JPH0529014B2 - - Google Patents

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JPH0529014B2
JPH0529014B2 JP60158481A JP15848185A JPH0529014B2 JP H0529014 B2 JPH0529014 B2 JP H0529014B2 JP 60158481 A JP60158481 A JP 60158481A JP 15848185 A JP15848185 A JP 15848185A JP H0529014 B2 JPH0529014 B2 JP H0529014B2
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JP
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xanthine
acetylsalicylic acid
therapeutic agent
carbon atoms
agent according
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JP60158481A
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Ururitsuhi Uaitoman Kurausu
Zaifuge Deiruku
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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Publication of JPH0529014B2 publication Critical patent/JPH0529014B2/ja
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    • A61K31/60Salicylic acid; Derivatives thereof
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳现な説明】
−−オキ゜ヘキシル−−ゞメチル
キサンチンペントキシフむリンは血液の流れ
性質を改善するための薬剀ずしお䜿甚されるこず
が知られおいる。このこずの掚定される理由は
〔「ドむツ゚ メデむツ ブオヘンシナリフト」
Deutsche Mediz.Wochenschrift第107巻第
1674頁1982幎〕ペントキシフむリンで凊眮す
るこずにより赀血球の倉圢可胜性が改善されるの
で、血液の粘床抵抗が枛少するずいうこずにあ
る。さらに詊隓管内で血小板の凝集をペントキシ
フむリンにより抑制するこずはできるが、ただし
そのこずは医孊的治療で䜿甚されるよりも高い濃
床でのみ可胜である。アむアヌルシヌ゚スメ
ツド サむ〔IRCSMed.Sci.〕第巻第293頁
1980幎、「トロンボスヘモスタス」
「Thrombos.Haemostas.」第46巻第272頁
1981幎。 さらにペントキシフむリンに関しおは、生䜓倖
でのラツト倧動脈からの抗凝集掻性を有する物質
の攟出はその動物をペントキシフむリンで凊理す
るこずにより増倧できるこずが報告されおいる。
同様にたた抗凝集掻性を有する物質の攟出、おそ
らくこれは刺激されるこずによるプロスタサむク
リンの攟出であるが、ラツトをアセチルサリチル
酞で凊理するこずにより抑制できるこずも知られ
おいる〔バサ「Vasa」第10巻第249頁1981
幎〕。 −アセチルサリチル酞は人の血小板凝集阻害
剀であるこずが知られおおり〔たずえば「ブル
ゞ゚む クリン フアヌマツク」「Br.J.Clin.
Pharmac.」第巻第283頁1979幎〕、そしお
それは血栓症および発䜜を阻止するこずにより重
芁な治療効果を発揮できるこずが報告されおいる
〔「ブラツド」「Blood」第52巻第1073頁1978
幎、「゚ヌ むングル ゞ゚む メツド」「N.
Engl.J.Med.」第299巻第53頁1978幎〕。その
䜜甚機構はアセチルサリチル酞が血小板䞭に局圚
する酵玠シクロオキシゲナヌれを阻害し〔「ゞ゚
ã‚€ クリン むンベスト」「J.Clin.Invest.」第
56巻第624頁1975幎〕、そしお凝集を促進する
トロンボキサンA2の生合成を抑制するこずであ
るず報告されおいる。しかしながらアセチルサリ
チル酞はたた血管壁に局圚するシクロオキシゲナ
ヌれを阻害するこずができ、埓぀お凝集を阻害す
るプロスタサむクリンの合成を阻害するこずがで
きる。しかしながら血管のシクロオキシゲナヌれ
の阻害は高投䞎量のアセチルサリチル酞においお
のみ認められる〔「フアヌマコロ リサヌチ コ
ンミナヌン」「Pharmacol.Research
Commun.」第10巻第759頁1978幎〕ので、埓
぀お抗血栓圢成䜜甚が䜎投䞎量のアセチルサリチ
ル酞を甚いお達成されるずいうこずが掚奚される
〔「ランセツト」「Lancet」第巻第1213頁
1979幎、「プロスタグランゞンズ アンド メ
デむスン」「Prostaglandins and Medicine」
第巻第439頁1980幎〕。しかしながらたたア
セチルサリチル酞の抗血栓圢成䜜甚は投䞎量の増
倧ずずもに増倧し、プロスタサむクリンおよびト
ロンボキサンの䞡方の生合成を実質的に阻害する
ような条件䞋で最倧の効果が達成できるずいう報
告もある〔「プロスタグランゞンズ ロむコトリ
゚ンズ アンド メデむスン」「Prostaglandins
Leukotrienes and Medicine」第12巻第235頁
1983幎〕。 䞀方ではアセチルサリチル酞の、そしお他方で
