JPH05255365A - 抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０エプシロン（ε）及びＬＬ−Ｅ１９０２０エプシロン１ - Google Patents
抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０エプシロン（ε）及びＬＬ−Ｅ１９０２０エプシロン１Info
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- JPH05255365A JPH05255365A JP4264176A JP26417692A JPH05255365A JP H05255365 A JPH05255365 A JP H05255365A JP 4264176 A JP4264176 A JP 4264176A JP 26417692 A JP26417692 A JP 26417692A JP H05255365 A JPH05255365 A JP H05255365A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、微生物ストレプトマイセスリディ
クス種、タンザニウスＮＲＲＬ１８０３６から誘導され
るＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０
エプシロン1と呼ばれる抗生物質を提供する。 【効果】 本発明の抗生物質は細菌感染に対し治療効果
を有している。
クス種、タンザニウスＮＲＲＬ１８０３６から誘導され
るＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０
エプシロン1と呼ばれる抗生物質を提供する。 【効果】 本発明の抗生物質は細菌感染に対し治療効果
を有している。
Description
【０００１】発明の背景
１．発明の分野
本発明はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンそしてＬＬ-Ｅ１
９０２０エプシロン1と呼ばれる新規な抗生物質、その
培養による製造、及びその回収及び精製のための方法に
関する。
９０２０エプシロン1と呼ばれる新規な抗生物質、その
培養による製造、及びその回収及び精製のための方法に
関する。
【０００２】２．従来技術の説明
抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０
２０ベータは、米国特許（U.S. Patent)第4,705,688
号、Journal of Antibiotics 41(10), 1151-1154(1988)
及びJournal of Antibiotics 42(10), 1489-1493 (198
9)に開示されている。抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０アル
ファはＣ-２１ａに結合した三糖類及びＣ-２３に結合し
たフェニル酢酸エステル基を有し、そして下記構造を有
している。
２０ベータは、米国特許（U.S. Patent)第4,705,688
号、Journal of Antibiotics 41(10), 1151-1154(1988)
及びJournal of Antibiotics 42(10), 1489-1493 (198
9)に開示されている。抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０アル
ファはＣ-２１ａに結合した三糖類及びＣ-２３に結合し
たフェニル酢酸エステル基を有し、そして下記構造を有
している。
【０００３】
【化３】
【０００４】抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０ベータはＣ-２
１ａに結合した三糖類とＣ-２４に結合したフェニル酢
酸エステル基を有し、下記構造を有している。
１ａに結合した三糖類とＣ-２４に結合したフェニル酢
酸エステル基を有し、下記構造を有している。
【０００５】
【化４】
【０００６】抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０アルファの逆
相ＨＰＬＣ精製による精製法は、Journal of Chromatog
raphy, 484, 381-390 (1989) に記載されている。抗生
物質ＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０２０
ベータは又、米国特許(U.S. Patent)第4,704,276号及び
米国特許(U.S. Patent)第4,968,493号に記載されている
ように、肉生産用動物の成長速度促進、呼吸疾患、家禽
コレラ、壊疽性腸炎治療にも有用である。
相ＨＰＬＣ精製による精製法は、Journal of Chromatog
raphy, 484, 381-390 (1989) に記載されている。抗生
物質ＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０２０
ベータは又、米国特許(U.S. Patent)第4,704,276号及び
米国特許(U.S. Patent)第4,968,493号に記載されている
ように、肉生産用動物の成長速度促進、呼吸疾患、家禽
コレラ、壊疽性腸炎治療にも有用である。
【０００７】関連化合物であるフェネルファマイシン類
(Phenelfamycins) が Journal ofAntibiotics, 41(1
0), 1293-1299 (1988); Journal of Antibiotics, 1300
ー1315(1988); Journal of Antibiotics, 39(10), 1361-
1367 (1986); Journal of Antibiotics 42(1), 94-101
(1989); Antimicrobial Agents and Chematherapy 33
(3), 322-325 (1989); 27th Interscience Conference
on Antimicrobial Agents Chemotherapyのプログラム及
び抄録、No. 955, 270頁（New Yorkで1987年10月4日か
ら7日迄開催)に報告されている。
(Phenelfamycins) が Journal ofAntibiotics, 41(1
0), 1293-1299 (1988); Journal of Antibiotics, 1300
ー1315(1988); Journal of Antibiotics, 39(10), 1361-
1367 (1986); Journal of Antibiotics 42(1), 94-101
(1989); Antimicrobial Agents and Chematherapy 33
(3), 322-325 (1989); 27th Interscience Conference
on Antimicrobial Agents Chemotherapyのプログラム及
び抄録、No. 955, 270頁（New Yorkで1987年10月4日か
ら7日迄開催)に報告されている。
【０００８】発明の要約
ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロン1と呼ばれる新規な抗生物質が今発見された。
新規な抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの構造は
下記のようである。
プシロン1と呼ばれる新規な抗生物質が今発見された。
新規な抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの構造は
下記のようである。
【０００９】
【化５】
【００１０】上記構造から決定することができるよう
に、抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンは、以前か
ら公知のＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０
２０ベータとは、ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンがＣ-２
１ａに結合した三糖類及びＣ-２３又はＣ-２４の位置に
結合したフェニル酢酸エステル基を持っていない点で異
なっている。更にＣ-２３は還元されてメチレンになっ
ている。ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの物理化学的特
性は下記のようである。
に、抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンは、以前か
ら公知のＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０
２０ベータとは、ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンがＣ-２
１ａに結合した三糖類及びＣ-２３又はＣ-２４の位置に
結合したフェニル酢酸エステル基を持っていない点で異
なっている。更にＣ-２３は還元されてメチレンになっ
ている。ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの物理化学的特
性は下記のようである。
【００１１】（１）分子量が６４３〔ＦＡＢＭＳ＝Ｍ／
Ｚ ６６６（〔Ｍ + Ｎａ〕+に対応〕 （２）分子式：Ｃ36Ｈ53ＮＯ9 （３）第１図に示した特有の紫外線吸収スペクトル、 ＵＶ吸収〔ＭｅＯＨ〕λmax (ε）：２３２ｎｍ（５
２，０００）；２９０ｎｍ（３８，０００） （４）第２図に示した特有の赤外線スペクトル ＩＲ吸収スペクトル〔ＫＢr〕νmax：３３８４，２９７
３，２９３５，１６９０，１６３９，１６１９，１５４
１，１４５１，１３８５，１２９８、１１５１，１００
７ｃｍ-1， (５）第３図に示した特有のプロトン1Ｈ核磁気共鳴〔Ｃ
ＤＣｌ3〕スペクトル（３００ＭＨｚ）、 （６）第４図に示した特有の炭素-１３Ｃ13核磁気共鳴
〔ＣＤＣｌ3〕スペクトル有意ピークを以下にリストア
ップ（TMSからの δ 値） １７６.１、１７０.５、１４６.１、１４０.４、１３
６.７、１３４.４、１３２.１、１３０.２、１２９.
