JPH05271284A - 新規なグリコペプチド、その製造方法およびその使用 - Google Patents
新規なグリコペプチド、その製造方法およびその使用Info
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- JPH05271284A JPH05271284A JP4168698A JP16869892A JPH05271284A JP H05271284 A JPH05271284 A JP H05271284A JP 4168698 A JP4168698 A JP 4168698A JP 16869892 A JP16869892 A JP 16869892A JP H05271284 A JPH05271284 A JP H05271284A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なグリコペプチドの提供と、その製造方
法およびその使用に関する。 【構成】 式 Ｃ65Ｈ71Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化合物デスメチ
ルバルヒマイシン、式Ｃ59Ｈ60Ｃｌ2Ｎ8Ｏ23 の化合物
デスメチルロイシルバルヒマイシン、式 Ｃ60Ｈ 63Ｃｌ2
Ｎ9Ｏ19 の化合物デスグルコバルヒマイシン、式 Ｃ67
Ｈ74Ｃｌ2Ｎ10Ｏ2 5 の化合物ウレイドバルヒマイシン、
Ｃ59Ｈ61Ｃｌ2Ｎ9Ｏ19 の化合物デスメチル−デスグル
コバルヒマイシン、および式 Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26の
化合物バルヒマイシンＶ、Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化
合物メチルバルヒマイシンおよび式Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ
28 の化合物バルヒマイシンＲは、抗生物質の作用を有
している。
法およびその使用に関する。 【構成】 式 Ｃ65Ｈ71Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化合物デスメチ
ルバルヒマイシン、式Ｃ59Ｈ60Ｃｌ2Ｎ8Ｏ23 の化合物
デスメチルロイシルバルヒマイシン、式 Ｃ60Ｈ 63Ｃｌ2
Ｎ9Ｏ19 の化合物デスグルコバルヒマイシン、式 Ｃ67
Ｈ74Ｃｌ2Ｎ10Ｏ2 5 の化合物ウレイドバルヒマイシン、
Ｃ59Ｈ61Ｃｌ2Ｎ9Ｏ19 の化合物デスメチル−デスグル
コバルヒマイシン、および式 Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26の
化合物バルヒマイシンＶ、Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化
合物メチルバルヒマイシンおよび式Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ
28 の化合物バルヒマイシンＲは、抗生物質の作用を有
している。
Description
【０００１】本発明は、新規なグリコペプチド、その製
造方法およびその使用に関するものである。
造方法およびその使用に関するものである。
【０００２】すでに多数のグリコペプチド抗生物質が文
献に記載されている。しかしながらこれらの抗生物質の
多くは、もとの型のグリコペプチドおよび商業的製品バ
ンコマイシンより活性度が弱くそして特に生体内試験に
おいてこれらより劣っている〔R. Nagarajan Antimicro
biol Agents and Chemotherapy, April 1991, 605〜609
頁参照〕。
献に記載されている。しかしながらこれらの抗生物質の
多くは、もとの型のグリコペプチドおよび商業的製品バ
ンコマイシンより活性度が弱くそして特に生体内試験に
おいてこれらより劣っている〔R. Nagarajan Antimicro
biol Agents and Chemotherapy, April 1991, 605〜609
頁参照〕。
【０００３】バンコマイシンは事実、グラム−陽性病原
体により引き起こされる感染疾患に使用することができ
るが、例えばいわゆる“赤色ヒト症候群（red man Synd
rome）”、壊死形成およびその他の疾患のような多くの
重大な副作用は、その適用性を非常に制限する。他の非
常に活性のグリコペプチド抗生物質はバルヒマイシン
（balhimycin）である〔例えばＥＰ ０ ４６８ ５０４
参照。この点に関して、該明細書に明らかに言及されて
いる〕。
体により引き起こされる感染疾患に使用することができ
るが、例えばいわゆる“赤色ヒト症候群（red man Synd
rome）”、壊死形成およびその他の疾患のような多くの
重大な副作用は、その適用性を非常に制限する。他の非
常に活性のグリコペプチド抗生物質はバルヒマイシン
（balhimycin）である〔例えばＥＰ ０ ４６８ ５０４
参照。この点に関して、該明細書に明らかに言及されて
いる〕。
【０００４】驚くべきことには非常に活性な抗生物質を
バルヒマイシンに関連した化合物として入手することが
でき、バンコマイシンから知られている副作用は存在し
ないかまたは減少された形態で存在するということが見
出された。
バルヒマイシンに関連した化合物として入手することが
でき、バンコマイシンから知られている副作用は存在し
ないかまたは減少された形態で存在するということが見
出された。
【０００５】したがって、本発明は式Ｉ
【化６】 の化合物であるデスメチルバルヒマイシン、式II
【０００６】
【化７】 の化合物であるデスメチルロイシルバルヒマイシン、式
III
III
【０００７】
【化８】 の化合物であるデスグルコバルヒマイシン、式IV
【０００８】
【化９】 の化合物であるウレイドバルヒマイシン、式Ｖ
【０００９】
【化１０】 の化合物であるデスメチル−デスグルコバルヒマイシ
ン、式 Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化合物であるメチルバ
ルヒマイシン、式 Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ28 の化合物であ
るバルヒマイシンＲおよび式 Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26
の化合物であるバルヒマイシンＶ、ならびにこれらの化
合物の水和物および生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。
ン、式 Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化合物であるメチルバ
ルヒマイシン、式 Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ28 の化合物であ
るバルヒマイシンＲおよび式 Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26
の化合物であるバルヒマイシンＶ、ならびにこれらの化
合物の水和物および生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。
【００１０】上述した化合物の水和物は、デスメチルバ
ルヒマイシンの例により以下に示されるように水の付加
によって形成される。
ルヒマイシンの例により以下に示されるように水の付加
によって形成される。
【００１１】
【化１１】
【００１２】上述した化合物の生理学的に許容し得る塩
は、例えば酢酸塩、塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩などであっ
て、これらの塩は一般に知られている方法で得ることが
できる。
は、例えば酢酸塩、塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩などであっ
て、これらの塩は一般に知られている方法で得ることが
できる。
【００１３】さらに本発明は、上述した化合物を製造す
る方法を包含する。上述した化合物を製造する方法は、
微生物 Actinomyces 菌種 Y-86,21022（DSM 5908）を水
性栄養培地中で培養しそしてそれから標的化合物を単離