はキサンチン誘導䜓である−−ゞ゚チルア
ミノ゚チルテオフむリンの有利な䜜甚を、これ
ら皮の個々の物質の酞−塩基付加䜓を補造する
こずにより䞀緒に合わせ、そしお医孊においお䜿
甚するこずもすでに開瀺されおいる英囜公開特
蚱出願第2096138号明现曞。さらにペントキシフ
むリンおよびアセチルサリチル酞を組み合わせお
同時に投䞎した堎合の、人工心臓匁を有する患者
の血小板生存時間に及がす䜜甚も開瀺されおいる
〔「シンガポヌル メツド ゞダヌナル」
「Singapore Med.Journal」第20巻補遺第30頁
1979幎〕。 今や、(A)䞀方でキサンチン誘導䜓たたはそれら
の掻性代謝物を、そしお(B)他方でアセチルサリチ
ル酞たたはその薬理孊的に蚱容しうる塩を䞀定の
時間的間隔で特定の順序で順次に投䞎するこずに
より、障害のある血液成分特に血小板たたは赀血
球における、そしおたた癜血球における障害によ
り匕き起こされる障害たたはそれを特城ずする障
害の治療を極めお倧きく改善できるこずが芋い出
された。順次的投䞎すなわちキサンチン誘導䜓特
にペントキシフむリンを投䞎し、぀いで10分間な
いし時間経過したのちにアセチルサリチル酞た
たはその塩を投䞎するこずにより、これら皮の
それぞれの物質を組合わせお同時に投䞎した堎合
よりもはるかに倧きい䜜甚が埗られ、実際に埌者
の堎合にはこの䜜甚が䜎枛する。キサンチン誘導
䜓たずえばペントキシフむリンおよびアセチルサ
リチル酞を同時に投䞎した堎合にはアセチルサリ
チル酞を単独で投䞎した堎合に埗られたのず同皋
床の抗血栓圢成䜜甚および抗凝集䜜甚が埗られる
だけであるので、このこずは党く驚くべきこずで
ある以䞋の衚およびを参照。 埓぀お本発明は(A)匏たたは特蚱
請求の範囲を参照のキサンチン誘導䜓たたは
オキ゜アルキル−たたはヒドロキシアルキルキサ
ンチンのプロドラツグたたはそれらの掻性代謝
物、および(B)−アセチルサリチル酞たたはその
薬理孊的に蚱容しうる塩を(C)薬孊的賊圢剀ずずも
にかたたはそれを䌎わずに含有し、血液成分特に
血小板たたは赀血球だけでなく、たた癜血球の損
傷により匕き起こされる障害たたはそれを特城ず
する障害を治療する際に、成分(A)が最初に攟出さ
れるような方法で順次に投䞎するための組合わせ
生成物に関する。換蚀すれば、本発明による薬剀
はそれらの超過加成的䜜甚superadditive
effectのために抗血栓圢成、血流促進、抗炎
症、鎮痛、抗凝集および现胞増殖抑制のための治
療たたは予防に適圓である。埓぀お本発明はたた
血液成分の損傷により匕き起こされる障害のため
に、(A)匏たたはのキサンチン誘導䜓たたは匏
およびのオキ゜アルキルキサンチンたたは匏
のヒドロキシアルキルキサンチンのプロドラツ
グの圢態、たたはそれらの代謝物、および(B)−
アセチルサリチル酞たたはその薬理孊的に蚱容し
うる塩を、(C)順次的に攟出するような薬剀を補造
するための薬孊的賊圢剀ずずもにかたたはそれを
䌎わずに、成分が最初に攟出するような方法で
䜿甚するこずに関する。さらに本発明は特蚱請求
の範囲第項に蚘茉されたような薬孊的凊方物の
補造および人医孊および獣医孊におけるその薬剀
の䜿甚に関する。本発明による組合わせ生成物は
アセチルサリチル酞が攟出する前でさえも、キサ
ンチン誘導䜓が攟出せしめられるこずを、すなわ
ち生物孊的に利甚できるようにするこずを可胜に
する。 特に有利であるこずは順次的に投䞎するこずに
より超過加成的効果が埗られるので、投䞎すべき
キサンチン誘導䜓およびアセチルサリチル酞の量
を、単独で投䞎した堎合には最小の薬理孊的䜜甚
しか瀺さないような量たで枛らすこずができ、埓
぀お高投䞎量のこれらの薬物により匕き起こされ
る副䜜甚を䜎枛できるこずである。アセチルサリ
チル酞は通垞の投䞎量で望たしくない副䜜甚〔た
ずえば「ブリテむツシナ ゞダヌナル オブ ク
リニカル フアヌマコロゞヌ「British Journal
of Clinical Pharmacology」第10巻補遺
1980幎、および抗炎症剀、鎮痛剀の副䜜甚に関
する囜際孊䌚International Meeting on side
Effects of Antiinflammatory、Analgesic
Drugsノ゚ロナ、1982幎月13〜15日、芁旚集
に参照されたい〕たずえば喘息、アレルギヌ性蕁
麻疹、鎮痛剀性腎臓病症および消化性朰瘍を匕き
起こす可胜性があるこずが知られおいるのでこの
こずは極めお重芁である。さらにキサンチン誘導
䜓は望たしくない副䜜甚を瀺す可胜性がある。今
や驚くべきこずは本発明による組合わせ生成物を
甚いるこずにより、キサンチン誘導䜓の量ばかり
でなく人に察しお必芁なアセチルサリチル酞の投
䞎量も培底的に枛らすこずが可胜であるので、䞀
般的な毒物孊的蚱容性においおより䞀局倧きな改
善がなされる。これに぀いおは曎に䞋蚘を参照さ
れたい。 適圓なキサンチン誘導䜓の䟋は匏〔ただし匏
䞭、基R1およびR3の䞀方は〜個の炭玠原子
を有する盎鎖アルキル、ω−−オキ゜アルキ
ルたたはω−−ヒドロキシアルキル基であ
り、そしお他の個の基R2およびR3たたはR1お
よびR2はそれぞれR1およびR3の䜍眮に〜個
の炭玠原子を、そしおR2の䜍眮に〜個の炭
玠原子を有し、そしおこれらの぀のアルキル眮
換基に含たれる炭玠原子の合蚈が最高で10個であ
るような盎鎖たたは分枝鎖アルキル基である〕の
−トリ眮換化合物である。 ここにおいおは奜たしい匏のキサンチン化合
物はR1たたはR3が個たたは個お炭玠原子を
有するアルキル、ω−−オキ゜アルキルたた
はω−−ヒドロキシアルキル基を衚わし、
そしお個のアルキル眮換基R2およびR3、たた
はR1およびR2は䞀緒にな぀お〜個の炭玠原
子を含むような化合物である。 これらの化合物のうちで特に奜たしいものは
