JPH05294818A

JPH05294818A - にきびの治療に有効な薬剤およびにきびの治療方法並びに上記薬剤を含有する化粧品組成物

Info

Publication number: JPH05294818A
Application number: JP9794292A
Authority: JP
Inventors: H Lhevinne Harry; エイチレビーンハリー; Robert F Levin; エフレビーンロバート; Eric G Levine; ジーレビーンエリック
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-04-17
Filing date: 1992-04-17
Publication date: 1993-11-09

Abstract

(57)【要約】【目的】投与において副作用を発生しない薬剤を用い
るにきびの治療方法を提供することである。【構成】グルコースの皮脂細胞への侵入を防止し、こ
れによりこれらの細胞による皮脂の生成を抑制する物質
を投与することを特徴とするにきびの治療方法。典型的
に、この物質は局所的に投与し、適切な溶媒中に溶解す
るかまたは懸濁させる。好ましい物質はフロレチンであ
り、これを例えばプロピレングリコールに溶解する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮脂細胞に皮脂の合成
に必要な構成物 (building block) を供給しないことに
より皮脂の生成を阻害する組成物、例えばフロリジン、
フロレチンおよびスチルベストロール化合物を投与する
ことによるにきびの治療方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】にきびは、通常青年期に発生する皮膚の
病気である。これは、皮脂の過剰生成により特徴づけら
れる。にきびを治療する１つの原理は、皮脂の分泌を減
少させることであった。思春期において、脂腺は、ホル
モンの影響に応答して皮脂の生成を極度に増加させる。
本発明以前には、皮脂の分泌は女子の治療に満足である
エストロゲンの投与によってのみ抑制することができた
が、男子においては、副作用のために全身性エストロゲ
ン(systemic estrogen) の使用は禁忌を示されている。
放射性元素の標識による研究は、皮脂細胞が皮脂をグル
コースから生成することを示している。グリコーゲンが
第１に合成され、次にグリースに変換されて導管に皮脂
として押し出される。

【０００３】皮脂の合成におけるグルコースの役割を理
解することは重要である。グルコースの皮脂細胞への侵
入に影響する因子は、インシュリンが顕著な役割を奏す
る他の細胞において見出されたものと類似している。糖
尿病の皮膚によるグルコースの利用は減少するが、通常
のおよび糖尿病の皮膚双方においてインシュリンにより
増強される。脂肪酸の合成経路はインシュリンにより増
強される（カン・ジェイ・バイオケム (Can. J. Bioche
m.), 44: 801, 1966）。尋常性ざ瘡におけるインシュリ
ンの刺激効果が示され（ツァイト・オブ・ハウト・アン
ド・ゲシェクツ・クランク (Zeit of Haut & Geschects
Krank.), 41: 429, 1966 ）、この試験により、脂質が
インシュリンの影響下において皮膚により合成されるこ
とが示された。ホイートリー(Wheatly) は、薄い組織切
片における脂質の生成を試験する単純な方法を示した。
彼のデータは、Ｃ−14で標識したグルコースが皮膚の脂
質の合成の最も良好な前駆体であることを示した（ジェ
イ・クリン・インベスト・ダーム (J. Clin. Invest. D
erm.), 54: 288, 1970）。ステロールの合成を阻害する
薬剤が皮脂の生成に影響を与えないことも見出された
（ブリト・ジェイ・ダーム (Brit. J. Derm.), 81: 28
0, 1969）。

【０００４】通常の脂腺は、腺房の末梢に未熟な細胞を
有する。これらの細胞は、通常細胞質より大きな核を有
する。末梢細胞が成長するに従い、大量のグリコーゲン
が細胞質中に蓄積する。このグリコーゲンの蓄積は、グ
ルコースの細胞中への侵入およびこのグリコーゲンへの
変換によるものである。この同化作用は、アントロゲン
により刺激されるようである。細胞が皮脂の変性をうけ
るに従い、グリコーゲンは、脂質の胞子の増加に伴って
減少する（ジェイ・インベスト・ダーマトル (J. Inves
t. Dermatol.), 17: 147, 1951；アナト・レク(Anat. R
ec.), 114: 231, 1952) 。細胞中のグリコーゲンの濃度
は、グリコーゲンの脂質への変換により減少するため、
脂質の濃度に逆比例する。脂質の濃度が増加するに従
い、細胞全体は脂質のかたまりへと変化する。脂質を豊
富に含む、細胞全体は破壊され、腺の導管に押し出され
る。末梢における新しい細胞は成長し、押し出された細
胞と置き換わる。

