JPS6345671B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物に
おける真菌感染の治療に有用な新規トリアゾール
誘導体類に関するものである。 本発明は、一般式（） （式中、Ｒはハロゲン原子により置換されたフエ
ニルでありR¹は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₇
シクロアルキル、C₂−C₄アルカノイルあるいは
C₂−C₄アルケニル置換のC₁−C₂アルキルであり、
ｎはR¹が水素あるいはC₂−C₄アルカノイルの時
ｎは０であるという条件つきで、０、１あるいは
２である）で示される化合物類およびそれらのＯ
−（C₂−C₄アルカノイル）類および薬学的に許容
されるそれらの塩類を提供する。 好ましいＯ−（C₂−C₄アルカノイル）類はアセ
チルエステルである。 “置換フエニル”はハロゲン原子１ないし３
個、特に１あるいは２個により置換されたフエニ
ルである。 “ハロゲン”はフツ素、塩素、臭素およびヨウ
素を意味する。 R¹は好ましくは水素、C₁−C₄アルキル、C₃−
C₆シクロアルキル（最も好ましくはシクロヘキ
シル）、アリルあるいはアセチルである。R¹は最
も好ましくはCH₃である。 Ｒは最も好ましくは２，４−ジクロロフエニ
ル、２，４−ジフルオロフエニルあるいは２−ク
ロロフエニルである。 最も好ましい化合物は次式 の構造を有する。 本発明は一般式（）の化合物あるいはＯ−
（C₂−C₄アルカノイル）類あるいは薬剤として許
容できるそれらの塩および薬剤として許容できる
希釈剤あるいは担体から成る薬剤組成物も提供す
る。 本発明は更に、一般式（）の化合物あるいは
薬剤として許容できるそれらの塩の有効量をヒト
に投薬することから成るヒトにおける真菌感染の
治療法をも提供する。 本発明は更に、ヒトにおける真菌感染の治療に
使用するための、一般式（）の化合物あるいは
Ｏ−（C₂−C₄アルカノイル）類あるいは薬剤とし
て許容できるそれらの塩を提供する。 一般式（）の化合物は種々の異なつて工程に
より得ることができる。 (1) ｎが０である一般式（）の化合物類は以下
のように製造される。 この反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウムあるいは炭酸カリウムのような塩基の存
在下、有機溶剤中で行なうのが望ましい。好ま
しい塩基／溶剤の組み合わせは、水素化ナトリ
ウム／テトラヒドロフラン、水素化ナトリウ
ム／ジメチルホルムアミド（DMF）および水
酸化ナトリウム／ジオキサンである。この反応
は典型的には、反応原料を必要ならば120℃に
まで加熱し、反応が完了するまで（一般には24
時間あるいはそれ未満）混合することにより行
なわれる。この生成物は通常の方法により単離
精製できる。 R¹がC₂−C₄アルカノイルであるときは、化
合物（Ａ）およびそのＯ−アルカノイル誘導
体の混合物が生成するであろう。これらは既知
の方法に従つてクロマトグラフイーにより分離
することができる。 オキシラン類（）は典型的には対応するケ
トン類 から通常の方法により得ることができる。即
ち、ケトンを適当な溶媒中（例えば乾燥ジメチ
ルスルホキシド）で、トリメチルスルホキソニ
ウムアイオダイドと水素化ナトリウムあるいは
セトリミド／水酸化ナトリウム（トルエン／水
中にて）とから作られるジメチルオキソスルホ
ニウムメチリドと反応させる。 水素化ナトリウムを用いる反応は典型的には
水素化ナトリウムのジメチルスルホキシド懸濁
液に乾燥した粉末状のトリメチルスルホキソニ
ウムアイオダイドを加えることにより行なわれ
る。室温で例えば30分間撹拌したのち、約等モ
ルのケトンのジメチルスルホキシド溶液を加え
る。この反応混合物を反応を促進するために加
温する。50゜−80℃にて数時間反応させた後、
生成物を常法により単離する。 セトリミドを用いる反応は典型的には以下の
ように成される。ケトン、トリメチルスルホキ
ソニウムアイオダイドおよびセトリミドをトル
エンおよび水酸化ナトリウムの混合物中にて約
１時間、約100℃で激しく撹拌する。オキシラ
ン生成物は次いで通常の方法により単離する。 Ｒがオルト置換基を有しないフエニル基ある
いはビフエニルイルである場合はセトリミド経
路は使用すべきである。 上記ケトン類は既知化合物であるかあるい
は、従来法と同様な方法で製造することができ
る。２−ブロモ−2′，4′−ジクロロアセトフエ
ノン、１，２，４−トリアゾールおよび炭酸カ
リウムから２−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−2′，4′−ジクロロアセトフエ
ノンの製造は例えば英国特許明細書第1512918
号の実施例１（溶剤としてアセトニトリルを用
い、20時間加熱還流する）に記載されている。
この種の反応は一般的にアセトン中、０−20℃
で最も効率良く行なうことができ、このとき一
般的に反応はより短時間、例えば４時間あるい
はそれぞれ未満で完了することを見い出した。 (2) R¹が水素である（従つてｎが０である）一
般式（）の化合物類はR¹がC₂−C₄アルカノ
イル、好ましくはアセチルである対応する化合
物の脱アシル化により製造することができる。
脱アセチル化は次の方法に従つて、エタノール
中ナトリウムエトキシドを用い、次いで酸性
（例えば塩酸にて）にすることにより行なわれ
る。 この反応は典型的にはナトリウムエトキシド
のエタノール溶液に撹拌、冷却下上記アルカノ
イル誘導体（）を除々に加えることにより行
なわれる。約１時間後、この混合物を酸水溶液
（例えば1N塩酸）に注ぎ、次いで例えば固体の
炭酸水素ナトリウムを加えることにより中和す
る。チオール生成物（Ｂ）は通常の方法によ