および精製することを特徴とする。上述した微生物はブ
ダペスト条約の規定により１９９０年４月６日に寄託さ
れている。
る方法を包含する。上述した化合物を製造する方法は、
微生物 Actinomyces 菌種 Y-86,21022（DSM 5908）を水
性栄養培地中で培養しそしてそれから標的化合物を単離
および精製することを特徴とする。上述した微生物はブ
ダペスト条約の規定により１９９０年４月６日に寄託さ
れている。
【００１４】上述した微生物は上述したＥＰに記載され
ているように、炭素源、窒素源および無機塩を含有する
水性栄養培地中で培養される。好ましい培養条件は上述
したＥＰに記載されている。他の好ましい条件は、以下
の実施例に記載する通りである。
ているように、炭素源、窒素源および無機塩を含有する
水性栄養培地中で培養される。好ましい培養条件は上述
したＥＰに記載されている。他の好ましい条件は、以下
の実施例に記載する通りである。
【００１５】上述した微生物の培養中バルヒマイシンお
よび僅かに小量であるが、上記化合物が主として形成さ
れる。栄養源の基礎的組成、特に窒素源に関する組成を
変化させることによって、本発明の化合物の顕著に大量
の形成を達成することができる。即ち驚くべきことに
は、メチオニン、セリンおよびピルベートのミリモル濃
度の添加は、バルヒマイシンの形成を抑制するというこ
とが見出された。もし例えば１mMのα−メチルメチオニ
ンのようなメチオニンアンタゴニストを使用する場合
は、収量における顕著な増加が、主にバルヒマイシンの
デスメチル成分において起こる。Ｌ−リシンまたはＬ−
トレオニンおよびロイシンアンタゴニストのようなアス
パルテート代謝のアロステリック阻害剤は同様に生成物
スペクトルに対する効果を有している。
よび僅かに小量であるが、上記化合物が主として形成さ
れる。栄養源の基礎的組成、特に窒素源に関する組成を
変化させることによって、本発明の化合物の顕著に大量
の形成を達成することができる。即ち驚くべきことに
は、メチオニン、セリンおよびピルベートのミリモル濃
度の添加は、バルヒマイシンの形成を抑制するというこ
とが見出された。もし例えば１mMのα−メチルメチオニ
ンのようなメチオニンアンタゴニストを使用する場合
は、収量における顕著な増加が、主にバルヒマイシンの
デスメチル成分において起こる。Ｌ−リシンまたはＬ−
トレオニンおよびロイシンアンタゴニストのようなアス
パルテート代謝のアロステリック阻害剤は同様に生成物
スペクトルに対する効果を有している。
【００１６】さらに菌株 Actinomyces 菌種 Y-86,21022
の生成物スペクトルは遺伝学的手段によって行うこと
ができる。適当な選択法、例えば代謝拮抗物質抵抗性と
組み合わされたそれ自体既知の物理的または化学的な種
類の変異源を用いる変異は、所望の二次代謝成分を非常
に増加された量でまたはもっぱら生成する突然変異体を
与える。
の生成物スペクトルは遺伝学的手段によって行うこと
ができる。適当な選択法、例えば代謝拮抗物質抵抗性と
組み合わされたそれ自体既知の物理的または化学的な種
類の変異源を用いる変異は、所望の二次代謝成分を非常
に増加された量でまたはもっぱら生成する突然変異体を
与える。
【００１７】上述したグリコペプチドの分離は、好まし
くは有機溶剤の高度な含量を有する緩衝剤系中において
陽イオン交換体により実施される。適当な溶剤は例えば
低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、グリコー
ル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ホルムアミド
などのような水−混和性有機溶剤であるが、尿素水溶液
もまた使用される。好ましい溶剤は、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールおよびアセトンである。特に
適当な溶剤含量は、緩衝剤水溶液中の有機溶剤５〜９５
％である。特に好ましい含量は、２５〜８５％である。
分離効果は溶剤含量の増加につれて若干改善されるので
分離は３５％より下でない有機溶剤の含量を使用して実
際に有利に実施される。
くは有機溶剤の高度な含量を有する緩衝剤系中において
陽イオン交換体により実施される。適当な溶剤は例えば
低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、グリコー
ル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ホルムアミド
などのような水−混和性有機溶剤であるが、尿素水溶液
もまた使用される。好ましい溶剤は、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールおよびアセトンである。特に
適当な溶剤含量は、緩衝剤水溶液中の有機溶剤５〜９５
％である。特に好ましい含量は、２５〜８５％である。
分離効果は溶剤含量の増加につれて若干改善されるので
分離は３５％より下でない有機溶剤の含量を使用して実
際に有利に実施される。
【００１８】工業的に実施できる規模の他の分離の可能
性は、“逆相”を使用しそして適当な手段により分離の
鋭さを改善することからなる。このような手段はとりわ
け溶離液中に塩、例えば燐酸塩緩衝剤および他の塩、ま
たはカオトロピズムの物質、例えば尿素、ＫＣｌＯ４ま
たは他の物質、例えば複合剤およびイオン−対剤のよう
な添加剤を使用することである。
性は、“逆相”を使用しそして適当な手段により分離の
鋭さを改善することからなる。このような手段はとりわ
け溶離液中に塩、例えば燐酸塩緩衝剤および他の塩、ま
たはカオトロピズムの物質、例えば尿素、ＫＣｌＯ４ま
たは他の物質、例えば複合剤およびイオン−対剤のよう
な添加剤を使用することである。
【００１９】本発明の化合物を単離する他の方法は結晶
化である。この場合において本発明の化合物が等電点付
近において結晶化する傾向および母液中の溶剤混合物お
よび対イオンの型に対する化合物の依存性が利用され
る。例えば水溶液中の本発明の化合物は水−溶性有機溶
剤、例えばエタノールまたはイソプロパノールの添加に
よって結晶化させることができる。
化である。この場合において本発明の化合物が等電点付
近において結晶化する傾向および母液中の溶剤混合物お
よび対イオンの型に対する化合物の依存性が利用され
る。例えば水溶液中の本発明の化合物は水−溶性有機溶
剤、例えばエタノールまたはイソプロパノールの添加に
よって結晶化させることができる。
【００２０】また酸性水溶液中に存在する化合物は、例
えばＮＨ３の添加によりpHを増加させることによって結
晶化される。例えば元素セル中の２分子およびセル定数
ａ＝１７.９０９Å、ｂ＝１８.４６６Å、ｃ＝１８.８
７３Å、α＝９６.６５、β＝１１４.１５、γ＝１１
４.７８°を有する非中心対称空間群Ｐ１（non-centro-
symmetrical space group P1）において結晶化するウレ
イドバルヒマイシンのような得られた結晶性化合物もま
た、本発明に属する。
えばＮＨ３の添加によりpHを増加させることによって結
晶化される。例えば元素セル中の２分子およびセル定数
ａ＝１７.９０９Å、ｂ＝１８.４６６Å、ｃ＝１８.８
７３Å、α＝９６.６５、β＝１１４.１５、γ＝１１
４.７８°を有する非中心対称空間群Ｐ１（non-centro-
symmetrical space group P1）において結晶化するウレ
イドバルヒマイシンのような得られた結晶性化合物もま
た、本発明に属する。
【００２１】デスメチルロイシルバルヒマイシンを製造
する他の方法は、バルヒマイシンまたはデスメチルバル
ヒマイシンについてエドマン分解を実施することからな
る〔例えば“Practical Protein Chemistry, A Handboo
k” A Darbre, 345ff頁, John Wiley ＆ Sons, 1987 参
照〕。
する他の方法は、バルヒマイシンまたはデスメチルバル
ヒマイシンについてエドマン分解を実施することからな
る〔例えば“Practical Protein Chemistry, A Handboo
k” A Darbre, 345ff頁, John Wiley ＆ Sons, 1987 参
照〕。
【００２２】さらにデスグルコバルヒマイシンを製造す
る方法は、バルヒマイシンについて加水分解的開裂を実
施することからなる。特に好ましい加水分解剤は、特に