【０００５】フロリジンは、リンゴの根の樹皮（マーク
・インデックス(Merk Index), 1983, 10: 7211）および
若いリンゴの果実の種子（ネーチャー(Nature), 158: 6
63,1946）に存在する天然植物ホルモンであるグルコシ
ドである。フロリジンのアグリコン部は、フロレチンと
呼ばれるフェノール系化合物である（マーク・インデッ
クス，10: 7210, 1983）。フロレチンは水に不溶であ
り、アセトンおよびアルコールに可溶であり、脂肪溶媒
ベンゼンおよびクロロホルムにわずかに可溶である一
方、フロリジンは熱水およびアルコールに可溶であるが
クロロホルムおよびベンゼンには不溶である。フロリジ
ンおよびフロレチンは共に、細胞膜上のグルコース移動
部位を封鎖することによりグルコースの細胞への侵入を
防止するものと一般に知られている（フィジオル・レブ
(Physiol. Rev.), 25: 255, 1945；ハーベイ・レクト(H
arvey Lect.), 56: 63, 1961）。従って、これらの化合
物は細胞中のグリコーゲン生成を防止し、グリコーゲン
を消耗させる。これらは比較的無毒であり、人間および
動物に系統的に投与されてきた（フィジオル・レブ，7:
385, 1927）（フィジオル・レブ，25: 255, 1945 ；ア
ム・ジェイ・フィジオル(Am. J. Physiol.), 219: 108
0, 1970）。これらの薬剤が糸球体濾液からのグルコー
スの尿細管再吸収を防止するため、動物および人間は糖
尿の全身投与に応答する（スミス(Smith), H. S ・ザ・
キドニー (The Kidney) , オックスフォー・ユニブ・プ
レス(Oxfor Univ. Press), 1951, p 97 ）。フロリジン
およびフロレチンが広く研究されているが、これらは、
現在までに知られている薬剤としての利用がなく、医学
的にはなお未知である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、にき
びの治療に有効な薬剤およびにきびを治療する方法並び
に上記の薬剤を含有する化粧品組成物を提供することに
ある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明において、尋常性
ざ瘡は、皮脂細胞の表面のグルコース受容部位を封鎖
し、このようにしてグルコースの細胞内への侵入を防止
し、これによりグリコーゲンまたは皮脂の合成を防止す
る薬剤を局所的に投与し、従って皮脂細胞の皮脂の生成
を抑制することにより治療される。種々の組成物が、本
発明のにきびを治療するための利用に有効であると見出
されたが、好ましい組成物はフロレチンおよびこの脂溶
性の類似体並びにスチルベストロール化合物である。

【０００８】フロリジンおよびフロレチンの双方が、グ
ルコースの移動のための受容体部位を封鎖することによ
りグルコースの細胞への侵入を阻害するが、脂溶性であ
るためフロレチンが好ましい。皮膚は完全な脂質障壁で
あり、水溶性化合物は皮膚の表面に深く浸透せず、局部
的に塗布した場合、皮脂細胞の表面に到達することがで
きない。無極性化合物のみが皮膚に浸透する。従って、
局所的フロレチンの無極性溶液は、皮膚に塗布した際細
胞内のグルコースの侵入を阻害する。フロレチンは次式
化１の構造を有する。

【化１】

【化２】

【０００９】赤血球細胞におけるグルコースの移動を研
究したレファーブ (LeFerve)は、他の多くのジフェノー
ル化合物、例えばスチルベストロールもまた赤血球細胞
膜を通しての糖の移動を阻害することを見出した。彼は
種々の化合物を互いに比較し、フロリジンが1.9 の効能
を有し、一方フロレチンは160 の効能を有し、これはス
チルベストロールと同一であると評価した。しかし、
３，３′−ジ（クロロアリル）スチルベストロールは 1
600 の効能を有し、３，３′−ジアリルスチルベストロ
ールは 1000 の効能を有していた（ファーマコル・レブ
(Phamacol. Rev.), 13: 39, 1961）。フロリジンは、グ
ルコース移動がナトリウム移動に依存す腎尿細管性上皮
細胞および腸粘膜によるグルコース移動の封鎖において
フロレチンより高活性である（バイオケミカ・エト・ビ
フィジカ・アクタ(Biochemica etBiphysica Acta), 28
8: 145, 1972 ；アム・ジェイ・フィジオル, 203: 975,
1963）。他の細胞は、フロレチンがより高活性である
赤血球細胞と同様に作用する。