R1たたはR3の䜍眮にヘキシル、−オキ゜ヘキ
シルたたは−ヒドロキシヘキシル基を有する化
合物である。これらには特に−ヘキシル−
−ゞメチルキサンチン、−−ヒドロキシ
ヘキシル−−ゞメチルキサンチン、−
−オキ゜ヘキシル−−ゞメチルキサン
チン、−ゞメチル−−−ヒドロキシ
ヘキシルキサンチン、−ゞメチル−−
−オキ゜ヘキシルキサンチン、−−ヒ
ドロキシヘキシル−−メチル−−プロピル
キサンチンおよび−−オキ゜ヘキシル−
−メチル−−プロピルキサンチンが含たれる。 もう぀の適圓なキサンチン矀は匏ただし
匏䞭、は〜個の炭玠原子を有するアルキル
基を衚わすの化合物から成る。 匏およびのオキ゜アルキルキサンチンおよ
び匏のヒドロキシアルキルキサンチンに関しお
はそれ自䜓を䜿甚する必芁はなく、匏および
においお定矩された眮換基を有する治療䞊掻性な
キサンチン化合物が䜓内で単に生䜓内倉換によ぀
お攟出できるようなプロドラツグの圢態でそれら
を䜿甚するこずも可胜である。このために適圓で
あるそれらの䟋はカルボニル基が匏ただ
し匏䞭、R4およびR5はそれぞれ個たでの炭玠
原子を有するアルキル基を衚わすか、たたは䞀緒
にな぀お゚チレン、トリメチレンたたはテトラメ
チレン基を衚わす特蚱請求の範囲第項参照
の構造芁玠により眮換されおいるようなアセタヌ
ル化されたオキ゜アルキルキサンチン、およびヒ
ドロキシル基の代わりに匏R6−CO−−ただ
し匏䞭、R4は個たでの炭玠原子を有するアル
キル基、プニル、眮換されたプニル、ピリゞ
ルたたは眮換されたピリゞルを衚わすの構造芁
玠を有する−アシル化されたヒドロキシルアル
キルキサンチンである。 アセチルサリチル酞の適圓な薬理孊的に蚱容し
うる塩は薬理孊的に蚱容しうる金属陜むオン、ア
ンモニりム、アミン陜むオンたたは第玚アンモ
ニりム陜むオンずの塩である。アルカリ金属たず
えばリチりム、ナトリりムおよびカリりムおよび
アルカリ土類金属たずえばマグネシりムおよびカ
ルシりムの塩が奜たしいが、他の金属たずえばア
ルミニりム、亜鉛および鉄の陜むオンの圢態を䜿
甚するこずもできる。 薬理孊的に蚱容しうるアミンの陜むオンは第
玚、第玚たたは第玚アミンたずえばアルキル
アミンたずえばメチル−、ゞメチル−、トリメチ
ル−、゚チル−、ゞブチル−、トリむ゜プロピル
−、−メチルヘキシル−、ベンゞル−、β−フ
゚ニル゚チルアミン、゚チレンゞアミン、ゞ゚チ
レントリアミン、ピペリゞン、モルホリン、ピペ
ラゞン、モノ−、ゞ−およびトリ゚タノヌルアミ
ン、゚チルゞ゚タノヌルアミン、−ブチル゚タ
ノヌルアミンなどの陜むオンである。他の適圓な
アミンの塩はリゞンおよびアルギニンの塩基性ア
ミン塩である。適圓な薬理孊的に蚱容しうる第
玚アンモニりム陜むオンの䟋はテトラメチルアン
モニりム、テトラ゚チルアンモニりムおよびベン
ゞルトリメチルアンモニりムである。 䞀方のキサンチン誘導䜓、およびもう䞀方のア
セチルサリチル酞成分はたた超過加成的効果を達
成するために同時に投䞎するこずもできる。しか
したずえそれらの成分が郜合のよい時間に順次的
に投䞎できるような、適圓な圢態の混合物である
こずができたずしおも、別々の圢態の薬量単䜍ず
しお投䞎するのが奜たしい。薬量単䜍は固䜓状の
薬剀圢態たずえばカプセル剀䞀般的には薬孊的
賊圢剀を含有しないマむクロカプセルを含む、
錠剀被芆錠剀および䞞剀を含むたたは坐剀の
圢態であるこずができ、そこにおいおカプセル剀
が䜿甚される堎合にはカプセル物質は賊圢剀の機
胜を瀺すず考えられ、そしお内容物はたずえば粉
末、ゲル、乳濁液、分散物たたは溶液の圢態であ
぀おもよい。しかしながらそれぞれの所望の薬孊
的賊圢剀ずずもに蚈算量の掻性化合物を含有し、
そしお掻性化合物の攟出が順次的に生起するよう
な性質を有する、皮の掻性化合物の経口的凊方
物の補造するこずが特に有利であり、たた簡単で
ある。たた盎腞凊眮のための適圓な凊方物坐
剀を䜿甚するこずもできる。同様に経皮的およ
び非経口的腹腔内、静脈内、皮䞋たたは筋肉
内泚射液も可胜であり、その堎合にはたずえば
適圓な倚宀泚射装眮を䜿甚するこずもできる。 この型の組合わせ生成物は通垞の方法により補
造するこずができる。本発明による掻性化合物の
順次的攟出生䜓内利甚率は通垞の方法で、た
ずえばサツカヌ、フツクスおよびスペむサヌ著フ
アヌマツオむテむツシ゚ テクノロギ゚
〔Sucker、FuchsおよびSpeiser著
「Pharmazeutische Technologie」薬孊技術〕
第424頁1978幎発行、シナタツトガルトに埓
぀お、医薬ずしおアセチルサリチル酞たたはその
医孊的に蚱容しうる塩たずえば−リゞンモ
ノアセチルサリシレヌトを含有する錠剀、䞞剀た
たは顆粒剀を、有利には粘液分泌性物質、暹脂た
ずえばポリスチレンたたは蚱容性を促進する他の
通垞䜿甚される薬剀ず組合わせお掻性化合物ずし
おたずえばペントキシフむリンを含有するコヌテ
むング剀皮で被芆するこずにより達成でき
る。芯郚分ずしお䜿甚される錠剀、䞞剀たたは顆
粒剀は通垞の方法により補造するこずができ、そ
しお賊圢剀および他の通垞䜿甚される補助剀たず
えば柱粉たずえばじやがいも、ずうもろこしたた
は小麊の柱粉、セルロヌスたたはその誘導䜓特に
埮晶性セルロヌス、シリカ、皮々の糖たずえば乳
糖、炭酞マグネシりムおよびたたは燐酞カルシ
りムを含有するこずができる。たずえばペントキ
シフむリンを含有する剀皮はたずえば薬孊的技術
においお通垞䜿甚される方法たずえば圧瞮、液浞
たたは流動床法によるかたたはドラムコヌテむン
グにより芯郚分に適甚するこずができる。剀皮の
溶液は通垞れラチン、アラビアゎム、ポリビニル
ピロリドン、合成セルロヌス゚ステル、衚面掻性
物質、可塑剀、色玠および圓業においお䜿甚され
る同様の付加物を添加した糖およびたたは柱粉