り単離精製することができる。 (3) ｎが０であり、R¹が水素以外である一般式
（）の化合物類は次のようにしても製造する
ことができる。 〔Hal＝Cl、BrあるいはＩ、好ましくはBrあ
るいはI.〕 この反応は好ましくは水酸化ナトリウムある
いは炭酸カリウムのような塩基の存在下に行な
われる。典型的には、チオール（Ｂ）、ハラ
イドおよび塩基を一緒に適当な有機溶剤中、室
温にて２−３時間撹拌する。好ましい塩基／溶
剤の組み合わせは炭酸カルシウム／アセトンお
よび水酸化ナトリウム／エタノール水である。
必要ならば、反応を促進するために反応混合物
を例えば70℃に加熱することができる。生成物
は通常の方法により単離精製することができ
る。 (4) ｎが１（スルホキシド）、および２（スルホン）
である一般式（）の化合物類はｎが０である
対応する化合物のそれぞれ制御した酸化あるい
は強い酸化により製造できる。ｎが２である化
合物はｎが１である化合物の酸化によつても製
造することができる。 好ましい酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸であ
りスルホキシドの製造には約１当量を、スルホ
ンの製造には過剰量を使用すべきである。 スルホキシドの製造を含む典型的な方法で
は、対応するチオ化合物をイソプロパノールお
よびクロロホルム（１：1V／Ｖ）混合物に溶
解し、この溶液を氷浴中で５℃以下に冷却す
る。１当量よりもわずかに少ない量のｍ−クロ
ロ過安息香酸を２−３分かけて数回に分け加え
る。この混合物を次いで２時間撹拌する。もし
薄層クロマトグラフイーにて未反応の出発原料
が観察されたら、更に少量のｍ−クロロ過安息
香酸（約１当量になるまで）を加える。後に述
べるように、上記スルホキシド類は２の不斉中
心を有するので２種のシアステレオマーが存在
する。従つて、酸化生成物のスルホキシドは、
通常の方法により単離することができるが、２
種のシアステレオマイゾーマーの混合物であ
る。もし所望ならば、このシアステレオマーは
それらの極性が著しく異なるので、例えばシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーで分離する
ことができる。スルホン類は粗スルホキシド
（あるいはスルホキシドシアステレオマー混合
物）の例えばクロロホルム溶液に過剰のｍ−ク
ロロ過安息香酸を加え、２−３時間（例えば３
時間）室温で撹拌することにより簡単に得るこ
とができる。別法としては、上記スルホン類は
チオ化合物（ｎが０である）を過剰のｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いて酸化することにより製造
できる。 (5) エーテル類は一般式（）のアルコールのア
ルカリ金属塩、例えばリチウムあるいはナトリ
ウム塩を適当なハライド、例えばアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリル、あるいはアラ
ルキルハライドで処理することにより製造でき
る。エステル類は一般式（）の化合物のアル
カリ金属塩を適当な酸塩化物、臭化物あるいは
酸無水物と処理することにより製造できる。 一般式（）のスルホキシド類は２つの不斉
中心（即ち水酸基を有する炭素およびスルホキ
シドの硫黄原子）を有する。それ故にスルホキ
シドは２種のジアステレオマー状態で存在す
る、その各々は実際には一対のエナンチオマー
から成るラセメートである。この２種のシアス
テレオマーは、それらは極性に著しい違いがあ
るので、カラムクロマトグラフイーで容易に分
離できる。各々のシアステレオマーは更に、当
業者に知られている方法により個々の光学活性
体に分割することができる。いくつかの例にお
いては、１方のシアステレオマーが他方より優
先する場合がある。 本発明は、その分離の有無にかかわらず両方の
シアステレオマーを包含する。 本発明の化合物はすべて、少なくとも１つの不
斉中心を有しており、本発明はそれらを分離した
状態も、分離しない状態も包含する。 一般式（）の化合物の薬剤として許容できる
酸の付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸お
よびメタンスルホン酸のような、無毒性の酸付加
塩を形成する強酸から作られるものである。 上記塩類は通常の方法、例えば当量のフリーの
塩基と所望の酸を含む溶液を混合することにより
得られる。求める塩は、もし不溶らなロ過により
又は溶媒を留去することにより集める。 一般式（）の化合物および薬剤として許容で
きるそれらの塩はヒトを含む動物において真菌感
染を治療する有効な抗真菌剤である。例えば、そ
れらは他の微生物を含め、カンジタ（Candida）、
トリコフイトン（Trichophyton）、ミクロスポラ
ム（Microsporum）あるいはエピデルモフイト
ン（Epidermophyton）の種により引き起こされ
るヒトにおける局部的真菌感染あるいはカンジ
ダ・アルビカンス（例えば鵞口瘡および膣カンジ
ダ症）により引き起こされる粘膜感染の治療に有
効である。それらは例えばカンジダ・アルビカン
ス（Candida albicans）、クリプトコカス・ネオ
フオルマンス（Cryptococcus neoformans）、ア
スペルギラス・フミガタス（Aspergillus
fumigatus）、コシデイオイデス（Coccides）、パ
ラコシデイオイデス（Paracoccidioides）、ヒス
トプラズマ（Histoplasma）あるいはブラストマ
イセス（Blastomyces）により引き起こされる全
身的真菌感染の治療に全身的に用いてもよい。 本発明の化合物の抗真活性の試験管内
（invitro）評価は適当な媒地である微生物の繁殖
が起こらない被験化合物の最低阻害濃度（m.i.c.）
