JPH0529331B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔技術分野〕 本発明は新規オキソリン酸懸濁剤に関する。 〔従来技術〕 オキソリン酸は、各種の細菌に対して優れた抗
菌作用を有するキノロン系の合成抗菌剤であり、
ブロイラー、ブタ、ウシ等の畜産分野においてト
リパラチフス症、パスツレラ性肺炎、細菌性下痢
症などの治療あるいは予防に、またブリ、アユ、
ウナギ等の水産分野においてブリ類結節症、アユ
ビブリオ病、ウナギパラコロ病等の治療あるいは
予防に使用されている。従来知られているオキソ
リン酸製剤としては、散剤、アルカリ性溶液剤及
び油剤があり、それぞれ“パラザン”、“水産用パ
ラザンＤ”及び“水産用パラザン油剤”なる商品
名で市販されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、従来のオキソリン散製剤は主薬
であるオキソリン酸が水に難溶であるため種々の
難点があつた。例えば、散剤は水に希釈すると溶
解することなく速やかに沈澱するため、飼料に添
加して投薬する方法にしか使用できず、例えば、
ブロイラーの飲水に希釈して投薬する等の簡便な
用法には使用し難い。また、アルカリ性溶液剤は
水に希釈して魚類の薬浴に用いられているが、該
溶液剤はPH12付近の強アルカリ性で、取り扱いに
注意が必要な他、開栓して放置すると大気中の炭
酸ガスを吸収してオキソリン酸が結晶化して不溶
化を起こす。更に従来のオキソリン酸製剤は、約
５〜12μｍの比較的粒径の大きなオキソリン酸原
末が使用されているため、動物又は魚類に投薬し
た場合、オキソリン酸の体内吸収は必ずしも良好
でない。 〔発明の構成及び効果〕 本発明者らは、上記の問題点を解決すべく種々
研究を重ねた結果、粒子径約4μｍ以下の微粒子
状オキソリン酸を用い、かつ特定の界面活性剤と
プロピレングリコール（又はブチレングリコー
ル）とを併用して調製したオキソリン酸懸濁剤
は、安定でかつ取り扱いが容易であり、実用性の
高い投与法が可能であり、しかも主薬であるオキ
ソリン酸の体内吸収が良好である等の極めて優れ
た利点を有していることを見出し、本発明を完成
するに至つた。 即ち、本発明は、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油から選ばれる界面活性剤の少なくとも一種
とプロピレングリコール又は／及びブチレングリ
コールとを含有したPH約２〜８の水性溶媒に、粒
径約4μｍ以下の微粒子状オキソリン酸を約１〜
10w／ｖの濃度で懸濁させてなるオキソリン酸懸
濁剤に関する。 本発明で使用される微粒子状オキソリン酸は粒
径が約4μｍ以下のものであれば微粉末状であつ
ても微結晶状であつてもよい。好ましくは、約
0.2〜3μｍ、より好ましくは、約0.5〜2μｍの粒径
のものを用いる。懸濁剤中のオキソリン酸の濃度
は約１〜10w／ｖ、好ましくは約２〜5w／ｖ程
度となるようにする。 本発明で使用されるポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポ
リオキシエチレンモノパルミテート、ポリオキシ
エチレンモノステアレート等が挙げられ、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、例
えばNikkol HCO−60の商品名で市販されてい
るポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好適に挙げ
られる。 水性溶媒としては、水、含水エタノール等が好
適に挙げられる。該水性溶媒はPH約２〜８である
必要があり、PH２より低いと家畜、魚等への刺激
性の点から好ましくない。また、PHより高いと長
期保存中に水相中にオキソリン酸の大きな結晶が
析出したり、懸濁粒子が固着して再分散性を損な
うことがあるため好ましくない。 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
又は／及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含
