JPH05262764A - １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体 - Google Patents
１−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体Info
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- JPH05262764A JPH05262764A JP4164318A JP16431892A JPH05262764A JP H05262764 A JPH05262764 A JP H05262764A JP 4164318 A JP4164318 A JP 4164318A JP 16431892 A JP16431892 A JP 16431892A JP H05262764 A JPH05262764 A JP H05262764A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】抗真菌薬又はホルモン依存性乳癌治療薬として
有用な新規化合物を提供する。 【構成】次の一般式〔Ｉ〕で表される１−アリール−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタ
ノール誘導体又は薬理学的に許容されるその塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は相異なって水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子、４−
（置換フェニル）ピペラジン−１−イル基又は１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示し、ｎは０
又は１を示す。〕
有用な新規化合物を提供する。 【構成】次の一般式〔Ｉ〕で表される１−アリール−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタ
ノール誘導体又は薬理学的に許容されるその塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は相異なって水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子、４−
（置換フェニル）ピペラジン−１−イル基又は１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示し、ｎは０
又は１を示す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌薬又はホルモン
依存性乳癌治療薬として有用な１−アリール−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール
誘導体に関する。
依存性乳癌治療薬として有用な１−アリール−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール
誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５８−１８９１７３号公報及びＥ
Ｐ０４２１２１０Ａ２には、１−アリール−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘
導体が開示されているが、本発明化合物について具体的
な記載はない。
Ｐ０４２１２１０Ａ２には、１−アリール−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘
導体が開示されているが、本発明化合物について具体的
な記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗真
菌薬又はホルモン依存性乳癌治療薬として有用な新規化
合物を提供することにある。
菌薬又はホルモン依存性乳癌治療薬として有用な新規化
合物を提供することにある。
【０００４】
【０００５】本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で表される１
−アリール−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）エタノール誘導体及び薬理学的に許容される
その塩に係わる。
−アリール−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）エタノール誘導体及び薬理学的に許容される
その塩に係わる。
【化２】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は相異なって水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子、４−
（置換フェニル）ピペラジン−１−イル基又は１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示し、ｎは０
又は１を示す。〕
は低級アルキル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子、４−
（置換フェニル）ピペラジン−１−イル基又は１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示し、ｎは０
又は１を示す。〕
【０００６】一般式〔Ｉ〕において、低級アルキル基と
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基等を挙げることができる。ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。置換フェ
ニルとは、ハロゲン原子で置換されたフェニル基を意味
する。また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物、すなわち
本発明化合物〔Ｉ〕の塩としては、薬理学的に許容され
る塩あれば特に限定されないが、好適には塩酸塩、臭化
水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩や酢酸塩、乳酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩を挙げることができる。なお、本発明化
合物〔Ｉ〕は、分子内にすくなくとも１つの不斉炭素を
有しており、光学異性体が存在するが、本発明はラセミ
体又はそれらの光学活性体のいずれも包含する。
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基等を挙げることができる。ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。置換フェ
ニルとは、ハロゲン原子で置換されたフェニル基を意味
する。また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物、すなわち
本発明化合物〔Ｉ〕の塩としては、薬理学的に許容され
る塩あれば特に限定されないが、好適には塩酸塩、臭化
水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩や酢酸塩、乳酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩を挙げることができる。なお、本発明化
合物〔Ｉ〕は、分子内にすくなくとも１つの不斉炭素を
有しており、光学異性体が存在するが、本発明はラセミ
体又はそれらの光学活性体のいずれも包含する。
【０００７】本発明化合物〔Ｉ〕は、例えば以下に示す
Ａ法、Ｂ法、Ｃ法又はＤ法によって製造できる。
Ａ法、Ｂ法、Ｃ法又はＤ法によって製造できる。
【０００８】〔Ａ法〕 一般式〔Ｉ〕でＲ3 が塩素原子
である本発明化合物〔Ｉ−Ａ〕の製造法
である本発明化合物〔Ｉ−Ａ〕の製造法
【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記と同じ。〕
【０００９】一般式〔II〕の化合物を、溶媒中、塩基の
存在下、３，６−ジクロロピリダジンと反応させること
により、化合物〔Ｉ−Ａ〕を製造することができる。前
記溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド類が好適に使用できる。前記塩基と
しては、通常の反応において塩基として使用されるもの
であれば特に限定は無いが、好適にはナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水素化ナトリウム等を挙げることができる。反
応温度は、−２０℃〜５０℃、好適には−１０℃〜室温
である。反応時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶
媒の種類によって異なるが、通常０．１時間〜２４時間
である。３，６−ジクロロピリダジン及び塩基の使用量
は、一般式〔II〕の化合物の使用量に対して、それぞれ
等モル以上、好ましくは１〜５倍モルである。
存在下、３，６−ジクロロピリダジンと反応させること
により、化合物〔Ｉ−Ａ〕を製造することができる。前
記溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド類が好適に使用できる。前記塩基と
しては、通常の反応において塩基として使用されるもの
であれば特に限定は無いが、好適にはナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水素化ナトリウム等を挙げることができる。反
応温度は、−２０℃〜５０℃、好適には−１０℃〜室温
である。反応時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶
媒の種類によって異なるが、通常０．１時間〜２４時間
である。３，６−ジクロロピリダジン及び塩基の使用量
は、一般式〔II〕の化合物の使用量に対して、それぞれ
等モル以上、好ましくは１〜５倍モルである。
【００１０】〔Ｂ法〕 一般式〔Ｉ〕でＲ3 が４−（置
換フェニル）ピペラジン−１−イル基である本発明化合
物〔Ｉ−Ｂ〕の製造法
換フェニル）ピペラジン−１−イル基である本発明化合
物〔Ｉ−Ｂ〕の製造法
【化４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記と同じ。Ｒ4 はハロゲ
ン原子を示す。〕
ン原子を示す。〕
【００１１】化合物〔Ｉ−Ａ〕を、溶媒中、塩基及び添
加剤の存在下、１−（置換フェニル）ピペラジンと反応
させることにより、化合物〔Ｉ−Ｂ〕を製造することが
できる。前記溶媒としては、アセトニトリルのようなニ
トリル類あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類が好適に使
用できる。前記塩基としては、通常の反応において塩基
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることがで
きる。前記添加剤としては、反応を促進させるものであ
れば特に限定はないが、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等が好適に使用できる。反応温度は、室温〜１５０
℃、好適には５０℃〜１１０℃である。反応時間は、反
応温度、原料化合物あるいは溶媒の種類によって異なる
が、通常１時間〜１５０時間である。１−（置換フェニ
ル）ピペラジン、塩基及び添加物の使用量は、化合物
〔Ｉ−Ａ〕の使用量に対して、それぞれ等モル以上、好
ましくは１〜５倍モルである。
加剤の存在下、１−（置換フェニル）ピペラジンと反応
させることにより、化合物〔Ｉ−Ｂ〕を製造することが
できる。前記溶媒としては、アセトニトリルのようなニ
トリル類あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類が好適に使
用できる。前記塩基としては、通常の反応において塩基
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることがで
きる。前記添加剤としては、反応を促進させるものであ
れば特に限定はないが、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等が好適に使用できる。反応温度は、室温〜１５０
℃、好適には５０℃〜１１０℃である。反応時間は、反
応温度、原料化合物あるいは溶媒の種類によって異なる
が、通常１時間〜１５０時間である。１−（置換フェニ
ル）ピペラジン、塩基及び添加物の使用量は、化合物
〔Ｉ−Ａ〕の使用量に対して、それぞれ等モル以上、好
ましくは１〜５倍モルである。
【００１２】〔Ｃ法〕 一般式〔Ｉ〕でＲ3 が１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基である本発明化
合物〔Ｉ−Ｃ〕の製造法
１，２，４−トリアゾール−１−イル基である本発明化
合物〔Ｉ−Ｃ〕の製造法
【化５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記と同じ。〕
【００１３】化合物〔Ｉ−Ａ〕と１，２，４−トリアゾ
ールとを、前記Ｂ法と同様にして、反応させることによ
り化合物〔Ｉ−Ｃ〕を得ることができる。
ールとを、前記Ｂ法と同様にして、反応させることによ
り化合物〔Ｉ−Ｃ〕を得ることができる。
【００１４】また、化合物〔Ｉ−Ｃ〕は、一般式〔II〕
の化合物と３−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ピリダジン〔J.Med.Chem.,24,59
(1981)とを、前記Ａ法と同様にして、反応させることに
より得ることができる。
の化合物と３−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ピリダジン〔J.Med.Chem.,24,59
(1981)とを、前記Ａ法と同様にして、反応させることに
より得ることができる。
【００１５】次に、前記Ａ法で用いた原料化合物の製造
方法について記載する。
方法について記載する。
【００１６】前記一般式〔II〕において、Ｒ1 、Ｒ2 が
共に水素原子、ｎが０である化合物は、特開昭５８−１
８５５７１号公報に記載の方法によりラセミ体として、
また、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基、ｎが０である
化合物は、特開平２−１９１２６２号公報に記載の方法
により光学活性体として得られる。なお、一般式〔II〕
においてＲ1 、Ｒ2 が共にメチル基、ｎが０である化合
物は、既知（ＥＰ０４２１２１０Ａ１）の化合物であ
る。
共に水素原子、ｎが０である化合物は、特開昭５８−１
８５５７１号公報に記載の方法によりラセミ体として、
また、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基、ｎが０である
化合物は、特開平２−１９１２６２号公報に記載の方法
により光学活性体として得られる。なお、一般式〔II〕
においてＲ1 、Ｒ2 が共にメチル基、ｎが０である化合
物は、既知（ＥＰ０４２１２１０Ａ１）の化合物であ
る。
【００１７】一般式〔II〕におて、Ｒ1 、Ｒ2 が共にメ
チル基、ｎが１である化合物は、次に示す化６の方法に
より製造できる。
チル基、ｎが１である化合物は、次に示す化６の方法に
より製造できる。
【化６】 〔式中、Ｔｓはパラトルエンスルホニル基を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示し、Ｒ5 は４−メトキシベンジル基を
示す。〕
ハロゲン原子を示し、Ｒ5 は４−メトキシベンジル基を
示す。〕
【００１８】化合物〔IV〕は、公知 [Annalen,707 ,1
(1967)]の方法により製造した化合物〔III 〕を、溶媒
中、ハロゲン化アルカリ金属と反応させることにより得
ることができる。前記溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル等が好適に使用でき、ハロゲン化アルカリ金属
としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が好ま
しい。この反応は、通常、室温〜２００℃、好ましくは
５０℃〜１２０℃で１〜２４時間実施すればよい。
(1967)]の方法により製造した化合物〔III 〕を、溶媒
中、ハロゲン化アルカリ金属と反応させることにより得
ることができる。前記溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル等が好適に使用でき、ハロゲン化アルカリ金属
としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が好ま
しい。この反応は、通常、室温〜２００℃、好ましくは
５０℃〜１２０℃で１〜２４時間実施すればよい。
【００１９】化合物〔Ｖ〕は、化合物〔IV〕と４−メト
キシ−α−トルエンチオールとを、前記Ａ法と同様にし
て、反応させることにより得ることができる。
キシ−α−トルエンチオールとを、前記Ａ法と同様にし
て、反応させることにより得ることができる。
【００２０】化合物〔VI〕は、化合物〔Ｖ〕とジメチル
オキソスルホニウムメチリドとを、公知 [J.Amer.Chem.
Soc.,87 ,1353 (1965)] の方法に従って、反応させるこ
とにより得ることができる。
オキソスルホニウムメチリドとを、公知 [J.Amer.Chem.
