JPH0665215A - 新規なベンゾジアゼピン類似体 - Google Patents
新規なベンゾジアゼピン類似体Info
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- JPH0665215A JPH0665215A JP2419339A JP41933990A JPH0665215A JP H0665215 A JPH0665215 A JP H0665215A JP 2419339 A JP2419339 A JP 2419339A JP 41933990 A JP41933990 A JP 41933990A JP H0665215 A JPH0665215 A JP H0665215A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉのベンゾジアゼピン類似体または薬学的
に許容しうるその塩、ならびに当該化合物の有効量を含
む、胃液分泌、膵液分泌、ドーパミン作動性機能等の変
調を治療するのに有効な薬学的組成物。 〔式中、Ｒ１はＨ、アルキル、カルボキシル基あるいは
アルコキシカルボニル基でｗ位が置換されたアルキル
等；Ｒ２はＨ、低級アルキル、（置換）フェニル、ピリ
ジル；Ｒ３は−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨＣＯＲ７等の
基；Ｘ１はＨ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＣＮ，ＯＨ、ハロゲ
ン、低級アルキル等；Ｘ７はＯ，Ｓ，ＮＲ１５；ｒは１
または２；Ｒ７はベンゾフラン−２−イル、２−ベンゾ
チェニル、２−アミノピリジル等の異項環基；Ｒ１５は
Ｈ、低級アルキル；である〕 【効果】 胃腸の運動性、膵液の分泌及びドーパミン作
動性機能の障害の治療、麻痺性鎮痛剤の強化を招来す
る。
に許容しうるその塩、ならびに当該化合物の有効量を含
む、胃液分泌、膵液分泌、ドーパミン作動性機能等の変
調を治療するのに有効な薬学的組成物。 〔式中、Ｒ１はＨ、アルキル、カルボキシル基あるいは
アルコキシカルボニル基でｗ位が置換されたアルキル
等；Ｒ２はＨ、低級アルキル、（置換）フェニル、ピリ
ジル；Ｒ３は−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨＣＯＲ７等の
基；Ｘ１はＨ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＣＮ，ＯＨ、ハロゲ
ン、低級アルキル等；Ｘ７はＯ，Ｓ，ＮＲ１５；ｒは１
または２；Ｒ７はベンゾフラン−２−イル、２−ベンゾ
チェニル、２−アミノピリジル等の異項環基；Ｒ１５は
Ｈ、低級アルキル；である〕 【効果】 胃腸の運動性、膵液の分泌及びドーパミン作
動性機能の障害の治療、麻痺性鎮痛剤の強化を招来す
る。
Description
【０００１】式Ｉの化合物の出発物質は米国特許第４，
８２０，８３４号及びＢ．Ｅｖａｎｓ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」３１，２２３５−２２４６（１９８８）に
記述のように製造され、両文献の内容をこの目的のため
参考として組み入れる。コレシストキニン（ＣＣＫ）と
ガストリンは構造的に関連する神経ペプチドであり、こ
れらは消化管組織と中枢神経系に存在する（Ｖ．Ｍｕｔ
ｔ「消化管ホルモン（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」（Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｇｌａｓｓ編
集，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．），ｐ．１６９
及びＧ．Ｎｉｓｓｏｎ「同上」，ｐ．１２７参照）。コ
レシストキニンはその当初単離された形態である３３個
のアミノ酸の神経ペプチドのＣＣＫ−３３（Ｍｕｔｔ及
びＪｏｒｐｅｓ「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」１２５，６７
８（１９７１）を参照）、そのカルボキシ末端オクタペ
プチドのＣＣＫ−８（同じく天然の神経ペプチドで、最
小の十分な活性を持つ配列である）、及び３９個と１２
個のアミノ酸形態を含み、一方ガストリンは３４個、１
７個及び１４個のアミノ酸形態が存在し、最小の活性配
列はＣ末端テトラペプチドのＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２であり、これはＣＣＫとガストリンの両
者に存在する共通の構造要素である。ＣＣＫ化合物は生
理的な飽満ホルモンであると信じられ、それにより食欲
制御に重要な働きをし（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ「食事とそ
の障害（Ｅａｔｉｎｇ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒｓ）」（Ａ．Ｊ．Ｓｔｕｎｋａｒｄ及びＥ．Ｓｔｅ
ｌｌａｒ編集，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９８４，ｐ．６７）、並びに回腸運動性、胆嚢
収縮、膵臓酵素の分泌を刺激し、及び胃の空腹感を抑制
すると考えられる。それらはある中脳神経にドパミンと
共に存在し、従って脳のドパミン作動系の機能発揮に役
割をなし、更にその能力によって神経伝達物質として働
くと報告されている（Ａ．Ｊ．Ｐｒａｎｇｅ等「中枢神
経系におけるペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅ
ｍ），Ａｎｎ．Ｒｅｐｔｓ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１
７，３１，３３［１９８２］及びそこに引用された参考
文献；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ「Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅ
ｓ．」３，１０７［１９８２］；及びＪ．Ｅ．Ｍｏｒｌ
ｅｙ「Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」３０，４７９［１９８２］
を参照）。一方ガストリンの主要な役割は胃から水と電
解質の分泌の刺激であり、及びそのようなものとして胃
酸とペプシン分泌の制御に含まれると考えられる。次に
ガストリンの他の生理的効果は増加した粘膜血流と増加
した胴腔運動性を含み、ラットによる試験はガストリン
が胃粘膜に正の栄養的効果を持つことを示し、これは増
加したＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質の合成により証明
される。ＣＣＫとガストリンに対する拮抗物質は動物特
に人間の消化管（ＧＩ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）のＣ
ＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害の予防と治療に
有用である。ＣＣＫとガストリンの生物学的活性にいく
らかの重複があるように拮抗物質も２つのリセプターに
親和力を持つ傾向がある。しかしながら、実際的な意味
においては特異的なＣＣＫ又はガストリン関連障害に対
するより大きな活性もしばしば確認することができ、異
なる受容体に対する十分な選択性が存在する。選択的Ｃ
ＣＫ拮抗物質は、それ自体で、動物のＣＣＫ関連食欲調
節系の障害の治療においても、またアヘン製剤による無
痛状態を強化及び延長することにおいても有用である。
すなわち痛みの治療に効用がある［Ｐ．Ｌ．Ｆａｒｉｓ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２６、１２１５（１９８４）参
照］。一方、選択的ガストリン拮抗物質は、消化管の新
生物の緩和剤として中枢神経系の調節において、また消
化性潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、幽門端Ｇ細
胞過形成及びその他のガストリンの活性の低下が治療的
に価値のある症状等のヒト及び動物のガストリン関連消
化器系障害の治療と予防に有用である。例えば米国特許
第４，８２０，８３４号を参照。
８２０，８３４号及びＢ．Ｅｖａｎｓ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」３１，２２３５−２２４６（１９８８）に
記述のように製造され、両文献の内容をこの目的のため
参考として組み入れる。コレシストキニン（ＣＣＫ）と
ガストリンは構造的に関連する神経ペプチドであり、こ
れらは消化管組織と中枢神経系に存在する（Ｖ．Ｍｕｔ
ｔ「消化管ホルモン（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」（Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｇｌａｓｓ編
集，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．），ｐ．１６９
及びＧ．Ｎｉｓｓｏｎ「同上」，ｐ．１２７参照）。コ
レシストキニンはその当初単離された形態である３３個
のアミノ酸の神経ペプチドのＣＣＫ−３３（Ｍｕｔｔ及
びＪｏｒｐｅｓ「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」１２５，６７
８（１９７１）を参照）、そのカルボキシ末端オクタペ
プチドのＣＣＫ−８（同じく天然の神経ペプチドで、最
小の十分な活性を持つ配列である）、及び３９個と１２
個のアミノ酸形態を含み、一方ガストリンは３４個、１
７個及び１４個のアミノ酸形態が存在し、最小の活性配
列はＣ末端テトラペプチドのＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２であり、これはＣＣＫとガストリンの両
者に存在する共通の構造要素である。ＣＣＫ化合物は生
理的な飽満ホルモンであると信じられ、それにより食欲
制御に重要な働きをし（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ「食事とそ
の障害（Ｅａｔｉｎｇ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒｓ）」（Ａ．Ｊ．Ｓｔｕｎｋａｒｄ及びＥ．Ｓｔｅ
ｌｌａｒ編集，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９８４，ｐ．６７）、並びに回腸運動性、胆嚢
収縮、膵臓酵素の分泌を刺激し、及び胃の空腹感を抑制
すると考えられる。それらはある中脳神経にドパミンと
共に存在し、従って脳のドパミン作動系の機能発揮に役
割をなし、更にその能力によって神経伝達物質として働
くと報告されている（Ａ．Ｊ．Ｐｒａｎｇｅ等「中枢神
経系におけるペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅ
ｍ），Ａｎｎ．Ｒｅｐｔｓ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１
７，３１，３３［１９８２］及びそこに引用された参考
文献；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ「Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅ
ｓ．」３，１０７［１９８２］；及びＪ．Ｅ．Ｍｏｒｌ
ｅｙ「Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」３０，４７９［１９８２］
を参照）。一方ガストリンの主要な役割は胃から水と電
解質の分泌の刺激であり、及びそのようなものとして胃
酸とペプシン分泌の制御に含まれると考えられる。次に
ガストリンの他の生理的効果は増加した粘膜血流と増加
した胴腔運動性を含み、ラットによる試験はガストリン
が胃粘膜に正の栄養的効果を持つことを示し、これは増
加したＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質の合成により証明
される。ＣＣＫとガストリンに対する拮抗物質は動物特
に人間の消化管（ＧＩ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）のＣ
ＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害の予防と治療に
有用である。ＣＣＫとガストリンの生物学的活性にいく
らかの重複があるように拮抗物質も２つのリセプターに
親和力を持つ傾向がある。しかしながら、実際的な意味
においては特異的なＣＣＫ又はガストリン関連障害に対
するより大きな活性もしばしば確認することができ、異
なる受容体に対する十分な選択性が存在する。選択的Ｃ
ＣＫ拮抗物質は、それ自体で、動物のＣＣＫ関連食欲調
節系の障害の治療においても、またアヘン製剤による無
痛状態を強化及び延長することにおいても有用である。
すなわち痛みの治療に効用がある［Ｐ．Ｌ．Ｆａｒｉｓ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２６、１２１５（１９８４）参
照］。一方、選択的ガストリン拮抗物質は、消化管の新
生物の緩和剤として中枢神経系の調節において、また消
化性潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、幽門端Ｇ細
胞過形成及びその他のガストリンの活性の低下が治療的
に価値のある症状等のヒト及び動物のガストリン関連消
化器系障害の治療と予防に有用である。例えば米国特許
第４，８２０，８３４号を参照。
【０００２】ＣＣＫ及びガストリンは、また、ある種の
腫瘍に対して刺激作用を有するので［Ｋ．Ｏｋｙａｍ
ａ．北海道医学雑誌、６０，２０６−２１６（１９８
５）］、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗物質は、それら腫
瘍の治療に有用である［Ｒ．Ｄ．Ｂｅａｕｃｈａｍｐ
ら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０２，３０３（１９８５）
参照］。ＣＣＫ受容体拮抗物質の４つの明らかに別個の
化学的種類が報告されている［Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅ
ｒ「Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．」９，２７１（１９８
９）］。第１の種類は環状ヌクレオチドの誘導体からな
り、そのうちジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造機能研
究により最も強力であることが示された（Ｎ．Ｂａｒｌ
ａｓ等「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」２４２，Ｇ １
６１（１９８２）及びＰ．Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ等「Ｍ
ｏｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１７，２６８（１９８
０）を参照）。第２の種類はＣＣＫのＣ末端断片とアナ
ログであるペプチド拮抗物質からなり、そのうちより短
い（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、及びより長い（Ｃｂｚ−
Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＨ２）ＣＣＫのＣ末端断片は、最近の構造
機能研究によればＣＣＫ拮抗物質として機能することが
できる（Ｒ．Ｔ．Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」７５７，２５０（１９８
３）、及びＭ．Ｓｐａｎａｒｋｅｌ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ．」２５８，６７４６（１９８３）を参照）。
後者の化合物は最近部分的アゴニストと報告された
「Ｊ．Ｍ．Ｈｏｗａｒｄ等「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ」８６（５）Ｐａｒｔ２，１１１８（１９８
０）を参照］。次に、ＣＣＫ受容体拮抗物質の第３の種
類はアミノ酸誘導体：グルタラミン酸の誘導体のプログ
ルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、及びパラ−クロロベ
ンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリプト）を含
むＮ−アシルトリプトファンからなる［Ｗ．Ｆ．Ｈａｈ
ｎｅ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」７８，６３０４（１９８１）、及びＲ．Ｔ．
Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ」７６１，２６９（１９８３）を参照］。しかし
ながら、これらの化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの
拮抗物質であり（ＩＣ５０は一般に１０−４Ｍ［プログ
ルミドのより強力なアナログがＦ．Ｍａｋｏｖｅｃ等
「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ．」３５（ＩＩ），１０４８（１９８５）及びドイツ
特許願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告されてい
る］であるが、ペプチドの場合は１０−６Ｍに落ち
る）、及びペプチドＣＣＫ拮抗物質は実質的な安定性と
吸収の問題を持つ。更に、第４の種類は発酵源からの新
規構造の非ペプチドを含む改良されたＣＣＫ拮抗物質か
らなり［Ｒ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「Ｓｃｉｅｎｃｅ」
２３０，１７７−１７９（１９８５）」、及びこの構造
に基づく３−置換ベンゾジアゼピンも報告されている
［公開された欧州特許願第１６７ ９１９号、第１６７
９２０号及び第１６９ ３９２号、Ｂ．Ｅ．Ｅｖａｎ
ｓ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」８３，４９１８−４９２２（１９８６）、及
びＲ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「同上」，４９２３−４９
２６］。
腫瘍に対して刺激作用を有するので［Ｋ．Ｏｋｙａｍ
ａ．北海道医学雑誌、６０，２０６−２１６（１９８
５）］、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗物質は、それら腫
瘍の治療に有用である［Ｒ．Ｄ．Ｂｅａｕｃｈａｍｐ
ら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０２，３０３（１９８５）
参照］。ＣＣＫ受容体拮抗物質の４つの明らかに別個の
化学的種類が報告されている［Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅ
ｒ「Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．」９，２７１（１９８
９）］。第１の種類は環状ヌクレオチドの誘導体からな
り、そのうちジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造機能研
究により最も強力であることが示された（Ｎ．Ｂａｒｌ
ａｓ等「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」２４２，Ｇ １
６１（１９８２）及びＰ．Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ等「Ｍ
ｏｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１７，２６８（１９８
０）を参照）。第２の種類はＣＣＫのＣ末端断片とアナ
ログであるペプチド拮抗物質からなり、そのうちより短
い（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、及びより長い（Ｃｂｚ−
Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＨ２）ＣＣＫのＣ末端断片は、最近の構造
機能研究によればＣＣＫ拮抗物質として機能することが
できる（Ｒ．Ｔ．Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」７５７，２５０（１９８
３）、及びＭ．Ｓｐａｎａｒｋｅｌ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ．」２５８，６７４６（１９８３）を参照）。
後者の化合物は最近部分的アゴニストと報告された
「Ｊ．Ｍ．Ｈｏｗａｒｄ等「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ」８６（５）Ｐａｒｔ２，１１１８（１９８
０）を参照］。次に、ＣＣＫ受容体拮抗物質の第３の種
類はアミノ酸誘導体：グルタラミン酸の誘導体のプログ
ルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、及びパラ−クロロベ
ンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリプト）を含
むＮ−アシルトリプトファンからなる［Ｗ．Ｆ．Ｈａｈ
ｎｅ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」７８，６３０４（１９８１）、及びＲ．Ｔ．
Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ」７６１，２６９（１９８３）を参照］。しかし
ながら、これらの化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの
拮抗物質であり（ＩＣ５０は一般に１０−４Ｍ［プログ
ルミドのより強力なアナログがＦ．Ｍａｋｏｖｅｃ等
「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ．」３５（ＩＩ），１０４８（１９８５）及びドイツ
特許願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告されてい
る］であるが、ペプチドの場合は１０−６Ｍに落ち
る）、及びペプチドＣＣＫ拮抗物質は実質的な安定性と
吸収の問題を持つ。更に、第４の種類は発酵源からの新
規構造の非ペプチドを含む改良されたＣＣＫ拮抗物質か
らなり［Ｒ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「Ｓｃｉｅｎｃｅ」
２３０，１７７−１７９（１９８５）」、及びこの構造
に基づく３−置換ベンゾジアゼピンも報告されている
［公開された欧州特許願第１６７ ９１９号、第１６７
９２０号及び第１６９ ３９２号、Ｂ．Ｅ．Ｅｖａｎ