を決定することにより成される。実際には、特定
の濃度の被験化合物を含む一連の寒天プレート
に、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）の標準カルチヤーを植えつけ、各プレ
ートを次いで37℃で48時間培養する。これらのプ
レートでの菌の繁殖の有無を調べ、およその最低
阻害濃度を記す。このような試験に用いた他微生
物はクリプトコカス・ネオフオルマンス
（Cryptococcus meoformans）、アスペルギラ
ス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）、トリ
フイトン種、ミクロスポラム種、エピデルモフイ
トン・フロコサム（Epidermophyton
floccosum）、コシデイオイデス・イミテイス
（Cociidioidies immitis）およびトルロプシス・
グラブラダ（Torulopsis glabrata）を含む。 本発明の化合物の生体内（in vivo）活性の評
価は次のようにして行う。即ち、接種用の菌とし
て、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）Y0102株の菌をサブロー・デキストロ
ース・アガープレート（Saboraud dextrose
agar plate）上で一晩37℃で培養した後、培地表
面から菌を洗い出すことにより調製する。この菌
の懸濁液を希釈して、0.2ml中に約10⁷個の菌を含
有する接種液を得る。試験化合物の各投与量に対
して５匹づつのタツクアルビノ種（Tuck
albino）雌マウスのグループに、尾静脈から接種
液0.2mlを投与する。試験化合物は、PH７のリン
酸緩衝液に適当な溶解助剤とともに溶解し、上記
マウスに菌を接種した後１時間、４時間および24
時間目にマウスに経口投与する。各化合物の投与
量は、10、５、1.0、0.5および0.1mg／Kgとする
が、必要であれば増減させてよい。この試験にお
いて、試験化合物を投与しない対照群のマウスは
48時間以内に死亡する。化合物の各投与量につい
て、接種した菌の感染による死亡から半数のマウ
スを保護する化合物量（PD₅₀）を、接種２日後
の生存マウス数から統計的に計算する。PD₅₀値
が小さいほど化合物の効果は大である。 ヒトへの使用に当つては、一般式（）の抗菌
性化合物は単独に投与することができるが、一般
には意図した投与の方法および標準的な調剤の慣
例に従つて選ばれる調剤の担体と一緒に投与され
る。例えば、デンプン、乳糖のような賦形剤を含
んだ錠剤としてあるいはそのもの単独あるいは賦
形剤を加えたカプセル剤あるいは丸薬として、あ
るいは芳香剤あるいは着色剤を含んだエリキシル
剤あるいは乳濁剤の形で経口的にそれらは投与さ
れる。それらは非経口的に、例えば静脈注射、筋
肉内注射あるいは皮下注射にて投与される。非経
口的投与においては、それらは例えば、等張液と
するために十分な塩あるいはグルコースのような
他の物質を含む滅菌水溶剤の形が最も良い。 ヒト患者への経口あるいは注射投与においては
１日の一般式（）の抗菌性化合物（およびその
塩、Ｏ−エステルおよびＯ−エーテル）の１日の
投与量は0.1ないし５mg／Kg（分割投与の場合）
である。従つて錠剤あるいはカプセル剤は適当な
ものとして、一度に１、２数回の投薬に対して、
５mgないし0.5ｇの活性化合物を含有することが
考えられる。 医師はとにかく各々患者に最も適した実際の投
与量を決定できる。それは各々の患者の年令、体
重および感受性により異なる。上記の投与量は平
均的な場合の例である。勿論、この量より多いあ
るいは少ない投与範囲が良い個々の例もあるであ
ろうが、これらも本発明の範囲に含まれる。 別法としては、一般式（）の抗菌性化合物は
座薬あるいはペツサリーの形で投与することがで
きあるいはローシヨン、溶剤、クリーム、軟コウ
あるいは散剤の形で局部的に投与できる。例え
ば、それらはポリエチレングリコールあるいは液
体パラフインの水性エマルジヨンから成るクリー
ムに添加できる。あるいはそれらは必要な安定
（化）剤や保存剤と一緒に白ロウあるいは白色軟
質パラフインから成る軟コウに１ないし10％の濃
度で加えることもできる。 以下の実施例に本発明を例示する。 実施例 １ ３−シクロヘキシルチオ−２−（２，４−ジク
ロロフエニル）−１−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロパン−２−オール
メシレート塩の合成 ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル−メチル）−２−（２，４−ジクロロフエニル）
オキシラン（540mg）、シクロヘキシルメルカプタ
ン（232mg）、５−Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
滴）及びジオキサン（20ml）を混合し、２時間加
熱還流した。反応溶液を冷却した後、乾固するま
で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和の
重ソウ水溶液とに分配した。有機層を分離し、食
塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ
過した後、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣
を、０〜20％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液を
溶出液とするシリカゲルのクロマトグラフイーに
付した。生成物は、濃縮後ガムとして754mg得た。
得られたガムの130mgをエーテル（10ml）に溶か
