JPH05271092A

JPH05271092A - 胃潰瘍予防または治療のための医薬及び食品添加物

Info

Publication number: JPH05271092A
Application number: JP4100707A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kawakami; 浩川上; Isahiro Kawasaki; 功博川崎; Shunichi Dosemari; 俊一堂迫
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1992-03-26
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1993-10-19
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: JP3108518B2

Abstract

(57)【要約】【目的】胃潰瘍予防または治療剤のための医薬及び食
品添加物を提供する。【構成】ヒトまたは哺乳類の乳から分離した胃酸分泌
抑制作用のあるペプチド画分を有効成分とする胃潰瘍予
防または治療剤及びこのような作用をもつ食品添加物。
このようなペプチド画分は、乳をpH４未満で分画分子量
10,000〜50,000の限外濾過膜を透過し、pH４以上で分画
分子量50,000以下の限外濾過膜を用いて濃縮して得られ
るグリコマクロペプチド粗製画分がある。また、グリコ
マクロペプチド粗製画分を陰イオン交換樹脂に吸着さ
せ、この吸着物を溶出して得られるペプチド粗製画分が
ある。【効果】これらのペプチド画分は乳成分の一種であ
り、胃液の分泌を抑制する作用を有するので、これを有
効成分とする胃潰瘍予防または治療剤、あるいは食品添
加物は、胃潰瘍を予防及び治療する効果を有するばかり
ではなく、副作用が少なく、長期間大量に投与すること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトまたは哺乳類の乳
から分離された胃酸分泌抑制作用のあるペプチド画分を
有効成分とする胃潰瘍予防または治療のための医薬及び
食品添加物に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗潰瘍剤には、胃液の消化作用を抑える
制酸剤と、胃液分泌そのものを抑える抗コリン剤、抗ガ
ストリン剤、ヒスタミン受容体拮抗剤などがある。しか
し、炭酸水素ナトリウムなどの制酸剤は、即効性がある
ものの作用持続時間が短く、長期の大量投与によりアル
カローシスを誘発したり、炭酸カルシウム製剤は、尿路
結石の原因となる高カルシウム血症、マグネシウム剤
は、下痢が発生しやすいという欠点がある。また、抗コ
リン剤も口渇、便秘、心悸亢進などの副作用があり、か
ならずしも満足すべき抗潰瘍剤とはいえない。さらに、
抗ガストリン剤の主流となるペプチド製剤は、ウロガス
トロンやセクレチンのように、動物の尿や臓器から精製
しなければならないため、製造コストが高く、かつ製造
量にも限界がある。

【０００３】また、最近ではヒスタミン受容体拮抗剤が
開発されたが、投与をやめると潰瘍が再発しやすいとい
う問題点を抱えている。特にストレスの多い現代社会で
は、胃潰瘍の生涯罹病率は20％といわれ、再発する確率
も80％以上と非常に高く、再発した場合には再び抗潰瘍
剤の投与を開始しなければならない。すなわち、一度胃
潰瘍に罹った患者は、定期的に医薬品である抗潰瘍剤を
飲み続けなければならず、副作用の少ない薬を用いたと
しても、人体に与える影響がまったくないとは言いきれ
ない。

【０００４】このような状況から、胃液の分泌抑制効果
が高く、副作用などの危険性を伴わないばかりか、比較
的安価に製造できる抗潰瘍剤、あるいは慢性疾患ともい
える潰瘍の発症や再発を予防する機能性を備えた食品素
材の提供が強く求められている。

【０００５】

【発明が解決しようとしている課題】本発明は、上に述
べたような従来の抗潰瘍剤にみられる問題点を解決し、
潰瘍の慢性疾患としての特徴を鑑みなされたものであ
る。すなわち、比較的安価な原料から得られ、胃液分泌
抑制効果が良好であり、潰瘍を治療するための医薬ある
いは潰瘍の発症や再発を防止するための機能性食品添加
物を提供することを課題とする。