ｓ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」８３，４９１８−４９２２（１９８６）、及
びＲ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「同上」，４９２３−４９
２６］。
【０００３】ガストリンのインビボ効果に対して実際に
有効な受容体拮抗物質は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．Ｍ
ｏｒｌｅｙ「Ｇｕｔ Ｐｅｐｔ．Ｕｌｃｅｒ Ｐｒｏ
ｃ．」Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｓｙｍｐ．２ｎｄ，１９８
３，ｐ．１）、又極めて弱いインビトロ拮抗物質、例え
ばプログルミド及びある種のペプチドが記述されている
に過ぎない。［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ「Ｊ．Ｍｅｔ．Ｃ
ｈｅｍ．」２７，１５９７（１９８４）］。しかしなが
ら、最近テトラガストリンのシュードペプチドアナログ
が従来の薬品よりより有効なガストリン拮抗物質である
と報告された［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ等「Ｊ．Ｍｅｔ．
Ｃｈｅｍ．」２８，１８７４−１８７９（１９８
５）］。抗不安剤のような治療剤、特に中枢神経系薬と
して広く開発され、インビトロで「ベンゾジアゼピン受
容体」との強い結合を示すベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）
の構造を持つ種類は、過去においてＣＣＫ又はガストリ
ン受容体と結合することは報告されていない。ベンゾジ
アゼピンはラットの海馬神経単位のＣＣＫ誘導活性化と
拮抗するが、この効果はベンゾジアゼピン受容体により
仲介され、ＣＣＫ受容体によるのではないことが示され
た［Ｊ．Ｂｒａｄｗｅｊｎ等「Ｎａｔｕｒｅ」３１２，
３６３（１９８４）を参照］。７員環の３位が置換され
ていないベンゾジアゼピンがＣＣＫ−４（ＣＣＫアナロ
グ）と拮抗することが示された［Ｄｅ−Ｍｏｎｔｉｇｎ
ｙ，Ｃ．「Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」
４６，５１１（１９８９）を参照］。更に、報告された
ＢＺＤのうち、大部分は７員環の３位に付着する置換基
を含んでおらず、これは３−置換基がベンゾジアゼピン
受容体親和力を減少させ、及び抗不安活性を減少させる
結果となり、特に大きさが増した置換基の場合にそうで
あることが当該技術分野で公知のためである。
有効な受容体拮抗物質は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．Ｍ
ｏｒｌｅｙ「Ｇｕｔ Ｐｅｐｔ．Ｕｌｃｅｒ Ｐｒｏ
ｃ．」Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｓｙｍｐ．２ｎｄ，１９８
３，ｐ．１）、又極めて弱いインビトロ拮抗物質、例え
ばプログルミド及びある種のペプチドが記述されている
に過ぎない。［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ「Ｊ．Ｍｅｔ．Ｃ
ｈｅｍ．」２７，１５９７（１９８４）］。しかしなが
ら、最近テトラガストリンのシュードペプチドアナログ
が従来の薬品よりより有効なガストリン拮抗物質である
と報告された［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ等「Ｊ．Ｍｅｔ．
Ｃｈｅｍ．」２８，１８７４−１８７９（１９８
５）］。抗不安剤のような治療剤、特に中枢神経系薬と
して広く開発され、インビトロで「ベンゾジアゼピン受
容体」との強い結合を示すベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）
の構造を持つ種類は、過去においてＣＣＫ又はガストリ
ン受容体と結合することは報告されていない。ベンゾジ
アゼピンはラットの海馬神経単位のＣＣＫ誘導活性化と
拮抗するが、この効果はベンゾジアゼピン受容体により
仲介され、ＣＣＫ受容体によるのではないことが示され
た［Ｊ．Ｂｒａｄｗｅｊｎ等「Ｎａｔｕｒｅ」３１２，
３６３（１９８４）を参照］。７員環の３位が置換され
ていないベンゾジアゼピンがＣＣＫ−４（ＣＣＫアナロ
グ）と拮抗することが示された［Ｄｅ−Ｍｏｎｔｉｇｎ
ｙ，Ｃ．「Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」
４６，５１１（１９８９）を参照］。更に、報告された
ＢＺＤのうち、大部分は７員環の３位に付着する置換基
を含んでおらず、これは３−置換基がベンゾジアゼピン
受容体親和力を減少させ、及び抗不安活性を減少させる
結果となり、特に大きさが増した置換基の場合にそうで
あることが当該技術分野で公知のためである。
【０００４】これらの発見とは逆に、出願者らは、高い
ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体親和性を持ち、かつ
低いベンゾジアゼピン受容体親和性を持つ三つの置換基
を有する一群のベンゾジアゼピン類を発見した。また本
発明の化合物は、米国特許第４，８２０，８３４号の化
合物にくらべてより大きな水溶性を示す。本発明の化合
物は、胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、膵液分泌及
びドーパミン作動性機能における障害を治療することに
も、またモルヒネや他のアヘン製剤による無痛状態を強
化する治療にも有用である。また本化合物は、水溶性、
受容体選択性、経口による生体への有効性及び作用持続
時間の向上を示す。
ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体親和性を持ち、かつ
低いベンゾジアゼピン受容体親和性を持つ三つの置換基
を有する一群のベンゾジアゼピン類を発見した。また本
発明の化合物は、米国特許第４，８２０，８３４号の化
合物にくらべてより大きな水溶性を示す。本発明の化合
物は、胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、膵液分泌及
びドーパミン作動性機能における障害を治療することに
も、またモルヒネや他のアヘン製剤による無痛状態を強
化する治療にも有用である。また本化合物は、水溶性、
受容体選択性、経口による生体への有効性及び作用持続
時間の向上を示す。
【０００５】したがって本発明の目的は、胃液分泌、食
欲調節、消化管の運動、膵液分泌及びドーパミン作動性
機能の障害の治療において、また同様にモルヒネや他の
アヘン製剤による無痛状態を強化する治療においてより
効果的にコレシストキニン及びガストリンの作用を拮抗
又は抑制する物質を同定することである。本発明の他の
目的は、これらの障害においてコレシストキニン及び／
又はガストリンの作用を拮抗する方法を開発することで
ある。さらに本発明のもう１つの目的は、これらの障害
を予防あるいは治療する方法を開発することである。
欲調節、消化管の運動、膵液分泌及びドーパミン作動性
機能の障害の治療において、また同様にモルヒネや他の
アヘン製剤による無痛状態を強化する治療においてより
効果的にコレシストキニン及びガストリンの作用を拮抗
又は抑制する物質を同定することである。本発明の他の
目的は、これらの障害においてコレシストキニン及び／
又はガストリンの作用を拮抗する方法を開発することで
ある。さらに本発明のもう１つの目的は、これらの障害
を予防あるいは治療する方法を開発することである。
【０００６】また本発明のベンゾジアゼピンを置換した
ものは、アヘン製剤を介する場合でもアヘン製剤を介さ
ない場合でも直接的に無痛状態を誘発するのに有効であ
る。さらに、本発明の化合物は痛覚の消失を伴う麻酔薬
として有用である。したがって本発明の別の目的は、無
痛状態、麻酔、あるいは痛覚の消失をもたらすためによ
り効果的にＣＣＫ又はガストリンの作用を拮抗又は抑制
する物質の同定である。さらに本発明の別の目的は、無
痛状態、麻酔あるいは痛覚の消失をもたらすためにＣＣ
Ｋ又はガストリンの作用を拮抗又は抑制する方法の開発
である。
ものは、アヘン製剤を介する場合でもアヘン製剤を介さ
ない場合でも直接的に無痛状態を誘発するのに有効であ
る。さらに、本発明の化合物は痛覚の消失を伴う麻酔薬
として有用である。したがって本発明の別の目的は、無
痛状態、麻酔、あるいは痛覚の消失をもたらすためによ
り効果的にＣＣＫ又はガストリンの作用を拮抗又は抑制
する物質の同定である。さらに本発明の別の目的は、無
痛状態、麻酔あるいは痛覚の消失をもたらすためにＣＣ
Ｋ又はガストリンの作用を拮抗又は抑制する方法の開発
である。
【０００７】式Ｉの化合物はガストリン及びコレシスト
キニン（ＣＣＫ）の拮抗薬であり、ガストリン及びＣＣ
Ｋの受容体に結合することがわかった。有効量のこれら
の化合物を含有する薬剤混合物は、ＣＣＫ及び／又はガ
ストリン関連性の胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、
膵液分泌及びドーパミン作動性機能の障害の治療と予防
にも、また同様にモルヒネ及び他のアヘン製剤による無
痛状態の強化を生じさせる治療にも有効である。本化合
物は増大した水溶性を示す。式Ｉの化合物は、コレシス
トキニン・レセプターへのコレシストキニンの結合又は
ガストリン・レセプターへのガストリンの結合に拮抗す
る方法に有効であり、該方法は前記のコレシストキニン
・レセプター又はガストリン・レセプターのそれぞれと
下記式Ｉで表わされる化合物又は薬学的に許容しうるそ
の塩とが接触することを特徴とする。
キニン（ＣＣＫ）の拮抗薬であり、ガストリン及びＣＣ
Ｋの受容体に結合することがわかった。有効量のこれら
の化合物を含有する薬剤混合物は、ＣＣＫ及び／又はガ
ストリン関連性の胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、
膵液分泌及びドーパミン作動性機能の障害の治療と予防
にも、また同様にモルヒネ及び他のアヘン製剤による無
痛状態の強化を生じさせる治療にも有効である。本化合
物は増大した水溶性を示す。式Ｉの化合物は、コレシス
トキニン・レセプターへのコレシストキニンの結合又は
ガストリン・レセプターへのガストリンの結合に拮抗す
る方法に有効であり、該方法は前記のコレシストキニン
・レセプター又はガストリン・レセプターのそれぞれと
下記式Ｉで表わされる化合物又は薬学的に許容しうるそ
の塩とが接触することを特徴とする。
【０００８】◎
【化６】 ［式中、Ｒ１はＨ、直鎖または分枝アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、−Ｘ１２ＣＯＯＨ、−Ｘ１２
ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１−シクロ低級アルキル、−Ｘ１２
ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮま
たは−Ｘ１１ＣＸ３ １０；Ｒ２はＨ、低級アルキル、置
換されていないかまたは置換されたフェニル（ここにお
いて置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級
アルキル、ニトロ、ＣＦ３またはヒドロキシルの１個ま
たは２個でありうる）、２−、３−または４−ピリジ
ル；Ｒ３は ◎
ケニル、低級アルキニル、−Ｘ１２ＣＯＯＨ、−Ｘ１２
ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１−シクロ低級アルキル、−Ｘ１２
ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮま
たは−Ｘ１１ＣＸ３ １０；Ｒ２はＨ、低級アルキル、置
換されていないかまたは置換されたフェニル（ここにお
いて置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級
アルキル、ニトロ、ＣＦ３またはヒドロキシルの１個ま
たは２個でありうる）、２−、３−または４−ピリジ
ル；Ｒ３は ◎
【化７】 Ｒ４およびＲ５は互に独立的にＨまたはＲ６であるか、
またはＮＲ４Ｒ５基のＮと一緒になって置換されていな
いかまたはモノ置換またはジ置換された飽和または不飽
和の４〜７員の複素環またはベンゾ縮合した４〜７員複
素環であり、該複素環またはベンゾ縮合した複素環はＯ
およびＮＣＨ３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有す
ることができ、該置換基は互に独立的にＣ１〜Ｃ４アル
キルから選択される；Ｒ６は低級アルキル、シクロ低級
アルキル、置換されていないかまたは置換されたフェニ
ル、置換されていないかまたは置換されたフェニル低級
アルキル（ここにおいてフェニルまたはフェニル低級ア
ルキルの置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロまたはＣＦ３の１個または２個でありう
る）；Ｒ７は ◎
またはＮＲ４Ｒ５基のＮと一緒になって置換されていな
いかまたはモノ置換またはジ置換された飽和または不飽
和の４〜７員の複素環またはベンゾ縮合した４〜７員複
素環であり、該複素環またはベンゾ縮合した複素環はＯ
およびＮＣＨ３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有す
ることができ、該置換基は互に独立的にＣ１〜Ｃ４アル
キルから選択される；Ｒ６は低級アルキル、シクロ低級
アルキル、置換されていないかまたは置換されたフェニ
ル、置換されていないかまたは置換されたフェニル低級
アルキル（ここにおいてフェニルまたはフェニル低級ア
ルキルの置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロまたはＣＦ３の１個または２個でありう
る）；Ｒ７は ◎
【化８】 ◎
【化９】 ◎
【化１０】 Ｒ８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ
１３ＣＯＮＨ２、−Ｘ１３ＣＯＯＲ６、−Ｘ１３ＣＯＯ
Ｈ、−Ｘ１３−シクロ低級アルキルまたは−Ｘ１３ＮＲ
４Ｒ５；Ｒ１５はＨまたは低級アルキル；Ｒ１８はＨま
たは低級アルキル；ｎは１〜６；ｑは０〜４；ｒは１ま
たは２；Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、低
級アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコ
キシ、−Ｘ１１ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１ＣＯＯＨまたは−
Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５；Ｘ２はＨまたはＸ３であるが、ただ
しＸ２がＨである場合にはＸ４はＮＸ５ＣＯＯＨまたは
ＮＸ５ＣＯＯＲ６（ここにおいてＸ５は２個乃至６個の
炭素原子を有する直鎖アルキル鎖であって、該炭素原子
の任意のものは１個乃至３個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキルによってさらに付加的に置換されるこ
とができる）である；Ｘ３はＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ
６、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＸ１２Ｏ
Ｒ６；Ｘ４，はＳ、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ８；Ｘ７は
Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であるが、ただしＲ１がＨ
でない場合においてのみＸ７はＮＲ１５でありうる；Ｘ
８はＨ、低級アルキル；Ｘ９とＸａ９とは互に独立的に
ＮＲ１８またはＯ；Ｘ１０はＦ、ＣｌまたはＢｒ；Ｘ
１１は存在しないか、またはＣ１〜４の直鎖または分枝
アルキル；Ｘ１２はＣ１〜４の直鎖または分枝アルキリ
デン；Ｘ１３はＣ１〜４の直鎖または分枝アルキルであ
る］。
１３ＣＯＮＨ２、−Ｘ１３ＣＯＯＲ６、−Ｘ１３ＣＯＯ
Ｈ、−Ｘ１３−シクロ低級アルキルまたは−Ｘ１３ＮＲ
４Ｒ５；Ｒ１５はＨまたは低級アルキル；Ｒ１８はＨま
たは低級アルキル；ｎは１〜６；ｑは０〜４；ｒは１ま
たは２；Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、低
級アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコ
キシ、−Ｘ１１ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１ＣＯＯＨまたは−
Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５；Ｘ２はＨまたはＸ３であるが、ただ
しＸ２がＨである場合にはＸ４はＮＸ５ＣＯＯＨまたは
ＮＸ５ＣＯＯＲ６（ここにおいてＸ５は２個乃至６個の
炭素原子を有する直鎖アルキル鎖であって、該炭素原子
の任意のものは１個乃至３個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキルによってさらに付加的に置換されるこ
とができる）である；Ｘ３はＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ
６、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＸ１２Ｏ
Ｒ６；Ｘ４，はＳ、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ８；Ｘ７は
Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であるが、ただしＲ１がＨ
でない場合においてのみＸ７はＮＲ１５でありうる；Ｘ
８はＨ、低級アルキル；Ｘ９とＸａ９とは互に独立的に
ＮＲ１８またはＯ；Ｘ１０はＦ、ＣｌまたはＢｒ；Ｘ
１１は存在しないか、またはＣ１〜４の直鎖または分枝
アルキル；Ｘ１２はＣ１〜４の直鎖または分枝アルキリ
デン；Ｘ１３はＣ１〜４の直鎖または分枝アルキルであ
る］。
【０００９】ここで使用する各置換基例えばＲ７、低級
アルキルなどが任意の構造に一度以上現れる場合の定義
は、他の場合における同一構造の定義とは独立している
ものとする。
アルキルなどが任意の構造に一度以上現れる場合の定義
は、他の場合における同一構造の定義とは独立している
ものとする。
【００１０】ここで使用するハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
１であり；アルキル及び低級アルキルは各々、別記しな
い限り１つ又は時には２つの水素が取られた炭素数１〜
７の直鎖又は分岐鎖の飽和したアルキルであり、及びメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプ
チルを含み；低級アルコキシ及び低級アルキルチオにお
いては、アルキル部分は前に定義したような低級アルキ
ルであり；シクロ低級アルキルは炭素数３〜７のシクロ
アルキルであり；低級アルケニルは炭素数１〜５の直鎖
又は分岐鎖のアルケニルであり；アシルはホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ベンゾイル又はブチリルであ
り；低級アルキニルは炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖の
アルキニルである。
１であり；アルキル及び低級アルキルは各々、別記しな
い限り１つ又は時には２つの水素が取られた炭素数１〜
７の直鎖又は分岐鎖の飽和したアルキルであり、及びメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプ
チルを含み；低級アルコキシ及び低級アルキルチオにお
いては、アルキル部分は前に定義したような低級アルキ
ルであり；シクロ低級アルキルは炭素数３〜７のシクロ
アルキルであり；低級アルケニルは炭素数１〜５の直鎖
又は分岐鎖のアルケニルであり；アシルはホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ベンゾイル又はブチリルであ
り；低級アルキニルは炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖の
アルキニルである。
【００１１】式Ｉの化合物の医薬的に受け入れられる塩
は式Ｉの化合物の通常の無毒の塩又は第四アンモニウム
塩、例えば無毒の無機又は有機酸から形成されるそれを
含む。例えば、そのような通常の無毒の塩は無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸などから得られる塩；及び有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ
ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ス
ルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、シユウ酸、イセチオン酸などから得られる塩を
含む。本発明の医薬的に受け入れられる塩は塩基性又は
酸性部分を含む式Ｉの化合物から通常の化学的方法によ
り合成することができる。一般に、塩は、遊離の塩基も
しくは酸、又は所望の塩を形成する無機もしくは有機の
酸もしくは塩基の化学量論的な量もしくは過剰量と適当
な溶媒又は溶媒の種々な組み合わせ中で反応させること
により製造される。式Ｉの酸の医薬的に受け入れられる
塩は式Ｉの酸をアルカリ又はアルカリ土類金属ヒドロキ
シド、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、もしくはマグネシウム、又はアミンのような有機
塩基、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンな
ど、又は第四アンモニウムヒドロキシド例えばテトラメ
チルアンモニウムヒドロキシドのような塩基の適当量で
処理するような通常の方法により容易に製造される。
は式Ｉの化合物の通常の無毒の塩又は第四アンモニウム
塩、例えば無毒の無機又は有機酸から形成されるそれを
含む。例えば、そのような通常の無毒の塩は無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸などから得られる塩；及び有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ
ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ス
ルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、シユウ酸、イセチオン酸などから得られる塩を
含む。本発明の医薬的に受け入れられる塩は塩基性又は
酸性部分を含む式Ｉの化合物から通常の化学的方法によ
り合成することができる。一般に、塩は、遊離の塩基も
しくは酸、又は所望の塩を形成する無機もしくは有機の
酸もしくは塩基の化学量論的な量もしくは過剰量と適当
な溶媒又は溶媒の種々な組み合わせ中で反応させること
により製造される。式Ｉの酸の医薬的に受け入れられる
塩は式Ｉの酸をアルカリ又はアルカリ土類金属ヒドロキ