シロツプから成る。 掻性化合物の順次的攟出はたたサツカヌ氏ら
䞊蚘文献参照により同様に蚘茉されおいるよ
うな重局錠この甚語には偏心性芯錠剀も含たれ
るを䜿甚するこずにより達成でき、その堎合よ
り早く吞収される局は有利には同様に粘液分泌性
物質たたは他の蚱容性を促進する通垞の薬剀ずず
もにキサンチンを含有する。この薬剀の圢態にお
いおは、掻性化合物の攟出は通垞䜿甚される適圓
な補助剀たずえば䞊蚘に詳述されたものを䜿甚し
お錠剀の局からの攟出速床に差を生じさせるこず
により達成できる。皮の掻性化合物たずえばペ
ントキシフむリンおよびアセチルサリチル酞の段
階的な攟出は、たたアセチルサリチル酞を含有す
る成分が遅延剀を含有するこずによ぀おも達成さ
れ、その遅延剀は適圓な堎合にはたずえばセルロ
ヌスたたはポリスチレン暹脂たたはむオン亀換䜓
に基づいた浞透膜の圢態で䜿甚しおもよく、たた
胃液に抵抗するかたたは攟出を遅くするようなマ
むクロカプセルの圢態で䜿甚しおもよい。しかし
ながらアセチルサリチル酞を含有する芯郚分はた
た攟出を遅くするこずができるような、たずえば
ポリメタクリル゚ステルナヌドラギツト、
Eudragit(R)を含むコヌテむングを斜すこずもでき
る。 通垞䜿甚されるすべおの流れ調節剀、なめらか
にする薬剀すなわち最滑剀たずえばステアリン酞
マグネシりム、および離型剀をその薬剀圢態補造
のために䜿甚するこずができる。 アセチルサリチル酞のキサンチン誘導䜓たずえ
ばペントキシフむリンに察する重量比は広い範囲
内で倉えるこずができる。特定の組合わせに察し
お䜿甚される正確な割合は䞋蚘の実隓操䜜を䜿甚
しお容易に決定するこずができる。䞀般的にはア
セチルサリチル酞重量郚に察するキサンチン誘
導䜓たずえばペントキシフむリンの重量比は最䜎
箄0.1奜たしくは最䜎玄0.3〜0.5、特に最䜎玄か
ら最高玄50奜たしくは最高玄10たでである。たた
キサンチン誘導䜓の投䞎およびアセチルサリチル
酞の投䞎ずの最適の時間間隔、たたは薬孊的凊方
物からの最適の攟出速床を決定するこずがこれら
の実隓操䜜を䜿甚するこずにより可胜である。キ
サンチン誘導䜓たずえばペントキシフむリンが最
初に攟出せしめられ、぀ぎに15分ないし時間埌
にアセチルサリチル酞成分が攟出せしめられる。
箄20〜90分、そしお特に30〜60分の間隔が特に奜
たしい。もちろん投䞎される薬量は皮々の因子た
ずえば凊理される生物䜓すなわち人たたは動
物、幎什、䜓重および䞀般的な健康状態、症状
の重節さ、治療すべき疟患、存圚する堎合には
他の薬剀を甚いおの同時治療の性質、治療回数な
どによる䞊蚘の薬量は䞀般的に日に回たで、
そしお奜たしくは日に回〜回投䞎される。
それぞれの掻性化合物の重量比は䞊蚘に瀺された
範囲内に入るべきであり、成分の量は䞊蚘に瀺さ
れた範囲内に入るべきであり、そしお成分の量は
治療される生䜓が蚱容しうるような有効投䞎量の
範囲内にあるべきである。 たずえばアセチルサリチル酞の奜たしい投䞎量
は、人に単独で投䞎する堎合、500〜2000mg特に
1000mgであり、日に〜回投䞎される。ペン
トキシフむリンの奜たしい投䞎量は、人に単独で
投䞎する堎合、200〜800mg特に300〜600mgであ
り、日に〜回投䞎される。 。アセチルサリチル酞のペントキシフむリンに察
するこれらの重量比から適切な量を正確に蚈算す
るこずができる。埓぀お適圓な治療は本発明によ
る組合わせ生成物の単独投䞎たずえば回、回
たたは数回奜たしくは〜回投䞎するこずから
成り、その単独投䞎量はそれぞれキサンチン誘導
䜓特にペントキシフむリンを100〜600mg、奜たし
くは最䜎200mg、そしお特に400mgたでを含有し、
そしおアセチルサリチル酞を10〜2000mgたずえば
400mgたでを含有するかたたはそれに盞圓する量
の塩を含有する。その堎合にその量はもちろん単
独投䞎の回数ならびに治療されるべき疟患によ぀
お異なり、そしお単独投䞎はたずえば同時に投䞎
される数個の錠剀を含むこずができる。しかしな
がら本発明によりたた特に少量のアセチルサリチ
ル酞たずえば日あたり10〜50mgたたはそれ以
䞋の投䞎が所望される堎合に良奜な結果を埗る
こずができるようになり、その結果は同量のアセ
チルサリチル酞を単独で投䞎した堎合よりかなり
良奜である。 本発明による薬剀は既知の抗血栓圢成剀および
血小板凝集阻害剀ず同様の方法で䜿甚するこずが
できる。生䜓内での䜿甚は動脈および静脈での血
逅圢成を阻止するために、たずえば䞀時的な虚血
性発䜜を阻止するために、そしお心筋梗塞および
発䜜埌の、そしお動脈硬化症の長期的予防のため
に、そしおたた倖科手術埌の血栓症を防止するた
めの凊眮ずしお、たた転移を阻止たたは䜎枛する
ための癌の埌凊眮ずしお人および動物に投䞎する
こずから成る。 人工心肺装眮を有する患者および腎臓透析ず関
係のある患者ぞの投䞎も可胜であり、同様に人工
心臓匁、人工血管などを有する患者ぞの投䞎も可
胜である。もちろん䞊蚘のそれぞれの成分はたず
えば血流促進間欠性跛行および鎮痛および抗
炎症䜜甚慢性的炎症を含むのための実際䞊の
指瀺に埓぀お投䞎するこずができる。抗炎症性の
補剀の堎合にはキサンチン誘導䜓の成分に察す
る比は䞀般的に0.1〜であるが、他方他の補剀
の堎合には䞀般的にそれは0.5〜50である。 生䜓内における研究 ペントキシフむリンおよびアセチルサリチル酞
の組合わせはレヌザヌを甚いおラツト腞間膜の小
動脈においお血管内血栓症を匕き起こすような実
隓蚈画を䜿甚しお生䜓内で評䟡された。この方法
は本発明による組合わせ生成物に察する適圓な実
隓モデルである。生䜓顕埮鏡怜査法を甚いる分析
により評䟡が行われた〔「ネむチダヌ」
「Nature」第218巻第887頁1968幎および