１、１２８.８、１２８.６、１２８.５、１２８.２、１
２７.４、１２６.１、１２０.５、９８.４３、８９.２
０、８３.１８、７７.７１、７６.６９、７４.７０、７
２.０５、５６.０６、４９.０６、４１.４３、３９.８
４、３９.２１、３９.１２、３７.４２、２２.４２、１
３.４８、１３.１２、１１.８７、１０.７５、１０.０
５。
Ｚ ６６６（〔Ｍ + Ｎａ〕+に対応〕 （２）分子式：Ｃ36Ｈ53ＮＯ9 （３）第１図に示した特有の紫外線吸収スペクトル、 ＵＶ吸収〔ＭｅＯＨ〕λmax (ε）：２３２ｎｍ（５
２，０００）；２９０ｎｍ（３８，０００） （４）第２図に示した特有の赤外線スペクトル ＩＲ吸収スペクトル〔ＫＢr〕νmax：３３８４，２９７
３，２９３５，１６９０，１６３９，１６１９，１５４
１，１４５１，１３８５，１２９８、１１５１，１００
７ｃｍ-1， (５）第３図に示した特有のプロトン1Ｈ核磁気共鳴〔Ｃ
ＤＣｌ3〕スペクトル（３００ＭＨｚ）、 （６）第４図に示した特有の炭素-１３Ｃ13核磁気共鳴
〔ＣＤＣｌ3〕スペクトル有意ピークを以下にリストア
ップ（TMSからの δ 値） １７６.１、１７０.５、１４６.１、１４０.４、１３
６.７、１３４.４、１３２.１、１３０.２、１２９.
１、１２８.８、１２８.６、１２８.５、１２８.２、１
２７.４、１２６.１、１２０.５、９８.４３、８９.２
０、８３.１８、７７.７１、７６.６９、７４.７０、７
２.０５、５６.０６、４９.０６、４１.４３、３９.８
４、３９.２１、３９.１２、３７.４２、２２.４２、１
３.４８、１３.１２、１１.８７、１０.７５、１０.０
５。
【００１２】（７）酢酸水溶液中アセトニトリル濃度勾
配を使用した高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
で滞留時間が１２.６分。
配を使用した高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
で滞留時間が１２.６分。
【００１３】（８）酢酸水溶液中ジオキサン濃度勾配を
使用したＨＰＬＣでの滞留時間が１１１.４分。
使用したＨＰＬＣでの滞留時間が１１１.４分。
【００１４】抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の
構造は、ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンとは、ＬＬ-Ｅ１
９０２０エプシロン1がＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの
Ｃ-２１エピマーである以外はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシ
ロンと同じである。ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の物
理化学的特性は下記のようである。
構造は、ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンとは、ＬＬ-Ｅ１
９０２０エプシロン1がＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの
Ｃ-２１エピマーである以外はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシ
ロンと同じである。ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の物
理化学的特性は下記のようである。
【００１５】（１）分子量が６４３（Ｔｈｅｒｍｏｓｐ
ｒａｙ＝Ｍ／Ｚ ６４３（Ｍ-） （２）分子式：Ｃ36Ｈ53ＮＯ9 （３）第５図に示した特有の紫外線吸収スペクトル、 （４）第６図に示した特有の赤外線スペクトル ＩＲ吸収スペクトル〔ＫＢr〕νmax：３４００，２９７
３，１６９０，１６４２，１６１８，１２４８，１１７
８，１１４９，１０８３，１００７ｃｍ-1， (５）第７図に示した特有のプロトン1Ｈ核磁気共鳴〔Ｃ
ＤＣｌ3〕スペクトル（３００ＭＨｚ）、 （６）第８図に示した特有の炭素-１３Ｃ13核磁気共鳴
〔ＣＤＣｌ3〕スペクトル有意ピークを以下にリストア
ップ（TMSからの δ 値） １７６.１、１７０.５、１４６.０、１４０.４、１３
６.６、１３４.４、１３２.１、１３０.２、１２９.
１、１２８.８、１２８.５、１２８.５、１２８.５、１
２７.４、１２６.０、１２０.６、９８.４４、８９.２
３、８３.２０、７７.７１、７７.２０、７４.６９、７
２.０３、５６.０４、４９.０７、４１.４３、３９.８
６、３９.２２、３９.１１、３７.４１、２２.４２、１
３.４５、１３.１４、１１.８８、１０.７６、１０.０
６。
ｒａｙ＝Ｍ／Ｚ ６４３（Ｍ-） （２）分子式：Ｃ36Ｈ53ＮＯ9 （３）第５図に示した特有の紫外線吸収スペクトル、 （４）第６図に示した特有の赤外線スペクトル ＩＲ吸収スペクトル〔ＫＢr〕νmax：３４００，２９７
３，１６９０，１６４２，１６１８，１２４８，１１７
８，１１４９，１０８３，１００７ｃｍ-1， (５）第７図に示した特有のプロトン1Ｈ核磁気共鳴〔Ｃ
ＤＣｌ3〕スペクトル（３００ＭＨｚ）、 （６）第８図に示した特有の炭素-１３Ｃ13核磁気共鳴
〔ＣＤＣｌ3〕スペクトル有意ピークを以下にリストア
ップ（TMSからの δ 値） １７６.１、１７０.５、１４６.０、１４０.４、１３
６.６、１３４.４、１３２.１、１３０.２、１２９.
１、１２８.８、１２８.５、１２８.５、１２８.５、１
２７.４、１２６.０、１２０.６、９８.４４、８９.２
３、８３.２０、７７.７１、７７.２０、７４.６９、７
２.０３、５６.０４、４９.０７、４１.４３、３９.８
６、３９.２２、３９.１１、３７.４１、２２.４２、１
３.４５、１３.１４、１１.８８、１０.７６、１０.０
６。
【００１６】（７）酢酸水溶液中アセトニトリル濃度勾
配を使用した高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
で滞留時間が９.９分。
配を使用した高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
で滞留時間が９.９分。
【００１７】（８）酢酸水溶液中ジオキサン濃度勾配を
使用したＨＰＬＣでの滞留時間が１９.４分新規な抗生
物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２
０エプシロ ン1はストレプトミセスリディクス(Streptomyces lydic
us)亜種タンザニウス(tanzanius)ＮＲＲＬ１８０３６の
株を制御された条件下に培養して、ＬＬ-Ｅ１９０２０
アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０２０ベータと一緒に形成さ
れる。新規な抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及
びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1はＬＬ-Ｅ１９０２０
アルファとＬＬ-Ｅ１９０２０ベータから分離され、続
いて高速液体クロマトグラフィで精製する。
使用したＨＰＬＣでの滞留時間が１９.４分新規な抗生
物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２
０エプシロ ン1はストレプトミセスリディクス(Streptomyces lydic
us)亜種タンザニウス(tanzanius)ＮＲＲＬ１８０３６の
株を制御された条件下に培養して、ＬＬ-Ｅ１９０２０
アルファ及びＬＬ-Ｅ１９０２０ベータと一緒に形成さ
れる。新規な抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及
びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1はＬＬ-Ｅ１９０２０
アルファとＬＬ-Ｅ１９０２０ベータから分離され、続
いて高速液体クロマトグラフィで精製する。
【００１８】好ましい実施態様の説明
抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９
０２０エプシロン1はストレプトミセスリディクス(Stre
ptomyces lydicus)亜種タンザニウス(tanzanius)ＮＲＲ
Ｌ１８０３６の株を同化吸収できる炭素及び窒素源を含
む水性栄養媒体中、好気的な条件下深部培養して生産す
る。この微生物は、アメリカンシアナミド社 (American
Cyanamid Company) 医学研究部 (Medical Research Di
vision) (ニューヨーク州パールリバー）の培養収集物
中に培養番号ＬＬ-Ｅ１９０２０として保存されてい
る。この新規な微生物の生存培養菌を、米国農務省特許
培養菌収集試験所 (Patent Culture Collection Labora
tory) 北部地域研究センター（Northern Regional Rese
arch Center) （イリノイ州ペオリア６１６０４）に供
託し、その永久保存収集物（parmanent collection) に
加えられた。同株は該供託所によりＮＲＲＬ１８０３６
と命名された。
０２０エプシロン1はストレプトミセスリディクス(Stre
ptomyces lydicus)亜種タンザニウス(tanzanius)ＮＲＲ
Ｌ１８０３６の株を同化吸収できる炭素及び窒素源を含
む水性栄養媒体中、好気的な条件下深部培養して生産す
る。この微生物は、アメリカンシアナミド社 (American
Cyanamid Company) 医学研究部 (Medical Research Di
vision) (ニューヨーク州パールリバー）の培養収集物
中に培養番号ＬＬ-Ｅ１９０２０として保存されてい
る。この新規な微生物の生存培養菌を、米国農務省特許
培養菌収集試験所 (Patent Culture Collection Labora
tory) 北部地域研究センター（Northern Regional Rese
arch Center) （イリノイ州ペオリア６１６０４）に供
託し、その永久保存収集物（parmanent collection) に
加えられた。同株は該供託所によりＮＲＲＬ１８０３６
と命名された。
【００１９】培養菌ＬＬ-Ｅ１９０２０は短い渦巻き状
に１０個ないし５０個つながった連鎖状の胞子を生成
し、時々長い胞子連鎖を生成する。これらは合体して、
例えばオートミール及び無機塩-澱粉のようなＩＳＰ媒
体上に乾燥した黒色の塊を形成する傾向がある。胞子は
電子顕微鏡で調べると平滑な表面を有している。同株は
ジアミノピメリン酸のＬ−異性体を含み、それによりス
トレプトミセス(Streptomyces)属に帰属させることがで
きる。
に１０個ないし５０個つながった連鎖状の胞子を生成
し、時々長い胞子連鎖を生成する。これらは合体して、
例えばオートミール及び無機塩-澱粉のようなＩＳＰ媒
体上に乾燥した黒色の塊を形成する傾向がある。胞子は
電子顕微鏡で調べると平滑な表面を有している。同株は
ジアミノピメリン酸のＬ−異性体を含み、それによりス
トレプトミセス(Streptomyces)属に帰属させることがで
きる。
【００２０】炭水化物を利用したＩＳＰ試験では、ＬＬ
-Ｅ１９０２０はアラビノース、フラクトース、イノシ
トール、マンニトール、レフィノース、ラムノース、ス
クロース、及びキシロース上で成長することを示した。
繊維素（セルロース）は利用しなかった。
-Ｅ１９０２０はアラビノース、フラクトース、イノシ
トール、マンニトール、レフィノース、ラムノース、ス
クロース、及びキシロース上で成長することを示した。
繊維素（セルロース）は利用しなかった。
【００２１】一連のゴードン生理学試験でのＬＬ-Ｅ１
９０２０の反応を、形態的にも又生理学的にも最も近似
しているストレプトミセスリディクス(Streptomyces ly
dicus)ＩＳＰ５４６１と下記表Ｉで比較した。
９０２０の反応を、形態的にも又生理学的にも最も近似
しているストレプトミセスリディクス(Streptomyces ly
dicus)ＩＳＰ５４６１と下記表Ｉで比較した。
【００２２】ＬＬ-Ｅ１９０２０はＩＳＰ５４６１と５
つの特性（キサンチン加水分解、蓚酸エステル、エリス
リトール、ラムノース、及びβ-メチル-Ｄ-キシロース
からの酸のの脱炭酸）で異なるので、ストレプトミセス
リディクス(Streptomyces lydicus)の亜種として命名さ
れた。
つの特性（キサンチン加水分解、蓚酸エステル、エリス
リトール、ラムノース、及びβ-メチル-Ｄ-キシロース
からの酸のの脱炭酸）で異なるので、ストレプトミセス
リディクス(Streptomyces lydicus)の亜種として命名さ
れた。
【００２３】
【表１】
表 １
ＬＬ-Ｅ１９０２０及びストレプトミセスリディクスＩＳＰ５４６１の
ゴードン試験反応
反 応 LL-E19020 ISP 5461 下記物質の分解／変換反応
カゼイン ＋ ＋
キサンチン − ＋
ヒポキサンチン ＋ ＋
チロシン ＋ ＋
アデニン ＋ ＋下記物質の生成反応
アミラーゼ ＋ ＋
ゼラチナーゼ ＋ ＋
ホスファターゼ ＋ ＋
硝酸レダクターゼ − −
ウレアーゼ ＋ ＋
エスクリナーゼ − −下記物質上又はその中での成長性
５％食塩水 ＋ ＋
サリチル酸 − −
リゾチームブロス 痕跡 痕跡下記物質の利用性
酢 酸 ＋ ＋
安息香酸 ＋ ＋
くえん酸 ＋ ＋
乳 酸 ＋ ＋
りんご酸 ＋ ＋
粘液酸 ＋ ＋
しゅう酸 ＋ −
プロピオン酸 ＋ ＋
こはく酸 ＋ ＋
酒石酸 − −下記温度での成長性
１０℃ ＋ ＋
４２℃ − −
５０℃ − −下記物質からの酸生成反応
アドニトール ＋ ＋
アラビノース ＋ ＋
セロビオース ＋ ＋
デキストリン ＋ ＋
ズルシトール − −
エリスリトール ＋ −
フラクトース ＋ ＋
ガラクトース ＋ ＋
グルコース ＋ ＋
グリセリン ＋ ＋
イノシトール ＋ ＋
ラクトース ＋ ＋
マルトース ＋ ＋
マンニトール ＋ ＋
マンノース ＋ ＋
メリビオース ＋ ＋
α-メチル-Ｄ-グルコシド ＋ ＋
ラフィノース ＋ ＋
ラムノース ＋ −
サリシン ＋ ＋
ソルビトール ＋ ＋
シュクロース ＋ ＋
トレハロース ＋ ＋
キシロース ＋ ＋
β-メチル-Ｄ-キシロシド ＋ −
本発明は、これら新規な抗細菌剤の製造が、この特定な
生物、あるいは上記特性にすべて答える生物のみには限
定されない。これらは単なる説明のために与えられたも
のと理解されたい。事実この生物を種々の方法、例えば
Ｘ線照射、紫外線照射、Ｎ'-メチル-Ｎ'-ニトロ-Ｎ-ニ
トロソグアニジン、アクチノファージ等に露出して製造
した突然変異種の使用も本発明には望ましいし、また本
発明に含まれている。
生物、あるいは上記特性にすべて答える生物のみには限
定されない。これらは単なる説明のために与えられたも
のと理解されたい。事実この生物を種々の方法、例えば
Ｘ線照射、紫外線照射、Ｎ'-メチル-Ｎ'-ニトロ-Ｎ-ニ
トロソグアニジン、アクチノファージ等に露出して製造
した突然変異種の使用も本発明には望ましいし、また本
発明に含まれている。
【００２４】ストレプトミセスリディクス(Streptomyce
s lydicus)亜種タンザニウス (tanzanius) ＮＲＲＬ１
８０６３の培養は広い範囲の液状培地中で実施すること
ができる。ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１
９０２０エプシロン1製造に有用な培地は、同化吸収可
能な炭素源、例えばデキストリン、シュクロース、糖