僅かに上昇した温度における４Ｎまたはそれより高い濃
度のトリフルオロ酢酸である。
る方法は、バルヒマイシンについて加水分解的開裂を実
施することからなる。特に好ましい加水分解剤は、特に
僅かに上昇した温度における４Ｎまたはそれより高い濃
度のトリフルオロ酢酸である。
【００２３】さらにデスメチルデスグルコバルヒマイシ
ンを製造する方法は、デスメチルバルヒマイシンについ
て加水分解的開裂を実施することからなる。特に好まし
い加水分解剤は、特に室温または僅かに上昇した温度に
おける４Ｎまたはそれ以上の高い濃度のトリフルオロ酢
酸である。
ンを製造する方法は、デスメチルバルヒマイシンについ
て加水分解的開裂を実施することからなる。特に好まし
い加水分解剤は、特に室温または僅かに上昇した温度に
おける４Ｎまたはそれ以上の高い濃度のトリフルオロ酢
酸である。
【００２４】さらにウレイドバルヒマイシンを製造する
方法は、バルヒマイシンを例えばイソシアン酸カリウム
のようなイソシアネートまたは尿素と反応させることか
らなる。この反応は例えば広いpH範囲、好ましくはpH４
〜８の範囲における水溶液中で実施することができる。
方法は、バルヒマイシンを例えばイソシアン酸カリウム
のようなイソシアネートまたは尿素と反応させることか
らなる。この反応は例えば広いpH範囲、好ましくはpH４
〜８の範囲における水溶液中で実施することができる。
【００２５】本発明の新規化合物はグリコペプチド抗生
物質バルヒマイシンに密接に関連したものであり、そし
て構造的にこれから誘導される。これらの化合物は、以
下に詳述するように特徴づけられる。
物質バルヒマイシンに密接に関連したものであり、そし
て構造的にこれから誘導される。これらの化合物は、以
下に詳述するように特徴づけられる。
【００２６】(ａ) デスメチルバルヒマイシンは、菌株
Y-86,21022（DSM 5908）により形成されそして次の性
質を持つ。 実験式：Ｃ65Ｈ71Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1432.4。アイソトープ：12C65 1H71 35Cl2 14N9
16O24に対して 化学分子量：１４３３.２５ Da アミノ酸分析(１００℃で２０時間５Ｍ塩酸中で加水分
解した後)：他の異常なニンヒドリン−陽性物質のほか
にアスパラギン酸、ロイシン ＵＶ極大：２８１nm（logε ３.８） すなわち、デスメチルバルヒマイシンはそれがＮ−メチ
ルロイシンの代わりにロイシンを含有するという点にお
いてバルヒマイシンとは異なっている。
Y-86,21022（DSM 5908）により形成されそして次の性
質を持つ。 実験式：Ｃ65Ｈ71Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1432.4。アイソトープ：12C65 1H71 35Cl2 14N9
16O24に対して 化学分子量：１４３３.２５ Da アミノ酸分析(１００℃で２０時間５Ｍ塩酸中で加水分
解した後)：他の異常なニンヒドリン−陽性物質のほか
にアスパラギン酸、ロイシン ＵＶ極大：２８１nm（logε ３.８） すなわち、デスメチルバルヒマイシンはそれがＮ−メチ
ルロイシンの代わりにロイシンを含有するという点にお
いてバルヒマイシンとは異なっている。
【００２７】(ｂ) デスメチルロイシルバルヒマイシン
は、菌株 Y-86,21022（DSM 5908）により生産されそし
て次の性質を持つ。 実験式：Ｃ59Ｈ60Ｃｌ2Ｎ8Ｏ23。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1319.3。アイソトープ：12C59 1H60 35Cl2 14N8
16O24に対して 化学分子量：１３２０.０８ Da アミノ酸分析(１００℃で２０時間５Ｍ塩酸中で加水分
解した後)：異常なニンヒドリン−陽性物質のほかにア
スパラギン酸 ロイシンおよびＮ−メチルロイシン：存在しない ＵＶ極大：２８１nm（logε ３.８） デスメチルロイシルバルヒマイシンは、Ｎ−メチルロイ
シンが存在しない点においてバルヒマイシンと異なって
いる。
は、菌株 Y-86,21022（DSM 5908）により生産されそし
て次の性質を持つ。 実験式：Ｃ59Ｈ60Ｃｌ2Ｎ8Ｏ23。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1319.3。アイソトープ：12C59 1H60 35Cl2 14N8
16O24に対して 化学分子量：１３２０.０８ Da アミノ酸分析(１００℃で２０時間５Ｍ塩酸中で加水分
解した後)：異常なニンヒドリン−陽性物質のほかにア
スパラギン酸 ロイシンおよびＮ−メチルロイシン：存在しない ＵＶ極大：２８１nm（logε ３.８） デスメチルロイシルバルヒマイシンは、Ｎ−メチルロイ
シンが存在しない点においてバルヒマイシンと異なって
いる。
【００２８】(ｃ) デスグルコバルヒマイシンは、Acti
nomyces 菌種 Y-86,21022（DSM 5908）により形成され
そして次の性質を持つ。 実験式：Ｃ60Ｈ63Ｃｌ2Ｎ9Ｏ19。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1284.4。アイソトープ：12C60 1H63 35Cl2 14N8
16O19に対して 化学分子量：１２８５.１２ Da アミノ酸分析(１００℃で２０時間５Ｍ塩酸中で加水分
解した後)：異常なニンヒドリン-陽性物質のほかにアス
パラギン酸、N-メチルロイシン ＵＶ極大：２７９nm（logε ３.８） デスグルコバルヒマイシンは、グルコース残基の不存在
の点においてバルヒマイシンと異なっている。
nomyces 菌種 Y-86,21022（DSM 5908）により形成され
そして次の性質を持つ。 実験式：Ｃ60Ｈ63Ｃｌ2Ｎ9Ｏ19。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1284.4。アイソトープ：12C60 1H63 35Cl2 14N8
16O19に対して 化学分子量：１２８５.１２ Da アミノ酸分析(１００℃で２０時間５Ｍ塩酸中で加水分
解した後)：異常なニンヒドリン-陽性物質のほかにアス
パラギン酸、N-メチルロイシン ＵＶ極大：２７９nm（logε ３.８） デスグルコバルヒマイシンは、グルコース残基の不存在
の点においてバルヒマイシンと異なっている。
【００２９】(ｄ) ウレイドバルヒマイシンは、Actino
myces 菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそし
て次の性質を持つ。 実験式：Ｃ67Ｈ74Ｃｌ2Ｎ10Ｏ25。ＦＡＢ質量分光測定
により測定した Ｍ＋Ｈ+＝1489.4。アイソトープ：12C67 1H74 35Cl2 14N10
16O25に対して 化学分子量：１４９０.２９ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８） ウレイドバルヒマイシンは、デヒドロバルコサミンの炭
素原子３および４における抗生物質バルヒマイシンの環
式ウレイドである。
myces 菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそし
て次の性質を持つ。 実験式：Ｃ67Ｈ74Ｃｌ2Ｎ10Ｏ25。ＦＡＢ質量分光測定
により測定した Ｍ＋Ｈ+＝1489.4。アイソトープ：12C67 1H74 35Cl2 14N10
16O25に対して 化学分子量：１４９０.２９ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８） ウレイドバルヒマイシンは、デヒドロバルコサミンの炭
素原子３および４における抗生物質バルヒマイシンの環
式ウレイドである。
【００３０】(ｅ) メチルバルヒマイシンは、Actinomy
ces 菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそして
次の性質を持つ。 実験式：Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1460.45。アイソトープ：12C67 1H75 35Cl2 14N9
16O24に対して
ces 菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそして
次の性質を持つ。 実験式：Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1460.45。アイソトープ：12C67 1H75 35Cl2 14N9
16O24に対して
【００３１】(ｆ) バルヒマイシンＲは、Actinomyces
菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそして次の
性質を持つ。 実験式：Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ28。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1592.48。アイソトープ：12C72 1H83 35Cl2 14N9
16O28に対して 化学分子量：１５９３.４１ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８） バルヒマイシンＲは、付加的なラムノシル基によりバル
ヒマイシンと異なっている。
菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそして次の
性質を持つ。 実験式：Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ28。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1592.48。アイソトープ：12C72 1H83 35Cl2 14N9
16O28に対して 化学分子量：１５９３.４１ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８） バルヒマイシンＲは、付加的なラムノシル基によりバル
ヒマイシンと異なっている。
【００３２】(ｇ) デスメチル−デスグルコバルヒマイ
シンは、Actinomyces 菌株 Y-86,21022（DSM 5908）か
ら形成されそして次の性質を持つ。 実験式：Ｃ59Ｈ61Ｃｌ2Ｎ9Ｏ19。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1270.35。アイソトープ：12C59 1H61 35Cl2 14N9
16O19に対して 化学分子量：１２７１.０９ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８）
シンは、Actinomyces 菌株 Y-86,21022（DSM 5908）か
ら形成されそして次の性質を持つ。 実験式：Ｃ59Ｈ61Ｃｌ2Ｎ9Ｏ19。ＦＡＢ質量分光測定に
より測定した Ｍ＋Ｈ+＝1270.35。アイソトープ：12C59 1H61 35Cl2 14N9
16O19に対して 化学分子量：１２７１.０９ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８）
【００３３】(ｈ) バルヒマイシンＶは、Actinomyces
菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそして次の
性質を持つ。 実験式：Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26。ＦＡＢ質量分光測定
により測定した Ｍ＋Ｈ+＝1587.50。アイソトープ：12C73 1H84 35Cl2N10O
26に対して 化学分子量：１５８８.４４ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８） バルヒマイシンＶは、付加的な４−デヒドロバルコサミ
ニル残基の点においてバルヒマイシンと異なっている。
菌株 Y-86,21022（DSM 5908）から形成されそして次の
性質を持つ。 実験式：Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26。ＦＡＢ質量分光測定
により測定した Ｍ＋Ｈ+＝1587.50。アイソトープ：12C73 1H84 35Cl2N10O
26に対して 化学分子量：１５８８.４４ Da ＵＶ極大：２８０nm（logε ３.８） バルヒマイシンＶは、付加的な４−デヒドロバルコサミ
ニル残基の点においてバルヒマイシンと異なっている。
【００３４】本発明の化合物は、水または水溶液に可溶
性の無色の物質であり、そしてこれらの化合物は固体の
形態または溶液中において比較的驚くほど安定である。
性の無色の物質であり、そしてこれらの化合物は固体の
形態または溶液中において比較的驚くほど安定である。
【００３５】以下の表１、表２は若干の生物学的デー
タ：寒天希釈法により測定した最小静菌的阻止濃度ミク
ログラム／mlを示す。
タ：寒天希釈法により測定した最小静菌的阻止濃度ミク
ログラム／mlを示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】表１、表２から理解することができるよう
に、本発明の化合物は特にいわゆるメチシリン−抵抗性
Staphylococcus aureus 菌株（ＭＲＳＡ）を包含する
グラム−陽性細菌に対して顕著な活性を示す。それ故
に、これらの化合物は特にこのような微生物により引き
起こされる感染疾患の治療に適している。したがって本
発明の要旨は、また、本発明の化合物の有効量を含有す
る医薬組成物および医薬組成物、特に抗生物質の作用を
有する医薬組成物を製造するためのかかる化合物の使用
を包含する。該製造は普通の一般に既知の方法で実施さ
れる。
に、本発明の化合物は特にいわゆるメチシリン−抵抗性
Staphylococcus aureus 菌株（ＭＲＳＡ）を包含する
グラム−陽性細菌に対して顕著な活性を示す。それ故
に、これらの化合物は特にこのような微生物により引き
起こされる感染疾患の治療に適している。したがって本
発明の要旨は、また、本発明の化合物の有効量を含有す
る医薬組成物および医薬組成物、特に抗生物質の作用を
有する医薬組成物を製造するためのかかる化合物の使用
を包含する。該製造は普通の一般に既知の方法で実施さ
れる。
【００３９】さらに本発明の化合物はまた、農業におけ
る生長促進剤として使用するのに適している。本発明を
以下の実施例によりより詳細に説明する。
る生長促進剤として使用するのに適している。本発明を
以下の実施例によりより詳細に説明する。
【００４０】実施例１ バルヒマイシン成分の発酵 栄養溶液（ＮＬ ５２７６）を発酵に対する主培養とし
て使用する。このものは、次のような組成からなる。 ＮＬ ５２７６：グリセロール(９９％) 蒸留水１リットル当たり２０ｇ 大豆ペプトン ハイソイＴ 蒸留水１リットル当たり１０ｇ グルコース 蒸留水１リットル当たり ５ｇ ＣａＣＯ3 蒸留水１リットル当たり ３ｇ 酵母エキス，オキソイド 蒸留水１リットル当たり ３ｇ 滅菌前のｐＨ ７.０
て使用する。このものは、次のような組成からなる。 ＮＬ ５２７６：グリセロール(９９％) 蒸留水１リットル当たり２０ｇ 大豆ペプトン ハイソイＴ 蒸留水１リットル当たり１０ｇ グルコース 蒸留水１リットル当たり ５ｇ ＣａＣＯ3 蒸留水１リットル当たり ３ｇ 酵母エキス，オキソイド 蒸留水１リットル当たり ３ｇ 滅菌前のｐＨ ７.０
【００４１】グルコースは別にして、基質を撹拌しなが
ら水１０mlに加えそして１８リットルの容量にする。滅
菌前のｐＨを２０〜３０％濃度の稀ＮａＯＨを使用して
７.０に調節する。上述した混合物中のグルコースの量
を、別個に水１リットルに溶解しそしてこの溶液をオー
トクレーブ中において１２０℃で２０分滅菌しそして冷
却後に滅菌混合物に加える。滅菌を１２０℃および１.
２〜１.４バール下で４５分実施する。操作温度に冷却
しそしてグルコース溶液を加えた後、発酵液量は約７.
０のｐＨを有する約２０リットルである。Ｃ発酵槽にＥ
Ｐ ０ ４６８ ５０４の例２および３におけるようにし
て製造した予備培養菌５００〜１０００mlを接種する。
ら水１０mlに加えそして１８リットルの容量にする。滅
菌前のｐＨを２０〜３０％濃度の稀ＮａＯＨを使用して
７.０に調節する。上述した混合物中のグルコースの量
を、別個に水１リットルに溶解しそしてこの溶液をオー
トクレーブ中において１２０℃で２０分滅菌しそして冷
却後に滅菌混合物に加える。滅菌を１２０℃および１.
２〜１.４バール下で４５分実施する。操作温度に冷却
しそしてグルコース溶液を加えた後、発酵液量は約７.