Soc.,87 ,1353 (1965)] の方法に従って、反応させるこ
とにより得ることができる。
【００２１】化合物〔VII 〕は、化合物〔VI〕を、溶媒
中、塩基の存在下、１，２，４−トリアゾール又はその
アルカリ金属塩と反応させることにより得ることができ
る。前記溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等
が好適に使用できる。１，２，４−トリアゾール又はそ
のアルカリ金属塩の使用量は、化合物〔VI〕の使用量に
対して１〜１０倍モルである。この反応は、通常、０〜
２００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で１〜２４時間実
施すればよい。
中、塩基の存在下、１，２，４−トリアゾール又はその
アルカリ金属塩と反応させることにより得ることができ
る。前記溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等
が好適に使用できる。１，２，４−トリアゾール又はそ
のアルカリ金属塩の使用量は、化合物〔VI〕の使用量に
対して１〜１０倍モルである。この反応は、通常、０〜
２００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で１〜２４時間実
施すればよい。
【００２２】化合物〔VIII〕は、化合物〔VII 〕を、１
当量以上のアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸単独
又はトリフルオロメタンスルホン酸と共に反応させるこ
とにより得ることができる。この反応は、通常、−２０
℃〜８０℃、好ましくは室温〜７０℃で、０．１〜３時
間実施すればよい。
当量以上のアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸単独
又はトリフルオロメタンスルホン酸と共に反応させるこ
とにより得ることができる。この反応は、通常、−２０
℃〜８０℃、好ましくは室温〜７０℃で、０．１〜３時
間実施すればよい。
【００２３】一般式〔II〕において、Ｒ1 、Ｒ2 が共に
メチル基、ｎが０又は１である化合物は、次の方法によ
り製造し、一般的な方法で光学分割することにより光学
異性体として得ることができる。
メチル基、ｎが０又は１である化合物は、次の方法によ
り製造し、一般的な方法で光学分割することにより光学
異性体として得ることができる。
【００２４】
【化７】 〔式中、Ｒ5 は前記と同じであり、ｎは０又は１を示
す。〕
す。〕
【００２５】化合物〔IX〕は、前記化合物〔VI〕の製造
法と同様にして製造できる。
法と同様にして製造できる。
【００２６】化合物〔Ｘ〕は、化合物〔IX〕を、溶媒
中、相間移動触媒の存在下、１当量以上の酢酸アルカリ
金属塩と反応させることにより得ることができる。前記
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドあるいはアセトニトリルと水と
の混合溶媒等が好適に使用できる。相間移動触媒として
は、１８−クラウン−６，１５−クラウン−５のような
環状ポリエーテル類又はテトラメチルエチレンジアミン
のようなアミン類を挙げることができる。この反応は、
通常、６０℃〜２００℃、好ましくは９０℃〜１５０℃
で１〜２４時間実施すればよい。
中、相間移動触媒の存在下、１当量以上の酢酸アルカリ
金属塩と反応させることにより得ることができる。前記
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドあるいはアセトニトリルと水と
の混合溶媒等が好適に使用できる。相間移動触媒として
は、１８−クラウン−６，１５−クラウン−５のような
環状ポリエーテル類又はテトラメチルエチレンジアミン
のようなアミン類を挙げることができる。この反応は、
通常、６０℃〜２００℃、好ましくは９０℃〜１５０℃
で１〜２４時間実施すればよい。
【００２７】化合物〔XI〕は、化合物〔Ｘ〕を、溶媒
中、添加剤及び脱水縮合剤の存在下、１当量以上の光学
活性なカルボン酸と反応させることにより得ることがで
きる。化合物〔XI〕は、ジアステレオマーの混合物であ
り、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで容
易に光学分割できる。前記溶媒としては、メチレンクロ
リド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等が好適に使用できる。添加剤としては、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。脱水
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを挙げることができる。光学活性なカルボン酸とし
ては特に限定はないが、好適には（Ｓ）−（＋）−２−
フェニルプロピオン酸を挙げることができる。この反応
は、通常、−７８℃〜室温で、０．１〜１２時間実施す
ればよい。
中、添加剤及び脱水縮合剤の存在下、１当量以上の光学
活性なカルボン酸と反応させることにより得ることがで
きる。化合物〔XI〕は、ジアステレオマーの混合物であ
り、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで容
易に光学分割できる。前記溶媒としては、メチレンクロ
リド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等が好適に使用できる。添加剤としては、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。脱水
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを挙げることができる。光学活性なカルボン酸とし
ては特に限定はないが、好適には（Ｓ）−（＋）−２−
フェニルプロピオン酸を挙げることができる。この反応
は、通常、−７８℃〜室温で、０．１〜１２時間実施す
ればよい。
【００２８】以降の反応には、化合物〔XI〕を光学分割
した化合物を別々に用い、最終的に光学活性体が得られ
るが、各反応条件が同じであることから区別しないで記
載する。
した化合物を別々に用い、最終的に光学活性体が得られ
るが、各反応条件が同じであることから区別しないで記
載する。
【００２９】化合物〔XII 〕は、化合物〔XI〕を常法に
従って加水分解することにより得られる。
従って加水分解することにより得られる。
【００３０】化合物〔XIII〕は、ピリジン中、化合物
〔XII 〕をメタンスルホニルクロライドと反応させ、次
いで常法に従ってアルカリ処理することにより得られ
る。
〔XII 〕をメタンスルホニルクロライドと反応させ、次
いで常法に従ってアルカリ処理することにより得られ
る。
【００３１】前記の通り光学活性体として得られた化合
物〔XIII〕は、更に前記化６の第４工程以降の工程と同
様にして、一般式〔II〕に含まれる光学活性な原料化合
物が得られる。
物〔XIII〕は、更に前記化６の第４工程以降の工程と同
様にして、一般式〔II〕に含まれる光学活性な原料化合
物が得られる。
【００３２】本発明化合物は、抗真菌作用のほか、ステ
ロイド代謝酵素の中でアロマターゼのみを選択的に阻害
する作用を有する。アロマターゼは男性ホルモンから女
性ホルモンへの芳香族化を司る酵素であり、これを阻害
することによってホルモン依存性の乳癌を治療すること
ができる。
ロイド代謝酵素の中でアロマターゼのみを選択的に阻害
する作用を有する。アロマターゼは男性ホルモンから女
性ホルモンへの芳香族化を司る酵素であり、これを阻害
することによってホルモン依存性の乳癌を治療すること
ができる。
【００３３】本発明化合物を医薬製剤として用いる場
合、医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤
助剤を適宜混合し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経
口で投与することができる。また、本発明化合物の投与
量及び投与回数は、病気の種類、患者の年令、体重等に
応じて適宜選択することができる。例えば、本発明化合
物を抗真菌薬として経口投与する場合は、成人に対し１
日に５０〜１０００mgを１回〜数回に分けて投与すれば
よい。また、本発明化合物を乳癌治療薬として経口投与
する場合は、成人に対し１日に１〜３００mgを１回〜数
回に分けて投与すればよい。
合、医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤
助剤を適宜混合し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経
口で投与することができる。また、本発明化合物の投与
量及び投与回数は、病気の種類、患者の年令、体重等に
応じて適宜選択することができる。例えば、本発明化合
物を抗真菌薬として経口投与する場合は、成人に対し１
日に５０〜１０００mgを１回〜数回に分けて投与すれば
よい。また、本発明化合物を乳癌治療薬として経口投与
する場合は、成人に対し１日に１〜３００mgを１回〜数
回に分けて投与すればよい。
【００３４】
〔実施例１〕（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３，３−ジメチル−４−メルカプト−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール 2.1ｇ（6.7mmol)をテトラヒドロフラン 15 mlに
溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.362ｇ
（6.7mmol)を含むメタノール溶液 1.3ｇを滴下した。5
分後、この反応液を取り出し、３，６−ジクロロピリダ
ジン 1.2ｇ (7.9 mmol)をテトラヒドロフラン 15 mlに
溶かした溶液に、氷冷撹拌しながら滴下した。室温に戻
して３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた
残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出した。溶媒を減圧留去し、
（−）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルチオ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメ
チル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 2.3ｇ (81％）を油状物として
得た。
ル）−３，３−ジメチル−４−メルカプト−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール 2.1ｇ（6.7mmol)をテトラヒドロフラン 15 mlに
溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.362ｇ
（6.7mmol)を含むメタノール溶液 1.3ｇを滴下した。5
分後、この反応液を取り出し、３，６−ジクロロピリダ
ジン 1.2ｇ (7.9 mmol)をテトラヒドロフラン 15 mlに
溶かした溶液に、氷冷撹拌しながら滴下した。室温に戻
して３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた
残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出した。溶媒を減圧留去し、
（−）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルチオ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメ
チル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 2.3ｇ (81％）を油状物として
得た。
【００３５】 比旋光度 (25℃,D線）：−19.8°(c=1.05,MeOH) ＩＲ（film) νmax cm-1：3424，1618 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.10 (3H,d,J=1.5Hz), 1.20 (3H,d,
J=1.7Hz), 3.62 (1H,d,J=13.5Hz), 3.69 (1H,d,J=13.5H
z), 4.59 (1H,dd,J=1.9, 13.6Hz), 5.36 (1H,dd,J=3.0,
13.9Hz), 5.35〜5.50 (1H,bs), 6.59〜6.75 (1H,m),
6.76 〜6.90 (1H,m), 7.24 (1H,d,J=9.0Hz), 7.29 (1H,
d,J=9.0Hz), 7.63 〜7.75 (1H,m), 7.74(1H,s), 8.11
(1H,d,J=2.4Hz).
J=1.7Hz), 3.62 (1H,d,J=13.5Hz), 3.69 (1H,d,J=13.5H
z), 4.59 (1H,dd,J=1.9, 13.6Hz), 5.36 (1H,dd,J=3.0,
13.9Hz), 5.35〜5.50 (1H,bs), 6.59〜6.75 (1H,m),
6.76 〜6.90 (1H,m), 7.24 (1H,d,J=9.0Hz), 7.29 (1H,
d,J=9.0Hz), 7.63 〜7.75 (1H,m), 7.74(1H,s), 8.11
(1H,d,J=2.4Hz).
【００３６】〔実施例２〕（＋）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メルカプト
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール 2.1ｇ（6.7mmol)と３，６−ジクロ
ロピリダジン 1.2ｇ (7.9 mmol) とを実施例１と同様に
反応させ、処理して（＋）−４−（６−クロロピリダジ
ン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 2.5ｇ (88
％）を油状物として得た。
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メルカプト
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール 2.1ｇ（6.7mmol)と３，６−ジクロ
ロピリダジン 1.2ｇ (7.9 mmol) とを実施例１と同様に
反応させ、処理して（＋）−４−（６−クロロピリダジ
ン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 2.5ｇ (88
％）を油状物として得た。
【００３７】 比旋光度 (25℃,D線）：＋19.7°(c=0.97,MeOH) ＩＲ（film) νmax cm-1：実施例１の目的化合物のもの
と一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例１の目的化合物のものと一致
した。
と一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例１の目的化合物のものと一致
した。
【００３８】〔実施例３〕（−）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 2.0ｇ（6.7mmol)をテトラヒドロフラン 5
ml に溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.3
94ｇ（7.3mmol)を含むメタノール溶液 1.4ｇを滴下し
た。5 分間後、この反応液を取り出し、３，６−ジクロ
ロピリダジン 3.0ｇ (20 mmol)をテトラヒドロフラン 5
ml に溶かした溶液に、氷冷撹拌しながら滴下した。室
温に戻して12時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得
られた残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノール（100:1)の混合溶媒
で溶出した。溶媒を減圧留去し、（＋）−３−（６−ク
ロロピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.4
ｇ (51％）を油状物として得た。
ルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 2.0ｇ（6.7mmol)をテトラヒドロフラン 5
ml に溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.3
94ｇ（7.3mmol)を含むメタノール溶液 1.4ｇを滴下し
た。5 分間後、この反応液を取り出し、３，６−ジクロ
ロピリダジン 3.0ｇ (20 mmol)をテトラヒドロフラン 5
ml に溶かした溶液に、氷冷撹拌しながら滴下した。室
温に戻して12時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得
られた残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノール（100:1)の混合溶媒
で溶出した。溶媒を減圧留去し、（＋）−３−（６−ク
ロロピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.4
ｇ (51％）を油状物として得た。
【００３９】 比旋光度 (25℃,D線）：＋90.3°(c=0.98,MeOH) ＩＲ（film) νmax cm-1：3416，1618 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.56 (3H,s), 1.61 (3H,d,J=3.1H
z), 4.84 (1H,dd,J=1.8,14.0Hz), 5.40 (1H,d,J=13.9H
z), 6.65〜6.85 (2H,m), 7.43 (1H,d,J=9.0Hz),7.51 (1
H,d,J=9.0Hz), 7.65 〜7.80 (1H,m), 7.78 (1H,s), 7.8
5〜8.05 (1H,bs), 8.37 (1H,s).
z), 4.84 (1H,dd,J=1.8,14.0Hz), 5.40 (1H,d,J=13.9H
z), 6.65〜6.85 (2H,m), 7.43 (1H,d,J=9.0Hz),7.51 (1
H,d,J=9.0Hz), 7.65 〜7.80 (1H,m), 7.78 (1H,s), 7.8
5〜8.05 (1H,bs), 8.37 (1H,s).
