で１５回上下して、１０倍量の結合アッセイ緩衝液（２
５℃でpH６．５、２０mMヘペス、１mMＥＧＴＡ、５mMＭ
ｇＣｌ2 、１５０mMＮａＣｌ、バチトラシン０．２５mg
／ml、ダイズトリプシンインヒビター０．１mg／ml、ウ
シ血清アルブミン２mg／ml）に再懸濁した。ホモジネー
トはさらに結合バッファーで希釈し、終濃度０．５mg原
湿重量／１mlバッファーとした。結合アッセイのため、
緩衝液５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭとなる
ような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）また
は式Ｉの化合物（125 Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定用）、
および５０μｌの５００pM125 Ｉ−ＣＣＫ−８（終濃度
５０pM）をマイクロフュージチューブ内の膜懸濁液４０
０μｌに加えた。全アッセイは２連で行なった。反応混
合物は２５℃２時間インキュベートし、ブランデル２４
穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｃフィルタ
ー上で迅速に濾過して、氷冷１００mMＮａＣｌ４mlで３
回洗浄して反応を終了させた。フィルター上の放射活性
はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
−２００ｇ）を断頭して殺し、脂肪組織を除いた全膵臓
を、キネマチカーポリトロンにより、０．１％ダイズト
リプシンインヒビター含有氷冷１０mmolヘペスバッファ
ー（２５℃でpH７．４）の２５倍量中でホモジナイズし
た。ホモジネートは４７，８００xgで１０分間遠心し、
ペレットをテフロンホモジナイザーを用いて５００ rpm
で１５回上下して、１０倍量の結合アッセイ緩衝液（２
５℃でpH６．５、２０mMヘペス、１mMＥＧＴＡ、５mMＭ
ｇＣｌ2 、１５０mMＮａＣｌ、バチトラシン０．２５mg
／ml、ダイズトリプシンインヒビター０．１mg／ml、ウ
シ血清アルブミン２mg／ml）に再懸濁した。ホモジネー
トはさらに結合バッファーで希釈し、終濃度０．５mg原
湿重量／１mlバッファーとした。結合アッセイのため、
緩衝液５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭとなる
ような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）また
は式Ｉの化合物（125 Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定用）、
および５０μｌの５００pM125 Ｉ−ＣＣＫ−８（終濃度
５０pM）をマイクロフュージチューブ内の膜懸濁液４０
０μｌに加えた。全アッセイは２連で行なった。反応混
合物は２５℃２時間インキュベートし、ブランデル２４
穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｃフィルタ
ー上で迅速に濾過して、氷冷１００mMＮａＣｌ４mlで３
回洗浄して反応を終了させた。フィルター上の放射活性
はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
【００３９】２．ＣＣＫレセプター結合（脳） 硫酸化ＣＣＫ−８を放射標識し、結合は膵臓に用いた方
法をわずかに変えて行なった。オスのハートレイモルモ
ット（３００−５００ｇ）を断頭して殺し、皮質を取り
２５mlの氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし
た。ホモジネートは１０００xgで１０分間遠心し、上清
を２０，０００xgで２０分間再遠心した。Ｐ2ペレット
はテフロンホモジナイザー５００ rpmで５回上下して再
懸濁し、終濃度を１１．２ml結合アッセイバッファー中
１０mg原湿重量とした。バッファーの組成は、２０mMの
Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mMＭｇCl2 、０．２
５mg／mlバチトラシン、１mMエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（Ｅ
ＧＴＡ）pH６．５（２５℃）である。結合アッセイに
は、緩衝液５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭと
なるような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）
または式Ｉの化合物（125 Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定
用）、および５０μｌの５００pM125 Ｉ−ＣＣＫ−８
（終濃度５０pM）をマイクロフュージチューブ内の膜懸
濁液４００μｌに加えた。全アッセイは２連で行なっ
た。反応混合物は２５℃２時間インキュベートし、ブラ
ンデル２４穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／
Ｃフィルター上で迅速に濾過して、氷冷１００mMNaCl４
mlで３回洗浄して反応を終了させた。フィルター上の放
射活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
法をわずかに変えて行なった。オスのハートレイモルモ
ット（３００−５００ｇ）を断頭して殺し、皮質を取り
２５mlの氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし
た。ホモジネートは１０００xgで１０分間遠心し、上清
を２０，０００xgで２０分間再遠心した。Ｐ2ペレット
はテフロンホモジナイザー５００ rpmで５回上下して再
懸濁し、終濃度を１１．２ml結合アッセイバッファー中
１０mg原湿重量とした。バッファーの組成は、２０mMの
Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mMＭｇCl2 、０．２
５mg／mlバチトラシン、１mMエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（Ｅ
ＧＴＡ）pH６．５（２５℃）である。結合アッセイに
は、緩衝液５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭと
なるような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）
または式Ｉの化合物（125 Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定
用）、および５０μｌの５００pM125 Ｉ−ＣＣＫ−８
（終濃度５０pM）をマイクロフュージチューブ内の膜懸
濁液４００μｌに加えた。全アッセイは２連で行なっ
た。反応混合物は２５℃２時間インキュベートし、ブラ
ンデル２４穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／
Ｃフィルター上で迅速に濾過して、氷冷１００mMNaCl４
mlで３回洗浄して反応を終了させた。フィルター上の放
射活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
【００４０】５．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は次のアッセイを用
いて測定される。 Ａ．モルモット胃腺のガストリンレセプター結合 モルモット胃粘膜腺の調整 モルモット胃粘膜腺を、Chang 等、サイエンス ２３
０、１７７〜１７９頁（１９８５）の手順にわずかに修
正を加えて調整した。モルモット（体重３００〜５００
ｇ、雄ハートレイ）の胃粘膜を、１３０mMNaCl、１２mM
NaHCO3、３mMNaH2PO4 、３mMNaHPO4 、３mMK2HPO4、２
mMMgSO4 、１mMCaCl2 、５mMグルコース及び４mMＭＬ−
グルタミン、５０mＭＨＥＰＥＳ、０．２５mg／mlバチ
トラシン、０．１０mg／ml大豆トリプシンインヒビタ
ー、０．１mg／mlウシ血清アルブミンからなる氷冷で通
気したpH６．５のバッファー中で胃を洗浄した後にガラ
ススライドで削り取ることによって単離し、１mg／mlコ
ラゲナーゼを含むバッファー中で４０分間３７℃の振盪
水浴中においてインキュベートし、９５％Ｏ2 及び５％
CO2 で通気した。組織をシリンジに２回通して胃腺を遊
離し、次にNitex ２０２ゲージナイロンメッシュを通し
てろ過した。ろ過した腺を２７２ｇで５分間遠心し、２
５mlバッファー中への再懸濁及び遠心によって２回洗浄
した。
いて測定される。 Ａ．モルモット胃腺のガストリンレセプター結合 モルモット胃粘膜腺の調整 モルモット胃粘膜腺を、Chang 等、サイエンス ２３
０、１７７〜１７９頁（１９８５）の手順にわずかに修
正を加えて調整した。モルモット（体重３００〜５００
ｇ、雄ハートレイ）の胃粘膜を、１３０mMNaCl、１２mM
NaHCO3、３mMNaH2PO4 、３mMNaHPO4 、３mMK2HPO4、２
mMMgSO4 、１mMCaCl2 、５mMグルコース及び４mMＭＬ−
グルタミン、５０mＭＨＥＰＥＳ、０．２５mg／mlバチ
トラシン、０．１０mg／ml大豆トリプシンインヒビタ
ー、０．１mg／mlウシ血清アルブミンからなる氷冷で通
気したpH６．５のバッファー中で胃を洗浄した後にガラ
ススライドで削り取ることによって単離し、１mg／mlコ
ラゲナーゼを含むバッファー中で４０分間３７℃の振盪
水浴中においてインキュベートし、９５％Ｏ2 及び５％
CO2 で通気した。組織をシリンジに２回通して胃腺を遊
離し、次にNitex ２０２ゲージナイロンメッシュを通し
てろ過した。ろ過した腺を２７２ｇで５分間遠心し、２
５mlバッファー中への再懸濁及び遠心によって２回洗浄
した。
【００４１】Ｂ．結合試験 上述のようにして調製した洗浄モルモットの胃腺（gast
ric gland)を２５mlの標準バッファーに再懸濁した。結
合試験には、２５０μｌの胃腺に対し、２０μｌの125
Ｉ−ガストリン（終濃度０．１nM、ＮＥＮ、２２００Ci
／mmol）と３０μｌのバッファー（全結合用）、または
ガストリン（終濃度３μＭ、非特異的結合用）または試
験化合物を加えた。ＡＶアッセイは３連で行なった。試
験管は９５％Ｏ2 および５％ＣＯ2 で通気して蓋をし
た。振とう水浴中で２５℃で３０分間インキュベートし
たのち、反応混液をブランデル２４穴セルハーベスター
を用いアッセイバッファーに前もって浸したワットマン
Ｇ／ＦＢフィルター上で迅速に濾過して、直ちに氷冷１
００mMNaCl４mlで３回洗浄した。フィルター上の放射活
性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
ric gland)を２５mlの標準バッファーに再懸濁した。結
合試験には、２５０μｌの胃腺に対し、２０μｌの125
Ｉ−ガストリン（終濃度０．１nM、ＮＥＮ、２２００Ci
／mmol）と３０μｌのバッファー（全結合用）、または
ガストリン（終濃度３μＭ、非特異的結合用）または試
験化合物を加えた。ＡＶアッセイは３連で行なった。試
験管は９５％Ｏ2 および５％ＣＯ2 で通気して蓋をし
た。振とう水浴中で２５℃で３０分間インキュベートし
たのち、反応混液をブランデル２４穴セルハーベスター
を用いアッセイバッファーに前もって浸したワットマン
Ｇ／ＦＢフィルター上で迅速に濾過して、直ちに氷冷１
００mMNaCl４mlで３回洗浄した。フィルター上の放射活
性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
【００４２】インビトロの試験結果125 Ｉ−ＣＣＫ−８レセプター結合に対する式Ｉの化合
物の効果 好ましい式Ｉの化合物とは、全結合と非特異的結合（す
なわちＩμＭＣＣＫ存在下）の差として定義される125
Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結合を用量依存的に阻害するも
のである。薬剤置換試験は式Ｉの化合物の少なくとも１
０段階の濃度について行ない、ＩＣ50値を回帰分析によ
り決定した。ＩＣ50とは125 Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結
合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。表
Ｉのデータは式Ｉの化合物についてのものである。
物の効果 好ましい式Ｉの化合物とは、全結合と非特異的結合（す
なわちＩμＭＣＣＫ存在下）の差として定義される125
Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結合を用量依存的に阻害するも
のである。薬剤置換試験は式Ｉの化合物の少なくとも１
０段階の濃度について行ない、ＩＣ50値を回帰分析によ