有量は微粒状オキソリン酸に対して約1/20〜1/5
倍量が好ましい。また、プロピレングリコール又
は／及びブチレングリコールの含有量は微粒子状
オキソリン酸に対して約1/20〜1/2倍量、とりわ
け1/10〜1/4倍量程度が好ましい。 なお、本発明のオキソリン酸懸濁剤には所望に
より、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム等を含有さ
せることができ、とりわけカルボキシメチルセル
ロースナトリウムを懸濁液中約0.2〜1w／ｖ％含
有させておくのが好ましい。 更に本発明のオキソリン酸懸濁剤には、所望に
より防腐剤（例えば安息香酸ナトリウムやパラオ
キシ安息香酸メチル等）、着色剤、賦香剤等を含
有させることもできる。 本発明のオキソリン酸懸濁剤は、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油から選ばれる界面活性剤の
少なくとも一種、プロピレングリコール又は／及
びブチレングリコール、及び必要によりその他の
成分を水性媒体（例えば水又は0.5％エタノール）
中で分散、溶解させ、その中に微粒子状オキソリ
ン酸を添加してホモミキサー等で撹拌することに
より調製することができる。 また、本発明のオキソリン酸懸濁剤は粒径約
4μｍ以下のオキソリン酸の生成と該オキソリン
酸の懸濁とを同時に行うことによつて調製するこ
とができる。例えば、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油から選ばれる界面活性剤の少なくとも一
種、プロピレングリコール又は／及びブチレング
リコール、オキソリン酸及び必要によりその他の
成分をアルカリ性水溶液（例えば水酸化ナトリウ
ム水溶液）に溶解し、この溶液を酸（例えば、塩
酸）の存在下によく撹拌することによつて粒径約
4μｍ以下のオキソリン酸が懸濁した液とするこ
とにより調製することができる。 かくして得られる本発明のオキソリン酸懸濁剤
は、保存時に懸濁粒子が沈降しても用時容易に均
一に再分散させることができ、また飲水等で希釈
しても数時間は実用上十分安定な分散状態を保つ
ことができ、しかも従来の強アルカリ性溶液剤に
較べて取り扱いが容易であると共に空気中の炭酸
ガスを吸収して不可逆的な変化を起こす懸念がな
いという利点がある。また、本発明のオキソリン
酸懸濁剤は主薬であるオキソリン酸の体内吸収性
がよいという利点がある。 なお、本発明で使用される粒径約4μｍ以下の
微粒子状オキソリン酸は通常の粒径５〜10μｍあ
るいはそれ以上のオキソリン酸原末を適当な粉砕
機例えば、パワーミル、ボールミルなどで粉砕す
るか、あるいはオキソリン酸のアルカリ溶液から
適当な晶析条件で微結晶性オキソリン酸を析出さ
せる等の方法により製することができる。 実験例 １ 下記処方の製剤を500mlガラス瓶に入れ、室温
で一定期間放置後、外観を観察すると共に20秒間
振とう後の再分散性を調べた。その結果は下記第
１表及び第２表の通りである。 〔本発明の製剤〕 （処方１） 粒径1.5μｍのオキソリン酸 ５ ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名：
Nikkol HCO−60） 0.4ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.8ｇ プロピレングリコール 1.0ｇ水 95ml 上記処方をホモミキサーで撹拌して懸濁液とす
る。 〔対照の製剤〕 （処方２） パラザン（商品名）（１ｇ中にオキソリン酸0.05
ｇ含有する散剤） 60ｇ水 40ml 上記処方を混合する。 （処方３） 粒径8.9μｍのオキソリン酸 ５ ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名：
Nikkol HCO−60） 0.4ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.8ｇ プロピレングリコール 1.0ｇ水 95ml 上記処方をホモミキサーで撹拌して懸濁液とす
る。 （処方４） パラザンＤ（商品名）（１ml中にオキソリン酸0.05
ｇ含有する強アルカリ液） 100ml