【０００６】Chernikov とStan [第21回インターナショ
ナルデイリーコングレス第１巻ブック2. 161
(1982)]はκ−カゼインのペプシン分解物をイヌの血中
に投与する実験を行ない、この分解物の中に胃液の分泌
を抑制する物質と、促進する物質があることを示唆した
が、その報告の中では、具体的な実験データについて何
も述べられていない。その後しばらく関連の報告はなか
ったが、1987年にGuilloteauら [レプロダクション・ニ
ュートリッション・デベロップメント(Reprod. Nutr. D
evelop.)27, 287-288 (1987)] は、カゼインマクロペプ
チドを子ウシに静注投与しても、胃液の分泌量に変化が
なかったと報告している。このように、乳蛋白質を酵素
分解して得られたペプチドの胃液分泌抑制効果について
は、いまだ明確に結論が出されていないのが現状であ
る。

【０００７】本発明者らは、このような背景にあって、
チーズ製造時に生成するホエー、ホエー蛋白濃縮物（Ｗ
ＰＣ）、除蛋白チーズホエー、乳糖母液などからグリコ
マクロペプチドを採取し、その薬理活性を検討していた
ところ、これらの原料を限外濾過して得られるグリコマ
クロペプチドの粗製画分に胃液分泌抑制作用があること
を見出して本発明を完成するに至った。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、胃液分泌抑制
作用を有するぺプチド画分を有効成分とする胃潰瘍予防
または治療のための医薬及び飲食品に添加できる食品添
加物に関する。

【０００９】本発明の原料には、チーズホエーあるいは
チーズホエーを限外濾過して製造されたホエー蛋白濃縮
物、または加熱などの方法でホエー蛋白質を沈澱させて
除去したチーズホエーや、乳糖母液を用いることができ
る。本発明では特公昭５９−２７３５８号公報、特開平
２−２７６５４２号公報、特願平２−９５６８６号明細
書あるいは特開昭６３−２８４１９９号公報に記載され
ている方法に基づいて製造されたグリコマクロペプチド
（ＧＭＰ）粗製画分を有効成分として用いることができ
る。

【００１０】例えば、特開平２−２７６５４２号公報に
記載れているように、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギなどの
生乳、脱脂乳等を原料とし、これらの原料から得られる
チーズホエー、ＷＰＣ、除蛋白質チーズホエー等をpH４
未満に調整した後、分画分子量 10,000 〜50,000の膜を
用いて限外濾過し濾過液を得る。そしてこの透過液をpH
4.0 以上に調整し、分画分子量 10,000 〜50,000の膜を
用いて濃縮することによってＧＭＰ粗製画分を得る。あ
るいは、特願平３−１９１１２に記載されるように、前
記原料を陰イオン交換樹脂と接触させ、その吸着画分を
溶出する前処理を施してもよい。また、前記ＧＭＰ粗製
画分を陰イオン交換樹脂に吸着させ、この吸着画分をイ
オン強度0.25以上の緩衝液で溶出させ、得られる溶出液
を用いることもできる。この溶出液はペプチドの粗製溶
液である。この際、陰イオン交換樹脂への吸着は、前記
ＧＭＰ粗製画分を0.2M食塩を含むpH8.7 の緩衝液に溶解
し、これをpH8.7で陰イオン交換樹脂に吸着させて行う
とよい。そして、この緩衝液を用いて非吸着部分を溶出
させ、この後吸着画分をイオン強度0.25以上の緩衝液、
例えば0.25M 以上、望ましくは1M食塩を含むpH8.7 の緩
衝液で溶出し、粗製ペプチド画分を得るとよい。この
際、陰イオン交換樹脂には、Q-セファロース、 DEAE-セ
ファロース、QAE-セファデックス、QAE-トヨパール等
が、また緩衝液としてはトリス-塩酸緩衝液、エタノー
ルアミン緩衝液、リン酸緩衝液等が用いられる。

【００１１】このようにして得られる粗製ペプチド画分
は、溶液状態のまま抗潰瘍剤として用いてもよいが、通
常、噴霧乾燥あるいは凍結乾燥の手段によって乾燥し、
粉末状態で用いてもよい。尚、これらの粗製ペプチド画
分は熱に対して安定なために、乾燥工程の前に殺菌工程
を入れることはさらに望ましい。

