JPH052652B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、トリグリセライド（中性脂肪）やコ
レステロールの如き脂質の低下（低下乃至増加抑
制）に有用な脂質低下剤に関し、とくに、長期投
与による副作用がなく、且つ又大量投与による下
痢、腹痛などの副作用を伴うおそれのない低投与
量で卓越した血中脂質低下効果を発揮でき、更に
肝脂質低下効果をも示す脂質低下剤に関する。 更に詳しくは、本発明は極限粘度［η］が0.29
〜1.1の部分分解デキストランを有効成分として
含有することを特徴とする脂質低下剤に関する。 近年、成人病として問題になつている例えば動
脈硬化症と関係する重要な因子の一つとして、血
液中の脂質の増加による高脂血症が注目され、血
中脂質の低下の必要性が認識されている。 最近このような脂質の低下に多くの食物繊維が
利用され、特にペクチン、グルコマンナン、グア
ガムなどの水溶性食物繊維でこの作用が強く現わ
れることが知られている。しかし、これらの食物
繊維の有効量は一般に動物実験で10〜30g／Kg−
体重／日、臨床応用の場合でも50〜500mg／Kg−
体重／日と極めて多量であり、その結果、吐気、
下痢、腹痛などの副作用がみられることのほか、
ビタミン、ミネラルなどの欠乏症となる危険性の
恐れがあるため、これら食物繊維は必らずしも満
足すべき脂質低下剤とは言い難い現状にある。 従来、デキストランを包含する難消化性多糖
類、オリゴ糖類及びこれらの誘導体からなる群か
らえらばれた糖類を有効成分として含有すること
を特徴とする血糖低下剤の提案（特開昭57−
146713号）が知られている。そして、この提案に
はネイテブ・デキストラン（native dextran）の
ほかに、その部分分解デキストランの使用につい
ても開示され、分子量60000（極限粘度〔η〕約
0.22に相当する）〜90000（極限粘度〔η〕約
0.275に相当する）のデキストランが血糖低下効
果を示したことが開示されている。 しかしながら、該特開昭57−146713号提案に
は、分子量60000〜90000のデキストラン以外の分
子量の部分分解デキストランの血糖低下効果に関
しては言及されていないし、且つ又、血液中のト
リグリセライドやコレステロールの如き脂質に対
するデキストランの作用に関しては全く言及され
ていない。従つてまた、当然のことながら、脂質
に対するデキストランの作用と該デキストランの
分子量もしくは極限粘度との関係についての如何
なる知見も示唆も開示されていない。 更に、New Food Industry，Vol.25，No.３
（1983），13〜15頁にも、デキストランを包含する
α−１，６結合の多糖類について、“血糖値上昇
制御物質を添加した砂糖の開発をめぐつて”と題
して報告されている。この文献には、分子量約
70000（極限粘度〔η〕約0.23に相当する）のデキ
ストランを砂糖に添加してラツトに投与すると血
糖の上昇が抑制されることおよび該デキストラン
の砂糖に対する最有効添加量は1/1000であること
が記載されている。 しかしながら、この文献にも、上記分子量以外
の分子量の部分分解デキストランに関しては言及
されていないし、且つ又、血液中の脂質に対する
デキストランの作用、更には、デキストランの脂
質に対する作用と該デキストランの分子量もしく
は極限粘度との関係についてなど、全然、言及さ
れていないし示唆もなされていない。 一方、米国特許3148114号明細書（1964年９月
８日刊行）には、血中コレステロールの低下方法
に関して開示されている。この提案には、血中コ
レステロール低下作用を示す粘液質物質
（mucilaginous substances）として、化学的に
著るしく異なつた多数の粘液質物質が羅列されて
おり、それら粘液質物質の一例としてシユークロ
ースの微生物による作用で生産されるデキストラ
ンが例示されている。 しかしながら、この提案においては、使用する
デキストランの分子量もしくは極限粘度〔η〕に
ついては、全然、言及されていないが、例えば、
シヨ糖のLeuconostoc dextranicumによる作用
で生産されるデキストランの如きネイテブ・デキ
ストラン（native dextran）が例示されている。
通常Leuconostoc dextranicumやLeuconostoc
mecenteroidsの作用で得られるネイテブ・デキ
ストランは分子量が約400万〜約1000万のオーダ