０のｐＨを有する約２０リットルである。Ｃ発酵槽にＥ
Ｐ ０ ４６８ ５０４の例２および３におけるようにし
て製造した予備培養菌５００〜１０００mlを接種する。
【００４２】発酵条件：発酵温度 ２８℃ 通 気 ２０リットル／分＝１vvm 圧 力 ０.５バール 速 度 ２５０rpm 必要に応じて、泡止め剤として発酵液量に対して０.０
２５％に相当するデスモフェン(Desmophen)R3600（ポリ
オール，Bayer AG, Leverkusen）５mlを滅菌水−デスモ
フェン混合物として加える。
２５％に相当するデスモフェン(Desmophen)R3600（ポリ
オール，Bayer AG, Leverkusen）５mlを滅菌水−デスモ
フェン混合物として加える。
【００４３】発酵時間は９６〜１２０時間である。ｐＨ
は発酵中補正しない。しかしながら培養を無菌性、窒素
消費およびＨＰＬＣによる生成物の形成について検査す
る。次にそれを収穫しそして細胞物質を遠心分離により
除去する。
は発酵中補正しない。しかしながら培養を無菌性、窒素
消費およびＨＰＬＣによる生成物の形成について検査す
る。次にそれを収穫しそして細胞物質を遠心分離により
除去する。
【００４４】実施例２ バルヒマイシン複合体の単離 実施例１におけるようにして得られた培養物からの濾液
１０リットルを、ダイアイオンR ＨＰ−２０（三菱化成
工業）１リットルを含有する予め準備したカラムに加え
る。次に充填した支持体を脱鉱物質水で洗浄する。次に
バルヒマイシン成分をイソプロパノール０〜５０％を含
有する勾配溶離剤で溶離しそしてカラムからの流出液を
フラクションとして集める。各フラクションを抗生物質
の活性について検査しそして成分組成をＨＰＬＣによっ
て測定する。はじめにデスメチルバルヒマイシン−含有
フラクション（Ｉ）、それからバルヒマイシンに富んだ
フラクション（II）そして最後にデスメチルロイシルバ
ルヒマイシンに富んだフラクション（III）が得られ
る。これらのフラクションを別々に集めそして濃縮およ
び凍結乾燥後にＩ ６５０mg、II １.１ｇおよびIII ３
８０mgを得る。
１０リットルを、ダイアイオンR ＨＰ−２０（三菱化成
工業）１リットルを含有する予め準備したカラムに加え
る。次に充填した支持体を脱鉱物質水で洗浄する。次に
バルヒマイシン成分をイソプロパノール０〜５０％を含
有する勾配溶離剤で溶離しそしてカラムからの流出液を
フラクションとして集める。各フラクションを抗生物質
の活性について検査しそして成分組成をＨＰＬＣによっ
て測定する。はじめにデスメチルバルヒマイシン−含有
フラクション（Ｉ）、それからバルヒマイシンに富んだ
フラクション（II）そして最後にデスメチルロイシルバ
ルヒマイシンに富んだフラクション（III）が得られ
る。これらのフラクションを別々に集めそして濃縮およ
び凍結乾燥後にＩ ６５０mg、II １.１ｇおよびIII ３
８０mgを得る。
【００４５】実施例３ イオンクロマトグラフィーによるデスメチルバルヒマイ
シンの単離 １００mlのクロマトグラフィーカラムにフラクトゲル
（Fractogel)R ＥＭＤ−ＳＯ3 陽イオン性交換体を充填
しそして６６％メタノール中の２５mM酢酸ナトリウム緩
衝液（緩衝液Ａ）でｐＨ４.８に調節する。例えば実施
例２によって得られたデスメチルバルヒマイシン−含有
抗生物質６５０mgを緩衝液Ａ約１００mlに溶解しそして
カラムに適用しそして緩衝液Ａ１００mlで洗浄する。文
献から知られている抗生物質デスデヒドロバンコサミン
誘導体が流出液および洗浄水中に見出される。
シンの単離 １００mlのクロマトグラフィーカラムにフラクトゲル
（Fractogel)R ＥＭＤ−ＳＯ3 陽イオン性交換体を充填
しそして６６％メタノール中の２５mM酢酸ナトリウム緩
衝液（緩衝液Ａ）でｐＨ４.８に調節する。例えば実施
例２によって得られたデスメチルバルヒマイシン−含有
抗生物質６５０mgを緩衝液Ａ約１００mlに溶解しそして
カラムに適用しそして緩衝液Ａ１００mlで洗浄する。文
献から知られている抗生物質デスデヒドロバンコサミン
誘導体が流出液および洗浄水中に見出される。
【００４６】次にｐＨ５.０の緩衝液Ａ中の０〜２００m
M塩化ナトリウム勾配溶液を適用する。バルヒマイシン
は１３０〜１５０mM ＮａＣｌを使用してイオン交換体
から溶離される。そしてデスメチルバルヒマイシンは１
６０〜１７５mM ＮａＣｌ溶液を使用してイオン交換体
から溶離される。相当するフラクションをそれぞれ１／
１００Ｍ酢酸に対して透析しそして凍結乾燥する。エタ
ノールの添加により水溶液から結晶化して９８％純度の
バルヒマイシンアセテート２１０mgおよび９７％純度の
デスメチルバルヒマイシンアセテート１６０mgを得る。
M塩化ナトリウム勾配溶液を適用する。バルヒマイシン
は１３０〜１５０mM ＮａＣｌを使用してイオン交換体
から溶離される。そしてデスメチルバルヒマイシンは１
６０〜１７５mM ＮａＣｌ溶液を使用してイオン交換体
から溶離される。相当するフラクションをそれぞれ１／
１００Ｍ酢酸に対して透析しそして凍結乾燥する。エタ
ノールの添加により水溶液から結晶化して９８％純度の
バルヒマイシンアセテート２１０mgおよび９７％純度の
デスメチルバルヒマイシンアセテート１６０mgを得る。
【００４７】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μm，２５０×４mm
2 溶離系：０.１％の濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１
４％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：８.３分，比較バルヒマイシン：１０.０分 〔α〕D 22：−７７±２°
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μm，２５０×４mm
2 溶離系：０.１％の濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１
４％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：８.３分，比較バルヒマイシン：１０.０分 〔α〕D 22：−７７±２°
【００４８】実施例４ 純粋なデスメチルロイシルバルヒマイシンの製造 実施例２におけるようにして得られたデスメチルロイシ
ルバルヒマイシン−含有生成物III ３００mgを、１０mM
Ｋ2ＨＰＯ4 緩衝液（ｐＨ７.６）を緩衝液Ａとして使
用しそして４０％濃度のメタノール中の１０mM Ｋ2ＨＰ
Ｏ4（ｐＨ７.６）を緩衝液Ｂとして使用するほかは実施
例２にしたがってＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成工
業）１００ml上でさらに再び精製する。溶離は勾配法で
実施してフラクションを得、これをＨＰＬＣにより分析
する。９０％以上の純度を有するデスメチルロイシルバ
ルヒマイシン−含有フラクションを合し、真空濃縮しそ
して０.０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル系を
使用して逆相ＲＰ１８上で脱塩する。主フラクションの
凍結乾燥によって、９８％純度のデスメチルロイシルバ
ルヒマイシン１２０mgを得る。
ルバルヒマイシン−含有生成物III ３００mgを、１０mM
Ｋ2ＨＰＯ4 緩衝液（ｐＨ７.６）を緩衝液Ａとして使
用しそして４０％濃度のメタノール中の１０mM Ｋ2ＨＰ
Ｏ4（ｐＨ７.６）を緩衝液Ｂとして使用するほかは実施
例２にしたがってＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成工
業）１００ml上でさらに再び精製する。溶離は勾配法で
実施してフラクションを得、これをＨＰＬＣにより分析
する。９０％以上の純度を有するデスメチルロイシルバ
ルヒマイシン−含有フラクションを合し、真空濃縮しそ
して０.０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル系を
使用して逆相ＲＰ１８上で脱塩する。主フラクションの
凍結乾燥によって、９８％純度のデスメチルロイシルバ
ルヒマイシン１２０mgを得る。
【００４９】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μm，２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１６.０分，比較バルヒマイシン：１０.０分 〔α〕D 22：＋２７±２°
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μm，２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１６.０分，比較バルヒマイシン：１０.０分 〔α〕D 22：＋２７±２°
【００５０】実施例５ デスグルコバルヒマイシンおよびデスメチルデスグルコ
バルヒマイシンの製造 実施例２におけるようにして得られた生成物III ３００
mgを水に溶解しそして支持体ヌクレオシル（Nucleosil)
R １０１５ Ｃ１８ Ｐ（Macherey-Nagel, Dueren）を充
填した分取用の５００ml容量のＨＰＬＣカラム（２５０
−２″)に適用する。次にこれを０.１％トリフルオロ酢