し、メタンスルホン酸（22μ）で処理すると、
標題のメシレート塩139mg、m.p.170〜173℃を得
た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、45.2；Ｈ、5.6；Ｎ、8.8 C₁₈H₂₁Cl₂N₃OS.CH₃SO₃Hとしての計算値
Ｃ、44.8；Ｈ、5.2；Ｎ、8.7 実施例 ２ ３−アリルチオ−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−１−（1H−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オール アリルメルカプタン（0.465ｇ、1.1当量）の乾
燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、水素化ナ
トリウム（0.23ｇ、オイル中の50％分散剤、1.2
当量）を加え、気体の発泡がなくなるまでかくは
んした。乾燥テトラヒドロフラン（10ml）に溶解
してエポキシド(B)（1.08ｇ）を加え、反応混合物
を45〜50℃で２時間かくはんし、更に室温（20
℃）で一夜かくはんした。水（100ml）を加え、
得られた溶液を塩化メチレン（３×50ml）で抽出
した。有機層を合わせ、水酸化ナトリウム（２×
50ml、２−Ｎ）、飽和食塩水（２×50ml）で洗浄
し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。濃縮後得ら
れたガム900mgを、微量のアンモニアを含むヘキ
サンのイソプロパノール（５％から10％にまでし
だいに濃度を上げる）溶液を溶出液とするシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し、シクロヘキサン
か再結晶して、標題化合物698mg、m.p.92〜94℃
を得た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、48.8；Ｈ、4.3；Ｎ、12.3 C₁₄H₁₅Cl₂N₃OSとしての計算値
Ｃ、48.8；Ｈ、4.4；Ｎ、12.2 実施例 ３ 次に示す化合物m.p.75−６℃は、実施例２と同
様にして、適当なエポキシドとメタンチオール及
び水素化ナトリウムを用いることによつて合成さ
れた。 元素分析％： 実測値 Ｃ、50.59；Ｈ、4.63；Ｎ、14.96 C₁₂H₁₃F₂N₃OSとしての計算値
Ｃ、50.51；Ｈ、4.59；Ｎ、14.73 実施例 ４ ３−アリルスルフイニル−２−（２，４−ジク
ロロフエニル）−１−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロパン−２−オールの
合成 実施例２のアリルチオ生成物（340mg）を、イ
ソプロパノールとクロロホルムの混合液（10ml、
１：1V／Ｖ）に溶解し、氷浴下に冷却した温度
が５℃以下になつたところで、メタクロロ過安息
香酸（MCPBA）（160ml、85％純度、0.8当量）
を少量に分けて５分以上かけて加えた。氷冷下で
30分間かくはんを続け、更に室温で一夜かくはん
した。T.l.C.が、いくらかの原料の残存を示した
ので、更にメタクロロ過安息香酸（40mg、0.2当
量）を加え、室温にて更に１時間かくはんを続け
た。T.l.C.が原料の消失を示し、２つのより極性
の高い物質を含む容液が得られた。反応混合物
を、亜硫酸ナトリウム２％及び炭酸ナトリウム２
％を含む水溶液（水100ml）中に加え、得られた
混合物をクロロホルム（３×50ml）で抽出した。
有機層を合わせ、亜硫酸ナトリウム／炭酸ナトリ
ウム溶液（３×50ml）で洗浄し、更に水（３×50
ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃
縮するとガムとして粗生成物330mgを得た。この
ガムは２つのジアステレオ異性体の混合物であつ
た。 微量のアンモニアを含む塩化メチレン中のイソ
プロパノール（２％から５％までしだいに濃度を
上げる）溶液を溶出液とするシリカゲルのクロマ
トグラフイーによつて、最初により極性の低いジ
アステレオ異性体(a)158mg、m.p.127−128℃を得
た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、46.3；Ｈ、4.2；Ｎ、11.6 C₁₄H₁₅Cl₂N₃O₂Sとしての計算値
Ｃ、46.6；Ｈ、4.2；Ｎ、11.7 次に、より極性の高いジアステレオ異性体(b)を
得、これは、酢酸エチル中のシユウ酸溶液で、シ
ユウ酸塩に変換され、36mg、m.p.61〜63℃を得
た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、41.7；Ｈ、3.9；Ｎ、9.1 C₁₄H₁₅Cl₂N₃O₂S.（COOH）₂・1/2H₂Oとしての
計算値 Ｃ、41.8；Ｈ、3.9；Ｎ、9.1 実施例 5Aおよび5B 次に示す化合物は、前出の実施例と同様にして
相当するメチルチオ化合物と、MCPBAを用いる
ことによつて合成され、同様に２つのジアステレ
オ異性体として単離された： Ａ ジアステレオ異性体１ m.p.122〜３℃ 元素分析％： 実測値 Ｃ、48.06；Ｈ、4.61；Ｎ、14.23； C₁₂H₁₄ClN₃O₂Sとしての計算値
Ｃ、48.08；Ｈ、4.67；Ｎ、14.02 Ｂ ジアステレオ異性体２ m.p.156〜７℃ 元素分析％： 実測値 Ｃ、48.24；Ｈ、4.80；Ｎ、14.18； C₁₂H₁₄ClN₃O₂Sとしての計算値
Ｃ、48.08；Ｈ、4.67；Ｎ、14.02 実施例 ６〜15 次の実施例においては、実施例８のエチルチオ
生成物及び実施例11のｎ−ブチルチオ生成物は
各々実施例２及び１の実験と同様にして、適当な