密、グリセリン等、同化吸収可能な窒素源、例えば蛋白
質、蛋白質加水分解物、ポリペプチド、アミノ酸、コー
ンスティープリカー等、そして無機アニオン及びカチオ
ン、例えばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウム、硫酸、炭酸、燐酸、塩素イオン等を含んでい
る。微量元素、例えばホー素、モリブデン、銅等がその
他の培地成分の不純物として供給される。培養タンク又
は培養瓶の通気は無菌空気を培養培地の中へ、又はその
表面に吹き込んで行う。培養槽中の撹拌は羽根車式撹拌
機で行う。必要に応じてシリコンオイル等の消泡剤を使
用することができる。
s lydicus)亜種タンザニウス (tanzanius) ＮＲＲＬ１
８０６３の培養は広い範囲の液状培地中で実施すること
ができる。ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１
９０２０エプシロン1製造に有用な培地は、同化吸収可
能な炭素源、例えばデキストリン、シュクロース、糖
密、グリセリン等、同化吸収可能な窒素源、例えば蛋白
質、蛋白質加水分解物、ポリペプチド、アミノ酸、コー
ンスティープリカー等、そして無機アニオン及びカチオ
ン、例えばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウム、硫酸、炭酸、燐酸、塩素イオン等を含んでい
る。微量元素、例えばホー素、モリブデン、銅等がその
他の培地成分の不純物として供給される。培養タンク又
は培養瓶の通気は無菌空気を培養培地の中へ、又はその
表面に吹き込んで行う。培養槽中の撹拌は羽根車式撹拌
機で行う。必要に応じてシリコンオイル等の消泡剤を使
用することができる。
【００２５】抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及
びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1は流体状培養基(ブロ
ス）から抽出によって回収する。
びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1は流体状培養基(ブロ
ス）から抽出によって回収する。
【００２６】
実施例１接種材料調製
第１次接種材料成育に使用する典型的な培地を下記調合
に従って調製した。
に従って調製した。
【００２７】
デキストロース １.０％
デキストリン ２.０％
イースト抽出物 ０.５％
ＮＺアミンＡ ０.５％
炭酸カルシウム ０.１％
充分に足りるだけの水で １００％にする
註：ＮＺアミンＡは、Scheffield Chemical 社（ニュー
ヨーク州ノルウィッチ）が販売するカゼインの膵液消化
物の登録商標である。
ヨーク州ノルウィッチ）が販売するカゼインの膵液消化
物の登録商標である。
【００２８】この培地を滅菌し、１００ｍｌを５００ｍ
ｌフラスコに取り、それにストレプトミセスリディクス
(Streptomyces lydicus)亜種タンザニウス (tanzanius)
ＮＲＲＬ１８０６３を接種する。同培地を回転式震盪
器の上に置き、２８℃で４８時間培養して第１次接種材
料を調製する。この第１次接種材料を、瓶中のと同じ滅
菌培地に０.３ｖ／ｖ％のシリコーン消泡剤を添加した
培地１０リットルに接種する。この培地を２４時間育成
して、第２次接種材料を調製する。この第２次接種材料
を使用して、培養タンク中同じ滅菌培地３００リットル
に接種する。
ｌフラスコに取り、それにストレプトミセスリディクス
(Streptomyces lydicus)亜種タンザニウス (tanzanius)
ＮＲＲＬ１８０６３を接種する。同培地を回転式震盪
器の上に置き、２８℃で４８時間培養して第１次接種材
料を調製する。この第１次接種材料を、瓶中のと同じ滅
菌培地に０.３ｖ／ｖ％のシリコーン消泡剤を添加した
培地１０リットルに接種する。この培地を２４時間育成
して、第２次接種材料を調製する。この第２次接種材料
を使用して、培養タンク中同じ滅菌培地３００リットル
に接種する。
【００２９】実施例２発 酵
下記配合の発酵生産用培地を調製する。
【００３０】
デキストリン ７.０％
デキストロース ０.５％
大豆粉 １.５％
コーンスティープリカー ０.５％
炭酸カルシウム ０.５％
シリコーン消泡剤 ０.３％
充分な量の水で １００.０％にする。
【００３１】この培地を滅菌し、実施例１からの第２次
接種材料１０リットルを接種し、最終体積を３００リッ
トルとする。発酵は３０℃で滅菌空気を毎分培養マッシ
ュ１リットル当たり０.６７リットル通過させ、撹拌翼
を毎分２００回転させて９２ないし９３時間撹拌して行
い、その時点で培養マッシュを集める。
接種材料１０リットルを接種し、最終体積を３００リッ
トルとする。発酵は３０℃で滅菌空気を毎分培養マッシ
ュ１リットル当たり０.６７リットル通過させ、撹拌翼
を毎分２００回転させて９２ないし９３時間撹拌して行
い、その時点で培養マッシュを集める。
【００３２】実施例３ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロン1 の単離及び生成 実施例２に記載した様に実施した２回の発酵によって得
た培養マッシュを合わせて得た５０３リットルを６リッ
トルのトルエンで希釈した。濃塩酸を使用してｐＨを
４.５に調整する。撹拌しながら、２５０リットルのメ
チルアルコールを加える。撹拌を２時間以上続け、ｐＨ
を連続的に測定した。得られた混合物に珪藻土５０ポン
ドを加え、１５分間撹拌した。混合物をフィルタープレ
スで濾過、プレスは７５リットルの水で洗浄した。集め
られた量は全部で６９７リットルであった。４５リット
ルＨＰ-２０カラムを、同樹脂を１００リットルの脱イ
オン水を１分当たり１ないし２リットルの割合で流して
洗浄し、次いで１２０リットルの１：１比の１Ｎ水酸化
ナトリウム／メチルアルコール混合液を１分当たり１な
いし２リットルの割合で流し、更に１００リットルの脱
イオン水を１分当たり１ないし２リットルの割合で、１
２０リットルの１Ｎ硫酸を１分当たり１ないし２リット
ル、そして１００リットルの脱イオン水を１分当たり１
ないし２リットルの割合で流して調製した。溶出液のｐ
Ｈを点検し、更に脱イオン水を加えてｐＨを６ないし７
にもって来た。カラムは更に１００リットルのメチルア
ルコール、次いで１００リットルの脱イオン水を１分当
たり、１ないし２リットルの割合で流して洗浄する。カ
ラムは更にアセトン１０８リットルと水１２リットルの
溶液を１分当たり１ないし２リットルの割合で流し、次
いでアセトン１００リットルを１分当たり、１ないし２
リットルの割合で流し、最後に１００リットルの脱イオ
ン水を１分当たり１ないし２リットルの割合で流して洗
浄する。フィルタープレスから得た濾液６９７リットル
を調製したＨＰ-２０カラムに１分当たり１リットルの
割合で添加した。同カラムは更に１２０リットルの脱イ
オン水を１分当たり１リットルの割合で、次いで６４リ
ットルの脱イオン水と１６リットルのアセトンとの溶液
を１分当たり１リットルの割合で流して洗浄する。２０
リットルづつ４画分を集め、Ｆ１-Ｆ４と命名した。カ
ラムは更に４８リットルの脱イオン水と３２リットルの
アセトンからなる溶液を１分当たり０.５ないし１リッ
トルの割合で流して２０リットルづつ４画分を得、Ｆ５
-Ｆ８とした。更にカラムは３２リットルの脱イオン水
と４８リットルのアセトンからなる溶液を１分当たり
０.５ないし１リットルの割合で流して２０リットルづ
つ４画分を得、Ｆ９-Ｆ１２とした。カラムは更に１６
リットルの水及び６４リットルのアセトンからなる溶液
を１分当たり０.５ないし１リットルの割合で流して２
０リットルづつ４画分を得、Ｆ１３-Ｆ１６とした。更
にカラムはアセトンを１分当たり０.５ないし１リット
ルの割合で流して２０リットルづつ４画分を得、Ｆ１７
-Ｆ２０とした。画分１６を濃縮、凍結乾燥して、３６.