【００４０】〔実施例４〕（＋）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 2.0ｇ（6.7mmol)と３，６−ジクロロピリ
ダジン 3.0ｇ (20 mmol)とを実施例３と同様に反応さ
せ、処理して（−）−３−（６−クロロピリダジン−３
−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール 1.6ｇ (58％）を油状物
として得た。
ルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 2.0ｇ（6.7mmol)と３，６−ジクロロピリ
ダジン 3.0ｇ (20 mmol)とを実施例３と同様に反応さ
せ、処理して（−）−３−（６−クロロピリダジン−３
−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール 1.6ｇ (58％）を油状物
として得た。
【００４１】 比旋光度 (25℃,D線）：−90.3°(c=0.98,MeOH) ＩＲ（film) νmax cm-1：実施例３の目的化合物のもの
と一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例３の目的化合物のものと一致
した。
と一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例３の目的化合物のものと一致
した。
【００４２】〔実施例５〕（2R,3R)−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 1.0ｇ(3.5mmol) をテトラヒドロフラン 10 mlに溶
かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.194ｇ (3.
6mmol)を含むメタノール溶液 0.7ｇを滴下した。５分間
撹拌した後、反応液を取り出し、氷冷撹拌下、３，６−
ジクロロピリダジン 1.6ｇ(11mmol)をテトラヒドロフラ
ン 10 mlに溶かした溶液に滴下した。室温に戻して４時
間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物にジ
クロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を分取した。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：１）の混
合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムと
イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、（2R,3
R)−3 −（６−クロロピリダシン−３−イルチオ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
1.2ｇ (86％) を無色結晶として得た。
フルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 1.0ｇ(3.5mmol) をテトラヒドロフラン 10 mlに溶
かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.194ｇ (3.
6mmol)を含むメタノール溶液 0.7ｇを滴下した。５分間
撹拌した後、反応液を取り出し、氷冷撹拌下、３，６−
ジクロロピリダジン 1.6ｇ(11mmol)をテトラヒドロフラ
ン 10 mlに溶かした溶液に滴下した。室温に戻して４時
間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物にジ
クロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を分取した。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：１）の混
合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムと
イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、（2R,3
R)−3 −（６−クロロピリダシン−３−イルチオ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
1.2ｇ (86％) を無色結晶として得た。
【００４３】融点：７３〜７５℃ 比旋光度 (25℃,D線）：− 129.0°(c=1.00,CHCl3) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3424，1622 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.29 (3H,d,J=7.1Hz), 4.84 (1H,q,
J=7.1Hz), 4.86 (1H,d,J=14.0Hz), 5.13 (1H,d,J=14.0H
z), 5.75〜6.25 (1H,br), 6.70〜6.90 (2H,m),7.36 (1
H,d,J=9.0Hz), 7.43 (1H,d,J=9.0Hz), 7.35 〜7.50 (1
H,m), 7.80 (1H,s), 8.14 (1H,s).
J=7.1Hz), 4.86 (1H,d,J=14.0Hz), 5.13 (1H,d,J=14.0H
z), 5.75〜6.25 (1H,br), 6.70〜6.90 (2H,m),7.36 (1
H,d,J=9.0Hz), 7.43 (1H,d,J=9.0Hz), 7.35 〜7.50 (1
H,m), 7.80 (1H,s), 8.14 (1H,s).
【００４４】〔実施例６〕（±）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オー
ル 0.41 ｇ(1.5mmol) をテトラヒドロフラン 4 ml に溶
かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド0.087ｇ (1.6
mmol)を含むメタノール溶液 0.31 ｇを滴下した。５分
間撹拌した後、反応液を取り出し、氷冷撹拌下、３，６
−ジクロロピリダジン 0.67g (4.5mmol)をテトラヒドロ
フラン 4 ml に溶かした溶液に滴下した。室温に戻して
1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留
物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を分取
した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：
１）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。残留物
をジエチルエーテルから再結晶し、（±）−３−（６−
クロロピリダシン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール 0.46g (80
％) を無色結晶として得た。
ルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オー
ル 0.41 ｇ(1.5mmol) をテトラヒドロフラン 4 ml に溶
かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド0.087ｇ (1.6
mmol)を含むメタノール溶液 0.31 ｇを滴下した。５分
間撹拌した後、反応液を取り出し、氷冷撹拌下、３，６
−ジクロロピリダジン 0.67g (4.5mmol)をテトラヒドロ
フラン 4 ml に溶かした溶液に滴下した。室温に戻して
1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留
物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を分取
した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：
１）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。残留物
をジエチルエーテルから再結晶し、（±）−３−（６−
クロロピリダシン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール 0.46g (80
％) を無色結晶として得た。
【００４５】融点：１４３〜１４５℃ ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3140，1620 ＮＭＲ（CDCl3)δ： 3.74 (1H,d,J=15.3Hz), 3.90 (1H,
dd,J=1.5Hz,15.2Hz),4.63 (1H,d,J=13.9Hz), 4.73 (1H,
d,J=13.9Hz), 6.50〜7.05 (1H,br), 6.79〜6.95 (2H,
m), 7.30 (1H,d,J=9.1Hz), 7.35 (1H,d,J=9.0Hz), 7.57
〜7.67 (1H,m),7.85 (1H,s), 8.28 (1H,s).
dd,J=1.5Hz,15.2Hz),4.63 (1H,d,J=13.9Hz), 4.73 (1H,
d,J=13.9Hz), 6.50〜7.05 (1H,br), 6.79〜6.95 (2H,
m), 7.30 (1H,d,J=9.1Hz), 7.35 (1H,d,J=9.0Hz), 7.57
〜7.67 (1H,m),7.85 (1H,s), 8.28 (1H,s).
【００４６】〔実施例７〕（−）−４−（６−クロロピ
リダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 3.9
ｇ（9.2mmol)、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン 3.3ｇ(18.3 mmol) 、炭酸カリウム 2.5ｇ(18.3 mmo
l) 、ヨウ化ナトリウム 5.5ｇ(36.7 mmol) 及びアセト
ニトリル 39ml の混合物を 72 時間加熱還流した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタ
ンと飽和食塩水を加え、有機層を分取して10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノール (100:1)の
混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（−）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−
４−（６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ピリダジン−３−イルチオ）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール 4.7ｇ (90％) を淡黄色結晶として得た。
リダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 3.9
ｇ（9.2mmol)、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン 3.3ｇ(18.3 mmol) 、炭酸カリウム 2.5ｇ(18.3 mmo
l) 、ヨウ化ナトリウム 5.5ｇ(36.7 mmol) 及びアセト
ニトリル 39ml の混合物を 72 時間加熱還流した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタ
ンと飽和食塩水を加え、有機層を分取して10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノール (100:1)の
混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（−）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−
４−（６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ピリダジン−３−イルチオ）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール 4.7ｇ (90％) を淡黄色結晶として得た。
【００４７】融点：８０〜８１℃ 比旋光度 (25℃,D線）：−16.7°(c=1.03,MeOH) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3416，1618 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.10 (3H,s), 1.19 (3H,d,J=1.9H
z), 3.20〜3.35 (4H,m),3.58 (1H,d,J=13.3Hz), 3.65
(1H,d,J=13.4Hz), 3.75 〜3.90 (4H,m) 4.60 (1H,dd,J=
1.8, 13.8Hz), 5.36 (1H,dd,J=2.9, 13.7Hz), 5.41 (1
H,s), 6.57 〜6.68(1H,m), 6.75 〜6.83 (1H,m), 6.91
(1H,d,J=9.5Hz), 6.95〜7.10 (4H,m), 7.18 (1H,d,J=9.
5Hz), 7.60〜7.80 (1H,m), 7.72 (1H,s), 8.09 (1H,d,J
=2.3Hz).
z), 3.20〜3.35 (4H,m),3.58 (1H,d,J=13.3Hz), 3.65
(1H,d,J=13.4Hz), 3.75 〜3.90 (4H,m) 4.60 (1H,dd,J=
1.8, 13.8Hz), 5.36 (1H,dd,J=2.9, 13.7Hz), 5.41 (1
H,s), 6.57 〜6.68(1H,m), 6.75 〜6.83 (1H,m), 6.91
(1H,d,J=9.5Hz), 6.95〜7.10 (4H,m), 7.18 (1H,d,J=9.
5Hz), 7.60〜7.80 (1H,m), 7.72 (1H,s), 8.09 (1H,d,J
=2.3Hz).
【００４８】〔実施例８〕（＋）−４−（６−クロロピ
リダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 3.9
ｇ（9.2mmol)と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン 3.3ｇ(18.3 mmol) とを実施例７と同様に反応させ、
処理して（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，３−ジメチル−４−（６−（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イ
ルチオ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール4.5ｇ (86％) を淡黄色結
晶として得た。
リダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 3.9
ｇ（9.2mmol)と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン 3.3ｇ(18.3 mmol) とを実施例７と同様に反応させ、
処理して（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，３−ジメチル−４−（６−（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イ
ルチオ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール4.5ｇ (86％) を淡黄色結
晶として得た。
【００４９】融点：７８〜８０℃ 比旋光度 (25℃,D線）：＋16.2°(c=1.02,MeOH) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：実施例７の目的化合物のもの
と一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例７の目的化合物のものと一致
した。
と一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例７の目的化合物のものと一致
した。
【００５０】〔実施例９〕（＋）−３−（６−クロロピ
リダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.1ｇ（2.
7mmol)、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン 1.0
ｇ(5.5 mmol)、炭酸カリウム 0.76 ｇ(5.5 mmol)、ヨウ
化ナトリウム 0.82 ｇ(5.5 mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド 8 ml の混合物を 72時間加熱した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタ
ンと飽和食塩水を加え、有機層を分取して10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノール (100:1)の
混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリ
ダジン−３−イルチオ）−３−メチル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 0.9ｇ (61％) を淡黄色結晶として得た。
リダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.1ｇ（2.