り決定した。ＩＣ50とは125 Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結
合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。表
Ｉのデータは式Ｉの化合物についてのものである。
【化１０】
【００４３】実施例 以下の実施例は、本発明をよりよく理解する助けとなる
ように提供される。用いられる特定の物質、種および条
件は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定
するものではない。
ように提供される。用いられる特定の物質、種および条
件は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定
するものではない。
【００４４】実施例１ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチル
フェニル〕尿素｝ Ａ．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル｝−Ｎ′−メチルカルボキシエチル−Ｎ′−
｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 トルエン２ml中１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１００mg、０．３７７ミリモル）の溶液に、
トリホスゲン５６mg（０．１８９ミリモル）およびトリ
エチルアミン５６μｌ（０．３７７ミリモル）を加え
た。１０分後にＮ−メトキシカルボニルエチル−ｍ−ト
ルイジン１００mg（０．５１７ミリモル）およびトリエ
チルアミン（５６μｌ、０．３７７ミリモル）を加え、
さらに２時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮乾固し
た。残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。層分離を行
い、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて
乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮することにより粗製物
約１５０mgを得た。０．５mm×２０cm×２０cmプレコー
トシリカゲルプレート上の分取用厚膜クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン１：１ｖ／ｖ溶離）により、
石油エーテルから晶出した分析用生成物６０mgを得た：
融点１９７〜１９８℃。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９．３％；ＴＬＣ Ｒf ＝
０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：構造割当てと一致し、溶媒
の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：４８５（Ｍ+ ＋１） 元素分析Ｃ28Ｈ28Ｎ4 Ｏ4 ： 計算値：Ｃ ６９．４０、 Ｈ ５．８２、 Ｎ １
１．５６ 測定値：Ｃ ６９．１９、 Ｈ ５．９６、 Ｎ １
１．５２
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチル
フェニル〕尿素｝ Ａ．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル｝−Ｎ′−メチルカルボキシエチル−Ｎ′−
｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 トルエン２ml中１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１００mg、０．３７７ミリモル）の溶液に、
トリホスゲン５６mg（０．１８９ミリモル）およびトリ
エチルアミン５６μｌ（０．３７７ミリモル）を加え
た。１０分後にＮ−メトキシカルボニルエチル−ｍ−ト
ルイジン１００mg（０．５１７ミリモル）およびトリエ
チルアミン（５６μｌ、０．３７７ミリモル）を加え、
さらに２時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮乾固し
た。残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。層分離を行
い、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて
乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮することにより粗製物
約１５０mgを得た。０．５mm×２０cm×２０cmプレコー
トシリカゲルプレート上の分取用厚膜クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン１：１ｖ／ｖ溶離）により、
石油エーテルから晶出した分析用生成物６０mgを得た：
融点１９７〜１９８℃。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９．３％；ＴＬＣ Ｒf ＝
０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：構造割当てと一致し、溶媒
の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：４８５（Ｍ+ ＋１） 元素分析Ｃ28Ｈ28Ｎ4 Ｏ4 ： 計算値：Ｃ ６９．４０、 Ｈ ５．８２、 Ｎ １
１．５６ 測定値：Ｃ ６９．１９、 Ｈ ５．９６、 Ｎ １
１．５２
【００４５】Ｂ．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′
−｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−メチルカルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−
メチルフェニル〕尿素｝４０mgをジメトキシエタン２ml
および水０．５ml中水酸化リチウム７mgと混合した。反
応混合物を８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エ
チルを加え、混合物が中性になるまで１Ｎ HCl溶液を加
えた。酢酸エチル抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、