酸中の０〜２０％アセトニトリルを使用した勾配法で溶
離する。はじめに抗生物質バルヒマイシンおよびデスメ
チルロイシルバルヒマイシンが８〜１０％の溶剤含量を
使用して支持体から溶解されるけれども、デスメチル−
デスグルコバルヒマイシンおよびデスグルコバルヒマイ
シンは１４〜１５％アセトニトリル含量を使用して得ら
れる。デスメチル−デスグルコバルヒマイシン−または
デスグルコバルヒマイシン−含有フラクションの凍結乾
燥および同じ系におけるこれらの化合物の再クロマトグ
ラフィーによって、それぞれデスメチル−デスグルコバ
ルヒマイシントリフルオロアセテート塩１.３mgまたは
デスグルコバルヒマイシントリフルオロアセテート塩４
mgを得る。
バルヒマイシンの製造 実施例２におけるようにして得られた生成物III ３００
mgを水に溶解しそして支持体ヌクレオシル（Nucleosil)
R １０１５ Ｃ１８ Ｐ（Macherey-Nagel, Dueren）を充
填した分取用の５００ml容量のＨＰＬＣカラム（２５０
−２″)に適用する。次にこれを０.１％トリフルオロ酢
酸中の０〜２０％アセトニトリルを使用した勾配法で溶
離する。はじめに抗生物質バルヒマイシンおよびデスメ
チルロイシルバルヒマイシンが８〜１０％の溶剤含量を
使用して支持体から溶解されるけれども、デスメチル−
デスグルコバルヒマイシンおよびデスグルコバルヒマイ
シンは１４〜１５％アセトニトリル含量を使用して得ら
れる。デスメチル−デスグルコバルヒマイシン−または
デスグルコバルヒマイシン−含有フラクションの凍結乾
燥および同じ系におけるこれらの化合物の再クロマトグ
ラフィーによって、それぞれデスメチル−デスグルコバ
ルヒマイシントリフルオロアセテート塩１.３mgまたは
デスグルコバルヒマイシントリフルオロアセテート塩４
mgを得る。
【００５１】実施例６ バルヒマイシンのデスグルコバルヒマイシンへの加水分
解的分解 特許出願ＥＰ ０ ４６８ ５０４の例４により得られた
バルヒマイシン５ｇを４Ｍトリフルオロ酢酸１２０mlに
溶解しそして４５℃で一晩反応させる。この時間の後に
溶剤を真空除去しそしてそれから凍結乾燥する。次にこ
の方法で濃縮した反応混合物を水に溶解しそして０.１
％酢酸／５０％濃度のイソプロパノール中の０.１％酢
酸の勾配系を使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化
成工業）８００ml上で分離する。バルヒマイシンおよび
デスアミドバルヒマイシンがはじめにカラムから溶離さ
れ、それからデスグルコバルヒマイシンそして最後にデ
スアミドデスグルコバルヒマイシンがカラムから溶離さ
れる。９０％以上の純度の程度を有する所望のフラクシ
ョンを集め、再クロマトグラフィー処理しそして凍結乾
燥する。９８.５％の純度のデスグルコバルヒマイシン
−アセテート１.３ｇが得られる。
解的分解 特許出願ＥＰ ０ ４６８ ５０４の例４により得られた
バルヒマイシン５ｇを４Ｍトリフルオロ酢酸１２０mlに
溶解しそして４５℃で一晩反応させる。この時間の後に
溶剤を真空除去しそしてそれから凍結乾燥する。次にこ
の方法で濃縮した反応混合物を水に溶解しそして０.１
％酢酸／５０％濃度のイソプロパノール中の０.１％酢
酸の勾配系を使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化
成工業）８００ml上で分離する。バルヒマイシンおよび
デスアミドバルヒマイシンがはじめにカラムから溶離さ
れ、それからデスグルコバルヒマイシンそして最後にデ
スアミドデスグルコバルヒマイシンがカラムから溶離さ
れる。９０％以上の純度の程度を有する所望のフラクシ
ョンを集め、再クロマトグラフィー処理しそして凍結乾
燥する。９８.５％の純度のデスグルコバルヒマイシン
−アセテート１.３ｇが得られる。
【００５２】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１９
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１０.０分 〔α〕D 22：−７０.５±２°
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１９
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１０.０分 〔α〕D 22：−７０.５±２°
【００５３】実施例７ ウレイドバルヒマイシンの製造 実施例２により得られた粗製のバルヒマイシン(II)１ｇ
を水２５mlに溶解しｐＨを酢酸によって３.５に調節し
そして溶液をｐＨ３.５に平衡化したフラクトゲルＥＭ
Ｄ−ＳＯ3 陽イオン交換体１５０mlを含有する予め準備
したカラムに適用する。
を水２５mlに溶解しｐＨを酢酸によって３.５に調節し
そして溶液をｐＨ３.５に平衡化したフラクトゲルＥＭ
Ｄ−ＳＯ3 陽イオン交換体１５０mlを含有する予め準備
したカラムに適用する。
【００５４】適用後、カラムをはじめに純粋な水２００
mlでそれから２５mM酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４.０)
(緩衝液Ａ）２００mlで洗浄する。
mlでそれから２５mM酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４.０)
(緩衝液Ａ）２００mlで洗浄する。
【００５５】この緩衝剤溶液のカラム流出液はウレイド
バルヒマイシンを含有する（溶離液ＷＰと称す）。次に
カラムを２５mM酢酸ナトリウム（ｐＨ４.０）中の勾配
０.１Ｍ ＮａＣｌを使用することにより溶離する。２０
〜３０mM ＮａＣｌを使用することによりバルヒマイシ
ンＲ（溶離液Ｒ）、３０〜７０mM ＮａＣｌを使用する
ことにより主としてバルヒマイシン（溶離液Ｂ）そして
８０〜１００mM ＮａＣｌを使用することによりデスメ
チル−およびメチルバルヒマイシン（溶離液Ｍ）が得ら
れる。
バルヒマイシンを含有する（溶離液ＷＰと称す）。次に
カラムを２５mM酢酸ナトリウム（ｐＨ４.０）中の勾配
０.１Ｍ ＮａＣｌを使用することにより溶離する。２０
〜３０mM ＮａＣｌを使用することによりバルヒマイシ
ンＲ（溶離液Ｒ）、３０〜７０mM ＮａＣｌを使用する
ことにより主としてバルヒマイシン（溶離液Ｂ）そして
８０〜１００mM ＮａＣｌを使用することによりデスメ
チル−およびメチルバルヒマイシン（溶離液Ｍ）が得ら
れる。
【００５６】純粋なウレイドバルヒマイシンを製造する
ために、溶離液ＷＰをヌクレオシル１０−Ｃ18ＡＢ逆相
カラム（内部直径２０mm×長さ２５０mm）に加えそして
実施例５に記載したように０.１％トリフルオロ酢酸／
アセトニトリル系を使用して勾配法で分離する。ウレイ
ドバルヒマイシン−含有フラクションを凍結乾燥してト
リフルオロ酢酸塩としてこの抗生物質２０mgを得る。
ために、溶離液ＷＰをヌクレオシル１０−Ｃ18ＡＢ逆相
カラム（内部直径２０mm×長さ２５０mm）に加えそして
実施例５に記載したように０.１％トリフルオロ酢酸／
アセトニトリル系を使用して勾配法で分離する。ウレイ
ドバルヒマイシン−含有フラクションを凍結乾燥してト
リフルオロ酢酸塩としてこの抗生物質２０mgを得る。
【００５７】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１３.５分, 比較バルヒマイシン：１０.０分 〔α〕D 24：−２６°（水中ｃ＝１％）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１３.５分, 比較バルヒマイシン：１０.０分 〔α〕D 24：−２６°（水中ｃ＝１％）
【００５８】実施例８ メチルバルヒマイシンの製造 実施例７におけるようにして得られた溶離液Ｍを勾配系
１０mM Ｋ2ＨＰＯ4（ｐＨ７.５）／１０mM Ｋ2ＨＰＯ4
中の４５％メタノール（ｐＨ７.５）の助けによって、
２０mm×２５０mm（ＩＤ×Ｈ）のヌクレオシルR １０−
Ｃ18ＡＢカラム上で精製する。
１０mM Ｋ2ＨＰＯ4（ｐＨ７.５）／１０mM Ｋ2ＨＰＯ4
中の４５％メタノール（ｐＨ７.５）の助けによって、
２０mm×２５０mm（ＩＤ×Ｈ）のヌクレオシルR １０−
Ｃ18ＡＢカラム上で精製する。
【００５９】カラム流出液を分析用ＨＰＬＣ系によって
以下に記載するようにコントロールしそしてメチルバル
ヒマイシン−含有フラクションを集め、真空濃縮しそし
て実施例６におけるようにＭＣＩR ゲルＣＨＰ２０Ｐ上
の吸着により脱塩する。燐酸塩を含有していない純粋な
抗生物質溶液の凍結乾燥により、９８％の純度のメチル
バルヒマイシン−アセテート１１mgを得る。
以下に記載するようにコントロールしそしてメチルバル
ヒマイシン−含有フラクションを集め、真空濃縮しそし
て実施例６におけるようにＭＣＩR ゲルＣＨＰ２０Ｐ上
の吸着により脱塩する。燐酸塩を含有していない純粋な
抗生物質溶液の凍結乾燥により、９８％の純度のメチル
バルヒマイシン−アセテート１１mgを得る。
【００６０】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：バルヒマイシン１０.０分に比較して１５.８
分 〔α〕D 24：−５９°（水中ｃ＝１％）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：バルヒマイシン１０.０分に比較して１５.８