【００１２】上述のようにして得られる粗製ペプチド画
分は、糖衣錠やタブレット、もしくはカプセルなどの経
口抗潰瘍剤として用いることができる。また、食品添加
物として各種飲食品、たとえば清涼飲料水、果汁飲料、
醗酵飲料、ゼリー、アイスクリームなどに添加すること
により、潰瘍の予防あるいは治療作用を有する機能性飲
食品を得ることもできる。さらにガムやキャンディーな
どの菓子類にも添加することができる。

【００１３】尚、本発明における有効成分の粗製ペプチ
ド画分は、乳に由来するペプチドであり、経口的に摂取
する場合には人体に及ぼす悪影響は何らみられず、その
摂取量については特に制限はない。しかし、実際に抗潰
瘍剤あるいは潰瘍治療あるいは予防食品として経口摂取
する場合は、 0.1〜1000mg／Kg体重／日が適当であり、
望ましくは 1〜 100mg／Kg体重／日である。すなわち、
0.1mg／Kg体重／日以下では効果が認められず、副作用
はないものの1000mg以上投与しても効果の顕著な上昇が
みられない。本発明では、前記ペプチドを多量にしかも
連続的に長期間投与できる点に特徴がある。

【００１４】また、本発明における有効成分のうちＧＭ
Ｐ粗製画分をさらに陰イオン交換樹脂で精製したペプチ
ド粗製画分は、注射液やその他の製剤などの医薬品とし
て用いることもできる。これらの粗製画分は、乳由来の
ペプチドとはいえ、抗原性がほとんどないと言われてお
り、アレルギー症状などを引き起こす可能性も低く、注
射液としての投与量は、0.01〜 100mg／Kg体重／日程
度、望ましくは0.1 〜10mg／kg体重／日程度が適当であ
る。すなわち、0.01mg／Kg体重／日以下では効果がな
く、 100mg／Kg体重／日以上では、副作用は認められず
何ら障害はないものの、特に効果の上昇はみられない。

【００１５】経口投与の場合も注射による投与の場合
も、１日１回投与してもよいし、また数回に分けて投与
してもよい。

【００１６】

【発明の効果】本発明による抗潰瘍剤あるいはこのよう
な作用のある食品添加物の作用効果を要約すると、次の
とおりである。（１）通常食品として摂取している乳由来のペプチドで
あるため、投与することによる副作用の心配がない。（２）食品である乳を原料にしているため、従来の抗潰
瘍剤に比べて製造コストが非常に安い。（３）従来の抗潰瘍剤と比べて大量に調製できるため、
医薬品としてのみならず、食品添加物としても各種の飲
食品に添加して広範囲に利用できる。

【００１７】以下、実施例及び参考例に基づき本発明を
具体的に説明する。

【００１８】

【参考例１】本例は、本発明における胃酸分泌抑制作用
のあるペプチド画分の調製方法を示したものである。ホ
エー蛋白質濃縮物（太陽化学、商品名サンラクトＮ−
２）１kgを50℃の水50リットルに溶解し、濃塩酸でpH3.
5 に調整した後、分画分子量20,000の限外濾過膜（ＤＤ
Ｓ、ＧＲ61ｐｐ）を使って限外濾過した（圧力 0.4MPa
、平均透過流速52.4リットル/m² ・ｈ) 。透過液量が4
0リットルに達した時点で、濃縮液に50℃の水40リット
ルを加えて連続して限外濾過し、透過液を 160リットル
得た。この透過液に25％水酸化ナトリウム溶液を加えて
pH7.0 とし、ふたたび同じ限外濾過膜で濃縮液が 5リッ
トルになるまで限外濾過して脱塩濃縮した。続いて50℃
の水を加えて濃縮液量を常に10リットルに保ちながらこ
れまでと同じ条件でダイアフィルトレーションを行ない
さらに脱塩した。透過液量が80リットルになった時点で
濃縮液への加水をやめ、濃縮液が２リットルになるまで
濃縮した後、凍結乾燥しＧＭＰ粗製画分54ｇを得た。ウ
レア−ＳＤＳ電気泳動で分析したところこの画分は純度
82％であった。