濃縮して粗製物３０mgを得た。粗製物を酢酸エチルおよ
び石油エーテルで摩砕し、標記化合物を得た：融点＞１
７５℃（ｄ）。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９５％；ＴＬＣ Ｒf ＝０．
４５（ＥｔＯＡｃ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：構造割当てと一致し、溶媒
の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：４７１（Ｍ+ ＋１）。 元素分析Ｃ27Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 ・０．３５ＥｔＯＡｃ・０．
１５Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．６７、 Ｈ ５．８２、 Ｎ １
１．１２ 測定値：Ｃ ６７．７０、 Ｈ ５．９７、 Ｎ １
１．１４
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′
−｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−メチルカルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−
メチルフェニル〕尿素｝４０mgをジメトキシエタン２ml
および水０．５ml中水酸化リチウム７mgと混合した。反
応混合物を８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エ
チルを加え、混合物が中性になるまで１Ｎ HCl溶液を加
えた。酢酸エチル抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、
濃縮して粗製物３０mgを得た。粗製物を酢酸エチルおよ
び石油エーテルで摩砕し、標記化合物を得た：融点＞１
７５℃（ｄ）。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９５％；ＴＬＣ Ｒf ＝０．
４５（ＥｔＯＡｃ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：構造割当てと一致し、溶媒
の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：４７１（Ｍ+ ＋１）。 元素分析Ｃ27Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 ・０．３５ＥｔＯＡｃ・０．
１５Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．６７、 Ｈ ５．８２、 Ｎ １
１．１２ 測定値：Ｃ ６７．７０、 Ｈ ５．９７、 Ｎ １
１．１４
【００４６】実施例２ Ｎ−｛１，３−シヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチルフ
ェニル〕尿素｝ Ａ．１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−
（メチルカルボキシエチル）アミノ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−アミノ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１ｇ、３７７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０mlに溶解し、室温にて固体炭酸ナト
リウム１．０４ｇで処理した。この懸濁液に３−ヨード
プロピオン酸メチル８１０mg（３．７７ミリモル）を加
え、この反応混合物を一晩攪拌した。さらに３−ヨード
プロピオン酸メチル８００mgおよび炭酸ナトリウム５０
０mgを加え、この反応混合物を５０℃に加熱した。２４
時間後に反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残査
を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で２回以
上洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して
粗製物７２０mgを得た。標記化合物は油状物として得ら
れ、これは酢酸エチル−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用
いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー後に析出
した。エーテルから再結晶させると、融点１３６〜１３
７℃を有する分析用材料が得られた。
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチルフ
ェニル〕尿素｝ Ａ．１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−
（メチルカルボキシエチル）アミノ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−アミノ
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１ｇ、３７７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０mlに溶解し、室温にて固体炭酸ナト
リウム１．０４ｇで処理した。この懸濁液に３−ヨード
プロピオン酸メチル８１０mg（３．７７ミリモル）を加
え、この反応混合物を一晩攪拌した。さらに３−ヨード
プロピオン酸メチル８００mgおよび炭酸ナトリウム５０
０mgを加え、この反応混合物を５０℃に加熱した。２４
時間後に反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残査
を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で２回以
上洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して
粗製物７２０mgを得た。標記化合物は油状物として得ら
れ、これは酢酸エチル−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用
いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー後に析出
した。エーテルから再結晶させると、融点１３６〜１３
７℃を有する分析用材料が得られた。
【００４７】Ｂ．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ−メチルカルボキシエチル−
Ｎ′−｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 テトラヒドロフラン２ml中１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−３（Ｒ，Ｓ）−（メチルカルボキシエチル）−アミ
ノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン１３０mg（０．３７ミリモル）の溶液に室温に
てｍ−トルイジンイソシアネート４８μｌを加えた。得
られた溶液を湿分から保護して１時間攪拌した。溶媒を
減圧下に除去し、固体残渣をメタノール−酢酸エチル−
ヘキサン混合溶媒から再結晶して標記化合物１１０mgを
得た：融点１９８℃。
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ−メチルカルボキシエチル−
Ｎ′−｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 テトラヒドロフラン２ml中１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−３（Ｒ，Ｓ）−（メチルカルボキシエチル）−アミ
ノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン１３０mg（０．３７ミリモル）の溶液に室温に
てｍ−トルイジンイソシアネート４８μｌを加えた。得
られた溶液を湿分から保護して１時間攪拌した。溶媒を
減圧下に除去し、固体残渣をメタノール−酢酸エチル−
ヘキサン混合溶媒から再結晶して標記化合物１１０mgを
得た：融点１９８℃。
【００４８】Ｃ．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ′−
｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 Ｎ−〔１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕−Ｎ−メチルカルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メ
チルフェニル〕尿素｝（７０mg）をジメトキシエタン３
mlおよび水０．５ml中水酸化リチウム２５mgと混合し
た。反応混合物を４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に
酢酸エチルと水を加え、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ
溶液で中和した。層分離を行い、水性層を酢酸エチルで
抽出した。有機相を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）
し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をメタノール−酢酸
エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶させて標記化合物
を得た：融点１７２〜１７４℃（ｄ）。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９．４％；ＴＬＣ Ｒf ＝
０．４８（ＥｔＯＡｃ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：構造割当てと一致し、溶媒
の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：４７１（Ｍ+ ＋１）。 元素分析Ｃ27Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 ・０．４０ＥｔＯＡｃ・０．
２０Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．４３、 Ｈ ５．８６、 Ｎ １
１．００ 測定値：Ｃ ６７．４４、 Ｈ ５．４８、 Ｎ １
０．９８
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ′−
｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝。 Ｎ−〔１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕−Ｎ−メチルカルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メ
チルフェニル〕尿素｝（７０mg）をジメトキシエタン３
mlおよび水０．５ml中水酸化リチウム２５mgと混合し
た。反応混合物を４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に
酢酸エチルと水を加え、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ
溶液で中和した。層分離を行い、水性層を酢酸エチルで
抽出した。有機相を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）
し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をメタノール−酢酸
エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶させて標記化合物
を得た：融点１７２〜１７４℃（ｄ）。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９．４％；ＴＬＣ Ｒf ＝
０．４８（ＥｔＯＡｃ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：構造割当てと一致し、溶媒
の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：４７１（Ｍ+ ＋１）。 元素分析Ｃ27Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 ・０．４０ＥｔＯＡｃ・０．