８ｇの物質を得、これをＣ18逆相カラム（５.０ｘ２５
ｃｍ）を使用した高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）にかけ、１％酢酸水溶液中５０ないし５２％ジオキ
サンで溶出して精製した。１３個の画分が集められた。
画分５を蒸発させて１２１ｍｇのＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロンを得た。画分２を更にＣ18逆相カラム（５.０
ｘ２５ｃｍ）を使用した高速液体クロマトグラフィにか
け、１％酢酸水溶液中３０％のアセトニトリルで溶出し
て１９.５ｍｇのＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1を得
た。
プシロン1 の単離及び生成 実施例２に記載した様に実施した２回の発酵によって得
た培養マッシュを合わせて得た５０３リットルを６リッ
トルのトルエンで希釈した。濃塩酸を使用してｐＨを
４.５に調整する。撹拌しながら、２５０リットルのメ
チルアルコールを加える。撹拌を２時間以上続け、ｐＨ
を連続的に測定した。得られた混合物に珪藻土５０ポン
ドを加え、１５分間撹拌した。混合物をフィルタープレ
スで濾過、プレスは７５リットルの水で洗浄した。集め
られた量は全部で６９７リットルであった。４５リット
ルＨＰ-２０カラムを、同樹脂を１００リットルの脱イ
オン水を１分当たり１ないし２リットルの割合で流して
洗浄し、次いで１２０リットルの１：１比の１Ｎ水酸化
ナトリウム／メチルアルコール混合液を１分当たり１な
いし２リットルの割合で流し、更に１００リットルの脱
イオン水を１分当たり１ないし２リットルの割合で、１
２０リットルの１Ｎ硫酸を１分当たり１ないし２リット
ル、そして１００リットルの脱イオン水を１分当たり１
ないし２リットルの割合で流して調製した。溶出液のｐ
Ｈを点検し、更に脱イオン水を加えてｐＨを６ないし７
にもって来た。カラムは更に１００リットルのメチルア
ルコール、次いで１００リットルの脱イオン水を１分当
たり、１ないし２リットルの割合で流して洗浄する。カ
ラムは更にアセトン１０８リットルと水１２リットルの
溶液を１分当たり１ないし２リットルの割合で流し、次
いでアセトン１００リットルを１分当たり、１ないし２
リットルの割合で流し、最後に１００リットルの脱イオ
ン水を１分当たり１ないし２リットルの割合で流して洗
浄する。フィルタープレスから得た濾液６９７リットル
を調製したＨＰ-２０カラムに１分当たり１リットルの
割合で添加した。同カラムは更に１２０リットルの脱イ
オン水を１分当たり１リットルの割合で、次いで６４リ
ットルの脱イオン水と１６リットルのアセトンとの溶液
を１分当たり１リットルの割合で流して洗浄する。２０
リットルづつ４画分を集め、Ｆ１-Ｆ４と命名した。カ
ラムは更に４８リットルの脱イオン水と３２リットルの
アセトンからなる溶液を１分当たり０.５ないし１リッ
トルの割合で流して２０リットルづつ４画分を得、Ｆ５
-Ｆ８とした。更にカラムは３２リットルの脱イオン水
と４８リットルのアセトンからなる溶液を１分当たり
０.５ないし１リットルの割合で流して２０リットルづ
つ４画分を得、Ｆ９-Ｆ１２とした。カラムは更に１６
リットルの水及び６４リットルのアセトンからなる溶液
を１分当たり０.５ないし１リットルの割合で流して２
０リットルづつ４画分を得、Ｆ１３-Ｆ１６とした。更
にカラムはアセトンを１分当たり０.５ないし１リット
ルの割合で流して２０リットルづつ４画分を得、Ｆ１７
-Ｆ２０とした。画分１６を濃縮、凍結乾燥して、３６.
８ｇの物質を得、これをＣ18逆相カラム（５.０ｘ２５
ｃｍ）を使用した高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）にかけ、１％酢酸水溶液中５０ないし５２％ジオキ
サンで溶出して精製した。１３個の画分が集められた。
画分５を蒸発させて１２１ｍｇのＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロンを得た。画分２を更にＣ18逆相カラム（５.０
ｘ２５ｃｍ）を使用した高速液体クロマトグラフィにか
け、１％酢酸水溶液中３０％のアセトニトリルで溶出し
て１９.５ｍｇのＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1を得
た。
【００３３】分析用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びエプシロン1成分は２
種類の分析用ＨＰＬＣ系を使用して分析した。それらの
保持時間をＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びベータと比
較して下記表に示した。
種類の分析用ＨＰＬＣ系を使用して分析した。それらの
保持時間をＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ及びベータと比
較して下記表に示した。
【００３４】
保持時間（分）
成 分 系 Ａ 系 Ｂ
ＬＬ-Ｅ１９０２０アルファ ２２.７ ２３.５
ＬＬ-Ｅ１９０２０ベータ ２７.６ ２６.７
ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン １２.６ １１.４
ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1 ９.９ ９.４ ＨＰＬＣ系Ａ
：保護カラムを装備し、Ａｌｌｔｅｃｈ吸
着球状粒子ＨＳ５ミクロンＣ１８を充填したカラム
（４.６ｘ２５０ｍｍ）、１％酢酸水溶液中アセトニト
リル濃度勾配液で溶出した。出発組成はアセトニトリル
４０％で、それから２５分かけて７０％まで直線的に増
加させ、７０％で５分間維持した。流速は１分間当たり
１.０ｍｌであった。
着球状粒子ＨＳ５ミクロンＣ１８を充填したカラム
（４.６ｘ２５０ｍｍ）、１％酢酸水溶液中アセトニト
リル濃度勾配液で溶出した。出発組成はアセトニトリル
４０％で、それから２５分かけて７０％まで直線的に増
加させ、７０％で５分間維持した。流速は１分間当たり
１.０ｍｌであった。
【００３５】ＨＰＬＣ系Ｂ：保護カラムを装備し、Ａｌ
ｌｔｅｃｈ吸着球状粒子ＨＳ５ミクロンＣ１８を充填し
たカラム（４.６ｘ２５０ｍｍ）、１％酢酸水溶液中ジ
オキサン濃度勾配液で溶出した。出発組成はジオキサン
５５％で、それから２５分かけて７０％まで直線的に増
加させ、７０％で５分間維持した。流速は１分間当たり
１.０ｍｌであった。
ｌｔｅｃｈ吸着球状粒子ＨＳ５ミクロンＣ１８を充填し
たカラム（４.６ｘ２５０ｍｍ）、１％酢酸水溶液中ジ
オキサン濃度勾配液で溶出した。出発組成はジオキサン
５５％で、それから２５分かけて７０％まで直線的に増
加させ、７０％で５分間維持した。流速は１分間当たり
１.０ｍｌであった。
【００３６】実施例４ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロン1の in vitro 抗細菌活性 ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロン1の in vitro抗細菌活性を、標準寒天希釈法に
よって一連のグラム陽性及び陰性菌について測定した。
５％のシープ血液を含むミューラー-ヒントン寒天培地
とＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０
エプシロン1の濃度を倍数希釈してそれらを時計皿に入
れた。寒天培地表面に１ないし５ｘ１０4コロニー形成
単位の細菌をＳｔｅｅｒｓ社の繰り返し装置を使用して
接種した。培養１８時間後に細菌株の成長を成育阻止す
る抗生物質の最低濃度を、細菌成育阻止最低濃度(minim
alinhibitory concentration for that strain)として
記録した。
プシロン1の in vitro 抗細菌活性 ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エ
プシロン1の in vitro抗細菌活性を、標準寒天希釈法に
よって一連のグラム陽性及び陰性菌について測定した。
５％のシープ血液を含むミューラー-ヒントン寒天培地
とＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０
エプシロン1の濃度を倍数希釈してそれらを時計皿に入
れた。寒天培地表面に１ないし５ｘ１０4コロニー形成
単位の細菌をＳｔｅｅｒｓ社の繰り返し装置を使用して
接種した。培養１８時間後に細菌株の成長を成育阻止す
る抗生物質の最低濃度を、細菌成育阻止最低濃度(minim
alinhibitory concentration for that strain)として
記録した。
【００３７】寒天希釈法による最低成育阻止濃度測定法（手順）
１．ミューラー-ヒントンブロス中、薬物を段階的に倍
数希釈して、２５６０μｇ／ｍｌないし０.１５μｇ／
ｍｌの範囲の希釈物と、薬物の代わりに溶媒を加えた対
照培地を調製する。
数希釈して、２５６０μｇ／ｍｌないし０.１５μｇ／
ｍｌの範囲の希釈物と、薬物の代わりに溶媒を加えた対
照培地を調製する。
【００３８】２．薬物の希釈物２ｍｌ（１０ｘ）を滅菌
したスクリューキャップ付瓶に加え、それに５.６％の
脱繊維素処理したシープ血液を含むミューラー-ヒント
ン寒天１８ｍｌを加える。最終薬物濃度は５％のシープ
の血を含む寒天中、２５６μｇ／ｍｌないし０.０１５
μｇ／ｍｌである。
したスクリューキャップ付瓶に加え、それに５.６％の
脱繊維素処理したシープ血液を含むミューラー-ヒント
ン寒天１８ｍｌを加える。最終薬物濃度は５％のシープ
の血を含む寒天中、２５６μｇ／ｍｌないし０.０１５
μｇ／ｍｌである。