7mmol)、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン 1.0
ｇ(5.5 mmol)、炭酸カリウム 0.76 ｇ(5.5 mmol)、ヨウ
化ナトリウム 0.82 ｇ(5.5 mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド 8 ml の混合物を 72時間加熱した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタ
ンと飽和食塩水を加え、有機層を分取して10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノール (100:1)の
混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリ
ダジン−３−イルチオ）−３−メチル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 0.9ｇ (61％) を淡黄色結晶として得た。
【００５１】融点：１２２〜１２４℃ 比旋光度 (25℃,D線）：＋ 142.5°(c=1.03,MeOH) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：1578，1514 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.44 (3H,s), 1.54 (3H,d,J=2.9H
z), 3.25〜3.35 (4H,m),3.80 〜4.00 (4H,m) 4.93 (1H,
d,J=13.1Hz), 5.37 (1H,d,J=14.0Hz), 6.63〜6.82 (2H,
m), 6.98 (1H,d,J=9.6Hz), 6.95〜7.15 (5H,m), 7.36
(1H,d,J=9.5Hz),7.70〜7.85 (1H,m), 7.74 (1H,s), 8.3
7 (1H,s).
z), 3.25〜3.35 (4H,m),3.80 〜4.00 (4H,m) 4.93 (1H,
d,J=13.1Hz), 5.37 (1H,d,J=14.0Hz), 6.63〜6.82 (2H,
m), 6.98 (1H,d,J=9.6Hz), 6.95〜7.15 (5H,m), 7.36
(1H,d,J=9.5Hz),7.70〜7.85 (1H,m), 7.74 (1H,s), 8.3
7 (1H,s).
【００５２】〔実施例１０〕（2R,3R)−３−（６−クロ
ロピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 0.8ｇ(2.0mmol) 、
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン 1.8ｇ(10mmo
l)、ヨウ化ナトリウム 1.5ｇ(10mmol)、炭酸カリウム
0.68g (4.9mmol)及びアセトニトリル 40 mlの混合物を
７時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有機
層を分取した。分取した有機層を10％亜硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノール(100：１）の混合溶
媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（2R,3R)−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリ
ダジン−３−イルチオ）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.0ｇ(92
％) を淡黄色結晶として得た。
ロピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 0.8ｇ(2.0mmol) 、
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン 1.8ｇ(10mmo
l)、ヨウ化ナトリウム 1.5ｇ(10mmol)、炭酸カリウム
0.68g (4.9mmol)及びアセトニトリル 40 mlの混合物を
７時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、有機
層を分取した。分取した有機層を10％亜硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノール(100：１）の混合溶
媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（2R,3R)−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリ
ダジン−３−イルチオ）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.0ｇ(92
％) を淡黄色結晶として得た。
【００５３】融点：８８〜９０℃ 比旋光度 (25℃,D線）：＋41.7°(c=1.01,CHCl3) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：1592，1514 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.26 (3H,d,J=7.0Hz), 3.25 〜3.35
(4H,m), 3.80 〜3.95(4H,m), 4.32 (1H,q,J=7.1Hz)，
4.89 (1H,d,J=14.1Hz), 5.04 (1H,d,J=15.3Hz), 6.68〜
6.85 (2H,m), 6.99 (1H,d,J=9.6Hz), 7.00〜7.10 (5H,
m), 7.33 (1H,d,J=9.5Hz), 7.48〜7.60 (1H,m), 7.68
(1H,s), 8.11 (1H,s).
(4H,m), 3.80 〜3.95(4H,m), 4.32 (1H,q,J=7.1Hz)，
4.89 (1H,d,J=14.1Hz), 5.04 (1H,d,J=15.3Hz), 6.68〜
6.85 (2H,m), 6.99 (1H,d,J=9.6Hz), 7.00〜7.10 (5H,
m), 7.33 (1H,d,J=9.5Hz), 7.48〜7.60 (1H,m), 7.68
(1H,s), 8.11 (1H,s).
【００５４】〔実施例１１〕（±）−３−（６−クロロ
ピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オール 0.84 ｇ(2.2mmol)
、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン2.0ｇ (11
mmol) 、炭酸カリウム 0.73 ｇ(5.3mmol) 、ヨウ化ナト
リウム 1.7ｇ(11mmol)及びアセトニトリル 40 mlの混合
物を７日間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して
得られた残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、
有機層を分取した。この有機層を10％亜硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノール (100:１）の混合溶
媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジ
エチルエーテルから再結晶し、（±）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−
イルチオ）−１−（Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパン−２−オール 0.7ｇ (61％) を無色結
晶として得た。
ピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オール 0.84 ｇ(2.2mmol)
、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン2.0ｇ (11
mmol) 、炭酸カリウム 0.73 ｇ(5.3mmol) 、ヨウ化ナト
リウム 1.7ｇ(11mmol)及びアセトニトリル 40 mlの混合
物を７日間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して
得られた残留物にジクロロメタンと飽和食塩水を加え、
有機層を分取した。この有機層を10％亜硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノール (100:１）の混合溶
媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジ
エチルエーテルから再結晶し、（±）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（６−（４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−
イルチオ）−１−（Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパン−２−オール 0.7ｇ (61％) を無色結
晶として得た。
【００５５】融点：１７７〜１７９℃ ＩＲ（nujol)νmax cm-1：1620, 1512，1232 ＮＭＲ（CDCl3)δ：3.15〜3.30 (4H,m), 3.56 (1H,d,J=
15.2Hz), 3.70 〜3.85(4H,m), 3.83 (1H,dd,J=1.7, 15.
2Hz), 4.60 (1H,d,J=13.8Hz), 4.72 (1H,d,J=13.9Hz),
6.75〜7.50 (7H,m), 7.17 (1H,d,J=9.6Hz), 7.60〜7.77
(1H,m), 7.79 (1H,s), 8.00〜8.30 (1H,bs), 8.29 (1
H,s).
15.2Hz), 3.70 〜3.85(4H,m), 3.83 (1H,dd,J=1.7, 15.
2Hz), 4.60 (1H,d,J=13.8Hz), 4.72 (1H,d,J=13.9Hz),
6.75〜7.50 (7H,m), 7.17 (1H,d,J=9.6Hz), 7.60〜7.77
(1H,m), 7.79 (1H,s), 8.00〜8.30 (1H,bs), 8.29 (1
H,s).
【００５６】〔実施例１２〕（−）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メルカプ
ト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 1.0ｇ（3.2mmol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド 10 mlに溶かし、氷冷撹拌下、ナト
リウムメトキシド 0.194ｇ(3.6 mmol)を含むメタノール
溶液 0.7ｇを滴下した。10分間後、３−クロロ−６−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダ
ジン 0.9ｇ (5.0mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶かした溶液を滴下した。室温に戻して２時間撹
拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジク
ロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノール (100:1)の混合溶媒で溶出して溶媒を減
圧留去した。得られた残留物をクロロホルムとイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、（−）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オール
1.2ｇ (82％) を無色結晶として得た。
フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メルカプ
ト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 1.0ｇ（3.2mmol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド 10 mlに溶かし、氷冷撹拌下、ナト
リウムメトキシド 0.194ｇ(3.6 mmol)を含むメタノール
溶液 0.7ｇを滴下した。10分間後、３−クロロ−６−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダ
ジン 0.9ｇ (5.0mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶かした溶液を滴下した。室温に戻して２時間撹
拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジク
ロロメタンと飽和食塩水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノール (100:1)の混合溶媒で溶出して溶媒を減
圧留去した。得られた残留物をクロロホルムとイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、（−）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オール
1.2ｇ (82％) を無色結晶として得た。
【００５７】融点：９５〜９８℃ 比旋光度 (25℃,D線）：−15.1°(c=1.00,MeOH) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3444，1618 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.14 (3H,d,J=1.7Hz), 1.25 (3H,d,
J=1.5Hz), 3.65 (1H,d,J=13.3Hz), 3.74 (1H,d,J=13.3H
z), 4.64 (1H,dd,J=1.8, 13.7Hz), 5.25〜5.65(1H,br),
5.38 (1H,dd,J=2.6, 13.7Hz), 6.61〜6.72 (1H,m), 6.
78 〜6.86 (1H,m), 7.54 (1H,d,J=9.2Hz), 7.65〜7.80
(1H,m), 7.78 (1H,s), 7.91 (1H,d,J=9.2Hz), 8.16 (1
H,s), 8.27 (1H,d,J=2.0Hz), 9.32 (1H,S).
J=1.5Hz), 3.65 (1H,d,J=13.3Hz), 3.74 (1H,d,J=13.3H
z), 4.64 (1H,dd,J=1.8, 13.7Hz), 5.25〜5.65(1H,br),
5.38 (1H,dd,J=2.6, 13.7Hz), 6.61〜6.72 (1H,m), 6.
78 〜6.86 (1H,m), 7.54 (1H,d,J=9.2Hz), 7.65〜7.80
(1H,m), 7.78 (1H,s), 7.91 (1H,d,J=9.2Hz), 8.16 (1
H,s), 8.27 (1H,d,J=2.0Hz), 9.32 (1H,S).
【００５８】〔実施例１３〕（＋）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メルカプ
ト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 1.0ｇ（3.2mmol)と３−クロロ
−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ピリダジン 0.9ｇ (5.0mmol)とを実施例１２と同様に反
応させ、処理して（＋）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−４−（６−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン−３−イ
ルチオ）ブタン−２−オール 0.8ｇ (55％) を無色結晶
として得た。
フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メルカプ
ト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール 1.0ｇ（3.2mmol)と３−クロロ
−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ピリダジン 0.9ｇ (5.0mmol)とを実施例１２と同様に反
応させ、処理して（＋）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−４−（６−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン−３−イ
ルチオ）ブタン−２−オール 0.8ｇ (55％) を無色結晶
として得た。
【００５９】融点：９３〜９６℃ 比旋光度 (25℃,D線）：＋16.2°(c=1.01,MeOH) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：実施例１２の目的化合物のも
のと一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例１２の目的化合物のものと一
致した。
のと一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例１２の目的化合物のものと一
致した。
【００６０】〔実施例１４〕（＋）−３−（６−クロロ
ピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.6ｇ
（3.9mmol)、１，２，４−トリアゾール 1.0ｇ(14.5 mm
ol)、炭酸カリウム 1.0ｇ(7.2 mmol)、ヨウ化ナトリウ
ム 2.2ｇ(14.7mmol) 及びアセトニトリル 20ml の混合
物を 116時間加熱した。放冷後、溶媒を減圧留去して得
られた残留物に飽和食塩水を加え、ジクロメタンで抽出
した。有機層を分取して10％亜硫酸ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノール (100:1)の混合溶媒で溶
出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をイソプロ
ピルエーテルとメタノールの混合溶媒から再結晶し、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−３−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オ
ール 1.2ｇ (70％)を無色結晶として得た。
ピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 1.6ｇ
（3.9mmol)、１，２，４−トリアゾール 1.0ｇ(14.5 mm
ol)、炭酸カリウム 1.0ｇ(7.2 mmol)、ヨウ化ナトリウ
ム 2.2ｇ(14.7mmol) 及びアセトニトリル 20ml の混合
物を 116時間加熱した。放冷後、溶媒を減圧留去して得
られた残留物に飽和食塩水を加え、ジクロメタンで抽出
した。有機層を分取して10％亜硫酸ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノール (100:1)の混合溶媒で溶
出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物をイソプロ
ピルエーテルとメタノールの混合溶媒から再結晶し、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−３−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オ
ール 1.2ｇ (70％)を無色結晶として得た。
【００６１】融点：２２６〜２２７℃ 比旋光度 (25℃,D線）：＋ 134.4°(c=1.05,CHCl3) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：1608，1510 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.59 (3H,s), 1.65 (3H,d,J=2.7H
z), 4.90 (1H,d,J=13.6Hz), 5.42 (1H,d,J=13.7Hz), 6.
67〜6.85 (2H,m), 7.65 〜7.95 (4H,m), 8.08 (1H,d,J=
9.2Hz), 8.19 (1H,m), 8.30 (1H,s), 9.36 (1H,s).
z), 4.90 (1H,d,J=13.6Hz), 5.42 (1H,d,J=13.7Hz), 6.