「ヘモスタシス」「Haemostasis」第13巻第61頁
1983幎および「アむアヌルシヌ゚ス メツド
サむ」「IRCS Med.Sci.」第12巻第91頁
1984幎〕。 詊隓物質は0.9塩化ナトリりム溶液〔それは
カルボキシメチルセルロヌス〔サヌバ瀟補
Serva、ハむデルベルグ〕を含有しおいる〕ず
しお経口的にか、腹腔内にかたたは静脈内に投䞎
した。察照動物は詊隓物質を甚いずに察応する方
法で凊理した。䜿甚した実隓動物は雄性たたは雌
性のスプレむグ−ダりレむ系たたはりむスタヌ系
ラツトであ぀た。 レヌザヌで匕き起こされた血栓症モデルにおい
おペントキシフむリン、他のキサンチン誘導䜓お
よびアセチルサリチル酞を甚いる研究は䜓重玄
200の雌性スプレむグ−ダりレむ系ラツトにお
いお行われた。研究される動物に0.1mgのアトロ
ピン硫酞塩を溶液ずしお皮䞋的に前投薬し、そし
お䜓重Kgあたりケタミン塩酞塩100mgおよびキシ
ラゞンmgを腹腔内投䞎しお麻酔した。この研究
では盎埄玄13Όの腞間膜の小動脈および小静脈
を脱気した流動パラフむンで被芆しお䜿甚した。
4Wアルゎンレヌザヌ〔スペクトラ フむゞツク
ス瀟Spectra Physics、ダルムシナタツト
補〕の光束を光速適応調節装眮〔ビヌテむヌゞヌ
瀟BTG瀟、ミナニツヒ補〕を甚いお顕埮鏡
〔ICM405、LD−゚ピプランドLD−Epipland
400.60ツアむスZeiss瀟補オヌベルコツ
ヘン〕の逆転光路に同軞的に導入した。䜿甚した
波長は514.5nであり、30.5の察物レンズよ
りも高い゚ネルギヌを有する。回の照射あたり
の露光時間は1/15秒であ぀た。すべおの枬定操䜜
はビデオカメラトリニコンチナヌブ、゜ニヌ瀟
補ケルンに蚘録され、蚘録蚈〔゜ニヌ瀟補ナヌ
マテむツク−matic3/4″〕に保存されおい
る。詊隓物質は経口投䞎の堎合実隓開始の時間
たえに、そしお静脈内投䞎の堎合その10分たえに
皮々の投䞎量で実隓動物に投䞎し、察照動物には
同量のプラセボヌを投䞎した。぀ぎのようにしお
䞊蚘の物質を投䞎した。すなわち(1)単独投䞎ずし
お(2)組合わせずしお䞀緒に、(3)最初にアセチルサ
リチル酞を、そしお時間埌にペントキシフむリ
ンたたは他のキサンチン誘導䜓を、そしお(4)最初
にペントキシフむリンたたは他のキサンチン誘導
䜓を、そしお時間埌にアセチルサリチル酞を投
䞎した衚1a。衚1bには皮々の時間間隔の効果
が瀺される。衚1cには他のキサンチン誘導䜓の䜜
甚が芁玄されおいる。 評 䟡 䞀定の血栓を誘発するために必芁な照射回数が
数えられる。照射頻床は分毎に個の病倉を生
じるように調節し、芳察期間䞭に生成した、最䜎
血管盎埄の1/4の倧きさを有するすべおの血栓を
蚈数し枬定した。 実隓結果はχ2テストを䜿甚する統蚈分析に付し
た゚ル カバリヌスルザ氏著「バむオメトリ
ヌ」〔L.Cavalli−sforza氏著「Biometrie生物統
蚈孊」シナタツトガルト1969幎発行〕第49頁お
よびそれ以降。 結 果 結果は衚1a〜に蚘録される。アセチルサリ
チル酞たたはペントキシフむリンmgKgの単独
経口投䞎による䜜甚は有意ではないが、ペントキ
シフむリンは血栓圢成に察しお20の抑制を瀺
す。䞡方の物質は10mgKgの経口投䞎量で有意な
䜜甚を有する。ペントキシフむリンおよびアセチ
ルサリチル酞の同時投䞎は䞊蚘のレヌザヌモデル
においお䜜甚を瀺さなか぀た。このこずは最初に
アセチルサリチル酞を投䞎し、時間埌にペント
キシフむリンを投䞎した堎合も同様であ぀た。こ
れずは察照的に最初にペントキシフむリンを、そ
しお時間埌にアセチルサリチル酞を投䞎した堎
合には、ラツト腞間膜の小動脈および小静脈にお
いおレヌザヌで誘発された血栓症モデルにおいお
投䞎量䟝存性の有意な䜜甚が瀺される。単独投䞎
ず比范しおこの順次的投䞎の超過加成的効果は察
照ず比范しお倉化のパヌセントから極めお明癜で
ある衚1a。 衚1bに蚘茉された結果は぀の単独投䞎の間
で遞ぶこずができる時間的間隔には広い範囲があ
るこずが瀺され、15分ないし180分が最適である。
本発明による効果は他のキサンチン誘導䜓特蚱
請求の範囲参照を甚いおも達成するこずがで
き、その堎合にはそれらはアセチルサリチル酞ず
ずもに投䞎されるが、ただし郜合のよい時間に時
を倉えお投䞎される。これらのキサンチン誘導䜓
の遞択に関する抗血栓圢成䜜甚は衚1cに蚘録され
おいる。 その順次的投䞎は぀の別々に制埡できる郚屋
を有する商業䞊入手可胜な灌流装眮〔たずえばブ
ラりン瀟Braun、メルスンゲンにより䟛絊さ
れたもの、タむムスむツチにより分離するように
考案されたモヌタヌ駆動䟛絊噚を装備しおいる〕
を䜿甚しお行うこずができる。その灌流装眮の
぀の郚屋はそれぞれペントキシフむリン溶液ラ
ツトKgあたりペントキシフむリン10mgに盞圓す
るおよびアセチルサリチル酞溶液Kgあたり
mgに盞圓する溶媒に察しおは䞊蚘参照で満
たされた。尟静脈にペントキシフむリン溶液を泚
射しお20分埌にアセチルサチリル酞溶液を泚射す
るようにタむムスむツチにより制埡した。比范実
隓においおは䞡方の郚屋の液を同時に泚射した。
結果は経口投䞎埌に埗られた枬定倀に盞応しおい
た。すなわち順次的投䞎においお埗られた䜜甚は
同時投䞎においお埗られた䜜甚よりもはるかに倧
きか぀た。 生䜓倖での研究 本来既知の方法により血小板凝集を枬定した。
雄性家兎自家飌育、BASK、SPFりむガ系、玄
2.5〜3.5Kgを生理食塩氎に溶解したペントキシ
フむリンおよびたたはDL−リゞンモノアセチ
ルサリシレヌトで静脈内耳の静脈的の凊理し
た。぀ぎに耳静脈から採血し、3.8くえん酞䞉
ナトリムり塩の溶液をの割合で加え、そし
おその混合物を宀枩で45分間むンキナベヌトし
た。぀ぎにそれを分間あたり1000回転で10分間
遠心分離した。血小板に富む血挿を含む䞊局を分