【００１９】

【参考例２】参考例１で得られたＧＭＰ粗製画分 1.0ｇ
を 0.2Ｍ食塩を含むpH8.7 の20mMエタノールアミン緩衝
液20mlに溶解し、これをQ-セファロースファーストフ
ロー陰イオン交換樹脂 200mlに通液し、さらに同緩衝液
600mlで樹脂を洗浄して非吸着画分を溶出させる。次
に、0.3M食塩を含むpH8.7 の20mMエタノールアミン緩衝
液 300mlを通し、溶出する画分を採取する。この溶出画
分を凍結乾燥して本発明における粗製ペプチド画分50mg
を得る。

【００２０】

【実施例１】本例は、本発明による抗潰瘍物質の静注投
与試験における胃液分泌抑制効果を示したものである。〔試験方法〕16時間絶食させ、かつ２時間給水を制限し
たウイスター系ラット（雄、７カ月令、各群８匹）に、
生理食塩水に溶かした参考例１によるＧＭＰ粗製画分を
0.01, 0.1, 1, 10, 100mg ／Kg体重、β−ラクトグロブ
リンを１mg／Kg体重、あるいは生理食塩水だけを静注
し、ただちに胃幽門部を結紮した。４時間後に胃幽門部
も結紮して胃を摘出し、胃内に溜まった胃液を回収して
容量を測定すると共に、滴定により酸度を測定した。表
１に示すとおり、ＧＭＰ粗製画分を 0.1mg／Kg体重以上
投与した群では、胃酸分泌量が有意に低下した。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【実施例２】本例は、本発明の抗潰瘍物質の経口投与試
験における、胃液分泌抑制効果を示したものである。〔試験方法〕16時間絶食し、かつ２時間給水を制限した
ウイスター系ラット（雄、７カ月令、各群８匹）に、0.
2ml の水に溶かした参考例１によるＧＭＰ粗製画分を
0.1,1, 10, 100, 1000mg／Kg体重、あるいは水だけを経
口投与し、１時間後に胃幽門部を結紮した。４時間後に
胃噴門部も結紮して胃を摘出し、胃内に溜まった胃液を
回収して容量を測定すると共に、滴定により酸度を測定
した。表２に示す通り、ＧＭＰ粗製画分を１mg／Kg体重
以上投与した群では、胃酸分泌量が有意に低下した。

【００２３】

【表２】

【００２４】

【実施例３】本例は、本発明による抗潰瘍物質の静注投
与試験における、胃潰瘍治療効果を示したものである。〔試験方法〕16時間絶食したウイスター系ラット（雄、
８週令、各群６匹）に、70％エタノールを0.5ml 経口投
与し、ただちに生理食塩水に溶かした参考例２による粗
ペプチドを１mg／Kg体重、β−ラクトグロブリンを１mg
／Kg体重、あるいは生理食塩水だけを静注した。５時間
後に胃を摘出して大湾切開し、粘膜面を生理食塩水で洗
浄した後、潰瘍度を観察した。潰瘍度は、粘膜出血病巣
の程度に応じて６段階に分けた。表３に示す通り、粗ペ
プチド画分投与群で、明らかな潰瘍の軽減が見られた。

【００２５】

【表３】潰瘍度：０＝胃粘膜に潰瘍がみられない。１＝発赤の
み。２＝１個の出血びらん。３＝２〜５個の出血びら
ん。４＝６〜９個の出血びらん。５＝１０個以上の出血
びらん。 (平均値±標準偏差（ｎ＝６）

【００２６】

【実施例４】本例は、本発明の抗潰瘍物質を潰瘍予防用
食品に用いた例を示すものである。（１）潰瘍予防用乳飲料の製造参考例１のＧＭＰ粗製画分を食品添加物として用い下記
配合により潰瘍予防用乳飲料を調製した。

【００２７】

【表４】

【００２８】上記配合に基づき、脱脂乳23.1ｇ、ブドウ
糖15ｇ、ビタミン類0.06ｇ、ヨーグルトフレーバー0.54
ｇ、および参考例１によるＧＭＰ粗製画分３ｇを、60℃
に加熱した温水100ml に溶解した液に、サフラワー油６
ｇとシュガーエステル（商品名ＤＫＦ160) 0.3ｇを60℃
で混合したものを、ＴＫホモミキサーで攪拌しながら徐
々に滴下し乳化した。これを90℃で５分間加熱殺菌した
後、10℃に冷却し製品とした。また、上記配合表からＧ
ＭＰだけを除いた乳飲料も、同様に製造した。次に、こ
れらの乳飲料をラットに与えて、抗潰瘍効果を調べた。