原料を用いることによつて合成された。スルフイ
ニル化合物は、実施例４の実験と同様にして、相
当するアルキルチオもしくはシクロアルキルチオ
化合物を、酸化を制御することによつて得られ、
引き続くクロマトグラフイーによつてそのジアス
テレオ異性体を分離するが、一般により極性の低
いジアステレオ異性体は、主生成物として約３：
１の比率で得られた。特に記さない限り、これら
の化合物はフリー塩基の形にて同定した。

【表】

【表】 実施例 16 ２−（２，４−ジクロロフエニル）−３−メルカ
プト−１−（1H−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）プロパン−２−オールの合成 ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル−メチル）−２−（２，４−ジクロロフエニル）
オキシラン５ｇ（0.185M）を、チオール酢酸
（CH₃COSH）（５ml）中で３時間、温やかに加熱
還流した。反応混合物を冷却した後、氷冷した飽
和重ソウ水溶液（200ml）と酢酸エチル（200ml）
中に加え、水層を分離した。有機層を、さらに氷
冷した飽和重ソウ水で４度（計200ml）洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮すると赤色の
ガユが得られ、これをエタノール（20ml）中に溶
解した。このエタノール溶液を、エタノール
（100ml）中のナトリウムエトキシド（3.78ｇ、
0.0556M）の氷冷したかくはん溶液中に15分以上
かけて滴下した。１時間後、反応混合物を１−Ｎ
の塩酸（100ml）中に注ぎ、得られた溶液を、固
体の重ソウを加えることによつて中性にした。塩
化メチレン（６×50ml）で抽出し乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、合わせた有機層を濃縮してガムを
得、これを酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル
のクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶すると標題化合物2.3ｇ、m.p.139
〜142.5℃を得た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、43.3；Ｈ、3.7；Ｎ、14.0 C₁₁H₁₁Cl₂N₃OSとしての計算値
Ｃ、43.4；Ｈ、3.6；Ｎ、13.8 実施例 17 ３−メチルチオ−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−１−（1H−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オールの合成 ３−メルカプト−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−１−（1H−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）プロパン−２−オール（230mg）（前出
の実施例に従つて合成される）、炭酸カリウム
（138mg、2.7当量）およびヨウ化メチル（200mg、
1.9当量）を、アセトン（15ml）中に混合し、室
温にて２時間かくはんした。その後減圧下にアセ
トンを留去し、得られた残渣を水で研和すると、
固体として粗製の標題化合物220mgを得た。これ
をイソプロパノールから再結晶し、純粋な標題化
合物190mg、m.p.117〜119℃を得た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、45.2；Ｈ、4.0；Ｎ、13.4 C₁₂H₁₃Cl₂N₃OSとしての計算値
Ｃ、45.3；Ｈ、4.1；Ｎ、13.2 実施例 18 次に示す化合物m.p.88−89℃は、前述の実施例
と同様にして、適当なチオールとヨウ化メチルお
よび炭酸カリウムを用いることによつて合成され
た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、50.69；Ｈ、4.87；Ｎ、15.14 C₁₂H₁₄ClN₃OSとしての計算値
Ｃ、50.88；Ｈ、4.95；Ｎ、14.84 実施例 19 ３−メチルスルホニル−２−（２，４−ジクロ
ロフエニル）−１−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール ３−メチルチオ−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−１−（1H−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）プロパン−２−オール（150mg）を、
イソプロパノールとクロロホルムの混合液（20
ml、１：１、Ｖ／Ｖ）中に溶解し、これにメタク
ロロ過安息香酸（MCPBA；純度85％）（96mg）
を加えた。反応溶液を室温（20℃）にて３時間か
くはんし、その後50℃で減圧下に溶媒を留去し、
再びクロロホルム（20ml）に溶解した。得られた
スルホキシドの粗製混合物を、t.l.c上でスルホン
が生成するまで、メタクロ過安息香酸（200mg）
と共に３時間かくはんした。クロロホルム溶液
を、希釈したメタ亜硫酸水素ナトリウム（２×10
ml、５％）、炭酸カリウム水溶液（２×10ml、５
％）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。
濃縮後得られたガムをエーテルで粉砕して白色の
固体を得、これをイソプロパノールから再結晶し
て、標題化合物を無色の結晶として125mg、m.