シド、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、もしくはマグネシウム、又はアミンのような有機
塩基、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンな
ど、又は第四アンモニウムヒドロキシド例えばテトラメ
チルアンモニウムヒドロキシドのような塩基の適当量で
処理するような通常の方法により容易に製造される。
【００１２】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンを拮抗するので、不安や他の恐慌型の障害、胃液分
泌、食欲調節、消化管の運動、膵液分泌及びドーパミン
作動性機能の障害を含む諸障害の治療及び予防におい
て、また同様にモルヒネや他のアヘン製剤による無痛状
態を強化する治療において、ホ乳類、とくにヒトに対す
る薬剤として有効である。このような障害の例は以下を
含む。すなわち、恐慌障害、恐慌症候群、妄想的不安、
恐怖症不安、恐慌不安、慢性不安及び内因性不安、また
消化器の諸障害、特に機能性腸異常症、食道逆流性の疾
患又は潰瘍、膵液又は胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運
動障害、そして神経抑制薬障害、遅発性ジスキネジア、
パーキンソン氏病、精神病又はジル−ド−ラ−トゥレッ
ト症候群などのＣＣＫとドーパミンの相互作用が原因と
なる中枢神経系障害、食欲調節系の障害、ゾリンジャー
−エリソン症候群、幽門端Ｇ細胞過形成、又は痛み（ア
ヘン製剤による無痛状態の強化）、また同様にある種の
食道下部、胃、腸、及び結腸の腫瘍である。また式Ｉの
化合物は直接的に痛覚脱失を誘発させるのにも有用であ
る。痛覚脱失にはアヘン及び非アヘン仲介痛覚脱出並び
に麻酔又は痛みの感覚の喪失を含む。
ンを拮抗するので、不安や他の恐慌型の障害、胃液分
泌、食欲調節、消化管の運動、膵液分泌及びドーパミン
作動性機能の障害を含む諸障害の治療及び予防におい
て、また同様にモルヒネや他のアヘン製剤による無痛状
態を強化する治療において、ホ乳類、とくにヒトに対す
る薬剤として有効である。このような障害の例は以下を
含む。すなわち、恐慌障害、恐慌症候群、妄想的不安、
恐怖症不安、恐慌不安、慢性不安及び内因性不安、また
消化器の諸障害、特に機能性腸異常症、食道逆流性の疾
患又は潰瘍、膵液又は胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運
動障害、そして神経抑制薬障害、遅発性ジスキネジア、
パーキンソン氏病、精神病又はジル−ド−ラ−トゥレッ
ト症候群などのＣＣＫとドーパミンの相互作用が原因と
なる中枢神経系障害、食欲調節系の障害、ゾリンジャー
−エリソン症候群、幽門端Ｇ細胞過形成、又は痛み（ア
ヘン製剤による無痛状態の強化）、また同様にある種の
食道下部、胃、腸、及び結腸の腫瘍である。また式Ｉの
化合物は直接的に痛覚脱失を誘発させるのにも有用であ
る。痛覚脱失にはアヘン及び非アヘン仲介痛覚脱出並び
に麻酔又は痛みの感覚の喪失を含む。
【００１３】本発明は医薬的に受け入れられる担体又は
希釈剤を伴うか伴わないで式ＩのＣＣＫ及び／又はガス
トリン拮抗物質の有効量を含み、ＣＣＫ及び／又はガス
トリン拮抗を含むこれらの陣害又は他の障害の治療に有
用な医薬組成物を包含する。さらに、本発明は痛覚脱
出、麻酔又は痛みの感覚の喪失を直接的に誘発するため
に有用な医薬組成物を包含する。
希釈剤を伴うか伴わないで式ＩのＣＣＫ及び／又はガス
トリン拮抗物質の有効量を含み、ＣＣＫ及び／又はガス
トリン拮抗を含むこれらの陣害又は他の障害の治療に有
用な医薬組成物を包含する。さらに、本発明は痛覚脱
出、麻酔又は痛みの感覚の喪失を直接的に誘発するため
に有用な医薬組成物を包含する。
【００１４】式Ｉの化合物は単独又は、好ましくは標準
の調剤的基準により医薬組成物中に医薬的に受け入れら
れる担体又は希釈剤、場合により明礬のような公知のア
ジュバントと組み合わせてヒト患者に投与することがで
きる。化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含む経
口又は非経口的に、及び局所投与により投与することが
できる。本発明によるＣＣＫの拮抗物質の経口使用のた
めには、選択された化合物を、例えば錠剤又はカプセル
の形態で、又は水溶液又は懸濁液の形態で投与すること
ができる。経口投与用錠剤の場合、一般に使用される担
体は乳糖及びコーンスターチを含み、又ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤が一般に添加される。カプセ
ル形態での経口投与には、有用な希釈剤は乳糖と乾燥し
たコーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に要求
される場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と組み合わせ
る。所望によりある種の甘味剤及び／又は香味剤を添加
することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使
用のためには、通常活性成分の無菌溶液を調製し、溶液
のｐＨを適当に調節し、緩衝化すべきである。静脈内使
用のためには溶質の全濃度を等張性製剤が得られるよう
に調節すべきである。
の調剤的基準により医薬組成物中に医薬的に受け入れら
れる担体又は希釈剤、場合により明礬のような公知のア
ジュバントと組み合わせてヒト患者に投与することがで
きる。化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含む経
口又は非経口的に、及び局所投与により投与することが
できる。本発明によるＣＣＫの拮抗物質の経口使用のた
めには、選択された化合物を、例えば錠剤又はカプセル
の形態で、又は水溶液又は懸濁液の形態で投与すること
ができる。経口投与用錠剤の場合、一般に使用される担
体は乳糖及びコーンスターチを含み、又ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤が一般に添加される。カプセ
ル形態での経口投与には、有用な希釈剤は乳糖と乾燥し
たコーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に要求
される場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と組み合わせ
る。所望によりある種の甘味剤及び／又は香味剤を添加
することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使
用のためには、通常活性成分の無菌溶液を調製し、溶液
のｐＨを適当に調節し、緩衝化すべきである。静脈内使
用のためには溶質の全濃度を等張性製剤が得られるよう
に調節すべきである。
【００１５】式Ｉの化合物をＣＣＫ又はガストリンの拮
抗物質として人間患者に使用する場合、毎日の用量は正
常には主治医により一般に年齢、体重、及び個々の患者
の反応、並びに患者の症状の重篤度により変動する用量
で決定される。しかしながら、大部分の場合、有効な毎
日の用量は体重Ｋｇ当たり約０．０５μｇ〜約５０ｍ
ｇ、及び好ましくは体重Ｋｇ当たり約０．５μｇ〜約２
０ｍｇであり、これを１回又は分割して投与する。しか
しながら、ある場合、この限界外の用量を必要とするこ
ともある。例えば過敏性腸症候群の治療には、０．１〜
１０ｍｇ／ＫｇのＣＣＫ拮抗物質を経口で（ｐ．ｏ．）
１日２回に分けての投薬で（ｂ．ｉ．ｄ．）投与する。
胃内渋滞（ｄｅｌａｙｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔ
ｙｉｎｇ）の治療では、投薬量の範囲はおそらく同じで
あり、薬物は静脈内（Ｉ．Ｖ．）又は経口で投与される
が、おそらく、より有効性が高いためにＩ．Ｖの投薬量
をわずかに減らす傾向がある。急性膵炎はＩ．Ｖ．によ
って治療するのが望ましいが、一方食道の痙攣及び／又
は反射、慢性膵炎、迷走神経切離手術後の下痢症、食欲
異常又は胆道ジスキネジアに伴なう痛みにはｐ．ｏ．に
よる投与が望ましい。ガストリン拮抗物質を、ガストリ
ン受容体を持った消化管新生物に対する腫瘍緩和剤とし
て、中枢神経系の活動の調節物質として用いる場合、あ
るいはゾリンジャーエリソン症候群又はペプチン潰瘍性
疾患の治療において用いる場合には、１回０．１ないし
１０ｍｇ／Ｋｇの投薬量で１日あたり１回から４回の投
与が望ましい。またこれらの化合物は動物のＣＣＫ作用
を拮抗するので、動物の飼料摂取量を増加させるための
飼料添加物として、一日あたり、体重１Ｋｇあたりおよ
そ０．０５ないし１００μｇの投薬量で用いることがで
きる。
抗物質として人間患者に使用する場合、毎日の用量は正
常には主治医により一般に年齢、体重、及び個々の患者
の反応、並びに患者の症状の重篤度により変動する用量
で決定される。しかしながら、大部分の場合、有効な毎
日の用量は体重Ｋｇ当たり約０．０５μｇ〜約５０ｍ
ｇ、及び好ましくは体重Ｋｇ当たり約０．５μｇ〜約２
０ｍｇであり、これを１回又は分割して投与する。しか
しながら、ある場合、この限界外の用量を必要とするこ
ともある。例えば過敏性腸症候群の治療には、０．１〜
１０ｍｇ／ＫｇのＣＣＫ拮抗物質を経口で（ｐ．ｏ．）
１日２回に分けての投薬で（ｂ．ｉ．ｄ．）投与する。
胃内渋滞（ｄｅｌａｙｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔ
ｙｉｎｇ）の治療では、投薬量の範囲はおそらく同じで
あり、薬物は静脈内（Ｉ．Ｖ．）又は経口で投与される
が、おそらく、より有効性が高いためにＩ．Ｖの投薬量
をわずかに減らす傾向がある。急性膵炎はＩ．Ｖ．によ
って治療するのが望ましいが、一方食道の痙攣及び／又
は反射、慢性膵炎、迷走神経切離手術後の下痢症、食欲
異常又は胆道ジスキネジアに伴なう痛みにはｐ．ｏ．に
よる投与が望ましい。ガストリン拮抗物質を、ガストリ
ン受容体を持った消化管新生物に対する腫瘍緩和剤とし
て、中枢神経系の活動の調節物質として用いる場合、あ
るいはゾリンジャーエリソン症候群又はペプチン潰瘍性
疾患の治療において用いる場合には、１回０．１ないし
１０ｍｇ／Ｋｇの投薬量で１日あたり１回から４回の投
与が望ましい。またこれらの化合物は動物のＣＣＫ作用
を拮抗するので、動物の飼料摂取量を増加させるための
飼料添加物として、一日あたり、体重１Ｋｇあたりおよ
そ０．０５ないし１００μｇの投薬量で用いることがで
きる。
【００１６】式Ｉの化合物は、米国特許第４，８２０，
８３４号の図式及び記述にしたがって製造される。それ
らは、これらを目的としてここにおいて引用することで
この明細書の一部をなす。望ましい合成図式のひとつ
は、ニトロ化、還元及びアシル化を含む米国特許第４，
８２０，８３４号による図式ＩＶａである。以下の例１
〜５も参照のこと。
８３４号の図式及び記述にしたがって製造される。それ
らは、これらを目的としてここにおいて引用することで
この明細書の一部をなす。望ましい合成図式のひとつ
は、ニトロ化、還元及びアシル化を含む米国特許第４，
８２０，８３４号による図式ＩＶａである。以下の例１
〜５も参照のこと。
【００１７】１．ＣＣＫ受容体給（膵臓） ＣＣＫ−３３をＳａｎｋａｒａ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．」２５４，９３４９−９３５１（１９７９）の記
述に従って１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ試薬
（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で放射能ラベルした。受
容体結合でＩｎｎｉｓ及びＳｎｙｄｅｒ「Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」７７，６９１７−６９２
１（１９８０）により、但し追加のプロテアーゼ阻害剤
のフェニルメタンスルホニルフルオリドとｏ−フェナン
スロリンを添加する小さな変更を加えて実施した。後の
２つの化合物は１２５Ｉ−ＣＣＫ受容体結合試験に対し
て影響しない。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
ト（２００〜３５０ｇ）を斬首して殺した。全膵臓を脂
肪組織から切除し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎＰＴ１０を添加した氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ
ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）の２０容量中でホモジナ
イズした。ホモジネートを４８，０００Ｇで１０分間遠
心分離した。ペレットをＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、上
のように遠心分離し、２００容量の結合試験用緩衝液
（５０ｍＭＴｒｉｓ ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７、５
ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭバチトラシン、
１．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド及び
０．５ｍＭｏ−フェナンスロリン）に再懸濁した。結合
試験用のため、２５μｌの緩衝液（全結合用）、又は１
μＭの最終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫
酸塩（非特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（１２５Ｉ
−ＣＣＫ結合の阻害の測定用）及び２５μｌの１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３（３０，０００−４０，０００ｃｐｍ）
をマイクロフュージ管中で４５０μｌの膜懸濁液に添加
した。すべての試験は２又は３の繰り返しで行った。反
応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、１ｍｌ
の氷冷したインキュベーション緩衝液を添加した直後Ｂ
ｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ中で遠心分離（４分
間）した。上澄液を吸引して棄て、ペレットをＢｅｃｋ
ｍａｎ ｇａｍｍａ５０００で計数した。Ｓｃａｔｃｈ
ａｒｄ分析（「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」
５１，６６０（１９４９））のため、１２５Ｉ−ＣＣＫ
−３３を増加する濃度のＣＣＫ−３３で累進的に希釈し
た。
ｅｍ．」２５４，９３４９−９３５１（１９７９）の記
述に従って１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ試薬
（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で放射能ラベルした。受
容体結合でＩｎｎｉｓ及びＳｎｙｄｅｒ「Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」７７，６９１７−６９２
１（１９８０）により、但し追加のプロテアーゼ阻害剤
のフェニルメタンスルホニルフルオリドとｏ−フェナン
スロリンを添加する小さな変更を加えて実施した。後の
２つの化合物は１２５Ｉ−ＣＣＫ受容体結合試験に対し
て影響しない。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
ト（２００〜３５０ｇ）を斬首して殺した。全膵臓を脂
肪組織から切除し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎＰＴ１０を添加した氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ
ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）の２０容量中でホモジナ
イズした。ホモジネートを４８，０００Ｇで１０分間遠
心分離した。ペレットをＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、上
のように遠心分離し、２００容量の結合試験用緩衝液
（５０ｍＭＴｒｉｓ ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７、５
ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭバチトラシン、
１．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド及び
０．５ｍＭｏ−フェナンスロリン）に再懸濁した。結合
試験用のため、２５μｌの緩衝液（全結合用）、又は１
μＭの最終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫
酸塩（非特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（１２５Ｉ
−ＣＣＫ結合の阻害の測定用）及び２５μｌの１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３（３０，０００−４０，０００ｃｐｍ）
をマイクロフュージ管中で４５０μｌの膜懸濁液に添加
した。すべての試験は２又は３の繰り返しで行った。反
応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、１ｍｌ
の氷冷したインキュベーション緩衝液を添加した直後Ｂ
ｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ中で遠心分離（４分
間）した。上澄液を吸引して棄て、ペレットをＢｅｃｋ
ｍａｎ ｇａｍｍａ５０００で計数した。Ｓｃａｔｃｈ
ａｒｄ分析（「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」
５１，６６０（１９４９））のため、１２５Ｉ−ＣＣＫ
−３３を増加する濃度のＣＣＫ−３３で累進的に希釈し
た。
【００１８】２．ＣＣＫ受容体結合（脳） ＣＣＫ−３３を放射能ラベルし、膵臓法の記述により、
但しＳａｉｔｏ等「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」３７，
４８３−４９０（１９８１）による改変を加えて結合を
実施した。雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００−５０
０ｇ）を斬首して殺し、脳を除き、７．５８ｇ／ｌのＴ
ｒｉｚｍａ−７．４を添加した氷冷した５０ｍＭＴｒｉ
ｓＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）中に置いた。大脳皮質
を切除し、受容体源として使用した。各々１ｇの新鮮な
モルモット脳組織をＢｒｉｎｋｍａｎ ｐｏｌｙｔｒｏ
ｎ ＰＴ−１０を添加したＴｒｉｓ／Ｔｒｉｚｍａ緩衝
液の１０ｍｌ中でホモジナイズした。ホモジネートを４
２，０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットをＴｒ
ｉｓ緩衝液に再懸濁し、上のように遠心分離し、２００
容量の結合試験用緩衝液（１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキ
シエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭＭｇＣｌ２０．２５ｍｇ／ｍｌ
バチトラシン、１ｍＭエチレングリコール−ビス−（β
−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（ＥＧＴ
Ａ）、及び０．４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））に
再懸濁した。結合試験用のため、２５μｌの緩衝液（全
結合用）、又は１μｍの最終濃度を与えるラベルしてい
ないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）、又は式Ｉの
化合物（１２５Ｉ−ＣＣＫ結合の阻害の測定用）、及び
２５μｌの１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０，０００−４
０，０００ｃｐｍ）をマイクロフュージ管中で４５０μ
ｌの膜懸濁液に添加した。すべての試験は２又は３の繰
り返しで行った。反応混合物を２５℃で２時間インキュ
ベートし、１ｍｌの氷冷インキュベーション緩衝液を添
加した直後Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ（４分
間）で遠心分離した。上澄液を吸引して棄て、ペレット
をＢｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ５０００で計数した。式
Ｉの化合物は次の試験法によりＣＣＫの競争的拮抗物質
として測定することができる。
但しＳａｉｔｏ等「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」３７，
４８３−４９０（１９８１）による改変を加えて結合を
実施した。雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００−５０
０ｇ）を斬首して殺し、脳を除き、７．５８ｇ／ｌのＴ
ｒｉｚｍａ−７．４を添加した氷冷した５０ｍＭＴｒｉ
ｓＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）中に置いた。大脳皮質
を切除し、受容体源として使用した。各々１ｇの新鮮な
モルモット脳組織をＢｒｉｎｋｍａｎ ｐｏｌｙｔｒｏ
ｎ ＰＴ−１０を添加したＴｒｉｓ／Ｔｒｉｚｍａ緩衝
液の１０ｍｌ中でホモジナイズした。ホモジネートを４
２，０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットをＴｒ
ｉｓ緩衝液に再懸濁し、上のように遠心分離し、２００
容量の結合試験用緩衝液（１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキ
シエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭＭｇＣｌ２０．２５ｍｇ／ｍｌ
バチトラシン、１ｍＭエチレングリコール−ビス−（β
−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（ＥＧＴ
Ａ）、及び０．４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））に
再懸濁した。結合試験用のため、２５μｌの緩衝液（全
結合用）、又は１μｍの最終濃度を与えるラベルしてい
ないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）、又は式Ｉの
化合物（１２５Ｉ−ＣＣＫ結合の阻害の測定用）、及び
２５μｌの１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０，０００−４
０，０００ｃｐｍ）をマイクロフュージ管中で４５０μ
ｌの膜懸濁液に添加した。すべての試験は２又は３の繰
り返しで行った。反応混合物を２５℃で２時間インキュ