ーといわれている。 更に、この提案には、粘液質物質の投与量とし
て50〜500mg／Kg−体重／日の投与量が例示され
ており、又、５〜30g／Kg−食物の範囲量での粘
液質物質の食物への添加によつて、血中コレステ
ロールの最大の低下が助長されると記載されてい
るが、上記例示量の如き量でのネイテブ・デキス
トラン投与には下痢、腹痛などの副作用を伴う恐
れがある。 又更に、この提案には、トリグリセライドに対
するデキストランおよびその他の粘液質物質の作
用については全く言及されていない。 そして、この提案においても、本発明において
特定された極限粘度〔η〕の部分分解デキストラ
ンについては、全然、言及されていないし、従つ
てまた、当然のことながら、脂質に対する部分分
解デキストランの作用と該デキストランの分子量
もしくは極限粘度との関係についての如何なる知
見も示唆も開示されていない。 本発明者等は、毒性の点で安全なデキストラン
を利用して、長期投与や投与量による副作用のな
い脂質低下剤を開発すべく研究を行つてきた。 その結果、脂質に対するデキストランの作用と
該デキストランの極限粘度〔η〕との間には密接
な相関関係が存在することを発見した。この発見
に基いて更に研究を進めた結果、特定範囲の極限
粘度〔η〕を有する部分分解デキストランは、長
期投与や投与量による副作用を生ずることなし
に、低投与量で、血中トリグリセリド及びコレス
テロールの低下乃至増加抑制に顕著に優れた効果
を発揮することを発見した。 本発明者等の研究によれば、前述したような従
来提案におけるデキストランの極限粘度〔η〕領
域とは異なつた極限粘度〔η〕が0.29〜1.1の領
域に属する部分分解デキストランは、例えば３〜
40mg／Kg−体重／日、好ましくは４〜30mg／Kg−
体重／日の低投与量で経口投与すると、血液中の
トリグリセライド及びコレステロールの低下乃至
増加抑制に、顕著に優れた効果を示し且つ長期投
与によつても副作用を生ずるおそれがなく、更
に、肝脂質の低下にも優れた効果を発揮するユニ
ークな脂質低下剤であることを発見した。 従つて、本発明の目的は優れた脂質低下剤を提
供するにある。 本発明の上記目的及び更に多くの他の目的なら
びに利点は、以下の記載から一層明らかとなるで
あろう。 本発明の脂質低下剤は、極限粘度〔η〕が0.29
〜1.1の部分分解デキストランを有効成分として
含有する。このような部分分解デキストランそれ
自体は知られており、例えば、Leuconostoc
mecenteroids，Leuconostoc dextranicumなど
の如き公知strainを利用して、それ自体公知の手
法により、シヨ糖から生成されたネイテブ・デキ
ストランを、それ自体公知の手法により部分水解
処理して得ることができるし、又、市場で入手す
ることもできる。 本発明においては、このような部分分解デキス
トランであつて、極限粘度〔η〕が0.29〜1.1（分
子量約10万〜約150万に相当する）の部分分解デ
キストランを選択して利用する。このような部分
分解デキストランの毒性（LD₅₀）は、経口投与
（マウス）で10g／Kg以上と極めて低毒性であつ
て、安全に利用することができる。 尚、本発明に於て、部分分解デキストランの極
限粘度〔η〕は、下記により測定算出される。 極限粘度〔η〕の測定算出：− 0.05〜0.2gのデキストランを水に溶かし、正確
に100mlとし、試料溶液とする。ウベローデ型粘
度計を用いて、該試料溶液及び使用した水のそれ
ぞれについて25℃±0.02℃における流下時間を測
定し、下記式によつて極限粘度〔η〕を算出決定
する。 極限粘度〔η〕＝ln試料溶液の流下時間
（秒）／水の流下時間（秒）／試料の量（ｇ） なお、上記極限粘度から試料デキストランの重
量平均分子量（Ｍｗ）は上記式によつて求めるこ
とができる。 〔η〕＝9.00×10⁴ Ｍw^0.50 本発明の極限粘度〔η〕が0.29〜1.1、好まし
くは0.3〜1.06の部分分解デキストランを有効成
分とする脂質低下剤は、低投与量でトリグリセラ
イド及びコレステロールに対して、認め得る何等
の副作用も伴うことなしに、優れた低下効果を発
揮することができる。該投与量としては、該有効
成分量として、３〜40mg／Kg−体重／日、好まし
くは４〜30mg／Kg−体重／日の低投与量（経口投
与）を例示することができる。更に、本発明有効
成分は、血中のコレステロールの他にトリグリセ
ライドに対しても優れた低下効果を示すのに加え
て、肝脂質の低下に対しても注目すべき低下効果