【００３９】３．各試験細菌の単離した数個のコロニー
を５ｍｌのトリプティカーゼ処理した大豆ブロス、又は
ブレインハートインフュージョンブロスに接種する。培
養物は３５℃で５時間震盪する。
を５ｍｌのトリプティカーゼ処理した大豆ブロス、又は
ブレインハートインフュージョンブロスに接種する。培
養物は３５℃で５時間震盪する。
【００４０】４．各培養物はミューラー-ヒントンブロ
ス中で１：５０に希釈し(１０-1.7)、Ｓｔｅｅｒｓ社の
レプリケーターを使用して寒天プレートに接種する。対
照プレートは最後に接種して、操作の始めから終わりま
で確実に細菌が生きたまま存在させる。接種した寒天プ
レートは、接種スポットが完全に吸収されるまで靜置す
る。
ス中で１：５０に希釈し(１０-1.7)、Ｓｔｅｅｒｓ社の
レプリケーターを使用して寒天プレートに接種する。対
照プレートは最後に接種して、操作の始めから終わりま
で確実に細菌が生きたまま存在させる。接種した寒天プ
レートは、接種スポットが完全に吸収されるまで靜置す
る。
【００４１】５．プレートをひっくり返してＣＯ2と共
に３５℃で１８時間培養する。
に３５℃で１８時間培養する。
【００４２】６．最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、抗細
菌剤が完全に成育を阻止する最低の濃度とする。非常に
細かい殆ど見えない濁り、又は単一コロニーは無視す
る。結果を下記に示す。
菌剤が完全に成育を阻止する最低の濃度とする。非常に
細かい殆ど見えない濁り、又は単一コロニーは無視す
る。結果を下記に示す。
【００４３】
ＬＬ-Ｅ１９０２０ガンマの in vitro 抗細菌活性
最低発育阻止濃度（ＭＣＧ／ＭＬ）
微生物 LL-E19020 エフ゜シロン
エフ゜シロン エフ゜シロン 1 エフ゜シロン 1
１．スタフィロコッカスアウレウス NEMC 87-69 >128 - -
２．スタフィロコッカスアウレウス ROSE(MP) >128 8 13
３．スタフィロコッカスアウレウス IVES 6-542 >128 - -
４．スタフィロコッカスアウレウス IVES 5-160 >128 4 8
５．スタフィロコッカスアウレウス IVES 5ー396 >128 4 8
６．スタフィロコッカスアウレウス VGH 84-47 >128 8 8
７．スタフィロコッカスアウレウス CMC 83-131 >128 16 32
８．スタフィロコッカスアウレウス SMITH (MP) >128 4 4
９．スタフィロコッカスアウレウス ATCC 25923 >128 8 32
10．スタフィロコッカスアウレウス ATCC 29213 >128 16 16
11．スタフィロコッカスヘモリティクスAVAH 88-1 >128 32 32
12．スタフィロコッカスヘモリティクスAVAH 88-3 >128 16 16
13．スタフィロコッカスＫ 82ー86 >128 - -
14．スタフィロコッカスエピデルミジス IVES 455 >128 4 8
15．スタフィロコッカスエピデルミジスATCC12228 >128 - -
16．エンテロコッカス種 ARUM 87-41 >128 32 64
17．エンテロコッカス種 CHBM 88-60 >128 64 64
18．エンテロコッカス種 WRVA 88-33 >128 64 128
19．エンテロコッカス種 UCI 85-30 >128 32 64
20．エンテロコッカス種 VGH 84-69 >128 32 64
21．エンテロコッカス種 CMC 83-120 >128 32 128
22．ストレプトコッカスパイオゲネス AMCH 88-84 4 0.12 0.5
23．ストレプトコッカスパイオゲネス AMCH 88-86 8 0.25 0.5
24．ストレプトコッカスパイオゲネス C230 (MP) - 1 2
25．ストレプトコッカスニューモニアエ CHBM 88ー70 8 - -
26．ストレプトコッカスニューモニアエ CHBM 88-75 4 - -
27．ストレプトコッカスニューモニアエ TEX 85-2 16 0.5 2
28．バチルスセレウス DAVIES >128 64 128
29．クレブシエラニューモニアエ NEMC 87-271 >128 >128 >128
30．エシェリヒアコリ ATCC 25922 >128 >128 >128
31．エシェリヒアコリ ATCC 35218 >128 >128 >128
32．エシェリヒアコリ D-21 >128 - -
33．エシェリヒアコリ D-22 >128 - -
34．シュードモニアアエルギノサ 12-4-4 - >128 >128
上記 in vitro データから判るように、ＬＬ-Ｅ１９０
２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1は、
抗細菌剤である。
２０エプシロン及びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1は、
抗細菌剤である。
【００４４】抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン及
びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1はその抗細菌活性から
その用途が引き出される。例えばこの抗生物質は、局所
抗細菌剤として、そして研究所或は試験所用の一般殺菌
剤として細菌感染抑制に使用することができる。その抗
細菌活性に加えて、同化合物は鶏等家禽類の抗コクシジ
ウム症剤、成長促進剤、そして駆虫剤として効果があ
る。
びＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1はその抗細菌活性から
その用途が引き出される。例えばこの抗生物質は、局所
抗細菌剤として、そして研究所或は試験所用の一般殺菌
剤として細菌感染抑制に使用することができる。その抗
細菌活性に加えて、同化合物は鶏等家禽類の抗コクシジ
ウム症剤、成長促進剤、そして駆虫剤として効果があ
る。
【００４５】治療用途で本発明の化合物は、目的の用途
に適した従来からの薬学的組成物の形で投与することが
できる。そのような組成物は経口投与、非経口投与、あ
るいは局所投与に適するように配合することができる。
活性成分は、無毒性の薬学的に受容できる基剤と添加混
合して組み合わせることができ、同基剤は投与に必要な
製剤の形によって、例えば経口投与、非経口投与あるい
は局所投与かによって非常に変化に富んだ形を取ること
ができる。
に適した従来からの薬学的組成物の形で投与することが
できる。そのような組成物は経口投与、非経口投与、あ
るいは局所投与に適するように配合することができる。
活性成分は、無毒性の薬学的に受容できる基剤と添加混
合して組み合わせることができ、同基剤は投与に必要な
製剤の形によって、例えば経口投与、非経口投与あるい
は局所投与かによって非常に変化に富んだ形を取ること
ができる。
【００４６】同化合物を上記用途で使用する際は、１種
又はそれ以上の薬学的に受容できる基剤、例えば溶媒、
希釈剤等と組み合わせることができ、例えば錠剤、カプ
セル、分散性粉末剤、顆粒剤又は例えば約０.０５ない
し５％の懸濁剤を含む懸濁剤、例えば約１０ないし５０
％の砂糖を含むシロップ剤、及び例えば２０ないし５０
％のエタノールを含むエリキシル（elixirs)等等の形で
経口投与されるか、又は無菌状態の注射液、あるいは約
０.０５ないし５％の懸濁剤を等張媒体中に含む懸濁剤
の形で非経口投与することができる。このような薬学製
剤は、例えば約０.０５ないし９０％の活性成分を、基
剤と一緒に、より通常には約５ないし６０重量％の基剤
との組み合わせで含むことができる。
又はそれ以上の薬学的に受容できる基剤、例えば溶媒、
希釈剤等と組み合わせることができ、例えば錠剤、カプ
セル、分散性粉末剤、顆粒剤又は例えば約０.０５ない
し５％の懸濁剤を含む懸濁剤、例えば約１０ないし５０
％の砂糖を含むシロップ剤、及び例えば２０ないし５０
％のエタノールを含むエリキシル（elixirs)等等の形で
経口投与されるか、又は無菌状態の注射液、あるいは約
０.０５ないし５％の懸濁剤を等張媒体中に含む懸濁剤
の形で非経口投与することができる。このような薬学製
剤は、例えば約０.０５ないし９０％の活性成分を、基
剤と一緒に、より通常には約５ないし６０重量％の基剤
との組み合わせで含むことができる。
【００４７】化合物の効果量、即ち体重１ｋｇ当たり
０.２ｍｇ／ｋｇないし１００.０ｍｇ／ｋｇを１日に１
回ないし５回、典型的な投与経路、経口投与、非経口投
与（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は点滴法も含
む）だけでなく、更に吸入スプレー、又は直腸投与によ
って、従来の非毒性薬学的に受容できる基剤、補助剤
（アジュバント）及び賦形剤を含む投与単位配合物の形
で投与される。しかし、患者に対する投与水準及び投与
回数は変えることができ、使用する化合物の活性、代謝
安定性、作用時間の長さ、年令、体重、健康全般、性、
食事、投与法及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、
病状の厳しさ、及び投与される宿主が受ける治療法を初
めとする各種因子によって決められる。
０.２ｍｇ／ｋｇないし１００.０ｍｇ／ｋｇを１日に１
回ないし５回、典型的な投与経路、経口投与、非経口投
与（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は点滴法も含
む）だけでなく、更に吸入スプレー、又は直腸投与によ
って、従来の非毒性薬学的に受容できる基剤、補助剤
（アジュバント）及び賦形剤を含む投与単位配合物の形
で投与される。しかし、患者に対する投与水準及び投与
回数は変えることができ、使用する化合物の活性、代謝