67〜6.85 (2H,m), 7.65 〜7.95 (4H,m), 8.08 (1H,d,J=
9.2Hz), 8.19 (1H,m), 8.30 (1H,s), 9.36 (1H,s).
【００６２】〔実施例１５〕（−）−３−（６−クロロ
ピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 3.0ｇ
（7.3mmol)、１，２，４−トリアゾール 2.0ｇ(29.0 mm
ol)及びアセトニトリル 1.5mlの混合物を１９時間加熱
還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して得られた残留物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。溶
媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノール (100:1)の混
合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をイソプロピルエーテルとメタノールの混合溶媒から再
結晶し、（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−３−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン
−２−オール 3.0ｇ(93％) を無色結晶として得た。
ピリダジン−３−イルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 3.0ｇ
（7.3mmol)、１，２，４−トリアゾール 2.0ｇ(29.0 mm
ol)及びアセトニトリル 1.5mlの混合物を１９時間加熱
還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して得られた残留物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。溶
媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノール (100:1)の混
合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をイソプロピルエーテルとメタノールの混合溶媒から再
結晶し、（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−３−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン
−２−オール 3.0ｇ(93％) を無色結晶として得た。
【００６３】融点：２２１〜２２４℃ 比旋光度 (25℃,D線）：− 133.9°(c=1.05,CHCl3) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：実施例１４の目的化合物のも
のと一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例１４の目的化合物のものと一
致した。
のと一致した。 ＮＭＲ（CDCl3)δ：実施例１４の目的化合物のものと一
致した。
【００６４】〔実施例１６〕（2R,3R)−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 0.5ｇ(1.8mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
3mlに溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.1
13ｇ(2.1mmol) を含むメタノール溶液 0.4ｇを滴下し
た。１０分間撹拌した後、３−クロロ−６−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン 0.7
ｇ(3.9mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3mlに溶
かした溶液を滴下した。室温に戻して６時間撹拌した
後、水及びジクロロメタンを加え、有機層を分取した。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：１）の混
合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶
し、（2R,3R)−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
３−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オール
0.35g (47％) を無色結晶として得た。
ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 0.5ｇ(1.8mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
3mlに溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド 0.1
13ｇ(2.1mmol) を含むメタノール溶液 0.4ｇを滴下し
た。１０分間撹拌した後、３−クロロ−６−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン 0.7
ｇ(3.9mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3mlに溶
かした溶液を滴下した。室温に戻して６時間撹拌した
後、水及びジクロロメタンを加え、有機層を分取した。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：１）の混
合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶
し、（2R,3R)−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
３−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オール
0.35g (47％) を無色結晶として得た。
【００６５】融点：１７９〜１８０℃ 比旋光度 (25℃,D線）：− 120.6°(c=0.83,CHCl3) ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3092，1506 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.33 (3H,d,J=7.1Hz), 4.87 (1H,q,
J=6.9Hz)，4.94 (1H,d,J=13.8Hz), 5.11 (1H,d,J=14.1H
z), 5.80〜6.30 (1H,br), 6.75〜6.85 (2H,m),7.40 〜
7.53 (1H,m), 7.66 (1H,d,J=9.2Hz), 7.81 (1H,s), 7.9
7 〜8.13 (1H,m), 8.02 (1H,d,J=9.3Hz), 8.18 (1H,s),
9.35 (1H,s).
J=6.9Hz)，4.94 (1H,d,J=13.8Hz), 5.11 (1H,d,J=14.1H
z), 5.80〜6.30 (1H,br), 6.75〜6.85 (2H,m),7.40 〜
7.53 (1H,m), 7.66 (1H,d,J=9.2Hz), 7.81 (1H,s), 7.9
7 〜8.13 (1H,m), 8.02 (1H,d,J=9.3Hz), 8.18 (1H,s),
9.35 (1H,s).
【００６６】〔実施例１７〕（±）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 1.1ｇ(4.0mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド 16 mlに溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド
0.238ｇ(4.4mmol) を含むメタノール溶液 0.85 ｇを滴
下した。１０分間撹拌した後、３−クロロ−６−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン
1.5ｇ(8.3mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 32 m
lに溶かした溶液を滴下した。室温に戻して４時間撹拌
した後、水及びジクロロメタンを加え、有機層を分取し
た。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：１）
の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残
留物をジエチルエーテルから再結晶し、（±）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（６−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン−
３−イルチオ）プロパン−２−オール 0.8ｇ (48％) を
無色結晶として得た。
フルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 1.1ｇ(4.0mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド 16 mlに溶かし、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド
0.238ｇ(4.4mmol) を含むメタノール溶液 0.85 ｇを滴
下した。１０分間撹拌した後、３−クロロ−６−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン
1.5ｇ(8.3mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 32 m
lに溶かした溶液を滴下した。室温に戻して４時間撹拌
した後、水及びジクロロメタンを加え、有機層を分取し
た。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノール(100：１）
の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去した。得られた残
留物をジエチルエーテルから再結晶し、（±）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（６−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン−
３−イルチオ）プロパン−２−オール 0.8ｇ (48％) を
無色結晶として得た。
【００６７】融点：１５４〜１５５℃ ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3132，1624，1508 ＮＭＲ（CDCl3)δ：3.80 (1H,d,J=15.1Hz), 3.96 (1H,d
d,J=1.6, 15.2Hz)，4.66 (1H,d,J=13.9Hz), 4.78 (1H,
d,J=13.9Hz), 6.79〜6.90 (2H,m), 6.95 〜7.15(1H,b
s), 7.58 (1H,d,J=9.2Hz), 7.60〜7.70 (1H,m), 7.85
(1H,s), 7.96 (1H,d,J=9.2Hz), 8.16 (1H,s), 8.24 (1
H,s), 9.28 (1H,s).
d,J=1.6, 15.2Hz)，4.66 (1H,d,J=13.9Hz), 4.78 (1H,
d,J=13.9Hz), 6.79〜6.90 (2H,m), 6.95 〜7.15(1H,b
s), 7.58 (1H,d,J=9.2Hz), 7.60〜7.70 (1H,m), 7.85
(1H,s), 7.96 (1H,d,J=9.2Hz), 8.16 (1H,s), 8.24 (1
H,s), 9.28 (1H,s).
【００６８】次に本発明化合物の原料化合物について記
載する。 〔参考例１〕文献記載（Annalen,707 ,1(1967)) の方法
によって合成した３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル−４−トルエ
ンスルホネート 31.4 ｇ（85.2mmol) をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド 150mlに溶かし、ヨウ化ナトリウム 25.
5 ｇ(170mmol) を加え、100 ℃で６時間撹拌した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を10％亜硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（20：１）の混合溶
媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−ヨードプロ
パン−１−オン 27.0 ｇ (98％) を橙色油状物として得
た。
載する。 〔参考例１〕文献記載（Annalen,707 ,1(1967)) の方法
によって合成した３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル−４−トルエ
ンスルホネート 31.4 ｇ（85.2mmol) をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド 150mlに溶かし、ヨウ化ナトリウム 25.
5 ｇ(170mmol) を加え、100 ℃で６時間撹拌した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を10％亜硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（20：１）の混合溶
媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−ヨードプロ
パン−１−オン 27.0 ｇ (98％) を橙色油状物として得
た。
【００６９】ＩＲ（film) νmax cm-1：1704 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.39 (6H,s), 3.43 (2H,s), 6.81〜
6.99 (2H,m), 7.32 〜7.41 (1H,m).
6.99 (2H,m), 7.32 〜7.41 (1H,m).
【００７０】〔参考例２〕60％水素化ナトリウム 1.1ｇ
(27mmol) をヘキサンで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド 30 mlに懸濁させ、氷冷下撹拌しながら４
−メトキシ−α−トルエンチオール 4.2ｇ (27mmol) を
加えた。10分間撹拌した後、１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，２−ジメチル−３−ヨードプロパン−
１−オン 8.8ｇ (27mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド 130 ml に溶かした溶液を滴下した。室温に戻して
１時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（10：
１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−
３−（４−メトキシフェニル）メチルチオプロパン−１
−オン 7.4ｇ (78％) を淡黄色油状物として得た。
(27mmol) をヘキサンで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド 30 mlに懸濁させ、氷冷下撹拌しながら４
−メトキシ−α−トルエンチオール 4.2ｇ (27mmol) を
加えた。10分間撹拌した後、１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，２−ジメチル−３−ヨードプロパン−
１−オン 8.8ｇ (27mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド 130 ml に溶かした溶液を滴下した。室温に戻して
１時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（10：
１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−
３−（４−メトキシフェニル）メチルチオプロパン−１
−オン 7.4ｇ (78％) を淡黄色油状物として得た。
【００７１】ＩＲ（film) νmax cm-1：1702 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.26 (6H,s), 2.72 (2H,s), 3.66
(2H,s), 3.80 (3H,s),6.77 〜6.90 (2H,m), 6.85 (2H,
d,J=8.7Hz), 7.20 (2H,d,J=8.7Hz), 7.17 〜7.31 (1H,
m).
(2H,s), 3.80 (3H,s),6.77 〜6.90 (2H,m), 6.85 (2H,
d,J=8.7Hz), 7.20 (2H,d,J=8.7Hz), 7.17 〜7.31 (1H,
m).
【００７２】〔参考例３〕60％水素化ナトリウム 0.9ｇ
(22mmol) をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキ
シド 40 mlに懸濁させ、室温で撹拌しながらヨウ化トリ
メチルオキソスルホニウム 5.7ｇ (26mmol) を分割添加
した。水素の発生が止んでから更に２時間撹拌した後、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチ
ル−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオプロパン
−１−オン 7.3ｇ (21mmol) をジメチルスルホキシド 1
5 mlに溶かした溶液を滴下して１２時間撹拌した。反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
と酢酸エチル (10：1)の混合溶媒で溶出した。溶媒を減
圧留去し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
〔１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）メ
チルチオエチル〕オキシラン 6.7ｇ (88％) を無色油状
物として得た。
(22mmol) をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキ
シド 40 mlに懸濁させ、室温で撹拌しながらヨウ化トリ
メチルオキソスルホニウム 5.7ｇ (26mmol) を分割添加
した。水素の発生が止んでから更に２時間撹拌した後、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチ
ル−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオプロパン
−１−オン 7.3ｇ (21mmol) をジメチルスルホキシド 1
5 mlに溶かした溶液を滴下して１２時間撹拌した。反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
と酢酸エチル (10：1)の混合溶媒で溶出した。溶媒を減
圧留去し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
〔１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）メ
チルチオエチル〕オキシラン 6.7ｇ (88％) を無色油状
物として得た。
【００７３】ＩＲ（film) νmax cm-1：1348，830 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.00 (6H,s), 2.40 (1H,d,J=12.4H
z), 2.46 (1H,d,J=12.5Hz), 2.64 (1H,d,J=4.6Hz), 3.1
4 (1H,d,J=4.7Hz), 3.61 (2H,s), 3.80 (3H,s),6.69 〜
6.85 (2H,m), 6.81 (2H,d,J=8.7Hz), 7.16 (2H,d,J=8.7
Hz), 7.26 〜7.43 (1H,m).
z), 2.46 (1H,d,J=12.5Hz), 2.64 (1H,d,J=4.6Hz), 3.1
4 (1H,d,J=4.7Hz), 3.61 (2H,s), 3.80 (3H,s),6.69 〜
6.85 (2H,m), 6.81 (2H,d,J=8.7Hz), 7.16 (2H,d,J=8.7
Hz), 7.26 〜7.43 (1H,m).