ベートし、１ｍｌの氷冷インキュベーション緩衝液を添
加した直後Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ（４分
間）で遠心分離した。上澄液を吸引して棄て、ペレット
をＢｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ５０００で計数した。式
Ｉの化合物は次の試験法によりＣＣＫの競争的拮抗物質
として測定することができる。
【００１９】３．分離したモルモット胆嚢 雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４００−６００ｇ）を斬
首して殺した。全胆嚢を隣接組織から切除し、２つの等
しい断片に切断した。胆嚢片を５ｍｌのオーガンバス
（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で輸胆管の軸に沿って１ｇ
の張力を加えて懸垂した。Ｋｒｅｂｓの重炭酸塩溶液
（Ｎａｃｌ １１８ｍＭ，ＫＣｌ ４．７５ｍＭ，Ｃａ
Ｃｌ ２．５４ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４ １．１９ｍＭ，Ｍ
ｇＳＯ４ １．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ３２５ｍＭ及びデキ
ストロース１１ｍＭ）を含むオーガンバスを３２℃に保
ち、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２をバブリングした。等尺性
収縮をＳｔａｔｈａｍストレーンゲージ（６０ｇ；０．
１２ｍｍ）とＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（７７５
８８）記録計を使用して記録した。組織を試験開始前平
衡化するため１０分毎に１時間洗浄した。ＣＣＫ−８を
バスに累加的に添加し、ＥＣ５０を回帰分析を使用して
求める。洗浄（１０分毎に１時間）後、式Ｉの化合物を
ＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に添加し、式Ｉの化
合物の存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ５０を同様に求
める。
首して殺した。全胆嚢を隣接組織から切除し、２つの等
しい断片に切断した。胆嚢片を５ｍｌのオーガンバス
（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で輸胆管の軸に沿って１ｇ
の張力を加えて懸垂した。Ｋｒｅｂｓの重炭酸塩溶液
（Ｎａｃｌ １１８ｍＭ，ＫＣｌ ４．７５ｍＭ，Ｃａ
Ｃｌ ２．５４ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４ １．１９ｍＭ，Ｍ
ｇＳＯ４ １．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ３２５ｍＭ及びデキ
ストロース１１ｍＭ）を含むオーガンバスを３２℃に保
ち、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２をバブリングした。等尺性
収縮をＳｔａｔｈａｍストレーンゲージ（６０ｇ；０．
１２ｍｍ）とＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（７７５
８８）記録計を使用して記録した。組織を試験開始前平
衡化するため１０分毎に１時間洗浄した。ＣＣＫ−８を
バスに累加的に添加し、ＥＣ５０を回帰分析を使用して
求める。洗浄（１０分毎に１時間）後、式Ｉの化合物を
ＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に添加し、式Ｉの化
合物の存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ５０を同様に求
める。
【００２０】４．モルモット回腸の分離した縦筋肉 神経叢の付着した縦筋肉条片を「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃ．」２３，３５６−３６３（１９６４）；
「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９４，１３−３３（１９６
９）の記述に従って調製する。雄のＨａｒｔｌｅｙモル
モットを斬首し、回腸を除く（末端回腸の１０ｃｍを棄
て、隣接する２０ｃｍの片を使用する）。回腸の片（１
０ｃｍ）をガラスピペット上に伸ばす。コットンアプリ
ケーター（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を使
用して腸間膜附属物の一端から接線方向に叩いて縦筋肉
を基底環状筋肉から分離する。次いで縦筋肉を糸に結
び、穏やかに引っ張って全筋肉から剥がす。約２ｃｍの
片をＫｒｅｂｓ溶液を含み、３７℃で９５％Ｏ２と５％
ＣＯ２をバブリングする５ｍｌのオーガンバス中で０．
５ｇの張力を与えて懸垂する。ＣＣＫ−８をバスに累加
的に添加し、式Ｉの化合物の存在及び不存在下における
ＥＣ５０値を胆嚢プロトコル（上記）の記述に従って求
める。
ｒｍａｃ．」２３，３５６−３６３（１９６４）；
「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９４，１３−３３（１９６
９）の記述に従って調製する。雄のＨａｒｔｌｅｙモル
モットを斬首し、回腸を除く（末端回腸の１０ｃｍを棄
て、隣接する２０ｃｍの片を使用する）。回腸の片（１
０ｃｍ）をガラスピペット上に伸ばす。コットンアプリ
ケーター（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を使
用して腸間膜附属物の一端から接線方向に叩いて縦筋肉
を基底環状筋肉から分離する。次いで縦筋肉を糸に結
び、穏やかに引っ張って全筋肉から剥がす。約２ｃｍの
片をＫｒｅｂｓ溶液を含み、３７℃で９５％Ｏ２と５％
ＣＯ２をバブリングする５ｍｌのオーガンバス中で０．
５ｇの張力を与えて懸垂する。ＣＣＫ−８をバスに累加
的に添加し、式Ｉの化合物の存在及び不存在下における
ＥＣ５０値を胆嚢プロトコル（上記）の記述に従って求
める。
【００２１】５．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗物質活性を次の試験法を
使用して求める。 Ａ．モルモット胃腺におけるガストリン受容体結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺をＢｅｒｇｌｉｎｇｈ及びＯｂｒｉ
ｎｋ「Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．」９
６，１５０（１９７６）の方法により、但しＰｒａｉｓ
ｓｍａｎ等Ｃ．Ｊ．「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．」
３，（１９８３）による僅かな変更を加えて調製した。
モルモット（体重３００−５００ｇ、雄Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）の胃粘膜を十分に洗浄し、１３０ｍＭＮａＣｌ，１
２ｍＭＮａＨＣＯ３，３ｍＭＮａＨ２ＰＯ４，３ｍＭＮ
ａ２ＨＰＯ４，３ｍＭＫ２ＨＰＯ４，２ｍＭＭｇＳ
Ｏ４，１ｍＭＣａＣｌ２，５ｍＭグルコース及び４ｍＭ
Ｌ−グルタミン，ｐＨ７．４の２５ｍＭＨＥＰＥＳから
なる標準緩衝液中で鋭利なはさみを用いて細かく切り刻
んだ。切り刻んだ組織を洗浄し、次いで３７℃の振盪浴
中で０．１％コラゲナーゼと０．１％ＢＳＡを含み、９
５％Ｏ２と５％ＣＯ２をバブリングする緩衝液と共に４
０分間インキュベートした。組織を５ｍｌ注射筒を２回
通して胃腺を遊離し、次に２００メッシュのナイロンで
濾過した。濾過した胃腺を２７０ｇで５分間遠心分離
し、再懸濁と遠心分離により２回洗浄した。
使用して求める。 Ａ．モルモット胃腺におけるガストリン受容体結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺をＢｅｒｇｌｉｎｇｈ及びＯｂｒｉ
ｎｋ「Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．」９
６，１５０（１９７６）の方法により、但しＰｒａｉｓ
ｓｍａｎ等Ｃ．Ｊ．「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．」
３，（１９８３）による僅かな変更を加えて調製した。
モルモット（体重３００−５００ｇ、雄Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）の胃粘膜を十分に洗浄し、１３０ｍＭＮａＣｌ，１
２ｍＭＮａＨＣＯ３，３ｍＭＮａＨ２ＰＯ４，３ｍＭＮ
ａ２ＨＰＯ４，３ｍＭＫ２ＨＰＯ４，２ｍＭＭｇＳ
Ｏ４，１ｍＭＣａＣｌ２，５ｍＭグルコース及び４ｍＭ
Ｌ−グルタミン，ｐＨ７．４の２５ｍＭＨＥＰＥＳから
なる標準緩衝液中で鋭利なはさみを用いて細かく切り刻
んだ。切り刻んだ組織を洗浄し、次いで３７℃の振盪浴
中で０．１％コラゲナーゼと０．１％ＢＳＡを含み、９
５％Ｏ２と５％ＣＯ２をバブリングする緩衝液と共に４
０分間インキュベートした。組織を５ｍｌ注射筒を２回
通して胃腺を遊離し、次に２００メッシュのナイロンで
濾過した。濾過した胃腺を２７０ｇで５分間遠心分離
し、再懸濁と遠心分離により２回洗浄した。
【００２２】Ｂ．結合試験 上のように調製した洗浄したモルモット胃腺を０．２５
ｍｇ／ｍｌのバチトラシンを含む２５ｍｌの標準緩衝液
に再懸濁した。結合試験のため、２２０μｌの胃腺を入
れた３本のチューブに、１０μｌの緩衝液（全結合
用）、又はガストリン（最終濃度１μＭ、非特異的結合
用）、又は試験化合物と１０μｌの１２５Ｉ−ガストリ
ン（ＮＥＮ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、最終２５ｐ
Ｍ）、又は３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ｃｉ
／ｍｍｏｌｅ、最終１ｎＭ）を添加した。チューブに９
５％Ｏ２と５％ＣＯ２を通気し、栓をした。反応混合物
を２５℃で３０分間インキュベートした後、Ｇ／ＦＢガ
ラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で減圧下で濾過し、
次いで直ちに４×４ｍｌの０．１％ＢＳＡを含む標準緩
衝液で洗浄した。フィルター上の放射能を１２５Ｉ−ガ
ストリンはＢｅｃｋｍａｎｇａｍｍａ ５５００、又は
３Ｈ−ペンタガストリンは液体シンチレーション計数を
用いて測定した。
ｍｇ／ｍｌのバチトラシンを含む２５ｍｌの標準緩衝液
に再懸濁した。結合試験のため、２２０μｌの胃腺を入
れた３本のチューブに、１０μｌの緩衝液（全結合
用）、又はガストリン（最終濃度１μＭ、非特異的結合
用）、又は試験化合物と１０μｌの１２５Ｉ−ガストリ
ン（ＮＥＮ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、最終２５ｐ
Ｍ）、又は３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ｃｉ
／ｍｍｏｌｅ、最終１ｎＭ）を添加した。チューブに９
５％Ｏ２と５％ＣＯ２を通気し、栓をした。反応混合物
を２５℃で３０分間インキュベートした後、Ｇ／ＦＢガ
ラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で減圧下で濾過し、
次いで直ちに４×４ｍｌの０．１％ＢＳＡを含む標準緩
衝液で洗浄した。フィルター上の放射能を１２５Ｉ−ガ
ストリンはＢｅｃｋｍａｎｇａｍｍａ ５５００、又は
３Ｈ−ペンタガストリンは液体シンチレーション計数を
用いて測定した。
【００２３】インビトロの結果 式Ｉの化合物の１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合に対
する効果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存様式で特異的１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３結合を阻害する化合物である。式Ｉの化
合物の不存在下及び存在下における１２５Ｉ−ＣＣＫ−
３３受容体結合のＳｃａｔｃｈａｒｄ分析は式Ｉの化合
物が競争的に１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合を阻害
することを示しており、なぜならＢｍａｘ（最高受容体
数）に影響することなくＫＤ（解難定数）が増加してい
るからである。式Ｉの化合物のＫｉ値（阻害剤の解難定
数）を測定した。表１のデータは式Ｉの化合物について
得られた。 ◎
する効果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存様式で特異的１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３結合を阻害する化合物である。式Ｉの化
合物の不存在下及び存在下における１２５Ｉ−ＣＣＫ−
３３受容体結合のＳｃａｔｃｈａｒｄ分析は式Ｉの化合
物が競争的に１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合を阻害
することを示しており、なぜならＢｍａｘ（最高受容体
数）に影響することなくＫＤ（解難定数）が増加してい
るからである。式Ｉの化合物のＫｉ値（阻害剤の解難定
数）を測定した。表１のデータは式Ｉの化合物について
得られた。 ◎
【表１】
【００２４】
【実施例１】 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−（２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン カリウムｔ−ブトキシド（２４．９ｇ，２２２ミリモ
ル）、乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）の懸濁液
に乾燥ｔ−ブチルアルコール（２００ｍｌ）を窒素雰囲
気下−２０℃で添加した。次にこの溶液に１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（２５ｇ，９９．９ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）溶液を滴下ロート
を経て添加した。得られたワイン色の溶液を−２０℃で
２時間撹拌し亜硝酸イソアミル（１７．４ｍｌ，１３０
ミリモル）で処理した。この反応混合物を０℃に１５分
間あたため冷水（６０ｍｌ）及び氷酢酸（２０ｍｌ）の
添加により反応を停止した。溶媒をすべて減圧下留去
し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び食塩水（１
００ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた半固体状物質をエー
テルで摩砕して灰色がかった固形物質２１ｇを得た。融
点２３４〜２３５℃；Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル−ヘ
キサン，１：１）；Ｒｆ＝０．２８（クロロホルム−エ
タノール，９５：５）；ＩＲ（ＫＢｒ，一部）：３３０
０，１６５０，１５９５，１３２０，１２０５，１０３
０，９７５ｃｍ−１． ＭＳ（１４ｅｖ．）：２７９（Ｍ＋），２６２，２４
９，２３６，２２２．１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：構造の帰属を確認。 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，４．６９；Ｈ，６８．８１；Ｎ，１５．０
４％ 実測値：Ｃ，４．６２；Ｈ，６８．６７；Ｎ，１５．０
８％
−フェニル−（２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン カリウムｔ−ブトキシド（２４．９ｇ，２２２ミリモ
ル）、乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）の懸濁液
に乾燥ｔ−ブチルアルコール（２００ｍｌ）を窒素雰囲
気下−２０℃で添加した。次にこの溶液に１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（２５ｇ，９９．９ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）溶液を滴下ロート
を経て添加した。得られたワイン色の溶液を−２０℃で
２時間撹拌し亜硝酸イソアミル（１７．４ｍｌ，１３０
ミリモル）で処理した。この反応混合物を０℃に１５分
間あたため冷水（６０ｍｌ）及び氷酢酸（２０ｍｌ）の
添加により反応を停止した。溶媒をすべて減圧下留去
し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び食塩水（１
００ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた半固体状物質をエー
テルで摩砕して灰色がかった固形物質２１ｇを得た。融
点２３４〜２３５℃；Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル−ヘ
キサン，１：１）；Ｒｆ＝０．２８（クロロホルム−エ
タノール，９５：５）；ＩＲ（ＫＢｒ，一部）：３３０
０，１６５０，１５９５，１３２０，１２０５，１０３
０，９７５ｃｍ−１． ＭＳ（１４ｅｖ．）：２７９（Ｍ＋），２６２，２４
９，２３６，２２２．１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：構造の帰属を確認。 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，４．６９；Ｈ，６８．８１；Ｎ，１５．０
４％ 実測値：Ｃ，４．６２；Ｈ，６８．６７；Ｎ，１５．０
８％
【００２３】
【実施例２】 ３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５
ｇ，１７．９ミリモル）を含むメタノール（１５０ｍ
ｌ）溶液をエタノール中のスラリー状活性ラネー−ニッ
ケル触媒１（１０ｇ湿性重量）で処理した。得られた懸
濁液をパー（Ｐａｒｒ）器具上６０プサイで水素添加し
２３℃で３０時間行った。触媒を濾取除去し、濾液を濃
縮し標記化合物を収率９５％で得た。Ｒｆ＝０．２３
（クロロホルム−エタノール，９５：５），Ｒｆ＝０．
２３（クロロホルム−メタノール−酢酸−水，９０：１
０：１：１）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：スペクトルは構造の帰属
を認めた。 ────── １ ラネー−ニッケル触媒はフィーザーアンドフィーザ
ー，有機合成に対する試薬、第Ｉ巻、ジョンウイリーア
ンドサンスインコーポレーティッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ），ニューヨーク１９６７，
第７２９頁
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５
ｇ，１７．９ミリモル）を含むメタノール（１５０ｍ
ｌ）溶液をエタノール中のスラリー状活性ラネー−ニッ
ケル触媒１（１０ｇ湿性重量）で処理した。得られた懸
濁液をパー（Ｐａｒｒ）器具上６０プサイで水素添加し
２３℃で３０時間行った。触媒を濾取除去し、濾液を濃
縮し標記化合物を収率９５％で得た。Ｒｆ＝０．２３
（クロロホルム−エタノール，９５：５），Ｒｆ＝０．
２３（クロロホルム−メタノール−酢酸−水，９０：１
０：１：１）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：スペクトルは構造の帰属
を認めた。 ────── １ ラネー−ニッケル触媒はフィーザーアンドフィーザ
ー，有機合成に対する試薬、第Ｉ巻、ジョンウイリーア
ンドサンスインコーポレーティッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ），ニューヨーク１９６７，
第７２９頁
【００２５】
【実施例３】 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（５９５ｍｇ，２．２４ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカル
ボニルクロリド（４０３ｍｇ，２．２４ミリモル）続い
てトリエチルアミン（２２７ｍｇ、２．２４ミリモル）
で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し真空で
濃縮した。残留物をシリカゲル（５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２
Ｃｌ２）上クロマトグラフィーにかけ、合わせた生成物
画分を真空で蒸発乾固した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を添
加、真空で蒸発させることを３回行い標記化合物を得た
（融点、１６８〜１８５℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（６％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２），
Ｒｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝４０８ ［α］Ｄ２５＝−１０３°（０．００７８ｇ／ｍｌ Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２） Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．７
２％ 実測値；Ｃ，７３．３８；Ｈ，４．８０；Ｎ，１３．６
６％
ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（５９５ｍｇ，２．２４ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカル
ボニルクロリド（４０３ｍｇ，２．２４ミリモル）続い
てトリエチルアミン（２２７ｍｇ、２．２４ミリモル）
で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し真空で
濃縮した。残留物をシリカゲル（５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２
Ｃｌ２）上クロマトグラフィーにかけ、合わせた生成物
画分を真空で蒸発乾固した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を添
加、真空で蒸発させることを３回行い標記化合物を得た
（融点、１６８〜１８５℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（６％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２），
Ｒｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝４０８ ［α］Ｄ２５＝−１０３°（０．００７８ｇ／ｍｌ Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２） Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．７