を示す。本発明者等の検討によれば、ネイテブ・
デキストラン（分子量約400万〜約1000万のオー
ダー）はトリグリセライドに対して実用性ある低
下効果を低投与量で発揮しないし、投与量を増す
と下痢、腹痛などの不都合な副作用が現われる恐
れがあるが、本発明有効成分は、前述の如き低投
与量で血中トリグリセライド及びコレステロール
に対して優れた低下効果を発揮し、更に、肝脂質
に対しても優れた低下効果を示し、加えて、何等
副作用を伴わない利点を有する。 本発明の脂質低下剤は、任意の経口投与剤型で
あることができ、例えば、軟カプセル剤（soft
capsulae）、硬カプセル剤（hard capsulae）、顆
粒剤（granula）、丸剤（pilulae）、散剤
（pulveces）、錠剤（tabellae）、シロツプ剤
（syrupi）、トローチ剤（trochisi）、エリキシル剤
（elixiria）などの如き剤型を例示することができ
る。このような剤型への調製手段は当業者によく
知られており、本発明で利用できる。 本発明の脂質低下剤は、極限粘度〔η〕が0.29
〜1.1の部分分解デキストランを有効成分として
含有するほかに、薬学的に許容し得る稀釈剤乃至
担体を更に含有した組成物の形態であることがで
きる。このような形態において、該有効成分の含
有量は適当に選択することができる。該含有量は
剤型によつても適当に選択変更できるが、例えば
組成物重量に基いて、約１〜約99重量％、好まし
くは約５〜約95重量％の如き含有量を例示するこ
とができる。 このような組成物に利用する稀釈剤乃至担体の
例としては、カラヤゴム、アラビアゴム、トラガ
ント、グアガム、カラギニン、アルギン酸ナトリ
ウム、カゼイン、ゼラチン、グルテン、バレイシ
ヨでんぷん、コムギでんぷん、トウモロコシでん
ぷん、米でんぷん、サツマイモでんぷん、寒天、
セラツク、グルコマンナン、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテー
ト、ポリエチレングリコール、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスター
チ、カルボキシメチルスターチ、酢酸フタル酸セ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシ
ウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、ケイ酸、タルク、ホウ酸、硫酸カルシウ
ム、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、グ
ルコン酸、グリセリン、シヨ糖、マンニトール、
ブドウ糖、ソルビトール、乳糖、果糖、サツカリ
ン、水、エタノール、などを例示することができ
る。 本発明の脂質低下剤は、高脂血症もしくはその
おそれのある人間に対して、前記の量で経口投与
することができる。 高脂血症としては家族性あるいは特発性におこ
る一次性のもので、例えば冠動脈硬化症（虚血性
心疾患、心筋梗塞）、脳動脈硬化症（脳梗塞、脳
血栓）などの動脈硬化症及び脂肪肝などの原因と
なるものであつてもよく、また、肥満症、糖尿
病、糖代謝異常症、高インスリン血症などにより
誘発される二次性の高脂血症であつてもよい。更
に、二次性の高脂血症を誘発する恐れのある上記
各疾患及び高脂血症の恐れのある人間（健常人を
包含する）に対して予防のために本発明の部分分
解デキストランを投与することもできる。 次にデキストランの脂質低下効果について示
す。 試験例 １ 体重105g前後のウイスター（Wistar）系雄性
ラツトに、極限粘度〔η〕が0.11〜1.72のデキス
トランをそれぞれ配合した高シヨ糖食（高シヨ糖
食対デキストラン＝500対１）を自由摂取させて、
14日間飼育した後、常法により、血清トリグリセ
ライド（TG）、血清総コレステロール（TC）及
び血糖を定量した。 結果を第１表に示す。

【表】 第１表に示すごとく、デキストラン配合高シヨ
糖食を与えた試験群では、デキストラン未配合の
高シヨ糖食を与えた対照群に比べ、TG及びTC
の増加抑制がみられた。特に極限粘度〔η〕が
0.30〜1.06のデキストランを配合した群ではTG
及びTCの増加が有意に抑制された。一方、血糖
に対する影響は全くみられなかつた。 試験例 ２ 体重105g前後のウイスター（Wistar）系雄性
ラツトに、極限粘度〔η〕が0.63のデキストラン
を種々の割合でそれぞれ配合した高シヨ糖食を自