【００７４】〔参考例４〕２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−〔１，１−ジメチル−２−（（４−メト
キシフェニル）メチルチオ）エチル〕オキシラン 6.7ｇ
(18.4mmol) 、１，２，４−トリアゾール 1.9ｇ(28mmo
l)、炭酸カリウム 3.9ｇ (28mmol) 及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド 45 mlの混合物を90℃で12時間撹拌し
た。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に水
とジクロロメタンを加え、有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノール (30：１）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留
去した。得られた残留物をイソプロピルエーテルとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶し、２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メトキシ
フェニル）メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール 6.9ｇ (86
％) を無色結晶として得た。
ェニル）−２−〔１，１−ジメチル−２−（（４−メト
キシフェニル）メチルチオ）エチル〕オキシラン 6.7ｇ
(18.4mmol) 、１，２，４−トリアゾール 1.9ｇ(28mmo
l)、炭酸カリウム 3.9ｇ (28mmol) 及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド 45 mlの混合物を90℃で12時間撹拌し
た。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に水
とジクロロメタンを加え、有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノール (30：１）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留
去した。得られた残留物をイソプロピルエーテルとヘキ
サンの混合溶媒から再結晶し、２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メトキシ
フェニル）メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール 6.9ｇ (86
％) を無色結晶として得た。
【００７５】融点：１０７〜１０８℃ ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3384 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.02 (3H,d,J=2.0Hz), 1.11 (3H,
s), 2.47 (1H,d,J=12.7Hz), 2.66 (1H,d,J=12.7Hz), 3.
62 (2H,s), 3.79 (3H,s), 4.43 (1H,dd,J=1.9, 13.7H
z), 5.20 (1H,dd,J=2.9, 13.4Hz), 5.20 (1H,s), 6.54
〜6.64 (1H,m), 6.70 〜6.83 (1H,m), 6.80 (2H,d,J=8.
7Hz), 7.14 (2H,d,J=8.7Hz), 7.49 〜7.60 (1H,m), 7.7
1 (1H,s), 8.03 (1H,s).
s), 2.47 (1H,d,J=12.7Hz), 2.66 (1H,d,J=12.7Hz), 3.
62 (2H,s), 3.79 (3H,s), 4.43 (1H,dd,J=1.9, 13.7H
z), 5.20 (1H,dd,J=2.9, 13.4Hz), 5.20 (1H,s), 6.54
〜6.64 (1H,m), 6.70 〜6.83 (1H,m), 6.80 (2H,d,J=8.
7Hz), 7.14 (2H,d,J=8.7Hz), 7.49 〜7.60 (1H,m), 7.7
1 (1H,s), 8.03 (1H,s).
【００７６】〔参考例５〕２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール 0.45 ｇ(1.0 mmo
l)にアニソール 0.11 ｇ (1.0 mmol) 及びトリフルオロ
酢酸５mlを順次加え、70℃で１時間撹拌した。放冷後、
溶媒を減圧留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノール (40：１）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留
去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶し、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチ
ル−４−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール 0.28ｇ(89 ％)
を無色結晶として得た。
ェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール 0.45 ｇ(1.0 mmo
l)にアニソール 0.11 ｇ (1.0 mmol) 及びトリフルオロ
酢酸５mlを順次加え、70℃で１時間撹拌した。放冷後、
溶媒を減圧留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノール (40：１）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留
去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶し、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチ
ル−４−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール 0.28ｇ(89 ％)
を無色結晶として得た。
【００７７】融点：８７〜８８℃ ＩＲ（nujol)νmax cm-1：3120 ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.04 (3H,s), 1.16 (3H,s), 1.22
(1H,t,J=8.8Hz), 2.56(1H,dd,J=8.6, 13.6Hz), 2.79 (1
H,dd,J=8.9, 13.5Hz), 4.51 (1H,d,J=13.9Hz),5.27 (1
H,d,J=13.4Hz), 5.27 (1H,s), 6.57〜6.68 (1H,m), 6.7
4 〜6.83 (1H,m), 7.55 〜7.66 (1H,m), 7.72 (1H,s),
8.06 (1H,s).
(1H,t,J=8.8Hz), 2.56(1H,dd,J=8.6, 13.6Hz), 2.79 (1
H,dd,J=8.9, 13.5Hz), 4.51 (1H,d,J=13.9Hz),5.27 (1
H,d,J=13.4Hz), 5.27 (1H,s), 6.57〜6.68 (1H,m), 6.7
4 〜6.83 (1H,m), 7.55 〜7.66 (1H,m), 7.72 (1H,s),
8.06 (1H,s).
【００７８】〔参考例６〕（±）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−〔１，１−ジメチル−２−（４
−メトキシフェニル）メチルチオエチル〕オキシラン
1.0ｇ(2.74mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 6ml
に溶かし溶液に、酢酸カリウム 0.54 ｇ (5.50 mmol)を
水 0.6mlに溶かした溶液と18−クラウン−６ 0.36 ｇ
(1.37mmol) とを加え、135 ℃で24時間撹拌した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタ
ンを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチ
ル (４：１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去
し、（±）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，３−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオブタン−１，２−ジオール 0.95 ｇ(90 ％) を淡
黄色油状物として得た。
ルオロフェニル）−２−〔１，１−ジメチル−２−（４
−メトキシフェニル）メチルチオエチル〕オキシラン
1.0ｇ(2.74mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 6ml
に溶かし溶液に、酢酸カリウム 0.54 ｇ (5.50 mmol)を
水 0.6mlに溶かした溶液と18−クラウン−６ 0.36 ｇ
(1.37mmol) とを加え、135 ℃で24時間撹拌した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にジクロロメタ
ンを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチ
ル (４：１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去
し、（±）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，３−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオブタン−１，２−ジオール 0.95 ｇ(90 ％) を淡
黄色油状物として得た。
【００７９】ＩＲ（film) νmax cm-1：3480 ＮＭＲ（CDCl3)δ：0.94 (3H,d,J=1.5Hz), 0.99 (3H,d,
J=1.6Hz)，1.90 (2H,bs), 2.46 (1H,d,J=12.8Hz), 2.53
(1H,d,J=12.7Hz), 3.62 (2H,s), 3.80 (3H,s), 3.89
(1H,dd,J=3.1, 11.2Hz), 4.37 (1H,dd,J=2.1, 11.2Hz),
6.68〜6.91 (2H,m), 6.81 (2H,d,J=8.7Hz), 7.15 (2H,
d,J=8.7Hz), 7.56 〜7.67 (1H,m).
J=1.6Hz)，1.90 (2H,bs), 2.46 (1H,d,J=12.8Hz), 2.53
(1H,d,J=12.7Hz), 3.62 (2H,s), 3.80 (3H,s), 3.89
(1H,dd,J=3.1, 11.2Hz), 4.37 (1H,dd,J=2.1, 11.2Hz),
6.68〜6.91 (2H,m), 6.81 (2H,d,J=8.7Hz), 7.15 (2H,
d,J=8.7Hz), 7.56 〜7.67 (1H,m).
【００８０】〔参考例７〕（±）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メト
キシフェニル）メチルチオブタン−１，２−ジオール
1.5ｇ(3.9 mmol)、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロ
ピオン酸 0.89 ｇ(5.9 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン 48 mg (0.39 mmol)及びジクロロメタン 20 ml
の混合物に、氷冷撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド 1.2ｇ (5.9 mmol) をジクロロメタン４mlに溶かし
た溶液を滴下した。３時間撹拌した後、室温に戻して１
２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した
不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサンと酢酸エチル (10：１）の混合溶媒で溶出
した。各分画の溶媒を減圧留去し、２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ
−４−（４−メトキシフェニル）メチルチオブチル
（Ｓ）−２−フェニルプロピオネートの２種のジアステ
レオ異性体〔Ａ−１〕0.99ｇ(49 ％) 及び〔Ａ−２〕0.
93ｇ(46 ％)をそれぞれ淡黄色油状物として得た。
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メト
キシフェニル）メチルチオブタン−１，２−ジオール
1.5ｇ(3.9 mmol)、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロ
ピオン酸 0.89 ｇ(5.9 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン 48 mg (0.39 mmol)及びジクロロメタン 20 ml
の混合物に、氷冷撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド 1.2ｇ (5.9 mmol) をジクロロメタン４mlに溶かし
た溶液を滴下した。３時間撹拌した後、室温に戻して１
２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した
不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサンと酢酸エチル (10：１）の混合溶媒で溶出
した。各分画の溶媒を減圧留去し、２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ
−４−（４−メトキシフェニル）メチルチオブチル
（Ｓ）−２−フェニルプロピオネートの２種のジアステ
レオ異性体〔Ａ−１〕0.99ｇ(49 ％) 及び〔Ａ−２〕0.
93ｇ(46 ％)をそれぞれ淡黄色油状物として得た。
【００８１】〔Ａ−１〕 比旋光度 (25℃,D線）：＋16.9°(c=1.13,MeOH) ＩＲ（film) νmax cm-1：3460，1740 ＮＭＲ（CDCl3)δ：0.90 (3H,d,J=1.8Hz), 0.97 (3H,
s), 1.32 (3H,d,J=7.2Hz), 2.41 (1H,d,J=12.7Hz), 2.5
1 (1H,d,J=12.7Hz), 3.39 (1H,bs), 3.54 (1H,q,J=7.2H
z), 3.57 (2H,s), 3.79 (3H,s), 4.49 (1H,dd,J=2.7, 1
1.6Hz), 4.81 (1H,dd,J=2.9, 11.6Hz), 6.49〜6.59 (1
H,m), 6.70 〜6.81 (1H,m), 6.79 (2H,d,J=8.7Hz), 6.9
3〜6.97 (2H,m), 7.09 〜7.19 (3H,m), 7.11 (2H,d,J=
8.7Hz), 7.38〜7.47 (1H,m).
s), 1.32 (3H,d,J=7.2Hz), 2.41 (1H,d,J=12.7Hz), 2.5
1 (1H,d,J=12.7Hz), 3.39 (1H,bs), 3.54 (1H,q,J=7.2H
z), 3.57 (2H,s), 3.79 (3H,s), 4.49 (1H,dd,J=2.7, 1
1.6Hz), 4.81 (1H,dd,J=2.9, 11.6Hz), 6.49〜6.59 (1
H,m), 6.70 〜6.81 (1H,m), 6.79 (2H,d,J=8.7Hz), 6.9
3〜6.97 (2H,m), 7.09 〜7.19 (3H,m), 7.11 (2H,d,J=
8.7Hz), 7.38〜7.47 (1H,m).
【００８２】〔Ａ−２〕 比旋光度 (25℃,D線）：＋ 0.1°(c=1.20,MeOH) ＩＲ（film) νmax cm-1：3472，1740 ＮＭＲ（CDCl3)δ：0.91 (3H,d,J=1.6Hz), 0.98 (3H,
s), 1.31 (3H,d,J=7.2Hz), 2.42 (1H,d,J=12.8Hz), 2.5
1 (1H,d,J=12.7Hz), 3.26 (1H,bs), 3.52 (1H,q,J=7.2H
z), 3.59 (2H,s), 3.79 (3H,s), 4.32 (1H,dd,J=2.8, 1
1.4Hz), 4.90 (1H,dd,J=2.6, 11.4Hz), 6.41〜6.50 (1
H,m), 6.70 〜6.81 (1H,m), 6.79 (2H,d,J=8.7Hz), 6.9
4〜6.98 (2H,m), 7.09 〜7.19 (3H,m), 7.12 (2H,d,J=
8.7Hz), 7.41〜7.51 (1H,m).
s), 1.31 (3H,d,J=7.2Hz), 2.42 (1H,d,J=12.8Hz), 2.5
1 (1H,d,J=12.7Hz), 3.26 (1H,bs), 3.52 (1H,q,J=7.2H
z), 3.59 (2H,s), 3.79 (3H,s), 4.32 (1H,dd,J=2.8, 1
1.4Hz), 4.90 (1H,dd,J=2.6, 11.4Hz), 6.41〜6.50 (1
H,m), 6.70 〜6.81 (1H,m), 6.79 (2H,d,J=8.7Hz), 6.9
4〜6.98 (2H,m), 7.09 〜7.19 (3H,m), 7.12 (2H,d,J=
8.7Hz), 7.41〜7.51 (1H,m).