【表】

【表】 実験例 ２ キンギヨ（体重約８ｇ）に、本発明の製剤（実
験例１の処方１のうちポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油を0.6ｇとした処方の懸濁液）又は対照の
製剤（水産用パラザンに使用するオキソリン酸原
末を0.2％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
たもの）をオキソリン酸として100mg／Kg強制経
口投与した。投与後、経時的に供試魚を５匹ずつ
取り上げ、腎及び筋肉中のオキソリン酸濃度をバ
イオアツセイ法により測定した。その結果は下記
第３表の通りである。

【表】 上記第３表に示す通り、本発明の製剤の方が吸
収が良く、臓器中のオキソリン酸の濃度が高かつ
た。 実験例 ３ 孵化場より養鶏場に導入された12000羽の初生
ヒナに大腸菌症と判断されたものが散見されたの
で、ランダムに1236羽を抜き取り、412羽を投薬
区に、残り824羽を無投薬区（対照区）とした。 投薬区には実験例２で用いた本発明の製剤をオ
キソリン酸として10ml／Kg／日の投与量となるよ
うに飲水に添加し、投薬は２日齢〜４日齢の３日
間とした。90日齢までの斃死羽数及び淘汰羽数を
調べた結果は下記第４表の通りである。

【表】 上記第４表から、本発明の製剤は従来のオキソ
リン酸製剤では不可能であつた飲水による投薬が
できたため、非常に有効な治療結果が得られたこ
とがわかる。 実験例 ４ 実験例２で用いた本発明の製剤及び対照の製剤
について、コイ（体重：490〜710ｇ）における薬
浴吸収を比較した。即ち、それぞれの製剤をオキ
ソリン酸として25ppmとなるように含有させた飼
育水にコイを５尾ずつ収容し、各魚体より経時的
に採血後、血清中のオキソリン酸濃度を測定し
た。結果は第５表に記載の通りである。

【表】 ＊：５尾の平均値
上記第５表に示す通り、水に難溶性のオキソリ
ン酸製剤を溶解せずに薬浴液に用いた場合、対照
の製剤の吸収が低かつたのに較べ、本発明の製剤
は非常に良く吸収された。 実施例 １ （処方） 粒径1.5μｍのオキソリン酸 25ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名：
Nikkol HCO−60） ２ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４ｇ プレピレングリコール ５ｇ水 適量 全 量 500ml （調製法） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム及びプロピレングリ
コールを水に分散、溶解させる。これにオキソリ
ン酸を添加し、ホモミキサーで撹拌し、塩酸でPH
に調製後、水で全量500mlとし、ポリエチレン製
容器に充填して、用時均一に再分散させうるオキ
ソリン酸懸濁剤を得る。 実施例 ２ （処方） 粒径2μｍのオキソリン酸 20ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
４ｇ ブチレングリコール ２ｇ水 適量 全 量 500ml （調製法） ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
及びブチレングリコールを水に分散、溶解させ
る。これにオキソリン酸を添加し、以下実施例１
と同様に処理することにより、用時均一に再分散
させうるオキソリン酸懸濁剤を得る。 実施例 ３ （処方） 粒径1.0μｍのオキソリン酸 40ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名：
Nikkol HCO−60） ２ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２ｇ プロピレングリコール ４ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.25ｇ水 適量 全 量 500ml （調製法） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、プロピレングリコ
ール及びパラオキシ安息香酸メチルを水に分散、
溶解させる。これにオキソリン酸を添加し、以下
実施例１と同様に処理することにより、用時均一
に再分散させうるオキソリン酸懸濁剤を得る。 実施例 ４ 実施例１において、粒径1.5μｍのオキソリン酸
の代わりに粒径0.5μｍのオキソリン酸を用いる以
外は実施例１と同様に処理することにより、用時
均一に再分散させうるオキソリン酸懸濁剤を得
る。 実施例 ５ 水約450mlに水酸化ナトリウム４ｇ、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート４ｇ、プロ
ピレングリコール５ｇ及びオキソリン酸20ｇを溶
解し、よく撹拌しながら２規定の塩酸でPHを５に
調節して粒径約1.5μｍのオキソリン酸が懸濁した
液を得る。これに水を加えて全液量を500mlとし、
ポリエチレン製容器に充填して、用事均一に再分
散させ得るオキソリン酸の懸濁剤を得る。 実施例 ６ 水約450mlに水酸化ナトリウム５ｇ、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油2.5ｇ、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム2.5ｇ、プロピレングリ
コール５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル0.5ｇ及
びオキソリン酸25ｇを溶解し、よく撹拌しながら
２規定の塩酸でPHを６に調節して粒径約1.1μｍの
オキソリン酸が懸濁した液を得る。これに水を加
えて全液量を500mlとし、ポリプロピレン製容器
に充填して、用時均一に再分散させ得るオキソリ
ン酸の懸濁剤を得る。

【特許請求の範囲】

１ キヨウチクトウ（Nerium）種抽出物からな
る、動物における細胞増殖性疾患治療用組成物。 ２ 前記キヨウチクトウ種がセイヨウキヨウチク
トウ（Nerium oleander）である、特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ３ 前記疾患が悪性腫瘍である、特許請求の範囲
第１項記載の組成物。 ４ 前記悪性腫瘍が腺癌である、特許請求の範囲
第３項記載の組成物。 ５ 前記疾患が非悪性腫瘍である、特許請求の範
囲第１項記載の組成物。 ６ 前記非悪性腫瘍が乾癬である、特許請求の範
囲第５項記載の組成物。 ７ 前記抽出物がマウスにおける同系腫瘍のイン
ビボ増殖を抑制する、特許請求の範囲第１項記載
の組成物。 ８ 前記抽出物が、インビトロでヒト単球のホル
ボールエステルもしくはチモサン誘導性化学発光
を抑制するが、ヒト好中球の同化学発光は抑制し
ない、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９ 前記抽出物が次の工程： (a) 前記キヨウチクトウ種の植物体を極性無機溶
媒中に分散する；