p.159〜161℃を得た。 元素分析％： 実測値 Ｃ、41.5；Ｈ、3.7；Ｎ、12.2 C₁₂H₁₃Cl₂N₃O₃Sとしての計算値
Ｃ、41.2；Ｈ、3.7；Ｎ、12.0 メチルチオ化合物を、クロロホルム中過剰の
MCPBAを用いて、一段階で酸化すると、同様に
標題のメチルスルホニル誘導体を、若干の収率の
低下を伴なつて得られた。 実施例 20〜23 次に示す化合物群は、実施例19と同様にして、
相当するチオ化合物（ｎ＝０）をMCPBAで酸化
することによつて得られた；

【表】 実施例 24 次に示す化合物、m.p.100〜101℃は、実施例19
と同様にして相当するメチルチオ化合物を過剰の
NCPBAで酸化することによつて得られた。 元素分析％： 実測値 Ｃ、45.43；Ｈ、4.49；Ｎ、13.47 C₁₂H₁₄ClN₃O₃Sとしての計算値
Ｃ、45.64；Ｈ、4.44；Ｎ、13.31 実施例 25 次に示す化合物、m.p.195〜196.5℃は、実施例
19と同様にして、相当するメチルチオ化合物を過
剰のMCPBAで酸化することによつて得られ、メ
タンスルホン酸の塩として分析された 元素分析％： 実測値 Ｃ、38.15；Ｈ、4.11；Ｎ、10.31 C₁₂H₁₃F₂N₃O₃S・CH₃SO₃Hとしての計算値
Ｃ、37.77；Ｈ、4.15；Ｎ、10.16 実施例 26 次に示す化合物、m.p.102℃は、実施例16と同
様にして、適当なオキシランと、チオール酢酸を
用いて、引き続くナトリウムエトキシド／エタノ
ール／塩酸を用いる脱アセチル化によつて得られ
た： 元素分析％ 実測値 Ｃ、49.12；Ｈ、4.49；Ｎ、15.90 C₁₁H₁₂ClN₃OSとしての計算値
Ｃ、49.07；Ｈ、4.46；Ｎ、15.61 実施例 27 ３−アセチルチオ−２−（２，４−ジクロロフ
エニル）−１−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロパン−２−オールおよびそ
のＯ−アセチル誘導体（ジオキサレート塩） ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−２−（２，４−ジクロロフエニル）オ
キシラン（400mg）を、乾燥したジメチルホルム
アミド（７ml）中のチオール酢酸（CH₃COSH）
（340mg、３当量）と水素化ナトリウム（油中の50
％分散剤75mg、１当量）と共に室温にて一夜かく
はんした。反応溶液を水で35mlにまで希釈し、固
体の炭酸カリウムでPH９に節した後酢酸エチル
（３×20ml）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸
カリウム水溶液（３×10ml、５％）で洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してガムを得
た。このガムをシリカゲルのフラツシユクロマト
グラフイーに付し、溶出することによつて：初め
にRf0.5（アセトン：エーテル、１：４）のガム
160mg(a)を得た。これをエーテル中無水のシユウ
酸と共に処理すると固体の二シユウ酸、136mg、
m.p.90〜92℃を得た。この塩は標題化合物のＯ−
アセチル誘導体の二シユウ酸塩であつた。シユウ
酸の１モルは、侵入型の化合物を形成していると
考えられる。 元素分析％： 実測値 Ｃ、40.2；Ｈ、3.4；Ｎ、7.7 C₁₅H₁₅Cl₂N₃O₃S・２（COOH）₂としての計算値
Ｃ、40.2；Ｈ、3.4；Ｎ、7.4 次にRf0.4のガム60mg(b)を得、これをジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、標題化合物３−
アセチルチオ−２−（２，４−ジクロロフエニル）
−１−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロパン−２−オールの45mg、m.p.124〜128
℃を得た。 元素分析％ 実測値 Ｃ、45.1；Ｈ、3.8；Ｎ、12.1 C₁₃H₁₃Cl₂N₃O₂Sとしての計算値
Ｃ、44.9；Ｈ、3.8；Ｎ、12.2 次に示す製法は、種々の出発原料の合成を記し
ている： 製法１ (i) ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−2′，4′−ジクロロアセトフエノン(A)の
製法 この化合物は、英国公開特許明細書No.