由摂取させて、14日間飼育した後、TG、TC及
び肝脂質を定量した。結果を第２表に示す。 なお、肝脂質は肝湿重量に対し30倍量のアセト
ンを加えホモジネートし、その遠心上清を蒸発乾
固して、その重量を秤ることにより求めた。

【表】 第２表に示す如く、高シヨ糖食１Kgに対し、極
限粘度〔η〕が0.63のデキストランを0.5〜5g配
合した飼料を与えた各試験群では、デキストラン
未配合の高シヨ糖食を与えた対照群に比べ、
TG，TC及び肝脂質の増加が有意に抑制された。 なお、試験例１及び２において用いた高シヨ糖
食の組成は次の通りである。 高シヨ糖食の組成 シヨ糖 69.9％ カゼイン 25％ 混合ビタミン（パンビタン末） 0.85％ 混合塩（ハーパー塩） ４％ 塩化コリン 0.15％ コーン油 0.1％ 試験例 ３ 体重110g前後のウイスター（Wistar）系雄性
ラツトに、極限粘度〔η〕が0.53のデキストラン
を配合した高脂肪食（高脂肪食対デキストラン＝
500対１）を自由摂取させて、14日間飼育した後、
常法によりTG及びTCを定量した。結果を第３
表に示す。

【表】 第３表に示す如く、極限粘度〔η〕が0.53のデ
キストランを配合した高脂肪食を与えた試験群で
は、デキストラン未配合の高脂肪食を与えた対照
群に比べTG及びTCの増加が有意に抑制された。 なお、試験例３において用いた高脂肪食の組成
は次の通りである。 高脂肪食の組成 シヨ糖 61％ カゼイン 22％ 混合ビタミン（パンビタン末） 0.85％ 混合塩（ハーパー塩） 4.0％ 塩化コリン 0.15％ コーン油 1.0％ コレステロール 1.0％ ラード 10％ 実施例 １ 下記組成の錠剤（400mg／錠）を、通常の方法
で製造した。 デキストラン（〔η〕＝0.53） 25％ シヨ糖 25％ 乳糖 48.5％ ヒドロキシプロピルセルロース 0.5％ ステアリン酸マグネシウム １％ 実施例 ２ 下記組成の成分を混合し、No.１のゼラチンカプ
セルに充填して、カプセル剤（200mg／カプセル）
とした。 デキストラン（〔η〕＝0.63） 80％ リン酸水素カルシウム 19％ ステアリン酸マグネシウム １％ 実施例 ３ 下記組成の顆粒剤を、通常の方法で製造した。 デキストラン（〔η〕＝0.75） 50％ 乳糖 48％ ヒドロキシプロピルセルロース ２％ 実施例 ４ 下記組成の錠剤（250mg／錠）を、通常の方法
で糖衣錠とした。 デキストラン（〔η〕＝0.80） 40％ 小麦でんぷん 4.5％ 結晶セルロース 10％ 10％バレイシヨでんぷん糊 45％ タルク 0.5％ 実施例 ５ 下記組成の溶液を適当な容器に分注して滅菌し
て液剤とした。 デキストラン（〔η〕＝0.30） 15％ シヨ糖 ３％ グルコース ５％ 蒸留水 77％ 実施例 ６ 下記組成のトローチ剤（1g／錠）を、通常の
方法で製造した。 デキストラン（〔η〕＝1.06） 15％ 水飴 25％ シヨ糖 57％ アラビアゴム末 ３％ 蒸留水 適 量 実施例 ７ 下記組成の散剤を通常の方法で製造した。 デキストラン（〔η〕＝0.41） 70％ トウモロコシでんぷん 19％ 乳糖 20％ ステアリン酸マグネシウム １％ 実施例 ８ デキストラン（〔η〕＝0.53）を、No.１のゼラチ
ンカプセルに200mgずつ充填して、カプセル剤と
した。 臨床例 １ 高トリグリセライド血症患者10名に対し、カプ
セルに充填したデキストラン（〔η〕＝0.53）を毎
食前、１日３回、４週間服用させた。デキストラ
ン服用前後のTGは第４表の通りであつた。

【表】 第４表に示す如く、10名の高トリグリセライド
血症患者に対し、極限粘度〔η〕が0.53のデキス
トランを２〜50mg／Kg−体重／日服用させたとこ
ろ、４〜50mg／Kg−体重／日服用させた患者の
TGは低下し、特に４〜30mg／Kg−体重／日服用
させた患者では大巾に低下した。 また、２〜30mg／Kg−体重／日服用患者ではデ
キストラン服用による副作用は全く認められなか
つたが、50mg／Kg・体重／日服用患者では軟便傾
向を認めるものがあつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 極限粘度［η］が0.29〜1.1の部分分解デキ
   ストランを有効成分として含有することを特徴と
   する脂質低下剤。 ２ 極限粘度［η］が0.29〜1.1の部分分解デキ
   ストランと薬学的に許容し得る稀釈剤乃至担体よ
   りなる特許請求の範囲第１項記載の脂質低下剤。