２％ 実測値；Ｃ，７３．３８；Ｈ，４．８０；Ｎ，１３．６
６％
【００２６】
【実施例４】 ３（ＲＳ）−（Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファニル）アミノ
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン ３（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．１
ｇ，０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン
（０．１２ｇ，０．４ミリモル）、及びＤＣＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．４ｍｌ，０．４ミリモル）を
ＴＨＦ（２ｍｌ）中で化合させ、ＤＭＦ（２ｍｌ）及び
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。この反応物をトリ
エチルアミン（０．１１ｍｌ）で処理し、密栓し、室温
で４日間撹拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１０
％，３ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で処理し、振
盪し分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（１０％，２
×５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０％，２×５
ｍｌ）そしてＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過、真空で蒸発乾固した。残留物をシリ
カゲル（１：１（容量／容量）Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）上クロマトグラフィーにかけ、合わせた生成物画
分を真空で蒸発乾固した。残留物を石油エーテルで摩砕
し固形物を７０℃で真空乾燥した（融点１７３〜１７７
℃）。 ＴＬＣ：単一スポット（Ｒｆ＝０．５６，シリカゲルプ
レート，１０％（容量／容量）ＣＨ３ＯＨ含有ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 ＮＭＲ：スペクトルは標記構造を認め、そして２つのジ
アステレオマーの存在を確認した。 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上（３６％及び６３．７
％） ＭＳ（ＦＡＢ）：分子イオン ｍ／ｅ＝５３７ Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４としての元素分析： 計算値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０
３％ 実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．９
６％
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン ３（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．１
ｇ，０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン
（０．１２ｇ，０．４ミリモル）、及びＤＣＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．４ｍｌ，０．４ミリモル）を
ＴＨＦ（２ｍｌ）中で化合させ、ＤＭＦ（２ｍｌ）及び
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。この反応物をトリ
エチルアミン（０．１１ｍｌ）で処理し、密栓し、室温
で４日間撹拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１０
％，３ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で処理し、振
盪し分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（１０％，２
×５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０％，２×５
ｍｌ）そしてＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過、真空で蒸発乾固した。残留物をシリ
カゲル（１：１（容量／容量）Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）上クロマトグラフィーにかけ、合わせた生成物画
分を真空で蒸発乾固した。残留物を石油エーテルで摩砕
し固形物を７０℃で真空乾燥した（融点１７３〜１７７
℃）。 ＴＬＣ：単一スポット（Ｒｆ＝０．５６，シリカゲルプ
レート，１０％（容量／容量）ＣＨ３ＯＨ含有ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 ＮＭＲ：スペクトルは標記構造を認め、そして２つのジ
アステレオマーの存在を確認した。 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上（３６％及び６３．７
％） ＭＳ（ＦＡＢ）：分子イオン ｍ／ｅ＝５３７ Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４としての元素分析： 計算値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０
３％ 実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．９
６％
【００２７】
【実施例５】 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−ウレア 当量の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メチルフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）と室温で混合した。この
反応混合物を８時間放置し、そして濾過した。集めた固
形物をテトラヒドロフランで洗浄しＰ２Ｏ５上で真空乾
燥して分析用生成物を得た。融点２０８〜２１０℃。 ＮＭＲ：生成物の構造帰属を確認 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）（ＦＡ
Ｂ） Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１４．０
６％ 実測値：Ｃ，７２．１２；Ｈ，５．８４；Ｎ，１４．０
４％
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−ウレア 当量の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メチルフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）と室温で混合した。この
反応混合物を８時間放置し、そして濾過した。集めた固
形物をテトラヒドロフランで洗浄しＰ２Ｏ５上で真空乾
燥して分析用生成物を得た。融点２０８〜２１０℃。 ＮＭＲ：生成物の構造帰属を確認 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）（ＦＡ
Ｂ） Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１４．０
６％ 実測値：Ｃ，７２．１２；Ｈ，５．８４；Ｎ，１４．０
４％
【００２８】
【実施例６】 ３（Ｓ）−３−（２−（Ｎ−カルボキシメチルインドー
ル）カルボニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン 水素化ナトリウム（０．０３４ｇ，０．７１ミリモル
鉱油中の５０％分散体）及び３（Ｓ）−（−）−１，３
−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）
１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（０．２８ｇ，０．６９ミリモル）を
乾燥，脱ガスしたＤＭＦ（５ｍｌ）中で化合し、氷浴中
４０分間撹拌した。エチルブロモアセテート（０．０７
７ｍｌ，０．１１５ｇ，０．６９ミリモル）を一度に添
加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空留
去し、残留物を冷重炭酸ナトリウム水溶液で処理し酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、水洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固し
た。残留物を７％エーテル含有ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させ
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。生成物
画分を合わせ、真空で蒸発乾固した。残留物（０．２５
ｇ，０．５３ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中撹拌
し、水酸化ナトリウム（１規定溶液 ０．７ｍｌ，０．
７ミリモル）水溶液で処理した。この混合物を室温で一
晩撹拌し、次に１規定ＨＣｌで酸性にして酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、真空で蒸発乾固した。残留物をアセトン、
エーテル及び石油エーテルの混合液から結晶化して標記
化合物を得た（融点１６５〜１９５℃（不明瞭））。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１，ＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ），Ｒｆ＝０．５２ ＮＭＲ：構造を確認 ＨＰＬＣ：純度９７％以上 ＭＳ：分子イオン Ｍ＋Ｈ＝４６７（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．４
５Ｈ２Ｏとしての元素分析： 計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．５
４％ 実測値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，４．８５；Ｎ，１１．４
７％
ル）カルボニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン 水素化ナトリウム（０．０３４ｇ，０．７１ミリモル
鉱油中の５０％分散体）及び３（Ｓ）−（−）−１，３
−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）
１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（０．２８ｇ，０．６９ミリモル）を
乾燥，脱ガスしたＤＭＦ（５ｍｌ）中で化合し、氷浴中
４０分間撹拌した。エチルブロモアセテート（０．０７
７ｍｌ，０．１１５ｇ，０．６９ミリモル）を一度に添
加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空留
去し、残留物を冷重炭酸ナトリウム水溶液で処理し酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、水洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固し
た。残留物を７％エーテル含有ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させ
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。生成物
画分を合わせ、真空で蒸発乾固した。残留物（０．２５
ｇ，０．５３ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中撹拌
し、水酸化ナトリウム（１規定溶液 ０．７ｍｌ，０．
７ミリモル）水溶液で処理した。この混合物を室温で一
晩撹拌し、次に１規定ＨＣｌで酸性にして酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、真空で蒸発乾固した。残留物をアセトン、
エーテル及び石油エーテルの混合液から結晶化して標記
化合物を得た（融点１６５〜１９５℃（不明瞭））。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１，ＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ），Ｒｆ＝０．５２ ＮＭＲ：構造を確認 ＨＰＬＣ：純度９７％以上 ＭＳ：分子イオン Ｍ＋Ｈ＝４６７（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．４
５Ｈ２Ｏとしての元素分析： 計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．５
４％ 実測値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，４．８５；Ｎ，１１．４
７％
【００２９】
【実施例７】 （Ｓ）−４−［２−（（（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）−１Ｈ−
インドリル−１］−ブタン酸 水素化ナトリウム（０．１ｇ、鉱油中６０％分散液の
２．５ミリモル）と３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒド
ロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１．０ｇ，２．４５ミリモル）を乾燥した
脱気ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、氷浴中４０分間撹
拌した。エチル−４−ブロモブチレート（０．５２ｇ、
２．７ミリモル）を１度に加え、混合物を３時間室温で
撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ
（３５０ｍｌ）及び水性１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処
理して、室温中３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、真
空中で乾燥し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで処理し、
酢酸エチルで抽出した。水性画分は１Ｎ ＨＣｌで酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナト
リウムで抽出し、蒸発させて真空中で乾燥した。残渣は
シリカゲル（７％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５４
０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡ
ｃ：Ｈ２Ｏ）によるクロマトグラフィー処理し、生成物
画分を蒸発し、真空中で乾燥した。残渣をエーテルから
結晶化し、標記化合物を得た（融点１９２〜１９５
℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．２
３、 ＮＭＲ：構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋Ｈ＝４９５での分子イオン（ＦＡＢ）、 Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に関する 分析計算値 Ｃ，７０．４３：Ｈ，５．３０：Ｎ，１
１．３３、 実測値 Ｃ，７０．１４：Ｈ，５．４２：Ｎ，１
１．３６。
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）−１Ｈ−
インドリル−１］−ブタン酸 水素化ナトリウム（０．１ｇ、鉱油中６０％分散液の
２．５ミリモル）と３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒド
ロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１．０ｇ，２．４５ミリモル）を乾燥した
脱気ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、氷浴中４０分間撹
拌した。エチル−４−ブロモブチレート（０．５２ｇ、
２．７ミリモル）を１度に加え、混合物を３時間室温で
撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ
（３５０ｍｌ）及び水性１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処
理して、室温中３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、真
空中で乾燥し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで処理し、
酢酸エチルで抽出した。水性画分は１Ｎ ＨＣｌで酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナト
リウムで抽出し、蒸発させて真空中で乾燥した。残渣は
シリカゲル（７％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５４
０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡ
ｃ：Ｈ２Ｏ）によるクロマトグラフィー処理し、生成物
画分を蒸発し、真空中で乾燥した。残渣をエーテルから
結晶化し、標記化合物を得た（融点１９２〜１９５
℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．２
３、 ＮＭＲ：構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋Ｈ＝４９５での分子イオン（ＦＡＢ）、 Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に関する 分析計算値 Ｃ，７０．４３：Ｈ，５．３０：Ｎ，１
１．３３、 実測値 Ｃ，７０．１４：Ｈ，５．４２：Ｎ，１
１．３６。
【００３０】
【実施例８】 （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１５．１ｇ，５７ミリモル）をＴＨＦ（１５０
ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン
（７．９３ｍｌ）で処理した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中ｐ
−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．４５ｇ、５
７ミリモル）の溶液を滴下添加した。別の１ｍｌトリエ
チルアミン及びＴＨＦ中２．０ｇｐ−ニトロフェニルク
ロロホルメート溶液を加えた。１時間撹拌後、混合物を
濾過し、蒸発し、真空中で乾燥した。エーテルを加え、
混合物を１時間温室で撹拌し、濾過した。固体をエーテ
ルで２度洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１５．１ｇ，５７ミリモル）をＴＨＦ（１５０
ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン
（７．９３ｍｌ）で処理した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中ｐ
−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．４５ｇ、５
７ミリモル）の溶液を滴下添加した。別の１ｍｌトリエ
チルアミン及びＴＨＦ中２．０ｇｐ−ニトロフェニルク
ロロホルメート溶液を加えた。１時間撹拌後、混合物を
濾過し、蒸発し、真空中で乾燥した。エーテルを加え、
混合物を１時間温室で撹拌し、濾過した。固体をエーテ
ルで２度洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。
【００３１】
【実施例９】 （ＲＳ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安
息香酸、又（ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシ−
フェニル）−尿素としても知られている （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．
０３ｇ，１１．２ミリモル）とｍ−アミノ安息香酸
（２．４ｇ，１７．５ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍ
ｌ）中で合わせ、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）で処
理し、油浴中温度調節器により４５℃で１８時間撹拌し
た。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を煮沸メタノールに
溶解した。結晶化生成物を熱メタノールから再結晶化し
た（融点１７５〜１８０℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．５、 ＮＭＲ：標記構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７．８％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４２９でのＭ＋Ｈ（ＦＡＢ）、 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・１．１５Ｈ２Ｏに関する 分析計算値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５．００；Ｎ，１
２．４７、 実測値 ：Ｃ，６４．２０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
２．６０。
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安
息香酸、又（ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシ−
フェニル）−尿素としても知られている （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．
０３ｇ，１１．２ミリモル）とｍ−アミノ安息香酸