【００８３】〔参考例８〕比旋光度 (25℃,D線）が＋1
6.9°(c=1.13,MeOH) を示す２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ−４−
（４−メトキシフェニル）メチルチオブチル （Ｓ）−
２−フェニルプロピオネート 7.2ｇ(14mmol)をエタノー
ル 56 mlに溶かし、氷冷撹拌下、水酸化ナトリウム 1.1
ｇ(28mmol)を水10mlに溶かした溶液を滴下した。室温に
戻して１２時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残
留物にジクロロメタンを加え、有機層を分取した。分取
した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサンと酢酸エチル (２：１）の混合溶媒で溶出し
た。溶媒を減圧留去し、（＋）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メトキ
シフェニル）メチルチオブタン−１，２−ジオール5.3
ｇ(98 ％) を淡黄色油状物として得た。
6.9°(c=1.13,MeOH) を示す２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ−４−
（４−メトキシフェニル）メチルチオブチル （Ｓ）−
２−フェニルプロピオネート 7.2ｇ(14mmol)をエタノー
ル 56 mlに溶かし、氷冷撹拌下、水酸化ナトリウム 1.1
ｇ(28mmol)を水10mlに溶かした溶液を滴下した。室温に
戻して１２時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残
留物にジクロロメタンを加え、有機層を分取した。分取
した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサンと酢酸エチル (２：１）の混合溶媒で溶出し
た。溶媒を減圧留去し、（＋）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メトキ
シフェニル）メチルチオブタン−１，２−ジオール5.3
ｇ(98 ％) を淡黄色油状物として得た。
【００８４】 比旋光度 (25℃,D線）：＋18.5°(c=1.04,MeOH) 赤外線吸収スペクトル及びＮＭＲスペクトルは、前記参
考例６の目的化合物のものと一致した。
考例６の目的化合物のものと一致した。
【００８５】〔参考例９〕（＋）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メト
キシフェニル）メチルチオブタン−１，２−ジオール
9.1ｇ(24mmol)をピリジン 70 mlに溶かし、氷冷撹拌
下、メタンスルホニルクロライド 3.3ｇ(29mmol)を滴下
した。３時間撹拌した後、水酸化カリウム 4.0ｇ(7.2mm
ol) をメタノールと水（1:1)の混合溶媒 100mlに溶かし
た溶液を加え、室温に戻して１２時間撹拌した。次い
で、氷冷撹拌下、６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル (10：
１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（−）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔１，１
−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）メチルチオ
エチル〕オキシラン 7.9ｇ(90 ％) を無色油状物として
得た。
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（４−メト
キシフェニル）メチルチオブタン−１，２−ジオール
9.1ｇ(24mmol)をピリジン 70 mlに溶かし、氷冷撹拌
下、メタンスルホニルクロライド 3.3ｇ(29mmol)を滴下
した。３時間撹拌した後、水酸化カリウム 4.0ｇ(7.2mm
ol) をメタノールと水（1:1)の混合溶媒 100mlに溶かし
た溶液を加え、室温に戻して１２時間撹拌した。次い
で、氷冷撹拌下、６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル (10：
１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を減圧留去し、（−）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔１，１
−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）メチルチオ
エチル〕オキシラン 7.9ｇ(90 ％) を無色油状物として
得た。
【００８６】 比旋光度 (25℃,D線）：−30.9°(c=1.04,MeOH) 赤外線吸収スペクトル及びＮＭＲスペクトルは、前記参
考例３の目的化合物のものと一致した。
考例３の目的化合物のものと一致した。
【００８７】以下に製剤例を記載する。 〔製剤例１〕下記混合物を常法に従って混合し、打錠す
ることにより、１錠当たり主薬５０mgを含有する錠剤を
得た。 実施例１０の化合物 ５０mg 乳糖 ２００mg 結晶セルロース ４０mg ステアリン酸マグネシウム ５mg
ることにより、１錠当たり主薬５０mgを含有する錠剤を
得た。 実施例１０の化合物 ５０mg 乳糖 ２００mg 結晶セルロース ４０mg ステアリン酸マグネシウム ５mg
【００８８】〔製剤例２〕下記混合物を常法に従って造
粒し、顆粒剤とした。 実施例１０の化合物 ５０mg 乳糖 ９０mg トウモロコシ澱粉 ６０mg タルク ３０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg
粒し、顆粒剤とした。 実施例１０の化合物 ５０mg 乳糖 ９０mg トウモロコシ澱粉 ６０mg タルク ３０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg
【００８９】〔製剤例３〕下記混合物を常法に従って均
一に混合し、クリーム剤とした。 実施例１０の化合物 ２．０ｇ 白色ワセリン ２５．０ｇ ステアリンアルコール ２５．０ｇ プロピレンアルコール １２．０ｇ ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０．５ｇ 蒸留水 ３４．０ml
一に混合し、クリーム剤とした。 実施例１０の化合物 ２．０ｇ 白色ワセリン ２５．０ｇ ステアリンアルコール ２５．０ｇ プロピレンアルコール １２．０ｇ ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０．５ｇ 蒸留水 ３４．０ml
【００９０】〔製剤例４〕下記混合物を常法に従って１
mlの溶液とし、アンプルに充填後、滅菌することにより
注射剤を得た。 実施例１０の化合物 １０mg 溶解補助剤 適量 塩化ナトリウム 適量 蒸留水 １ml弱
mlの溶液とし、アンプルに充填後、滅菌することにより
注射剤を得た。 実施例１０の化合物 １０mg 溶解補助剤 適量 塩化ナトリウム 適量 蒸留水 １ml弱
【００９１】次に、本発明化合物の薬理試験及び急性毒
性試験について記載する。 〔試験例１〕抗真菌作用 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令、１群１０匹）に、３７℃
で２４時間前に培養したカンジダ・アルビカンス（Cand
ida albicans) ＣＡＡ−１４株を生理食塩水に懸濁し
て、１匹当たり１０7 個を尾静脈投与した。投与してか
ら１時間後、５時間後及び２４時間後の３回にわたり、
５％ＨＣＯ−６０に懸濁した被験化合物 30 mg／kgを経
口投与し、７日間の生死を観察した。各群の平均生存日
数を求め、無投与群（コントロール）のそれと比較し
た。その結果（表１）、何れの被験化合物も顕著な抗真
菌活性を有していることが判った。
性試験について記載する。 〔試験例１〕抗真菌作用 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令、１群１０匹）に、３７℃
で２４時間前に培養したカンジダ・アルビカンス（Cand
ida albicans) ＣＡＡ−１４株を生理食塩水に懸濁し
て、１匹当たり１０7 個を尾静脈投与した。投与してか
ら１時間後、５時間後及び２４時間後の３回にわたり、
５％ＨＣＯ−６０に懸濁した被験化合物 30 mg／kgを経
口投与し、７日間の生死を観察した。各群の平均生存日
数を求め、無投与群（コントロール）のそれと比較し
た。その結果（表１）、何れの被験化合物も顕著な抗真
菌活性を有していることが判った。
【００９２】
【表１】
【００９３】〔試験例２〕アロマターゼ阻害作用 本発明化合物のアロマターゼ阻害活性は、ウシ胎盤のミ
クロソーム画分に存在する酵素を使用し、トンプソン
（Thompson) らの方法〔ザ ジャーナル オブバイオロ
ジカル ケミストリー（The Journal of Biological Ch
emistry)，249,5364 (1974)〕に準じて測定した。すな
わち、被験化合物のジメチルスルホキシド溶液（１×１
０-9Ｍ〜１×１０-5Ｍ；コントロールは０）に、前記ミ
クロソーム画分（懸濁液）、補酵素（ＮＡＤＰ+ 、グル
コース−６−ホスフェート及びグルコース−６−ホスフ
ェート脱水素酵素）及び基質である〔１β− 3Ｈ〕４−
アンドロステン−３，17−ジオンを添加し、３７℃で培
養した。３０分後にトリクロロ酢酸を添加して反応を停
止させ、遠心操作により上清を分離した。この上清をデ
キストランＴ７０と活性炭を含有するリン酸緩衝液で処
理し、前記基質から解離したトリチウム水を含む水層を
分取した。液体シンチレーション計数器を用いてトリチ
ウム水の量を測定し、コントロールにおける測定値を基
準にして抑制率を算出した。その結果を表２に示した。
クロソーム画分に存在する酵素を使用し、トンプソン
（Thompson) らの方法〔ザ ジャーナル オブバイオロ
ジカル ケミストリー（The Journal of Biological Ch
emistry)，249,5364 (1974)〕に準じて測定した。すな
わち、被験化合物のジメチルスルホキシド溶液（１×１
０-9Ｍ〜１×１０-5Ｍ；コントロールは０）に、前記ミ
クロソーム画分（懸濁液）、補酵素（ＮＡＤＰ+ 、グル
コース−６−ホスフェート及びグルコース−６−ホスフ
ェート脱水素酵素）及び基質である〔１β− 3Ｈ〕４−
アンドロステン−３，17−ジオンを添加し、３７℃で培
養した。３０分後にトリクロロ酢酸を添加して反応を停
止させ、遠心操作により上清を分離した。この上清をデ
キストランＴ７０と活性炭を含有するリン酸緩衝液で処
理し、前記基質から解離したトリチウム水を含む水層を
分取した。液体シンチレーション計数器を用いてトリチ
ウム水の量を測定し、コントロールにおける測定値を基
準にして抑制率を算出した。その結果を表２に示した。
【００９４】
【表２】
【００９５】〔試験例３〕１７α−ヒドロキシラーゼ阻
害作用及び２１β−ヒドロキシラーゼ阻害作用 本発明化合物の１７α−ヒドロキシラーゼ阻害活性及び
２１β−ヒドロキシラーゼ阻害活性は、ウシ副腎のミク
ロソーム画分に存在する酵素を使用し、ナカジン（Naka
jin)らの方法〔ザ ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（The Journal of Biological Chemistr
y)，256, 3871 (1981)〕に準じて測定した。すなわち、
被験化合物のジメチルスルホキシド溶液（１×１０-8Ｍ
〜１×１０-5Ｍ；コントロールは０）に、前記ミクロソ
ーム画分（懸濁液）、補酵素（ＮＡＤＰＨ、グルコース
−６−ホスフェート、グルコース−６−ホスフェート脱
水素酵素及び塩化マグネシウム）及び基質である〔４−
14Ｃ〕プロゲステロンを添加し、３７℃で培養した。３
０分後に塩化メチレンを添加して反応を停止させ、続い
てキャリアーステロイドを添加し撹拌、放置後、塩化メ
チレン層を分取した。次いで窒素ガス気流下で溶媒を除
去した後、少量のクロロホルムとメタノール（６：１）
の混合液を加え溶解したものを、シリカゲル薄層クロマ
トグラフィーに付した。展開溶媒には、酢酸エチルとヘ
キサン（３：７）の混合液を用い、２回展開後、各スポ
ットの化合物を同定し、生成した１７α−ヒドロキシプ
ロゲステロン及びデオキシコルチコステロンに相当する
画分の放射活性を、液体シンチレーション計数器を用い
て測定し、それぞれ１７α−ヒドロキシラーゼ活性及び
２１β−ヒドロキシラーゼ活性とした。次いでコントロ
ールにおける測定値を基準にして抑制率を算出した。そ
の結果を表３に示した。
害作用及び２１β−ヒドロキシラーゼ阻害作用 本発明化合物の１７α−ヒドロキシラーゼ阻害活性及び
２１β−ヒドロキシラーゼ阻害活性は、ウシ副腎のミク
ロソーム画分に存在する酵素を使用し、ナカジン（Naka
jin)らの方法〔ザ ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（The Journal of Biological Chemistr
y)，256, 3871 (1981)〕に準じて測定した。すなわち、
被験化合物のジメチルスルホキシド溶液（１×１０-8Ｍ
〜１×１０-5Ｍ；コントロールは０）に、前記ミクロソ
ーム画分（懸濁液）、補酵素（ＮＡＤＰＨ、グルコース
−６−ホスフェート、グルコース−６−ホスフェート脱
水素酵素及び塩化マグネシウム）及び基質である〔４−
14Ｃ〕プロゲステロンを添加し、３７℃で培養した。３
０分後に塩化メチレンを添加して反応を停止させ、続い
てキャリアーステロイドを添加し撹拌、放置後、塩化メ
チレン層を分取した。次いで窒素ガス気流下で溶媒を除
去した後、少量のクロロホルムとメタノール（６：１）
の混合液を加え溶解したものを、シリカゲル薄層クロマ
トグラフィーに付した。展開溶媒には、酢酸エチルとヘ
キサン（３：７）の混合液を用い、２回展開後、各スポ
ットの化合物を同定し、生成した１７α−ヒドロキシプ
ロゲステロン及びデオキシコルチコステロンに相当する
画分の放射活性を、液体シンチレーション計数器を用い
て測定し、それぞれ１７α−ヒドロキシラーゼ活性及び
２１β−ヒドロキシラーゼ活性とした。次いでコントロ