離し、そしお䞋局を分間あたり28000回転で10
分間遠心分離した。同様に分離した䞊局は今床は
血小板に乏しい血挿を含有しおいた。血小板に富
む血挿をmlあたり血小板玄〜×108個を含
むように血小板に乏しい血挿で垌釈した〔コヌル
タヌカりンタヌ、コヌルタヌ゚レクトロニクス瀟
補クレプルドCoulter counter、Coulter
Electronics、Krefeld〕。血小板の凝集はボヌン
Born凝集怜出蚈〔レヌバヌLaborGmbH
補、ハンブルグ〕を甚いお光の透過を枬定するこ
ずにより光孊的に远跡した。詊隓混合物の容量は
0.25mlであり、そしお枩床は37℃であ぀た。保護
気䜓アルゎン䞋でのプレパラテむブ高速液䜓
クロマトグラフむヌHPLC逆盞−18カラム
により粟補したアラキドン酞〔サヌバ瀟
Serva、ハむデルベルグ〕×10-4Mを甚いお
凝集を匕き起こした。血小板凝集の増倧は光の透
過に基づいお远跡した。この系で枬定された倉数
は最倧凝集振幅である。結果は衚に蚘録され
る。 雌性ラツト〔ポりむスクフ系Hoe
Wiskf、玄180〕を぀ぎの薬物〔ポリ゚チレン
グリコヌルPEG、分子量400䞭、Kgあたり
mlに盞圓〕の経口投䞎により凊理した。 実隓(1) ペントキシフむリン30mgKg、30分埌に
アセチルサリチル酞mgKg。 実隓(2) ペントキシフむリン30mgKg、30分埌に
アセチルサリチル酞10mgKg。 実隓(3) アセチルサリチル酞30mgKg、30分埌に
ペントキシフむリン30mgKg。 実隓(4) アセチルサリチル酞10mgKg、30分埌に
ペントキシフむリン30mgKg。 実隓(5) ペントキシフむリン30mgKg、30分埌に
溶媒のみ。 察照実隓(6) 薬物を甚いずにPEG400 mgKg。 これらの操䜜を18時間埌にくり返し、最埌に投
䞎しお時間埌に゚ヌテル麻酔䞋でラツトを犠牲
にし、そしお胞倧動脈を陀去した。倧動脈のセグ
メント分節をただちに緩衝化された0.09Må¡©
化ナトリりム溶液PH7.5mläž­24℃で30分間
むンキナベヌトした。぀ぎに倧動脈からの䞊柄み
液の䞀定量を぀ぎのようにしおアデノシン二燐酞
で誘発された人血小板の凝集に察する阻害剀ずし
お䜿甚した。すなわち10日間薬物をずらなか぀
た、倖芋䞊健康な男性および女性の志願者から前
腕前郚の静脈に泚意深くカニナヌレを挿入しお採
血し、そしおただちにくえん酞ナトリりム0.38
加えるで滅菌した。血小板に富む血挿
PRPは140×で15分間遠心分離したのちに
䞊柄み液ずしお埗られ、これの血小板含量は2.5
〜3.5×108mlの範囲内であ぀たクヌルタヌカ
りンタヌ。血小板の凝集はボヌン凝集怜出蚈
レヌバヌGmbH補、ハンブルグを甚いお光の
透過を枬定するこずにより光孊的に远跡した。詊
隓混合物の総量は0.25mlであ぀た。血挿を䞊蚘の
倧動脈䞊柄み液ずずもに37℃で分間プレむンキ
ナベヌトし、぀いで×10-6Mアデノシン二燐酞
を甚いお凝集を誘発した。それぞれの堎合に最倧
凝集振幅から倧動脈の重量を関数ずする投䞎量−
䜜甚曲線を䜜成し、これらのグラフから倧動脈
0.1mgから埗られた䞊柄み液における抗凝集掻性
を決定した。倧動脈の重量は60℃で20時間也燥し
た倧動脈を秀量するこずにより枬定した。採血埌
〜時間以内に凝集枬定を行぀た。 毒性詊隓方法 䞊蚘ず同様にしおラツトを経口的に凊理した
が、ただし投䞎量を増加しながら行぀た。䞀矀に
はペントキシフむリンを投䞎し、そしお第二の矀
にはペントキシリンプラスアセチルサリチル酞を
10の重量比で投䞎した。通垞の暙準的方法
〔リツチフむヌルドおよびりむルコキ゜ン䞡氏
LitchfieldおよびWilcoxon、1949幎により
LD50ずしお臎死量を蚈算した。 LD50ペントキシフむリン1400mgKg LD50ペントキシフむリンアセチルサリチル
酞 1400mgKg 結 果 毒物孊的蚱容性は䞡矀ずも同様であ぀た。この
こずは本発明によるペントキシフむリンおよびア
セチルサリチル酞ずの組合わせに察しお薬孊的投
䞎量および臎死量ずの比がはるかに小さいこずを
意味しおおり、埓぀おペントキシフむリンたたは
アセチルサリチル酞を単独で投䞎した堎合よりも
かなり奜郜合である。 胃の蚱容性詊隓 方 法 䜓重200〜300の絶食した雄性スプレむグダり
レむ系ラツトを䞊蚘ず同様にしおペントキシフむ
リンで、その時間埌にアセチルサリチル酞で経
口的に凊理するか、たたはアセチルサリチル酞だ
けで経口的に凊理した。最埌に薬物を投䞎しお24
時間埌に小圎に沿぀お胃を切開し、流氎で枅浄に
し、そしお粘膜の病倉を怜査した。肉県的怜査で
怜出される腺姓胃粘膜のすべおの病倉は朰瘍ずみ
なした。 結 果 アセチルサリチル酞の胃朰瘍誘発性はペントキ
シフむリンで前凊理するこずにより圱響を受けな
い衚。このこずは本発明による組合わせ
アセチルサリチル酞のたえにペントキシフむリ
ンを投䞎するの堎合、胃が蚱容できないような
投䞎量に察する薬孊的投䞎量の比が、アセチルサ
リチル酞の単独で投䞎した堎合よりもかなり小さ
く、より有利であるこずを意味する。なぜならば
衚によれば埌者の堎合同䞀の抗血栓圢成䜜甚を
埗るためにはかなり倧量のアセチルサリチル酞を
必芁ずするからである。 慢性的炎症のモデルを䜿甚する研究 本発明による組合わせの血流孊的䜜甚、抗血栓
圢成䜜甚、抗凝集䜜甚および抗炎症䜜甚は「クリ
ニカル ヘモルヘオロゞヌ」「Clinical
Hemorheology」第巻第469〜480頁1983幎
の方法により、ラツトアゞナバンド関節炎の病理
孊的モデル〔ミコバクテリりムブチリクム
Mycobacterium butyricumを甚いお匕き起
こす〕においお21日間経口投䞎したのち怜査し、
そしお適圓な個々の物質のそのような䜜甚ず比范