安定性、作用時間の長さ、年令、体重、健康全般、性、
食事、投与法及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、
病状の厳しさ、及び投与される宿主が受ける治療法を初
めとする各種因子によって決められる。
【００４８】これらの活性化合物は経口的に、並びに静
脈内、筋肉内、あるいは皮下経路によって投与すること
ができる。固体状基剤としては澱粉、ラクトース、燐酸
ジカルシウム、微結晶性セルロース、シュクロース、及
びカオリンが、一方液状基剤としては滅菌水、ポリエチ
レングリコール、非イオン性表面活性剤、及び食用油例
えばコーン油、落花生油、及びごま油が、活性成分の性
質及び希望する投与形に適合するように使用される。薬
学的組成物の製造に通常使用される補助剤を使用するの
が有利であり、例えば香料、着色剤、防腐剤、及び抗酸
化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及び
ＢＨＡが挙げられる。
脈内、筋肉内、あるいは皮下経路によって投与すること
ができる。固体状基剤としては澱粉、ラクトース、燐酸
ジカルシウム、微結晶性セルロース、シュクロース、及
びカオリンが、一方液状基剤としては滅菌水、ポリエチ
レングリコール、非イオン性表面活性剤、及び食用油例
えばコーン油、落花生油、及びごま油が、活性成分の性
質及び希望する投与形に適合するように使用される。薬
学的組成物の製造に通常使用される補助剤を使用するの
が有利であり、例えば香料、着色剤、防腐剤、及び抗酸
化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及び
ＢＨＡが挙げられる。
【００４９】製造及び投与の容易さという観点から好ま
しい薬学的組成物は固体状組成物で、特に錠剤、固体充
填又は液体充填カプセルである。同組成物の経口投与が
好ましい。
しい薬学的組成物は固体状組成物で、特に錠剤、固体充
填又は液体充填カプセルである。同組成物の経口投与が
好ましい。
【００５０】これらの活性化合物は又非経口的に、ある
いは腹腔内投与することもできる。遊離塩基の形の、又
は薬理学的に受容される塩の形の活性化合物の溶液、又
は懸濁液は水中で、例えばヒドロキシプロピルセルロー
スのような表面活性剤と適宜混合して製造することがで
きる。分散剤も又、グリセリン、液状ポリエチレングリ
コール及びそれらの油中混合物中で製造することができ
る。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は防腐
剤を含み、微生物の成育を防止する。
いは腹腔内投与することもできる。遊離塩基の形の、又
は薬理学的に受容される塩の形の活性化合物の溶液、又
は懸濁液は水中で、例えばヒドロキシプロピルセルロー
スのような表面活性剤と適宜混合して製造することがで
きる。分散剤も又、グリセリン、液状ポリエチレングリ
コール及びそれらの油中混合物中で製造することができ
る。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は防腐
剤を含み、微生物の成育を防止する。
【００５１】注射に適した薬剤形としては、滅菌水溶
液、又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液を即座
に製造する為の滅菌粉末剤が挙げられる。これらの場合
全て、剤形は滅菌されていなくてはならないし、容易に
注射できる程度に流動性を保持していなくてはならな
い。同時に、製造、保管条件下に安定で、又微生物、例
えば細菌及びかび類の汚染作用に対抗して防腐作用がな
ければならない。基剤は、例えば水、エタノール、ポリ
オール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、及
び液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合
物、及び植物油を含む溶媒及び分散媒体であることがで
きる。
液、又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液を即座
に製造する為の滅菌粉末剤が挙げられる。これらの場合
全て、剤形は滅菌されていなくてはならないし、容易に
注射できる程度に流動性を保持していなくてはならな
い。同時に、製造、保管条件下に安定で、又微生物、例
えば細菌及びかび類の汚染作用に対抗して防腐作用がな
ければならない。基剤は、例えば水、エタノール、ポリ
オール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、及
び液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合
物、及び植物油を含む溶媒及び分散媒体であることがで
きる。
【図１】図１はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの紫外線
吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。
【図２】図２はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの赤外線
吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。
【図３】図３はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示す。
ン核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４】図４はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンのＣ13核
磁気共鳴スペクトルを示す。
磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】図５はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の紫外線
吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。
【図６】図６はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の赤外線
吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。
【図７】図７はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1のプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示す。
ン核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８】図８はＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1のＣ13核
磁気共鳴スペクトルを示す。
磁気共鳴スペクトルを示す。
Claims (10)
- 【請求項１】 化合物ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンに
おいて、 （ａ）下記 【化１】 の構造を有し、 （ｂ）分子量が６４３〔ＦＡＢＭＳ＝Ｍ／Ｚ ６６６
（〔Ｍ + Ｎａ〕+に対応〕であり、 （ｃ）比旋光度が〔α〕D 26°＝＋２４°（１.５３，Ｍ
ｅＯＨ）であり、 （ｄ）添付図面中第１図に示した特有の紫外線吸収スペ
クトルを有し、 （ｅ）添付図面中第２図に示した特有の赤外線スペクト
ルを有し、 （ｆ）添付図面中第３図に示した特有のプロトン核磁気
共鳴スペクトルを有し、 （ｇ）添付図面中第４図に示した特有の炭素-１３核磁
気共鳴スペクトルを有する、 （ｈ）酢酸水溶液中アセトニトリル濃度勾配を使用した
ＨＰＬＣでの滞留時間が１２.６分であり、そして （ｉ）酢酸水溶液中ジオキサン濃度勾配を使用したＨＰ
ＬＣでの滞留時間が１１.４分である、ことを特徴とす
る化合物ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン。 - 【請求項２】 生物ストレプトミセスリディクス(Strep
tomyces lydicus)亜種タンザニウス(tanzanius)ＮＲＲ
Ｌ１８０３６又はその突然変異種を、同化吸収可能な炭
素、窒素、及び無機塩類源を含む液状媒体中で、その実
質的な抗生物質活性が該媒体中に生ずるまで好気的に培
養し、得られた培養液から抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０
エプシロンを回収することを特徴とする請求項１に定義
された抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの製造
法。 - 【請求項３】 生物ストレプトミセスリディクス（Stre
ptomyces lydicus)亜種タンザニウス(tanzanius)又はそ
の突然変異種の成育可能な培養菌を接種した、同化吸収
可能な炭素、窒素及び無機塩類源を含む液状培体を好気
的に培養し、該培養液を約８０ないし２００時間、２５
ないし３２℃に維持し、粥状の培養液を集め、そして抗
生物質を抽出することを特徴とする上記請求項１に定義
された抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの製造
法。 - 【請求項４】 温血動物に、上記請求項１に定義された
抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロンの抗細菌的に効
果のある量を投与することからなる温血動物における細