分 〔α〕D 24：−５９°（水中ｃ＝１％）
【００６１】実施例９ デスメチルバルヒマイシンのデスメチル−デスグルコバ
ルヒマイシンへの加水分解的分解 実施例３により得られたデスメチルバルヒマイシン１０
０mgを、９０％濃度のトリフルオロ酢酸２mlに溶解しそ
して室温で７０時間反応させる。次に混合物を実施例６
により処理する。デスメチル−デスグルコバルヒマイシ
ン７２mgが９８％の純度で得られる。
ルヒマイシンへの加水分解的分解 実施例３により得られたデスメチルバルヒマイシン１０
０mgを、９０％濃度のトリフルオロ酢酸２mlに溶解しそ
して室温で７０時間反応させる。次に混合物を実施例６
により処理する。デスメチル−デスグルコバルヒマイシ
ン７２mgが９８％の純度で得られる。
【００６２】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μ，２５０×４mm2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１９
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：９.１分
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μ，２５０×４mm2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１９
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：９.１分
【００６３】実施例１０ バルヒマイシンＲの製造 実施例７におけるようにして得られた脱塩しそして凍結
乾燥した溶離液Ｒ １５０mgを実施例７に記載したと同
じフラクトゲルカラム上で再クロマトグラフィー処理す
る。７９％純度で得られたバルヒマイシンＲを０.１％
トリフルオロ酢酸系を使用して実施例７におけるように
逆相ヌクレオシルR １０ＲＰ18ＡＢ上でさらに精製およ
び脱塩する。凍結乾燥した抗生物質（５２mg）を水３ml
に溶解し、ｐＨを徐々に６に調節しそして結晶化が始ま
った後、さらにエタノール０.６mlを溶液に加える。結
晶化完了後に、混合物を遠心分離しそして結晶をエタノ
ールで洗浄しそして真空乾燥する。９９％純度のバルヒ
マイシンＲ ２２mgが得られる。
乾燥した溶離液Ｒ １５０mgを実施例７に記載したと同
じフラクトゲルカラム上で再クロマトグラフィー処理す
る。７９％純度で得られたバルヒマイシンＲを０.１％
トリフルオロ酢酸系を使用して実施例７におけるように
逆相ヌクレオシルR １０ＲＰ18ＡＢ上でさらに精製およ
び脱塩する。凍結乾燥した抗生物質（５２mg）を水３ml
に溶解し、ｐＨを徐々に６に調節しそして結晶化が始ま
った後、さらにエタノール０.６mlを溶液に加える。結
晶化完了後に、混合物を遠心分離しそして結晶をエタノ
ールで洗浄しそして真空乾燥する。９９％純度のバルヒ
マイシンＲ ２２mgが得られる。
【００６４】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μm，２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：７.９分，比較バルヒマイシン：１０.０分
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８，５μm，２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：７.９分，比較バルヒマイシン：１０.０分
【００６５】実施例１１ バルヒマイシンからのウレイドバルヒマイシンの製造 ＥＰ ０ ４６８ ５０４により得られたバルヒマイシン
１５００mgを水６０mlに溶解し、シアン酸カリウム１６
２mgを加え、ｐＨを６に調節しそしてこの溶液を２時間
放置する。この時間の後にそれを５００mlの容量のヌク
レオシルR １０１５ Ｃ１８Ｐ、２５０−２″カラム上
で０.１％トリフルオロ酢酸系を使用して分取用ＨＰＬ
Ｃにより分離する。ウレイドバルヒマイシン−含有フラ
クションをバルヒマイシンから別に集め、凍結乾燥しそ
してｐＨ５の水／エタノール中で結晶化させる。遠心分
離および乾燥により、９８％を超える純度のウレイドバ
ルヒマイシン１.３ｇを得る。
１５００mgを水６０mlに溶解し、シアン酸カリウム１６
２mgを加え、ｐＨを６に調節しそしてこの溶液を２時間
放置する。この時間の後にそれを５００mlの容量のヌク
レオシルR １０１５ Ｃ１８Ｐ、２５０−２″カラム上
で０.１％トリフルオロ酢酸系を使用して分取用ＨＰＬ
Ｃにより分離する。ウレイドバルヒマイシン−含有フラ
クションをバルヒマイシンから別に集め、凍結乾燥しそ
してｐＨ５の水／エタノール中で結晶化させる。遠心分
離および乾燥により、９８％を超える純度のウレイドバ
ルヒマイシン１.３ｇを得る。
【００６６】実施例１２ バルヒマイシンＶの製造 １００mlのクロマトグラフィーカラムにフラクトゲルR
ＥＭＤ−ＳＯ3 陽イオン交換体を充填しそして２５mMギ
酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４.２）（緩衝液Ａ）で平
衡化する。実施例２により得られた粗製のバルヒマイシ
ン(II)１ｇを水１００mlに溶解し、溶液をｐＨ４に調節
しそしてカラムに適用しそしてこれを緩衝液Ａ ２００m
lで洗浄する。
ＥＭＤ−ＳＯ3 陽イオン交換体を充填しそして２５mMギ
酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４.２）（緩衝液Ａ）で平
衡化する。実施例２により得られた粗製のバルヒマイシ
ン(II)１ｇを水１００mlに溶解し、溶液をｐＨ４に調節
しそしてカラムに適用しそしてこれを緩衝液Ａ ２００m
lで洗浄する。
【００６７】次に緩衝液Ａ（ｐＨ４）中の勾配０.５Ｍ
塩化ナトリウムを適用する。バルヒマイシン系の塩基性
の低い抗生物質がカラムから溶離され、はじめにバルヒ
マイシンＶの０.３４〜０.３６Ｍ ＮａＣｌ溶液が得ら
れる。相当するバルヒマイシンＶ−含有フラクションを
集めそして実施例６に記載したようにＭＣＩR ゲルＣＨ
Ｐ２０Ｐ １００ml上で脱塩しそして凍結乾燥する。バ
ルヒマイシンＶアセテート８０mgが得られる。
塩化ナトリウムを適用する。バルヒマイシン系の塩基性
の低い抗生物質がカラムから溶離され、はじめにバルヒ
マイシンＶの０.３４〜０.３６Ｍ ＮａＣｌ溶液が得ら
れる。相当するバルヒマイシンＶ−含有フラクションを
集めそして実施例６に記載したようにＭＣＩR ゲルＣＨ
Ｐ２０Ｐ １００ml上で脱塩しそして凍結乾燥する。バ
ルヒマイシンＶアセテート８０mgが得られる。
【００６８】高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１０.３〜１０.４分、広いピーク 比較バルヒマイシン：１０分
データ： 支持体：LichrospherR ＲＰ１８, ５μm, ２５０×４mm
2 溶離剤：０.１％濃度の水性トリフルオロ酢酸中の１４
％アセトニトリル 検出：２１０nmにおけるＵＶ吸収 保持時間：１０.３〜１０.４分、広いピーク 比較バルヒマイシン：１０分
【００６９】実施例１０によるシアン酸カリウムとのバ
ルヒマイシンＶの反応生成物の保持時間：１２.４分。
比較バルヒマイシン：１０分 ＦＡＢ質量スペクトル：質量はすべての分子イオンから
計算した １５８８Ｄａ ＥＳＩ質量スペクトル：質量はすべての分子イオンから
計算した ＭＷ１５８８Ｄａ（ジケトン形態）、ＭＷ１６０６Ｄａ
（モノ水和物）、ＭＷ１６２４Ｄａ（ジ水和物）。
ルヒマイシンＶの反応生成物の保持時間：１２.４分。
比較バルヒマイシン：１０分 ＦＡＢ質量スペクトル：質量はすべての分子イオンから
計算した １５８８Ｄａ ＥＳＩ質量スペクトル：質量はすべての分子イオンから
計算した ＭＷ１５８８Ｄａ（ジケトン形態）、ＭＷ１６０６Ｄａ
（モノ水和物）、ＭＷ１６２４Ｄａ（ジ水和物）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 21/02 ＺＮＡ Ａ 8214−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:04） (72)発明者 ハンス−ヴオルフラム・フエールハーバー ドイツ連邦共和国デー−6270イートシユタ イン．トーマス−マン−シユトラーセ５ア ー (72)発明者 ミヒヤエル・リムベルト ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アム・アルテンビルンバ ウム21
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物であるデスメチルバルヒマイシン、式II 【化２】 の化合物であるデスメチルロイシルバルヒマイシン、式
III 【化３】 の化合物であるデスグルコバルヒマイシン、式IV 【化４】 の化合物であるウレイドバルヒマイシン、式Ｖ 【化５】 の化合物であるデスメチル−デスグルコバルヒマイシ
ン、式 Ｃ67Ｈ75Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24 の化合物であるメチルバ
ルヒマイシン、式 Ｃ72Ｈ83Ｃｌ2Ｎ9Ｏ28 の化合物であ