した。物質の最埌に投䞎しお時間埌に胞倧動脈
から採血した。血流孊的䜜甚に関する枬定の詳现
はすべお「クリニカル ヘモルヘオロゞヌ」
「Clinical Hemorheology」第巻第263〜273
頁1984幎に蚘茉されたようにしお行぀た。赀
血球倉圢可胜性は流れ曲線の初期募配を評䟡する
こずによりフむルトロメヌタ〔ミレンMF4
Myrenne MF4、レヌトゲン瀟ドむツを甚い
お定量的に評䟡した。健康な察照ラツトず比范し
お関節炎ラツトにおいお䜎䞋しおいる赀血球の
過性はアセチルサリチル酞およびペントキシフむ
リンにより再び増倧できるこずが衚5aに瀺され
る。䞊蚘皮の物質を組合わせお同時に投䞎した
堎合でさえ超過加成的効果を瀺すが、順次的投䞎
アセチルサリチル酞の時間たえにペントキシ
フむリンを投䞎の堎合それらの効果は特に顕著
である。 䞊蚘ず同様のレヌザヌモデルを䜿甚しお抗血栓
圢成䜜甚を枬定した。衚5bには結果が瀺される。
健康な察照動物においお血栓を圢成するためには
平均2.173100のレヌザヌ照射を䜿甚しな
ければならないが、関節炎に患぀た動物の堎合は
0.9946の照射で充分である。すなわち血
栓症の傟向は病気にかか぀た動物においお増倧し
おいる。血栓症の経口は薬物で治療するこずによ
り、特に本発明による組合わせ剀を投䞎するこず
により枛少し、健康な動物に察しお芋い出される
図ず近䌌しおいるこずが衚5bに瀺される。 血小板凝集に関する枬定は䞊蚘に詳述されたよ
うにしお行われた。しかしながら血小板に富む血
挿ml䞭で血小板の凝集を匕き起こすためにアラ
キドン酞の代わりにコラヌゲン0.04mgを䜿甚した
〔ミレン瀟補PA型凝集怜出蚈Myrenne、レ
ヌトゲン〕。凝集振幅凝集傟向は無凊理の関
節炎ラツトの堎合に最も高いが100、健康
なラツトにおいお0.04mgのコラヌゲンを甚いおも
凝集は生起しない衚5c。蚘茉した結果は関節
炎ラツトにおいお病理孊的に増倧した凝集傟向は
䞊蚘の薬物により䜎枛できるこずを瀺しおいる。
順次的投䞎ペントキシフむリン、そしお時間
埌にアセチルサリチル酞はこの堎合も超過加成
的効果を瀺す。 抗炎症䜜甚は䞊蚘に匕甚したようにしお浮腫を
有する肢の䜓積および暙準的な壊死指数を䜿甚し
お定量的に枬定した。壊死および浮腫の生成は䞊
蚘の薬物治療により顕著に枛少する。凊理されお
いない関節炎ラツトず比范しお凊理された動物の
症状における盞察的な改善が衚に瀺される。こ
の堎合も本発明による順次的投䞎ペントキシフ
むリン、そしお時間埌にアセチルサリチル酞
は超過加成的効果を瀺す。 薬孊的凊方物 䞊蚘の灌流装眮による静脈内泚射の代わりに、
超過加成的効果を達成するために経口および盎腞
投䞎に適圓である懞濁物および固䜓状凊方物を䜿
甚するこずもできる。 人に投䞎するためのこの皮の凊方物の䟋はアセ
チルサリチル酞mgず組合わせお玔粋な物質ずし
おペントキシフむリンたたは他のキサンチン誘導
䜓実斜䟋〜17参照mgおよびたたは商業
䞊入手可胜な最終凊方物〔アルバヌト ルヌセル
フアヌマGmbHより䟛絊されるトレンタル(R)
Trental(R)、Albert Roussel Pharma GmbH
りむヌズバヌデンより䟛絊たたはDr.レンチ
゚ラヌアルツナむミツテルGmbHより䟛絊され
るレンチリン(R)Rentylin(R)、Dr、Rentschler
Arzneimittel GmbHCo.ラりプむムより
䟛絊〕それぞれおよびず略す、たたはこ
れらの最終凊方物の䞀郚を含有する。この堎合ア
セチルサリチル酞たたは塩基性むオン亀換䜓ド
り゚ツクス(R)×、およびQAE−セフアデツ
クス(R)Dowex(R)およびQAE−Sephadex(R)、サ
ヌバ瀟Servaハむデルベルグ〕たたは吞着
暹脂〔アンバヌラむト(R) XAD2Amberlite(R)〕
ず結合させるこずができ、たた商業的に入手可胜
なマむクロカプセル〔コルフアリツト(R)、バむダ
ヌAG瀟Colfarit(R)、Bayer AGレバヌクセ
ン〕ず略すたたは結晶〔ロヌムフアヌマ
GmbHより䟛絊されるR95DおよびM80DRohm
Pharma GmbH、バむタヌシナタツト、ドむ
ツ〕の圢態であ぀おもよい。これらの組合わせ
剀䞭の薬孊的賊圢剀は加熱により固化したゲルで
あるすなわち(a)氎䞭れラチン20重量グリセ
リン重量、(b)氎䞭アガロヌス重量、およ
び(c)アセトン氎8020重量䞭゚チルセル
ロヌスT50ヘルクレスGmbH、ハンブルグ10
重量であり、それぞれの堎合に重量のペン
トキシフむリンたたは他のキサンチン誘導䜓が撹
拌䞋で加えられおいるか、たたは加えられおいな
いか、たたは商業䞊入手可胜なれラチンカプセ
ル人および倧きい動物に投䞎するため、サむズ
カプスゲル瀟Kapsugel、バヌれルによ
り䟛絊である。 犬の胃液10mlたたは0.1Nå¡©é…ž10mlに䞊蚘の薬
孊的凊方物実斜䟋〜17参照を加え、そしお
詊隓管内で穏和に撹拌しながら37℃で保持する。
䞊柄み液の䞀定量を特定の時間間隔で抜き取り、
高速液䜓クロマトグラフむヌ〔カラムラツド
パツクC18りオヌタヌズGmbH゚シナポヌン、ド
むツRad Pak C18、Waters GmbH100×
mm、10Ό、移動盞メタノヌル300ml酢酞
ml、氎700ml、流量1.5ml分〕により分別し、そ
れらの成分を280nにおけるUV怜出により定量
的に枬定する。その薬孊的凊方物は十二指腞液
犬にかたたは炭酞氎玠ナトリりム液PH7.4
に同様の方法で加えられる。 小動物に投䞎するためには衚のラツトを参
照、実斜䟋〜17に蚘茉された凊方物の成分を
それぞれ1/200の重量に枛らすか、たたはサむズ
およびのカプセルを䜿甚する。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 にアセチルサリチル酞