（２．４ｇ，１７．５ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍ
ｌ）中で合わせ、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）で処
理し、油浴中温度調節器により４５℃で１８時間撹拌し
た。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を煮沸メタノールに
溶解した。結晶化生成物を熱メタノールから再結晶化し
た（融点１７５〜１８０℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．５、 ＮＭＲ：標記構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７．８％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４２９でのＭ＋Ｈ（ＦＡＢ）、 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・１．１５Ｈ２Ｏに関する 分析計算値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５．００；Ｎ，１
２．４７、 実測値 ：Ｃ，６４．２０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
２．６０。
【００３２】
【実施例１０】 （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安息
香酸 ベンジルアルコール（１０ｇ，９２．６ミリモル）をエ
ーテル（５０ｍｌ）中ｍ−ニトロベンゾイルクロリド
（１７．５ｇ，９４．５ミリモル）の溶液で滴下添加
し、処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水
性重炭酸ナトリウムで２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。濾液を蒸発し、真空中で乾燥し、残渣
を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンで溶離されるシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー処理した。生成物画分を
合わせ、蒸発し、真空中で乾燥した。生成したベンジル
ｍ−ニトロベンゾアートの一部（５．２ｇ，２０．２ミ
リモル）をエタノールに溶解し、Ｈ２５０ｐｓｉで酸化
パラジウム（７０ｍｇ）上で水素化した。生成した混合
物を濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥し、ベンジルｍ−
アミノベンゾアートを得た。 （Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニ
トロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを、実施
例８の操作を使用し、ここで（ＲＳ）化合物の代わりに
３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンを用いて製造した。ＤＭＦ（１７ｍｌ）中ベンジル
ｍ−アミノベンゾアート（０．２５ｇ，１．１０ミリモ
ル）にトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）、続いてトリ
エチルアミン（０．２３ｍｌ）含有ＤＭＦ（２３ｍｌ）
中（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
４６９ｇ，１．０９ミリモル）の溶液を加えた。混合物
を室温中１時間撹拌し、次に水で処理し、１Ｎ ＨＣｌ
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発し、真空中で乾燥した。残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２中５％、６％、７％、９％、１０％及び１
２％エーテルの各５００ｍｌで溶離されるシリカゲルに
よるクロマトグラフィー処理した。生成物画分を合わ
せ、蒸発し、真空中で乾燥した。残渣の一部（８１．２
ｍｇ，０．０８６ミリモル）をエタノール（７０ｍｌ）
に溶解し、Ｈ２５０ｐｓｉでパラジウム／炭（２０ｍ
ｇ）上で水素化した。混合物を濾過し、真空中で乾燥
し、標記化合物を得た。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、実施例９に製造
された化合物に一致。
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安息
香酸 ベンジルアルコール（１０ｇ，９２．６ミリモル）をエ
ーテル（５０ｍｌ）中ｍ−ニトロベンゾイルクロリド
（１７．５ｇ，９４．５ミリモル）の溶液で滴下添加
し、処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水
性重炭酸ナトリウムで２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。濾液を蒸発し、真空中で乾燥し、残渣
を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンで溶離されるシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー処理した。生成物画分を
合わせ、蒸発し、真空中で乾燥した。生成したベンジル
ｍ−ニトロベンゾアートの一部（５．２ｇ，２０．２ミ
リモル）をエタノールに溶解し、Ｈ２５０ｐｓｉで酸化
パラジウム（７０ｍｇ）上で水素化した。生成した混合
物を濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥し、ベンジルｍ−
アミノベンゾアートを得た。 （Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニ
トロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを、実施
例８の操作を使用し、ここで（ＲＳ）化合物の代わりに
３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンを用いて製造した。ＤＭＦ（１７ｍｌ）中ベンジル
ｍ−アミノベンゾアート（０．２５ｇ，１．１０ミリモ
ル）にトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）、続いてトリ
エチルアミン（０．２３ｍｌ）含有ＤＭＦ（２３ｍｌ）
中（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
４６９ｇ，１．０９ミリモル）の溶液を加えた。混合物
を室温中１時間撹拌し、次に水で処理し、１Ｎ ＨＣｌ
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発し、真空中で乾燥した。残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２中５％、６％、７％、９％、１０％及び１
２％エーテルの各５００ｍｌで溶離されるシリカゲルに
よるクロマトグラフィー処理した。生成物画分を合わ
せ、蒸発し、真空中で乾燥した。残渣の一部（８１．２
ｍｇ，０．０８６ミリモル）をエタノール（７０ｍｌ）
に溶解し、Ｈ２５０ｐｓｉでパラジウム／炭（２０ｍ
ｇ）上で水素化した。混合物を濾過し、真空中で乾燥
し、標記化合物を得た。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、実施例９に製造
された化合物に一致。
【００３３】
【実施例１１】 ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１）（０．２５
ｇ，０．６５ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解
し、氷浴中で溶解した。この溶液を水素化ナトリウム
（３２．７ｍｇ，鉱物油中に０．６８１ｍｍｏｌｅを含
む分散液）で処理し、この混合液を低温で４０分撹拌し
た。この混合物中にエチレンオキシドガスを５分間通気
し、得られた混合物を１時間蒸気浴上で加熱した。ＤＭ
Ｆを減圧下で除いた。残渣を水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル相をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水後、濾過し、減圧下で乾燥状態となるま
で溜去させた。残渣をシリカゲル上で、クロマトグラフ
にかけ、塩化メチレン中に３５％の酢酸エチルを含む液
で溶離させた。この画分をまとめ、減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。この残渣を塩化メチレンに溶解し、氷浴
中で冷却し臭化水素ガスを飽和させた。この混合物を減
圧下で乾燥するまで蒸発させ、最小限の量の水で処理
し、酢酸エチルを用いて反復抽出した。酢酸エチル相を
まとめ、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減圧で乾燥する
まで蒸発させ、標記化合物を得る。 （１）ボック，エム．ジーら、ジャナル．オーガニック
ケミストリー５２，３２３２（１９８７）（Ｂｏｃ
ｋ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
５２ ３２３２（１９８７））
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１）（０．２５
ｇ，０．６５ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解
し、氷浴中で溶解した。この溶液を水素化ナトリウム
（３２．７ｍｇ，鉱物油中に０．６８１ｍｍｏｌｅを含
む分散液）で処理し、この混合液を低温で４０分撹拌し
た。この混合物中にエチレンオキシドガスを５分間通気
し、得られた混合物を１時間蒸気浴上で加熱した。ＤＭ
Ｆを減圧下で除いた。残渣を水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル相をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水後、濾過し、減圧下で乾燥状態となるま
で溜去させた。残渣をシリカゲル上で、クロマトグラフ
にかけ、塩化メチレン中に３５％の酢酸エチルを含む液
で溶離させた。この画分をまとめ、減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。この残渣を塩化メチレンに溶解し、氷浴
中で冷却し臭化水素ガスを飽和させた。この混合物を減
圧下で乾燥するまで蒸発させ、最小限の量の水で処理
し、酢酸エチルを用いて反復抽出した。酢酸エチル相を
まとめ、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減圧で乾燥する
まで蒸発させ、標記化合物を得る。 （１）ボック，エム．ジーら、ジャナル．オーガニック
ケミストリー５２，３２３２（１９８７）（Ｂｏｃ
ｋ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
５２ ３２３２（１９８７））
【００３４】
【実施例１２】 （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド 塩化メチレン（３ｍｌ）中に、３−（ＲＳ）−アミノ−
１，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（６９．０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌｅ）、インドー
ル−２−カーボニルクロライド（４３．１ｍｇ，０．２
４０ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（３３．３μ
ｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は室温で１０
分間撹拌して行ない、ついでシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた（塩化メチレン中にアセトン１４％）。こ
の画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残
渣をエチルエーテルを用いて摩砕し、標記化合物（融点
１６０〜１７１℃）を得る。薄層クロマトグラフ：シリ
カゲル（塩化メチレン中にアセトン１５％）Ｒｆ＝０．
２７、核磁気共鳴：構造と一致，高速液体クロマトグラ
フ：９７．６％，質量分析：ｍ／ｅ＝４３８に分子イオ
ン，Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．
２５Ｈ２Ｏに対する 分析の計算値 炭素 ７０．４０，水素 ５．２６，窒
素 １２．４４ 測定値 炭素 ７０．４０，水素 ５．１６，窒素 １
２．１５
キシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド 塩化メチレン（３ｍｌ）中に、３−（ＲＳ）−アミノ−
１，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（６９．０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌｅ）、インドー
ル−２−カーボニルクロライド（４３．１ｍｇ，０．２
４０ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（３３．３μ
ｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は室温で１０
分間撹拌して行ない、ついでシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた（塩化メチレン中にアセトン１４％）。こ
の画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残
渣をエチルエーテルを用いて摩砕し、標記化合物（融点
１６０〜１７１℃）を得る。薄層クロマトグラフ：シリ
カゲル（塩化メチレン中にアセトン１５％）Ｒｆ＝０．
２７、核磁気共鳴：構造と一致，高速液体クロマトグラ
フ：９７．６％，質量分析：ｍ／ｅ＝４３８に分子イオ
ン，Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．
２５Ｈ２Ｏに対する 分析の計算値 炭素 ７０．４０，水素 ５．２６，窒
素 １２．４４ 測定値 炭素 ７０．４０，水素 ５．１６，窒素 １
２．１５
【００３５】
【実施例１３】 （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ′−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）イ
ンドール−３−イル−尿素 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ
ｅ）と、３−アミノ−ベータ−カルボリン（１）（４
５．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ）とを含む溶液を、
トリエチルアミン（４８．４μｌ，０．３４８ｍｍｏｌ
ｅ）で処理し、１６時間４５℃に加温した。減圧下でＤ
ＭＦを除いた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカ
ゲル（塩化メチレン中にアセトン２５％）上でクロマト
グラフにかけた。この画分をまとめ、ストリップし、標
記化合物を酢酸エチルから晶出させた（融点２８１−２
８３℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水の１６０／１０／１）Ｒｆ＝
０．２４ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９９．３％ 純度 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４７５（ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２に対する
分析の 計算値 ： 炭素 ７０．２８ 水素 ４．８３ 窒素
１７．０８ 測定値 ： 炭素 ７０．１０ 水素 ４．５５ 窒素
１７．２４ （１）ドッド，アール．エイチら、ジャーナル メディ
カル ケミストリー ２８ ８２４（１９８５） （Ｄｏｄｄ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．２８ ８２４（１９８５））
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ′−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）イ
ンドール−３−イル−尿素 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ
ｅ）と、３−アミノ−ベータ−カルボリン（１）（４
５．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ）とを含む溶液を、
トリエチルアミン（４８．４μｌ，０．３４８ｍｍｏｌ
ｅ）で処理し、１６時間４５℃に加温した。減圧下でＤ
ＭＦを除いた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカ
ゲル（塩化メチレン中にアセトン２５％）上でクロマト
グラフにかけた。この画分をまとめ、ストリップし、標
記化合物を酢酸エチルから晶出させた（融点２８１−２
８３℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水の１６０／１０／１）Ｒｆ＝
０．２４ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９９．３％ 純度 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４７５（ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２に対する
分析の 計算値 ： 炭素 ７０．２８ 水素 ４．８３ 窒素
１７．０８ 測定値 ： 炭素 ７０．１０ 水素 ４．５５ 窒素
１７．２４ （１）ドッド，アール．エイチら、ジャーナル メディ
カル ケミストリー ２８ ８２４（１９８５） （Ｄｏｄｄ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．２８ ８２４（１９８５））
【００３６】
【実施例１４】 （ＲＳ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−尿素 ＤＭＦ（８ｍｌ）中に、２，５−ジアミノピリジン２塩
酸塩（４５．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌｅ）、（Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニト
ロフェニロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１００ｍ
ｇ，０．２３２ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（１
１０μｌ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１６時
間撹拌した。減圧下でＤＭＦを除いた後残渣を１規定の
水酸化ナトリウム（水溶液）で処理し、酢酸エチルで３
回抽出した。有機相をまとめ、塩水で１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発さ
せた。未精製の残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに
かけ、塩化メチレン中にメタノールを７％含む液で溶離
させた。画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。この残渣は、エチルエーテルで稀釈した酢酸エチル
から晶出させ、標記化合物を得る（融点１６５〜１７５
℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル ＧＦ（塩化メチレン
／メタノール／水／酢酸の９０／１０／１／１）Ｒｆ＝
０．２２ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９６．３％ 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４０１（ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・０．３５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素 ６４．９６ 水素 ５．１３ 窒
素 ２０．６６ 測定値 炭素 ６５．０５ 水素 ５．２０ 窒
素 ２０．６６
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−尿素 ＤＭＦ（８ｍｌ）中に、２，５−ジアミノピリジン２塩
酸塩（４５．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌｅ）、（Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニト
ロフェニロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１００ｍ
ｇ，０．２３２ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（１
１０μｌ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１６時
間撹拌した。減圧下でＤＭＦを除いた後残渣を１規定の
水酸化ナトリウム（水溶液）で処理し、酢酸エチルで３
回抽出した。有機相をまとめ、塩水で１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発さ
せた。未精製の残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに
かけ、塩化メチレン中にメタノールを７％含む液で溶離
させた。画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。この残渣は、エチルエーテルで稀釈した酢酸エチル
から晶出させ、標記化合物を得る（融点１６５〜１７５
℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル ＧＦ（塩化メチレン
／メタノール／水／酢酸の９０／１０／１／１）Ｒｆ＝
０．２２ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９６．３％ 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４０１（ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・０．３５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素 ６４．９６ 水素 ５．１３ 窒