ールにおける測定値を基準にして抑制率を算出した。そ
の結果を表３に示した。
【００９６】
【表３】
【００９７】〔試験例４〕１１β−ヒドロキシラーゼ阻
害作用及び１８α−ヒドロキシラーゼ阻害作用 本発明化合物の１１β−ヒドロキシラーゼ阻害活性及び
１８α−ヒドロキシラーゼ阻害活性は、ウシ副腎のミト
コンドリア画分に存在する酵素を使用し、サトウ（Sat
o) らの方法〔アーカイブス オブ バイオケミストリ
ー アンド バイオフィジックス（Archives of Bioche
mistry and Biophysics), 190, 307 (1978) 〕に準じて
測定した。すなわち、被験化合物のジメチルスルホキシ
ド溶液（１×１０-8Ｍ〜１×１０-5Ｍ；コントロールは
０）に、前記ミトコンドリア画分（懸濁液）、補酵素
（ＮＡＤＰＨ及び塩化カルシウム）及び基質である〔４
−14Ｃ〕デオキシコルチコステロンを添加し、３７℃で
培養した。３０分後に塩化メチレンを添加して反応を停
止させ、続いてキャリアーステロイドを添加し撹拌、放
置後、塩化メチレン層を分取した。 次いで窒素ガス気
流下で溶媒を除去した後、少量のクロロホルムとメタノ
ール（６：１）の混合液を加え溶解したものを、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーに付した。展開溶媒には、
ベンゼン、アセトン及び水（７５：５０：０．２）の混
合液を用い、展開後、各スポットの化合物を同定し、生
成したコルチコステロン及び１８−ヒドロキシデオキシ
コルチコステロンに相当する画分の放射活性を、液体シ
ンチレーション計数器を用いて測定し、それぞれ１１β
−ヒドロキシラーゼ活性及び１８α−ヒドロキシラーゼ
活性とした。次いでコントロールにおけるそれぞれの測
定値を基準にして抑制率を算出した。その結果を表４に
示した。
害作用及び１８α−ヒドロキシラーゼ阻害作用 本発明化合物の１１β−ヒドロキシラーゼ阻害活性及び
１８α−ヒドロキシラーゼ阻害活性は、ウシ副腎のミト
コンドリア画分に存在する酵素を使用し、サトウ（Sat
o) らの方法〔アーカイブス オブ バイオケミストリ
ー アンド バイオフィジックス（Archives of Bioche
mistry and Biophysics), 190, 307 (1978) 〕に準じて
測定した。すなわち、被験化合物のジメチルスルホキシ
ド溶液（１×１０-8Ｍ〜１×１０-5Ｍ；コントロールは
０）に、前記ミトコンドリア画分（懸濁液）、補酵素
（ＮＡＤＰＨ及び塩化カルシウム）及び基質である〔４
−14Ｃ〕デオキシコルチコステロンを添加し、３７℃で
培養した。３０分後に塩化メチレンを添加して反応を停
止させ、続いてキャリアーステロイドを添加し撹拌、放
置後、塩化メチレン層を分取した。 次いで窒素ガス気
流下で溶媒を除去した後、少量のクロロホルムとメタノ
ール（６：１）の混合液を加え溶解したものを、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーに付した。展開溶媒には、
ベンゼン、アセトン及び水（７５：５０：０．２）の混
合液を用い、展開後、各スポットの化合物を同定し、生
成したコルチコステロン及び１８−ヒドロキシデオキシ
コルチコステロンに相当する画分の放射活性を、液体シ
ンチレーション計数器を用いて測定し、それぞれ１１β
−ヒドロキシラーゼ活性及び１８α−ヒドロキシラーゼ
活性とした。次いでコントロールにおけるそれぞれの測
定値を基準にして抑制率を算出した。その結果を表４に
示した。
【００９８】
【表４】
【００９９】〔試験例５〕コレステロール側鎖切断酵素
阻害作用 本発明化合物のコレステロール側鎖切断酵素阻害活性
は、ウシ副腎のミトコンドリア画分に存在する酵素を使
用し、ハッチベルグ（Hochberg) らの方法〔バイオケミ
ストリー（Biochemistry),13, 603 (1974)〕に準じて測
定した。すなわち、被験化合物のジメチルスルホキシド
溶液（１×１０-8Ｍ〜１×１０-5Ｍ；コントロールは
０）に、前記ミトコンドリア画分（懸濁液）、補酵素
（ＮＡＤＰ+ 、グルコース−６−ホスフェート、グルコ
ース−６−ホスフェート脱水素酵素及び塩化マグネシウ
ム）及び基質である〔２６−14Ｃ〕コレステロールを添
加し、３０℃で２０分間培養した。培養液の一定容量を
採取し、塩化第二水銀を含むグリシン−水酸化ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ９．５）を加えて反応を停止させた。こ
の溶液をアルミナＢ−０とアルミナ９０（１：１）の混
合物を充填したカラムに通し、前記基質から遊離した〔
14Ｃ〕イソカプロン酸を含む水溶液のみを回収した。こ
の水溶液の放射活性を、液体シンチレーション計数器を
用いて測定し、コレステロール側鎖切断酵素活性とし
た。次いでコントロールにおける測定値を基準にして抑
制率を算出した。その結果を表５に示した。
阻害作用 本発明化合物のコレステロール側鎖切断酵素阻害活性
は、ウシ副腎のミトコンドリア画分に存在する酵素を使
用し、ハッチベルグ（Hochberg) らの方法〔バイオケミ
ストリー（Biochemistry),13, 603 (1974)〕に準じて測
定した。すなわち、被験化合物のジメチルスルホキシド
溶液（１×１０-8Ｍ〜１×１０-5Ｍ；コントロールは
０）に、前記ミトコンドリア画分（懸濁液）、補酵素
（ＮＡＤＰ+ 、グルコース−６−ホスフェート、グルコ
ース−６−ホスフェート脱水素酵素及び塩化マグネシウ
ム）及び基質である〔２６−14Ｃ〕コレステロールを添
加し、３０℃で２０分間培養した。培養液の一定容量を
採取し、塩化第二水銀を含むグリシン−水酸化ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ９．５）を加えて反応を停止させた。こ
の溶液をアルミナＢ−０とアルミナ９０（１：１）の混
合物を充填したカラムに通し、前記基質から遊離した〔
14Ｃ〕イソカプロン酸を含む水溶液のみを回収した。こ
の水溶液の放射活性を、液体シンチレーション計数器を
用いて測定し、コレステロール側鎖切断酵素活性とし
た。次いでコントロールにおける測定値を基準にして抑
制率を算出した。その結果を表５に示した。
【０１００】
【表５】
【０１０１】前記表２〜表５より明らかなように、本発
明化合物は、優れたアロマターゼ活性阻害作用を示し、
しかも選択的であることから、副作用の少ないホルモン
依存性乳癌治療薬となり得る。
明化合物は、優れたアロマターゼ活性阻害作用を示し、
しかも選択的であることから、副作用の少ないホルモン
依存性乳癌治療薬となり得る。
【０１０２】〔試験例６〕急性毒性試験 ２４時間絶食したＩＣＲ雄性マウス（５週令、１群５
匹）に被験化合物（実施例７、実施例８、実施例１２、
実施例１３、実施例１４、実施例１５）1000mg／kgを経
口投与し、７日間にわたって死亡例を観察した。その結
果、総ての群で死亡例は認めらず、何れの化合物も低毒
性であることが判明した。
匹）に被験化合物（実施例７、実施例８、実施例１２、
実施例１３、実施例１４、実施例１５）1000mg／kgを経
口投与し、７日間にわたって死亡例を観察した。その結
果、総ての群で死亡例は認めらず、何れの化合物も低毒
性であることが判明した。
【０１０３】
【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明化合物は抗真菌薬又は乳癌治療薬として優れた効果を
発揮し得る。
明化合物は抗真菌薬又は乳癌治療薬として優れた効果を
発揮し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西川 淳 滋賀県野洲郡野洲町大字冨波乙164−28 (72)発明者 板東 孝介 滋賀県野洲郡野洲町大篠原1823−１ (72)発明者 川島 正次 滋賀県甲賀郡甲西町三雲2030−14
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は相異なって水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子、４−
（置換フェニル）ピペラジン−１−イル基又は１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示し、ｎは０
又は１を示す。〕で表される１−アリール−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘
導体又は薬理学的に許容されるその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3413292 | 1992-01-24 | ||
| JP4-34132 | 1992-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262764A true JPH05262764A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=12405702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4164318A Pending JPH05262764A (ja) | 1992-01-24 | 1992-05-29 | １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5312815A (ja) |
| EP (1) | EP0552974A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05262764A (ja) |
| CA (1) | CA2087824A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2630795A (en) * | 1994-06-10 | 1996-01-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Triazole compound and antifungal agent containing the same as active ingredient |
| AU5779598A (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-25 | Sankyo Company Limited | Triazole derivatives |
| AUPS188302A0 (en) * | 2002-04-22 | 2002-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| CN105237513B (zh) * | 2015-11-26 | 2018-01-23 | 上海倚诺升生物医药科技有限公司 | 一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 |
| AR109545A1 (es) | 2016-09-29 | 2018-12-19 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de triazol |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7112373A (ja) * | 1970-09-25 | 1972-03-28 | ||
| US4256887A (en) * | 1978-04-06 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-Triazoles and a method for their preparation |
| DK157135C (da) * | 1982-04-07 | 1990-04-02 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3515503A1 (de) * | 1985-04-30 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylmethylether |
| DE3914337A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-10-31 | Basf Ag | 3(2h)-pyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen |
| IE903395A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-04-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazole compounds, their production and use |
| TW206224B (ja) * | 1989-12-14 | 1993-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2038201A1 (en) * | 1990-03-15 | 1991-09-16 | Katsumi Itoh | Triazoles, their production and use |
-
1992
- 1992-05-29 JP JP4164318A patent/JPH05262764A/ja active Pending
-
1993
- 1993-01-21 CA CA002087824A patent/CA2087824A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-22 EP EP93300468A patent/EP0552974A1/en not_active Ceased
- 1993-01-25 US US08/008,750 patent/US5312815A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2087824A1 (en) | 1993-07-25 |
| EP0552974A1 (en) | 1993-07-28 |
| US5312815A (en) | 1994-05-17 |
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