２０Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．４３、 Ｈ ５．８６、 Ｎ １
１．００ 測定値：Ｃ ６７．４４、 Ｈ ５．４８、 Ｎ １
０．９８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＲ 7252−4Ｃ ＡＤＵ 7252−4Ｃ (72)発明者 ロジャー エム．フレイディンガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ニューポート レーン 744
Claims (24)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、Ｈ、−（ＣＨ2)2 −ＣＯ2 ＣＨ3 または−（Ｃ
Ｈ2)2 −ＣＯ2 Ｈであり；Ｒ2 は、 【化２】 であり；Ｒ3 は存在しないか、または１個もしくは２個
のハロゲンもしくはＣＨ3 であり；Ｒ4 は存在しない
か、または１個もしくは２個のハロゲンもしくはＣＨ3
であり；Ｒ5 は、 【化３】 である。〕の化合物、またはその光学異性体、プロドラ
ッグもしくは製薬上許容し得る塩。 - 【請求項２】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル｝−Ｎ′−カルボキシエチル−Ｎ′−
｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝、もしくはＮ−｛１，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ−
カルボキシエチル−Ｎ′−｛〔３−メチルフェニル〕尿
素｝、またはそれらの製薬上許容し得る塩。 - 【請求項３】 医薬用担体およびその中に分散された治
療に有効でかつ毒性を示さない量の請求項１の化合物を
含む、コレシストキニン拮抗活性を有する医薬組成物。 - 【請求項４】 医薬用担体およびその中に分散された治
療に有効でかつ毒性を示さない量の請求項２の化合物を
含む、コレシストキニン拮抗活性を有する医薬組成物。 - 【請求項５】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の請
求項１の化合物を投与することからなる、哺乳動物に必
要なコレシストキニン拮抗活性を生起する方法。 - 【請求項６】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の請
求項２の化合物を投与することからなる、哺乳動物に必
要なコレシストキニン拮抗活性を生起する方法。 - 【請求項７】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の請
求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じて
哺乳動物の不安症状を治療する方法。 - 【請求項８】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の請
求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じて
哺乳動物の不安症状を治療する方法。 - 【請求項９】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の請
求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じて
哺乳動物の恐慌症状を治療する方法。 - 【請求項１０】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の恐慌症状を治療する方法。 - 【請求項１１】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の胃腸病を治療する方法。 - 【請求項１２】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の胃腸病を治療する方法。 - 【請求項１３】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の中枢神経系障害を治療する方法。 - 【請求項１４】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の中枢神経系障害を治療する方法。 - 【請求項１５】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の腫瘍学的障害を治療する方法。 - 【請求項１６】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の腫瘍学的障害を治療する方法。 - 【請求項１７】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の薬剤またはアルコールの常用または乱用に
よって生ずる禁断症状を予防または治療する方法。 - 【請求項１８】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の薬剤またはアルコールの常用または乱用に
よって生ずる禁断症状を予防または治療する方法。 - 【請求項１９】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物に眼内検査または処置後の縮瞳を誘起する方
法。 - 【請求項２０】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物に眼内検査または処置後の縮瞳を誘起する方
法。 - 【請求項２１】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物に無痛覚を誘起する方法。 - 【請求項２２】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物に無痛覚を誘起する方法。 - 【請求項２３】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項１の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の神経変性症状を予防または治療する方法。 - 【請求項２４】 治療に有効でかつ毒性を示さない量の
請求項２の化合物を投与することからなる、必要に応じ
て哺乳動物の神経変性症状を予防または治療する方法。
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