素 ２０．６６ 測定値 炭素 ６５．０５ 水素 ５．２０ 窒
素 ２０．６６
【００３７】
【実施例１５】 １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
２−カーボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 塩化メチレン（５ｍｌ）と、ＤＭＦ（１ｍｌ）の混合液
中に、３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．１４ｇ，０．５３ｍｍｏ
ｌ）と、５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合した。
ＥＤＣ（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加したの
ち、トリエチルアミンを用い、湿らせたｐＨ検出紙
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）で、十分に混合物が塩基性（ｐＨ
８）となるようにさせた。この混合物を常温で６時間撹
拌し、ついで減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残
渣を、クエン酸水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチル相を、水で１：１となるように稀釈
した炭酸水素ナトリウム飽和液で２回洗浄し、ついで硫
酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発
させた。この残渣を減圧下、９０℃で一夜乾燥させ、標
記化合物（融点１２０−１３０℃（↑））を得る。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン中にメ
タノール１０％）Ｒｆ＝０．７３ 核磁気共鳴：構造と一致、水が認められた。 液体高速クロマトグラフ：純度９４．５％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２４に分子イオン Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．５５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素 ６９．１２ 水素 ４．９０ 窒
素 １２．９０ 測定値 炭素 ６９．３４ 水素 ５．０１ 窒
素 １２．５２
２−カーボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 塩化メチレン（５ｍｌ）と、ＤＭＦ（１ｍｌ）の混合液
中に、３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．１４ｇ，０．５３ｍｍｏ
ｌ）と、５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合した。
ＥＤＣ（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加したの
ち、トリエチルアミンを用い、湿らせたｐＨ検出紙
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）で、十分に混合物が塩基性（ｐＨ
８）となるようにさせた。この混合物を常温で６時間撹
拌し、ついで減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残
渣を、クエン酸水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチル相を、水で１：１となるように稀釈
した炭酸水素ナトリウム飽和液で２回洗浄し、ついで硫
酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発
させた。この残渣を減圧下、９０℃で一夜乾燥させ、標
記化合物（融点１２０−１３０℃（↑））を得る。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン中にメ
タノール１０％）Ｒｆ＝０．７３ 核磁気共鳴：構造と一致、水が認められた。 液体高速クロマトグラフ：純度９４．５％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２４に分子イオン Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．５５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素 ６９．１２ 水素 ４．９０ 窒
素 １２．９０ 測定値 炭素 ６９．３４ 水素 ５．０１ 窒
素 １２．５２
【００３８】
【実施例１６】 １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチロキシイ
ンドール−２−カーボニル−アミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 脱水したＤＭＦ（２ｍｌ中）に、１，３−ジヒドロ−３
−（５−ヒドロキシインドール−２−カーボニル−アミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．１ｇ，０．２３６ｍｍｏ
ｌ）と、ヨード酢酸（０．０４４ｇ，０．２３６ｍｍｏ
ｌ）を加え混合し、水素化ナトリウム（鉱物油中に６０
％懸濁させたもの１８．８ｍｇ；０．４７２ｍｍｏｌ）
で処理した。この混合物を常温で１時間撹拌した後、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣に水を加え、
亜硫酸水素ナトリウム、ついで炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で稀釈した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、６規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酸性の相
の抽出液を、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾
燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、１８０：１０：１：１の塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸：水を用いて溶離させた。この画
分を減圧下で蒸発させ、この残渣をエーテルを用いて摩
砕した後、減圧下９０℃で一夜乾燥して、標記化合物を
得る（融点１５０−１８０℃（↑））。 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル（１８０：１０：
１：１の塩化メチレン：メタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝
０．２９ 核磁気共鳴：構造と一致、エチルエーテル、水が認めら
れた。 高速液体クロマトグラフィー：純度８３．２％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４８３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・０．０５Ｅｔ２Ｏ・０．７Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値 炭素 ６５．４９ 水素 ４．８３ 窒
素 １１．２３ 測定値 炭素 ６５．５３ 水素 ４．４９ 窒
素 １１．１０
ンドール−２−カーボニル−アミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 脱水したＤＭＦ（２ｍｌ中）に、１，３−ジヒドロ−３
−（５−ヒドロキシインドール−２−カーボニル−アミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．１ｇ，０．２３６ｍｍｏ
ｌ）と、ヨード酢酸（０．０４４ｇ，０．２３６ｍｍｏ
ｌ）を加え混合し、水素化ナトリウム（鉱物油中に６０
％懸濁させたもの１８．８ｍｇ；０．４７２ｍｍｏｌ）
で処理した。この混合物を常温で１時間撹拌した後、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣に水を加え、
亜硫酸水素ナトリウム、ついで炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で稀釈した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、６規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酸性の相
の抽出液を、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾
燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、１８０：１０：１：１の塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸：水を用いて溶離させた。この画
分を減圧下で蒸発させ、この残渣をエーテルを用いて摩
砕した後、減圧下９０℃で一夜乾燥して、標記化合物を
得る（融点１５０−１８０℃（↑））。 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル（１８０：１０：
１：１の塩化メチレン：メタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝
０．２９ 核磁気共鳴：構造と一致、エチルエーテル、水が認めら
れた。 高速液体クロマトグラフィー：純度８３．２％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４８３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・０．０５Ｅｔ２Ｏ・０．７Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値 炭素 ６５．４９ 水素 ４．８３ 窒
素 １１．２３ 測定値 炭素 ６５．５３ 水素 ４．４９ 窒
素 １１．１０
【００３９】
【実施例１７】 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
ル）−尿素 ＴＨＦ（１０ｍｌ）に３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．４
５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、３−メチルフェニル
イソシアネート（０．２０７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を
処理し、この混合物を常温で１時間撹拌した後、減圧下
で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンにアセトン２０％
を含む液で溶離させた。この画分を減圧下で乾燥するま
で蒸発させ、この残渣をエーテルで摩砕し、減圧下、６
５℃で２時間乾燥し、標記化合物を得る（融点１３８−
１５４℃） 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル（９０：４：０．
４：０．４の塩化メチレン： メタノール：酢酸：水）
Ｒｆ＝０．２４ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９９．７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２９にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．０７Ｅｔ２Ｏ・０．４Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値： 炭素 ６８．８７ 水素 ５．８３ 窒
素 １２．７１ 測定値： 炭素 ６８．８３ 水素 ５．６３ 窒
素 １２．５８
ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
ル）−尿素 ＴＨＦ（１０ｍｌ）に３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．４
５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、３−メチルフェニル
イソシアネート（０．２０７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を
処理し、この混合物を常温で１時間撹拌した後、減圧下
で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンにアセトン２０％
を含む液で溶離させた。この画分を減圧下で乾燥するま
で蒸発させ、この残渣をエーテルで摩砕し、減圧下、６
５℃で２時間乾燥し、標記化合物を得る（融点１３８−
１５４℃） 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル（９０：４：０．
４：０．４の塩化メチレン： メタノール：酢酸：水）
Ｒｆ＝０．２４ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９９．７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２９にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．０７Ｅｔ２Ｏ・０．４Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値： 炭素 ６８．８７ 水素 ５．８３ 窒
素 １２．７１ 測定値： 炭素 ６８．８３ 水素 ５．６３ 窒
素 １２．５８
【００４０】
【実施例１８】 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフ
ェニル）尿素 氷浴上で、脱水したＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリ
ウム（鉱物油中に５０％懸濁させたもの、２６．４ｍ
ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素環境下で撹拌した。Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−
（ベンジロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン（０．２１
ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間低
温で撹拌した。減圧下で、粉末状とした水酸化ナトリウ
ムと塩酸の混合物を蒸溜して調製した（２−クロルエチ
ル）−ジメチルアミン（５９．２ｍｇ，０．５５ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を低温で１時間、常温で一夜撹
拌した。減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧で乾燥するまで
蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノー
ル：水：酢酸で溶離し、（ＲＳ）−１−（２−クロロエ
チル）−１，３−ジヒドロ−３−（ベンジロキシカーボ
ニル）−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンを得るべく、画分を減圧下で乾燥
するまで、蒸発させた。この化合物（１２０ｍｇ，０．
２６８ｍｍｏｌ）を、４．５％のメタノール性ギ酸（５
ｍｌ）中に、１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を懸
濁させた液に添加し、常温、窒素環境下で撹拌した。２
５分後に、この混合物を濾過し、濾液を減圧で乾燥する
まで蒸発させた。この残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で
処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル相を
まとめて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後
減圧で蒸発させた。この残渣をＴＨＦに溶解し、氷浴上
で冷却し、３−メトキシフェニルイソシアネート（３
５．１μｌ）で処理した。この混合物を３０分間低温で
撹拌し、ついで常温まで加温し、濾過した。濾液を減圧
下で乾燥するまで蒸発させ、その残渣をエーテル（３０
ｍｌ）で処理し、３回反復蒸発させた。この残渣をエー
テルで摩砕後濾過し、得られた固体を６５℃で一夜乾燥
し、標記化合物を得る：（融点２１３〜２１５℃）、薄
層クロマトグラフ：シリカゲル（８０：１０：１の塩化
メチレン：メタノール：アンモニア）Ｒｆ＝０．４１ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９９．３％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４７２でＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対する分析の 計算値 炭素 ６８．７７ 水素 ６．２０ 窒
素１４．８５ 測定値 炭素 ６８．４３ 水素 ６．３０ 窒
素１４．７５
チル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフ
ェニル）尿素 氷浴上で、脱水したＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリ
ウム（鉱物油中に５０％懸濁させたもの、２６．４ｍ
ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素環境下で撹拌した。Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−
（ベンジロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン（０．２１
ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間低
温で撹拌した。減圧下で、粉末状とした水酸化ナトリウ
ムと塩酸の混合物を蒸溜して調製した（２−クロルエチ
ル）−ジメチルアミン（５９．２ｍｇ，０．５５ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を低温で１時間、常温で一夜撹
拌した。減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧で乾燥するまで
蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノー
ル：水：酢酸で溶離し、（ＲＳ）−１−（２−クロロエ
チル）−１，３−ジヒドロ−３−（ベンジロキシカーボ
ニル）−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンを得るべく、画分を減圧下で乾燥
するまで、蒸発させた。この化合物（１２０ｍｇ，０．
２６８ｍｍｏｌ）を、４．５％のメタノール性ギ酸（５
ｍｌ）中に、１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を懸
濁させた液に添加し、常温、窒素環境下で撹拌した。２
５分後に、この混合物を濾過し、濾液を減圧で乾燥する
まで蒸発させた。この残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で
処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル相を
まとめて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後
減圧で蒸発させた。この残渣をＴＨＦに溶解し、氷浴上
で冷却し、３−メトキシフェニルイソシアネート（３
５．１μｌ）で処理した。この混合物を３０分間低温で
撹拌し、ついで常温まで加温し、濾過した。濾液を減圧
下で乾燥するまで蒸発させ、その残渣をエーテル（３０
ｍｌ）で処理し、３回反復蒸発させた。この残渣をエー
テルで摩砕後濾過し、得られた固体を６５℃で一夜乾燥
し、標記化合物を得る：（融点２１３〜２１５℃）、薄
層クロマトグラフ：シリカゲル（８０：１０：１の塩化
メチレン：メタノール：アンモニア）Ｒｆ＝０．４１ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９９．３％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４７２でＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対する分析の 計算値 炭素 ６８．７７ 水素 ６．２０ 窒
素１４．８５ 測定値 炭素 ６８．４３ 水素 ６．３０ 窒
素１４．７５
【００４１】
【実施例１９】 （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）安息
香酸エチルエステル ＤＭＦ（２ｍｌ）中に（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシ−カーボニル）
アミノ）５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−
アミノ安息香酸エチルエステル（６１ｍｇ，０．３７ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２．５ｍｇ，０．５
２ｍｍｏｌ）を加えて混合し、４５℃に一夜加温した。
減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を酢酸エチルから晶出
させ、標記化合物を得た（融点１４０−１４２℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（１：１の酢酸エチ
ル：ヘキサン）Ｒｆ＝０．２７ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９６．６％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４５６に分子イオン Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値： 炭素 ６７．０９ 水素 ５．４１ 窒
素 １２．０４ 測定値： 炭素 ６７．０９ 水素 ５．２５ 窒
素 １１．８７
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）安息
香酸エチルエステル ＤＭＦ（２ｍｌ）中に（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシ−カーボニル）