1512918に記されている方法に従つて合成した。 (ii) ２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（1H
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−オキシラン(B)の製法 水素化ナトリウム（オイル中の50％分散剤）
3.78ｇ（0.079モル）を乾燥したエーテル20ml
中にけんだくし、かくはんした。エーテルをデ
カンチーシヨンによつて除去し、水素化ナトリ
ウムを乾燥した窒素気流下に乾燥した。乾燥し
たジメチルスルホキシドの100mlを加え、次に
乾燥した粉末のヨウ化トリメチルスルホキソニ
ウム17.34ｇ（0.079モル）を分割して15分以上
かけて加えた。得られた反応混合物を室温（20
℃）にて30分間かくはんし、その後化合物(A)の
18.33ｇ（0.72モル）を乾燥したジメチルスル
ホキシドの50ml溶液として加えた。反応混合物
を60℃で３時間加熱し、さらに室温で一夜放置
した。反応混合物を冷却し氷で終結した。生成
物を酢酸エチル（600ml）で抽出した。酢酸エ
チル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して赤色のガムを得た。得られたガムを、
エーテルを溶出液とするシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーに付し、生成物(B)を得た。濃
縮すると、標題化合物(B)の6.62ｇ（34.4％）を
ガムとして得、このガムは放置しておくと、結
晶した（m.p.56−58℃）。N.m.r.（CDCl₃）は目
的とする構造と一致した。オキシラン(B)はその
まま使用された。 製法２ (i) ２−クロロ−2′，4′−ジフルオロアセトフエ
ノンの製法 １，３−ジフルオロベンゼン（114ｇ、1.0モ
ル）と無水の塩化アルミニウム（146.6ｇ、1.1
モル）の混合物をかくはんし、クロロアセチル
クロリド（113ｇ、1.0モル）を室温（20℃）で
滴下しながら加えた。反応混合物を50゜〜55℃
でさらに５時間かくはんした。塩化メチレン
（48.5ml）を、反応混合物が室温にまで冷却さ
れる様に、ゆつくりと加えた。塩化メチレン層
を分離し、水（２×320ml）で洗浄し、減圧下
に蒸留して溶媒を留去し、淡黄色の固体（180
ｇ）を得た。 粗生成物（145ｇ）の一部をヘキサン（435
ml）から再結晶し、標題化合物（113ｇ、73
％）、m.p.47゜〜49℃（文献値^*46.5℃）を得た。
IR（KBr）とn.m.r.（CDCl₃）は目的とする構造
と一致した。 ＊Von D.Ehlers、H.BercherおよびA.Grisk、
J.Prakt.Chem.、315、1169（1973）． (ii) 2′，4′−ジフルオロ−２−（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）アセトフエノン
ヒドロクロリドの製法 １，２，４−トリアゾール（30.4ｇ、0.44
モル）とトリエチルアミン（15.1ｇ、0.15モ
ル）を酢酸エチル（186ml）中に溶解して還
流し、これに酢酸エチル（80ml）中の２−ク
ロロ−2′，4′−ジフルオロアセトフエノン
（38.1ｇ、0.2モル）溶液を加えた。反応混合
物を６時間還流しその後室温にまで冷却し不
容性物質をろ過して除いた。ろ液を水（２×
200ml）で洗浄した後、減圧下に蒸留して溶
媒を留去した。粗生成物を酢酸エチル（150
ml）中に溶解し、イソプロパノール中の25％
Ｗ／Ｖ塩酸ガスを加えた。反応混合物を０℃
で１時間顆粒化させ、生じた固体をろ過して
収集し乾操すると、標題化合物（21.6ｇ、40
％）、m.p.167〜170℃を得た。IR（KBr）と
nmr（DMSO）は目的とする構造と一致し
た。 この中間体は次に示く手法によつて合成さ
れる遊離塩基（の形）として同定した。 重ソウ（16.8ｇ、0.2モル）と１，２，４
−トリアゾール（27.6ｇ、0.4モル）をトル
エン（180ml）還流下にかくはんスラリー化
し、これにトルエン（45ml）中の２−クロロ
−2′，4′−ジフルオロアセトフエノン（38.1
ｇ、0.2モル）溶液を加えた。反応混合物を
６時間還流下にかくはんし、反応中に生成す
る水をDeanとStarkのトラツプで留去した。
反応混合物を室温にまで冷却した後、水
（180ml）を加えた。トルエン層を分離し、減
圧下に蒸留して留去した。得られた淡かつ色
の固体を酢酸エチル：ヘキサン１：１（70ml）
から再結晶して標題化合物（3.9ｇ）、m.