菌感染症治療法。 - 【請求項５】 請求項１に定義されたＬＬ-Ｅ１９０２
０エプシロンの抗生活性を発揮する量を、薬学的に受容
できる基剤と一緒にすることを特徴とする抗生物質薬剤
組成物。 - 【請求項６】 化合物ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1に
おいて、 （ａ）下記 【化２】 の構造を有し、 （ｂ）分子量が６４３〔Ｔｈｅｒｍｏｓｐｒａｙ ｍｓ
＝Ｍ／Ｚ（ｍ-)に対応〕であり、 （ｃ）添付図面中第５図に示した特有の紫外線吸収スペ
クトルを有し、 （ｄ）添付図面中第６図に示した特有の赤外線スペクト
ルを有し、 （ｅ）添付図面中第７図に示した特有のプロトン核磁気
共鳴スペクトルを有し、 （ｆ）添付図面中第８図に示した特有の炭素-１３核磁
気共鳴スペクトルを有する、 （ｇ）酢酸水溶液中アセトニトリル濃度勾配を使用した
ＨＰＬＣでの滞留時間が９.９分であり、そして （ｈ）酢酸水溶液中ジオキサン濃度勾配を使用したＨＰ
ＬＣでの滞留時間が９.４分である、ことを特徴とする
化合物ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1。 - 【請求項７】 生物ストレプトミセスリディクス(Strep
tomyces lydicus)亜種タンザニウス(tanzanius)ＮＲＲ
Ｌ１８０３６又はその突然変異種を、同化吸収可能な炭
素、窒素、及び無機塩類源を含む液状媒体中で、その実
質的な抗生物質活性が該媒体中に生ずるまで好気的に培
養し、得られた培養液から抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０
エプシロンを回収することを特徴とする請求項６に定義
された抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の製造
法。 - 【請求項８】 生物ストレプトミセスリディクス（Stre
ptomyces lydicus)亜種タンザニウス(tanzanius)又はそ
の突然変異種の成育可能な培養菌を接種した、同化吸収
可能な炭素、窒素及び無機塩類源を含む液状培体を好気
的に培養し、該培養液を約８０ないし２００時間、２５
ないし３２℃に維持し、粥状の培養液を集め、そして抗
生物質を抽出することを特徴とする上記請求項６に定義
された抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の製造
法。 - 【請求項９】 温血動物に、上記請求項６に定義された
抗生物質ＬＬ-Ｅ１９０２０エプシロン1の抗細菌的に効
果のある量を投与することからなる温血動物における細
菌感染症治療法。 - 【請求項１０】 請求項６に定義されたＬＬ-Ｅ１９０
２０エプシロン1の抗生活性を発揮する量を、薬学的に
受容できる基剤と一緒にすることを特徴とする抗生物質
薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/756,931 US5286745A (en) | 1991-09-09 | 1991-09-09 | Antibiotics LL-E19020 Epsilon and LL-E19020 Epsilon1 |
| US756931 | 1991-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255365A true JPH05255365A (ja) | 1993-10-05 |
Family
ID=25045662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4264176A Pending JPH05255365A (ja) | 1991-09-09 | 1992-09-08 | 抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０エプシロン（ε）及びＬＬ−Ｅ１９０２０エプシロン１ |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286745A (ja) |
| EP (1) | EP0531641B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05255365A (ja) |
| KR (1) | KR100266472B1 (ja) |
| AT (1) | ATE149174T1 (ja) |
| AU (1) | AU653250B2 (ja) |
| CA (1) | CA2077578A1 (ja) |
| DE (1) | DE69217597T2 (ja) |
| DK (1) | DK0531641T3 (ja) |
| ES (1) | ES2097834T3 (ja) |
| GR (1) | GR3023420T3 (ja) |
| IE (1) | IE80570B1 (ja) |
| IL (1) | IL103086A (ja) |
| NZ (1) | NZ244200A (ja) |
| TW (1) | TW200487B (ja) |
| ZA (1) | ZA926832B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100467588C (zh) * | 2006-03-21 | 2009-03-11 | 北京市农林科学院 | 一株利迪链霉菌及其在植物病害生物防治中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704276A (en) * | 1986-06-30 | 1987-11-03 | American Cyanamid Company | Compositions and methods for increasing the growth rate of meat producing animals, improving the efficiency of feed utilization thereby and enhancing lactation in lactating ruminants |
| US4705688A (en) * | 1986-06-30 | 1987-11-10 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-E19020 α and β |
| US4968493A (en) * | 1986-06-30 | 1990-11-06 | American Cyanamid Company | Method for controlling chronic respiratory disease, fowl cholera and necrotic enteritis in avian species |
| FR2657873B1 (fr) * | 1990-02-08 | 1992-04-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle elfamycine, son procede de preparation et son utilisation. |
-
1991
- 1991-09-09 US US07/756,931 patent/US5286745A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-29 EP EP92110974A patent/EP0531641B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1992-06-29 DE DE69217597T patent/DE69217597T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1992-06-29 DK DK92110974.0T patent/DK0531641T3/da active
- 1992-06-30 TW TW081105147A patent/TW200487B/zh active
- 1992-09-03 NZ NZ244200A patent/NZ244200A/en unknown
- 1992-09-04 CA CA002077578A patent/CA2077578A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-07 IL IL103086A patent/IL103086A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-08 AU AU22832/92A patent/AU653250B2/en not_active Ceased
- 1992-09-08 KR KR1019920016401A patent/KR100266472B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-08 JP JP4264176A patent/JPH05255365A/ja active Pending
- 1992-09-08 IE IE922643A patent/IE80570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-08 ZA ZA926832A patent/ZA926832B/xx unknown
-
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- 1997-05-15 GR GR970401069T patent/GR3023420T3/el unknown
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