アミノ）５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−
アミノ安息香酸エチルエステル（６１ｍｇ，０．３７ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２．５ｍｇ，０．５
２ｍｍｏｌ）を加えて混合し、４５℃に一夜加温した。
減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を酢酸エチルから晶出
させ、標記化合物を得た（融点１４０−１４２℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（１：１の酢酸エチ
ル：ヘキサン）Ｒｆ＝０．２７ 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９６．６％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４５６に分子イオン Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値： 炭素 ６７．０９ 水素 ５．４１ 窒
素 １２．０４ 測定値： 炭素 ６７．０９ 水素 ５．２５ 窒
素 １１．８７
【００４２】
【実施例２０】 （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸 ＴＨＦ（２５ｍｌ）に（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニル）ア
ミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１．９２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を溶解
し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に、（３−アミノフェニル）酢
酸メチルエステル（６７０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を
溶解した液、ついでトリエチルアミン（６１５ｍｇ，
６．０９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、常温で
４日間撹拌した。減圧下で溶剤を除去し、その残渣を水
（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル相をまとめ、１規定の水酸化ナトリウム、ついで１
０％クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過
後、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけ、１：１のヘキサン：
酢酸エチルで溶離した。画分をまとめ、減圧下で乾燥す
るまで蒸発させ、その残渣を酢酸エチルから晶出し、
（Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸メチルエステルを得た。このエステル（８８５
ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解
し、１０ｍｌの水に溶解させた水酸化リチウム（８１５
ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ）液で処理した。この混合物を
常温で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で稀釈し、１規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、クロロホルムついで９：１のク
ロロホルム：メタノールで溶離した。画分をまとめ、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチルから
晶出させ標記化合物を得た（融点１６７−１７０℃）。 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル（１：１の酢酸エ
チル：ヘキサン）単一成分 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４４３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．５５ＥｔＯＡｃに対する分
析の 計算値： 炭素 ６６．５４ 水素 ５．４２ 窒
素 １１．４１ 測定値： 炭素 ６６．１５ 水素 ５．０４ 窒
素 １１．６３ ところで前述の明細書は、例示のために示した実施例と
ともに、本発明の原則を示すものであり、本発明を実用
化するための通常の変更、適応あるいは修飾のすべて
は、下記の請求及びそれと同等のもの範囲内にあるもの
と理解される。
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸 ＴＨＦ（２５ｍｌ）に（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニル）ア
ミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１．９２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を溶解
し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に、（３−アミノフェニル）酢
酸メチルエステル（６７０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を
溶解した液、ついでトリエチルアミン（６１５ｍｇ，
６．０９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、常温で
４日間撹拌した。減圧下で溶剤を除去し、その残渣を水
（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル相をまとめ、１規定の水酸化ナトリウム、ついで１
０％クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過
後、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけ、１：１のヘキサン：
酢酸エチルで溶離した。画分をまとめ、減圧下で乾燥す
るまで蒸発させ、その残渣を酢酸エチルから晶出し、
（Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸メチルエステルを得た。このエステル（８８５
ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解
し、１０ｍｌの水に溶解させた水酸化リチウム（８１５
ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ）液で処理した。この混合物を
常温で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で稀釈し、１規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、クロロホルムついで９：１のク
ロロホルム：メタノールで溶離した。画分をまとめ、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチルから
晶出させ標記化合物を得た（融点１６７−１７０℃）。 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル（１：１の酢酸エ
チル：ヘキサン）単一成分 核磁気共鳴：構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４４３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．５５ＥｔＯＡｃに対する分
析の 計算値： 炭素 ６６．５４ 水素 ５．４２ 窒
素 １１．４１ 測定値： 炭素 ６６．１５ 水素 ５．０４ 窒
素 １１．６３ ところで前述の明細書は、例示のために示した実施例と
ともに、本発明の原則を示すものであり、本発明を実用
化するための通常の変更、適応あるいは修飾のすべて
は、下記の請求及びそれと同等のもの範囲内にあるもの
と理解される。
【００４３】
【実施例２１】 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５
−イル）−Ｎ′−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−ウレア （Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニ
トロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２００
ｍｇ，０．４６ミリモル）を新たに脱ガスした乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）に溶解
し、５−アミノインダン（７４ｍｇ，０．５０ミリモ
ル）含有ＤＭＦ（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（９
７．４μｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下
４時間撹拌した。この反応混合物を水（７５ｍｌ）に注
ぎ込み、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機分を水酸化ナトリウムの１規定水溶液（４×１
００ｍｌ）、クエン酸の１０％水溶液（２×１００ｍ
ｌ）、そして食塩水で洗浄した。有機分を乾燥しそして
残留物を１５．２４ｃｍ（６インチ）のシリカゲルカラ
ムによりプラグ濾過（ｐｌｕｇ−ｆｉｌｔｅｒ）した。
溶出液を濃縮し残留物をメチレンクロリド−エーテル混
合液から結晶化して標記化合物を得た（融点１５６〜１
５８℃）。 ＮＭＲ：構造はスペクトルと一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：４２５（Ｍ＋＋Ｈ） Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７３．５６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１３．２
０％ 実測値：Ｃ，７３．２６；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０
４％
−イル）−Ｎ′−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−ウレア （Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニ
トロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２００
ｍｇ，０．４６ミリモル）を新たに脱ガスした乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）に溶解
し、５−アミノインダン（７４ｍｇ，０．５０ミリモ
ル）含有ＤＭＦ（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（９
７．４μｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下
４時間撹拌した。この反応混合物を水（７５ｍｌ）に注
ぎ込み、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機分を水酸化ナトリウムの１規定水溶液（４×１
００ｍｌ）、クエン酸の１０％水溶液（２×１００ｍ
ｌ）、そして食塩水で洗浄した。有機分を乾燥しそして
残留物を１５．２４ｃｍ（６インチ）のシリカゲルカラ
ムによりプラグ濾過（ｐｌｕｇ−ｆｉｌｔｅｒ）した。
溶出液を濃縮し残留物をメチレンクロリド−エーテル混
合液から結晶化して標記化合物を得た（融点１５６〜１
５８℃）。 ＮＭＲ：構造はスペクトルと一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：４２５（Ｍ＋＋Ｈ） Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７３．５６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１３．２
０％ 実測値：Ｃ，７３．２６；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０
４％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 243/14 243/20 243/22 401/04 ２４３ 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 403/12 ２０９ 8829−4Ｃ 405/12 ２４３ 8829−4Ｃ 405/14 ２１３ 8829−4Ｃ 409/12 ２４３ 8829−4Ｃ 409/14 ２１３ 8829−4Ｃ 471/04 １０３ Ａ 8829−4Ｃ (72)発明者 ベン イー． エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 ロジャー エム． フレイディンガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ニューポート レーン 744
Claims (4)
- 【請求項１】式 ◎ 【化１】 ［式中、 Ｒ１はＨ、直鎖または分枝アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、−Ｘ１２ＣＯＯＨ、−Ｘ１２ＣＯＯＲ
６、−Ｘ１１−シクロ低級アルキル、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ
５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮまたは−Ｘ
１１ＣＸ３ １０；Ｒ２はＨ、低級アルキル、置換されて
いないかまたは置換されたフェニル（ここにおいて置換
基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、
ニトロ、ＣＦ３またはヒドロキシルの１個または２個で
ありうる）、２−、３−または４−ピリジル；Ｒ３は ◎ 【化２】 Ｒ４およびＲ５は互に独立的にＨまたはＲ６であるか、
またはＮＲ４Ｒ５基のＮと一緒になって置換されていな
いかまたはモノ置換またはジ置換された飽和または不飽
和の４〜７員の複素環またはベンゾ縮合した４〜７員複
素環であり、該複素環またはベンゾ縮合した複素環はＯ
およびＮＣＨ３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有す
ることができ、単数又は複数の該置換基は互に独立的に
Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される；Ｒ６は低級アルキ
ル、シクロ低級アルキル、置換されていないかまたは置
換されたフェニル、置換されていないかまたは置換され
たフェニル低級アルキル（ここにおいてフェニルまたは
フェニル低級アルキルの置換基はハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロまたはＣＦ３の１個または
２個でありうる）；Ｒ７は ◎ 【化３】 Ｒ８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ
１３ＣＯＮＨ２、−Ｘ１３ＣＯＯＲ６、−Ｘ１３ＣＯＯ
Ｈ、−Ｘ１３−シクロ低級アルキルまたは−Ｘ１３ＮＲ
４Ｒ５；Ｒ１５はＨまたは低級アルキル；Ｒ１８はＨま
たは低級アルキル；ｎは１〜６；ｑは０〜４；ｒは１ま
たは２；Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、低
級アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコ
キシ、−Ｘ１１ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１ＣＯＯＨまたは−
Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５；Ｘ２はＨまたはＸ３であるが、ただ
しＸ２がＨである場合にはＸ４はＮＸ５ＣＯＯＨまたは
ＮＸ５ＣＯＯＲ６（ここにおいてＸ５は２個乃至６個の
炭素原子を有する直鎖アルキル鎖であって、該炭素原子
の任意のものは１個乃至３個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキルによってさらに置換されることができ
る）である；Ｘ３はＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＸ１２ＯＲ６；Ｘ
４はＳ、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ８；Ｘ７はＯ、Ｓ、ＮＨ
またはＮＲ１５であるが、ただしＲ１がＨでない場合に
おいてのみＸ７はＮＲ１５でありうる；Ｘ８はＨ、低級
アルキル；Ｘ９とＸａ９とは互に独立的にＮＲ１８また
はＯ；Ｘ１０はＦ、ＣｌまたはＢｒ；Ｘ１１は存在しな
いか、またはＣ１〜４の直鎖または分枝アルキル；Ｘ
１２はＣ１〜４の直鎖または分枝アルキリデン；Ｘ１３
はＣ１〜４の直鎖または分枝アルキルである］の化合物
または薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物において、 Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６の直鎖または分枝アルキル、−Ｘ
１２ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１−シクロ低級アルキル、−Ｘ
１２ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５または−Ｘ
１２ＣＯＯＨ；Ｒ２が置換されていないかまたは置換さ
れたフェニル（ここにおいて、置換基はハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボ
キシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３ま
たはヒドロキシルでありうる）、２−、３−または４−
ピリジル；Ｒ３が ◎ 【化４】 Ｒ４とＲ５とが互に独立的にＨまたはＲ６であるか、ま
たはＮＲ４Ｒ５基のＮと一緒になって置換されていない
かまたはモノ置換またはジ置換された飽和または不飽和
の４〜７員の複素環またはベンゾ縮合した４〜７員複素
環であり、該複素環またはベンゾ縮合した複素環はＯお
よびＮＣＨ３から選ばれ第二のヘテロ原子を含有するこ
とができ、該置換基は互に独立的にＣ１〜４アルキルか
ら選ばれる；Ｒ６がＣ１〜４の直鎖または分枝アルキル
またはＣ３〜６シクロアルキル；Ｒ７が ◎ 【化５】 Ｒ８がＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ
１３ＣＯＯＲ６、−Ｘ１３ＣＯＯＨまたは−Ｘ１３ＮＲ
４Ｒ５；Ｒ１８がＨまたは低級アルキル；ｎが１〜３；
ｑが０〜３；ｒが１または２；Ｘ１がＨ、−ＮＯ２、Ｃ
Ｆ３、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルチ
オ、−Ｘ１１ＣＯＯＲ６、−Ｘ１１ＣＯＯＨまたは−Ｘ
１１ＮＲ４Ｒ５；Ｘ２がＨまたはＸ３であるがただしＸ
２がＨである場合にはＸ４はＮＸ５ＣＯＯＨまたはＮＸ
５ＣＯＯＲ６（ここにおいてＸ５は２個乃至４個の炭素
原子を有する直鎖アルキルであり、該炭素原子の任意の
ものは１個乃至３個の炭素原子を有する直鎖または分枝
アルキルによってさらに付加的に置換されることができ
る）である；Ｘ３はＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ６；Ｘ４がＳ、Ｏまた
はＮＲ８；Ｘ７がＯ； Ｘ１１が存在しないかまたはＣ１〜４の直鎖アルキル；
Ｘ１２がＣ１〜４の直鎖または分枝アルキリデン；Ｘ
１３がＣ１〜４の直鎖または分枝アルキルである化合
物、または薬学的に許容しうるその塩である請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】 コレシストキニン・レセプターへのコレ
シストキニンの結合またはガストリン・レセプターへの
ガストリンの結合に拮抗する方法において、前記のコレ
シストキニン・レセプターまたはガストリン・レセプタ
ーのそれぞれと請求項１または２の化合物とを接触させ
ることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 請求項１または２に記載の化合物の有効
量を含有することを特徴とする胃液分泌、食欲調節、胃
腸の運動性、膵液の分泌およびドーパミン作動性機能の
変調の治療に有効な薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45201289A | 1989-12-18 | 1989-12-18 | |
| US62150090A | 1990-12-07 | 1990-12-07 | |
| US452012 | 1990-12-07 | ||
| US621500 | 1996-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665215A true JPH0665215A (ja) | 1994-03-08 |
Family
ID=27036613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2419339A Withdrawn JPH0665215A (ja) | 1989-12-18 | 1990-12-18 | 新規なベンゾジアゼピン類似体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434369A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0665215A (ja) |
| CA (1) | CA2032226A1 (ja) |
| IE (1) | IE904556A1 (ja) |
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| US5696110A (en) * | 1991-10-24 | 1997-12-09 | Merck, Sharp & Dohme, Ltd. | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors |
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-
1990
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| Publication number | Publication date |
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