1

【衚】 性のマむクロカプセル化したア

30

セチルサリチル酞(M80D)
【衚】
【衚】 −キサンチン
【衚】 ン
【衚】 ン
120 20

Claims (1)

  1. 個の炭玠原子を有する盎鎖アルキル、ω−
    −オキ゜アルキルたたはω−−ヒドロキ
    シアルキル基であり、そしお他の個の基R2
    およびR3、たたはR1およびR2はそれぞれR1お
    よびR3の䜍眮に〜個の炭玠原子を、そし
    おR2の䜍眮に〜個の炭玠原子を有する盎
    鎖たたは分枝鎖アルキル基であるが、ただしこ
    れら぀のアルキル眮換基に含たれる炭玠原子
    の合蚈は最高10であるものずするのキサンチ
    ン誘導䜓、たたは匏 ただし匏䞭、は〜個の炭玠原子を有す
    るアルキル基であるのキサンチン誘導䜓、た
    たは匏たたはのオキ゜アルキルキサンチン
    たたは匏のヒドロキシアルキルキサンチンの
    プロドラツグたたは匏たたはのキサンチン
    誘導䜓の代謝物、および (B) −アセチルサリチル酞たたはその薬理孊的
    に蚱容しうる塩を含有し、 (C) 薬孊的担䜓を䞀緒に含有するか、たたは含有
    しない血液成分障害起因疟患治療剀。  (A) 前蚘の匏たたはを有するキサンチン
    誘導䜓たたは匏たたはのオキ゜アルキルキ
    サンチンたたは匏のヒドロキシアルキルキサ
    ンチンのプロドラツグ、たたは匏たたはの
    キサンチン誘導䜓の代謝物、および (B) −アセチルサリチル酞たたはその薬理孊的
    に蚱容しうる塩をそれら自䜓か、たたは (C) 薬孊的担䜓ず䞀緒に通垞の方法で、キサンチ
    ン誘導䜓(A)が倖偎の局に、そしお成分(B)が芯郚
    分にたたは他の局に含たれるような局状錠剀た
    たは倚局錠剀たたは坐剀に組合わされるか、た
    たは䞊蚘の成分がカプセル䞭で組合わされおい
    るような特蚱請求の範囲第項蚘茉の治療剀。  キサンチン誘導䜓が匏ただし匏䞭、R1
    たたはR3は個たたは個の炭玠原子を有する
    アルキル、ω−−オキ゜アルキルたたはω
    −−ヒドロキシアルキル基であり、そしお他
    の個のアルキル眮換基R2およびR3たたはR1お
    よびR2は䞀緒にな぀お〜個の炭玠原子を有
    するものずするを有する特蚱請求の範囲第た
    たは第項蚘茉の治療剀。  キサンチン誘導䜓のR1たたはR3がヘキシル、
    −オキ゜ヘキシルたたは−ヒドロキシヘキシ
    ル基を衚わす、特蚱請求の範囲第項蚘茉の治療
    剀。  前蚘キサンチン誘導䜓が−ヘキシル−
    −ゞメチルキサンチン、−−ヒドロキシ
    ヘキシル−−ゞメチル−キサンチン、
    −−オキ゜ヘキシル−−ゞメチル−キ
    サンチン、−ゞメチル−−−ヒドロ
    キシヘキシル−キサンチン、−ゞメチル
    −−−オキ゜−ヘキシル−キサンチン、
    −−ヒドロキシヘキシル−−メチル−−
    プロピル−キサンチンたたは−−オキ゜ヘ
    キシル−−メチル−−プロピルキサンチン
    である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の治療剀。  䞊蚘のキサンチン誘導䜓は、少なくずも個
    のカルボニル基が匏 ただし匏䞭、R4およびR5はそれぞれ個たで
    の炭玠原子を有するアルキル基を衚わすか、たた
    はR4およびR5は䞀緒にな぀お゚チレン、トリメ
    チレンたたはテトラメチレン基を衚わすの構造
    芁玠により眮換されおいるようなアセタヌル化さ
    れたオキ゜アルキルキサンチンずしおプロドラツ
    グの圢態で存圚するか、たたは匏R6−CO−−
    ただし匏䞭、R6は個たでの炭玠原子を
    有するアルキル基たたはプニル、眮換されたフ
    ゚ニル、ピリゞルたたは眮換されたピリゞルを衚
    わすの構造芁玠を有する−アシル化されたヒ
    ドロキシアルキルキサンチンである、特蚱請求の
    範囲第〜項のいずれかに蚘茉の治療剀。  補剀が奜たしくはペントキシフむリン100〜
    600mg、特に200〜400mgおよびアセチルサリチル
    酾10〜2000mgたたは圓量のその塩を含有する、経
    口的にか、非経口的にかたたは盎腞に投䞎するた
    めの薬量単䜍圢態で存圚する、特蚱請求の範囲第
    〜項のいずれかに蚘茉の治療剀。  アセチルサリチル酞重量比に察するキサン
    チン誘導䜓の重量比が0.1〜50、奜たしくは0.5〜
    50、そしお特に〜10の範囲内である、特蚱請求
    の範囲第〜項のいずれかに蚘茉の治療剀。  成分(B)であるアセチルサリチル酞に察する担
    䜓が遅延䜜甚を䞎える薬剀を含有する、特蚱請求
    の範囲第〜項のいずれかに蚘茉の治療剀。  アセチルサリチル酞成分を含有するカプセ
    ルの物質が胃液に察しお抵抗性のあるものである
    か、攟出を遅くするようなマむクロカプセルの圢
    態でその補剀が存圚する、特蚱請求の範囲第〜
    項のいずれかに蚘茉の治療剀。  キサンチン誘導䜓が最初に溶解すべき局に
    含たれおいるような局状錠剀たたは倚局錠剀の圢
    態でその補剀が存圚する、特蚱請求の範囲第〜
    項のいずれかに蚘茉の治療剀。
JP15848185A 1984-07-21 1985-07-19 キサンチン誘導䜓ず―アセチルサリチル酞からなる血液成分障害起因疟患治療剀 Granted JPS6137785A (ja)

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