るバルヒマイシンＲおよび式 Ｃ73Ｈ84Ｃｌ2Ｎ10Ｏ26
の化合物であるバルヒマイシンＶ、ならびにこれらの化
合物の水和物および生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 結晶性形態の請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 水性栄養培地中におけるActinomyces菌
種Y-86,21022（DSM 5908）の醗酵および次の単離により
製造することができる請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 水性栄養培地中において微生物Actinomy
ces菌種Y-86,21022（DSM 5908）を培養し、そしてそれ
から標的化合物を単離しそして精製することからなる請
求項１〜３記載の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 バルヒマイシンまたはデスメチルバルヒ
マイシンのエドマン分解によるデスメチルロイシルバル
ヒマイシンの製造方法。 - 【請求項６】 バルヒマイシンの加水分解的開裂による
デスグルコバルヒマイシンの製造方法。 - 【請求項７】 バルヒマイシンをイソシアネートまたは
尿素と反応させることからなるウレイドバルヒマイシン
の製造方法。 - 【請求項８】 デスメチルバルヒマイシンの加水分解的
開裂によるデスメチル−デスグルコバルヒマイシンの製
造方法。 - 【請求項９】 請求項１または２記載の少なくとも１種
の化合物の有効量を含有する医薬組成物。 - 【請求項１０】 医薬組成物を製造するための請求項１
または２記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 抗生物質の作用を有する医薬組成物を
製造するための請求項１または２記載の化合物の使用。 - 【請求項１２】 請求項１または２記載の化合物を、必
要に応じて薬理学的に許容し得る補助剤および（また
は）賦形剤を使用して、適当な投与形態にすることから
なる医薬組成物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4121662A DE4121662A1 (de) | 1991-06-29 | 1991-06-29 | Neue glycopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4134611:4 | 1991-10-19 | ||
| DE4134611 | 1991-10-19 | ||
| DE4121662:8 | 1991-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271284A true JPH05271284A (ja) | 1993-10-19 |
| JP2959911B2 JP2959911B2 (ja) | 1999-10-06 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4168698A Expired - Fee Related JP2959911B2 (ja) | 1991-06-29 | 1992-06-26 | 新規なグリコペプチド、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0521408B1 (ja) |
| JP (1) | JP2959911B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ284310B6 (ja) |
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| NZ (1) | NZ243345A (ja) |
| RU (1) | RU2099349C1 (ja) |
| SI (1) | SI9200126A (ja) |
| TW (1) | TW213468B (ja) |
| YU (1) | YU48512B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008214348A (ja) * | 2000-12-18 | 2008-09-18 | Cubist Pharmaceuticals Inc | 精製リポペプチドの調製方法 |
| US8604164B2 (en) | 2000-01-20 | 2013-12-10 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides |
| US8697638B2 (en) | 2000-12-18 | 2014-04-15 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US8835382B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-09-16 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptide compositions and related methods |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19523394A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-09 | Hoechst Ag | Verwendung von Balhimycin zur Leistungssteigerung bei Tieren sowie leistungssteigernde Mittel |
| US5952310A (en) * | 1997-05-20 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide hexapeptides |
| US5977063A (en) * | 1997-05-20 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Alkylated hexapeptides |
| US5919771A (en) * | 1997-05-20 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Urea and thiourea derivatives of glycopeptides |
| DE19926770A1 (de) | 1999-06-11 | 2000-12-14 | Basf Ag | Nukleinsäurefragment und Vektor, enthaltend eine Halogenase, sowie ein Verfahren zur Halogenierung chemischer Verbindungen |
| US9820986B2 (en) * | 2005-03-04 | 2017-11-21 | Taiwan Hopaz Chems, Mfg. Co., Ltd. | Glycopeptide compositions |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| DE3420596C2 (de) * | 1984-06-01 | 1986-10-02 | Dr.-Ing. Ludwig Pietzsch Gmbh & Co, 7505 Ettlingen | Überwachungs- und Steuersystem für Auslegerkrane |
| JPH0662674B2 (ja) * | 1985-01-11 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | 抗生物質クロロポリスポリンｂまたはｃ |
| DE3702758A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-09-29 | Hoechst Ag | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
| DE3713757A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-10 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2031803C (en) * | 1989-12-13 | 2001-05-29 | Ramakrishnan Nagarajan | Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives |
| IN171883B (ja) * | 1990-07-27 | 1993-01-30 | Hoechst India |
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1992
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1996
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