【００２９】〔試験方法〕絶食開始と同時に参考例１の
ＧＭＰ粗製画分よりなる食品添加物を添加した乳飲料、
あるいはＧＭＰ粗製画分だけを除いて製造した乳飲料を
自由に飲ませたウイスター系ラット（雄、８週令、各群
６匹）に、16時間後70％アルコールを 0.5mlずつ投与し
た。さらに５時間後に胃を摘出して大湾切開し、粘膜面
を生理食塩水で洗浄した後、潰瘍度を観察した。表２に
示す通り、ＧＭＰ粗製画分よりなる食品添加物を添加し
た乳飲料を投与した群で、明らかな潰瘍の軽減がみられ
た。

【００３０】（２）胃潰瘍予防用ゼリーの製造参考例１のＧＭＰ粗製画分を次に示す配合により潰瘍予
防用のゼリーを製造した。

【００３１】

【表５】

【００３２】上記配合により、砂糖、ゼラチン、参考例
１のＧＭＰ粗製画分を食品添加物とし、これらに水50ml
を加え、80℃で加熱して溶解し、これにプルーンエキス
を加えて攪拌した後、容器に移して冷却した。また、Ｇ
ＭＰ粗製画分を含まないゼリーも、同様に製造した。

【００３３】次に、これらのゼリーをラットに与えて、
胃潰瘍予防効果を調べた。〔試験方法〕16時間絶食したウイスター系ラット（雄、
８週令、各群６匹）に、上記のＧＭＰ粗製画分を含むゼ
リー、あるいはＧＭＰ粗製画分を含まないゼリーを２ｇ
ずつ投与した。１時間後70％アルコールを0.5ml ずつ投
与し、さらに５時間後に胃を摘出して大湾切開し、粘膜
面を生理食塩水で洗浄した後、潰瘍度を観察した。表３
に示す通り、ＧＭＰ粗製画分を含むゼリーを投与した群
で、明らかな潰瘍の軽減がみられた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトまたは哺乳類の乳から分離した胃酸
分泌抑制作用のあるペプチド画分を有効成分とする胃潰
瘍予防または治療剤。
【請求項２】ペプチド画分が、pH４未満で分画分子量
10,000 〜50,000の限外濾過膜を透過し、pH４以上で分
画分子量 50,000以下の限外濾過膜を用いて脱塩濃縮し
て得られるグリコマクロペプチド粗製画分である請求項
１記載の剤。
【請求項３】ペプチド画分が、pH４未満で分画分子量
10,000 〜50,000の限外濾過膜を透過し、pH4 以上で分
画分子量 50,000 以下の限外濾過膜を用いて脱塩濃縮さ
れ、さらに陰イオン交換樹脂に吸着され、吸着画分をイ
オン強度0.25以上の緩衝液で溶出することによって得ら
れるペプチド粗製画分である請求項１記載の剤。
【請求項４】ヒトまたは哺乳類の乳から分離した胃酸
分泌抑制作用のあるペプチド画分を胃酸分泌抑制成分と
して含有せしめたことを特徴とする胃潰瘍予防または治
療作用のある食品添加物。
【請求項５】ペプチド画分が、pH４未満で分画分子量
10,000 〜50,000の限外濾過膜を透過し、pH４以上で分
画分子量 50,000 以下の限外濾過膜を用いて脱塩濃縮し
て得られるグリコマクロペプチド粗製画分である請求項
４記載の添加物。
【請求項６】ペプチド画分が、pH４未満で分画分子量
10,000 〜50,000の限外濾過膜を透過し、pH4 以上で分
画分子量 50,000 以下の限外濾過膜を用いて脱塩濃縮さ
れ、さらに陰イオン交換樹脂に吸着され、吸着画分をイ
オン強度0.25以上の緩衝液で溶出することによって得ら
れるペプチド粗製画分である請求項４記載の添加物。