p.103〜105℃を得た。IR（KBr）とnmr
（CDCl₃）は目的とする構造と一致した。 元素分析％： 実測値 Ｃ、53.62；Ｈ、3.15；Ｎ、18.68 C₁₀H₇F₂N₃Oとしての計算値
Ｃ、53.8 ；Ｈ、3.16；Ｎ、18.82 (iii) １−〔２−（２，４−ジフルオロフエニル）−
２，３−エポキシプロピル〕−1H−１，２，４
−トリアゾールメタンスルホネートの製法 2¹，4¹−ジフルオロ−２−（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）アセトフエノンヒ
ドロクロリド（59.6ｇ、0.23モル）、トリメチ
ルスルホキソニウムヨウダイド（50.6ｇ、0.23
モル）およびセトロイミド（2.1ｇ）を、トル
エンとと20％Ｗ／Ｗ水酸化ナトリウム水溶液の
混合液中で、60℃で３時間かくはんした。トル
エン層を分離し、110mlにまで濃縮した後、酢
酸エチル（150ml）で希釈した。酢酸エチル
（20ml）中のメタンスルホン酸（16.6ｇ、0.172
モル）の溶液を加えた。さらに酢酸エチル
（100ml）を加え、反応混合物を０℃でかくはん
した後、沈澱をろ過し、標題化合物（43ｇ、56
％）を得た。 粗生成物の20ｇを暖かい市販のメタノール変
性アルコール（140ml）中に溶解し、カーボン
（２ｇ）を加えた。５分間かくはんした後、混
合物をろ過し、ろ液を100mlにまで濃縮した後、
０℃で１時間かくはんした。ろ液から標題化合
物（7.8ｇ、39％）、m.p.128〜129℃を得た。そ
のIR（KBr）とnmr（DMSO）は、目的とする
構造と一致した。 元素分析％： 実測値 Ｃ、42.83；Ｈ、3.92；Ｎ、12.96 C₁₂H₁₃F₂N₃O₄Sとしての計算値
Ｃ、43.2 ；Ｈ、3.9 ；Ｎ、12.6 製法３ 次に示すオキシラン、m.p.47〜48℃は、前出の
製法(iii)と同様に相当する原料を用いて合成され
た。 N.m.r.（CDCl₃）、δ＝8.0、（ｓ）、1H；7.83、
（ｓ）、1H；7.2、（ｍ）、4H；4.88(d)、JI5Hz、
1H；4.47、(d)、JI5Hz、1H；2.90、（ｓ）、2H。 同様にこのオキシランを合成するために必要な
原料のケトンは、前出の製法(ii)と同様にして得ら
れるが、溶媒としてアセトンを用い、室温で行う
ことにより合成された。 次に示すPD₅₀の値は、本発明に適出される化
合物群に関して得られた値である。使用した試験
方法は本文中に記述された通りである。 PD₅₀（経口）カンジダアルビカンス（マウス） 実施例No. PD₅₀ 1 2.0 2 1.0 3 2.2 4 1.3 5A 2.0 5B 2.0 6 0.2 7 0.3 8 1.2 9 1.0 10 1.1 11 3.1 12 1.1 13 2.2 14 1.3 15 0.8 16 0.5 17 0.2 18 2.3 19 0.2 20 10 21 0.8 22 30 23 20 24 4.2 25 3.1 26 6.4 27 0.6 マウスを用いて実施例19の化合物を夫々20mgお
よび40mg／Kg静脈投与して急性毒性を調べたが、
20mg／Kgの投与では急性毒性は認められなかつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒはハロゲン原子により置換されたフエ
   ニルであり、R¹は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−
   C₇シクロアルキル、C₂−C₄アルカノイルあるい
   はC₂−C₄アルケニル置換C₁−C₂アルキルであり、
   ｎは、R¹が水素あるいはC₂−C₄アルカノイルの
   時０であるという条件つきで、０、１あるいは２
   である）で示される化合物類およびそれらのＯ−
   （C₂−C₄アルカノイル）類およびそれらの薬学的
   に許容される塩類。 ２ Ｏ−（C₂−C₄アルカノイル）類がＯ−アセチ
   ルエステルである、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３ Ｒが２，４−ジクロロフエニル、２，４−ジ
   フルオロフエニルあるいは２−クロロフエニルで
   あり、R¹が水素、C₁−C₆アルキル、シクロヘキ
   シル、アリルあるいはアセチルである、特許請求
   の範囲第１項に記載の一般式（）で示される化
   合物および薬学的に許容されるそれらの塩。 ４ R¹がC₁−C₄アルキルであり、ｎが２である
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｒが２，４−ジクロロフエニルであり、R¹
   がメチルであり、ｎが２である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ６ 次一般式（） （式中、Ｒはハロゲン原子により置換されたフエ
   ニルであり、R¹は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−
   C₇シクロアルキル、C₂−C₄アルカノイルあるい
   はC₂−C₄アルケニル置換C₁−C₂アルキルであり、
   ｎは、R¹が水素あるいはC₂−C₄アルカノイルの
   時０であるという条件つきで、０、１あるいは２
   である）で示される化合物又はそれらのＯ−（C₂
   −C₄アルカノイル）類又はそれらの薬学的に許
   容される塩からなる抗真菌剤。