【００１０】フロリチン(phloritin) およびジアリルス
チルベストロールが比較的無極性の化合物であるため、
これらは、適切な皮膚浸透剤に溶解した際局所的に有効
である。これは、プロピレングリコールのような溶媒に
溶解した0.5 〜２重量％の溶液に希釈することができ
る。より低い濃度がスチルベストロール化合物に必要で
ある。塗擦により、これらは皮膚に浸透し、皮膚の表面
上のこれらのグルコース移動部位は封鎖される。皮脂細
胞は長時間にわたりグルコース不透過性となり、皮脂の
合成は停止する。若干の人により、過剰の皮脂分泌がに
きびの原因であるとも考えられ、またこの病気がフロレ
チンによる皮脂分泌の阻害に好適に応答するため、グル
コース封鎖剤を皮膚に浸透させた際、皮膚はきれいにな
り、皮脂の生成は最小に低下する。

【００１１】フロレチンおよびジアリルスチルベストロ
ールが、本発明に係る好ましい物質である。フロレチン
はフロリジンのアグリコン部であり、ポリフェノール化
合物である。これは、酸加水分解によりフロリゼン(phl
orizen) から分解する。あるいはまた、フロレチンは既
知の方法により直接完全に合成することができる。多く
の異なる完全な合成が文献に記載されている。ジアリル
スチルベストロールはフロレチンと同様にポリフェノー
ル化合物である。

【００１２】皮膚への浸透に関する付加的利点を有する
界面活性化合物を合成してローションに加えることがで
きる。フロレチンおよびこの誘導体に加えて、他の組成
物もまたグルコースの細胞への侵入を防止するのに有効
であり、本発明に従って用いることができる。

【００１３】これらの化合物の若干は移動の過程におい
て関連する酵素と結合し、一方他のものはフロリジンに
類似した作用を奏し、受容体部位を封鎖する。サイトカ
ラシンＢは、受容体部位に結合する複合ポリフェノール
化合物である。サイトカラシンＢの放射線活性形態を用
いて、細胞表面上のグルコース移動のための受容部位の
数が測定された。フロリジンと同様に、これは細胞の表
面上に残存する。これは極めて有効であり、グルコース
侵入の封鎖はほぼ完全である。

【００１４】２人の日本人化学者が、若干のフェニルグ
ルコシドがｄ−グルコースの吸収を阻害することをサル
の腎臓細胞により見出した（ジェイ・バイオケム(J. Bi
ochem.), 88: 1399, 1980 ）。ｐ−(sec−ブチル）フェ
ニル−６−クロロ−６−デオキシ−Ｂ−Ｄ−グルコピラ
ノシドの脂溶性誘導体は、安価な物質を提供することが
でき、皮脂細胞によるグルコースの吸収を防止すること
ができる。

【００１５】若干の非代謝性グルコース類似体は、同様
にグルコースの細胞への侵入を防止する。これらは、酵
素の受容体部位において競合することにより、この作用
を奏する。酵素へのこの結合が通常一時的なものである
一方、ある場合においてこれは不可逆的である。Ｄ−キ
シロースはヘキソキナーゼの有効な封鎖剤であり、グル
コースの細胞への侵入を防止する（フェブズ・レター(F
ebs Letter), 98: 88,1979 ）。グルコースの他の態種
はまたこれを非代謝性とし、酵素の受容体部位において
効果的にグルコースと競合する。２−デオキシ−ｄ−グ
ルコースは、ヘキソキナーゼを効果的に阻害し、グルコ
ースの細胞への侵入を防止する化合物である（キャンサ
ー・レス(Cancer Res.), 18: 518, 1958）。これらの物
質に関する問題は、これらが極性が強いため皮膚に深く
浸透しないことである。

【００１６】同様な作用を奏する他のグルコース類似体
はフルログルコース(fluroglucose)およびグルコサミン
である。フルログルコース（２−デオキシ−２−フルロ
−Ｄ−グルコース）およびグルコサミンは共に細胞内の
酵素系を阻害し、細胞内のグルコースの代謝を妨害する
（ユーロ・ジェイ・バイオケム(Eur. J. Biochem.),12
1: 469, 1982）。

【００１７】グルコースに関連しない他の化合物もま
た、グルコースの細胞への侵入に関する酵素系を阻害す
る。比較的有毒な物質であるオキサミド酸は、インビト
ロにおいてグルコースの細胞への侵入を阻害し、グルコ
ースの利用および乳酸の生成を抑制することが示され
た。これはまた、グルコースの非有用性の結果、細胞の
増殖を防止する（ジャー・バイオル・ケム(Jour. Biol.
Chem.), 236: 278, 1961）。オキサミド酸のエステル
は局部的な適用に十分である。

【００１８】若干のジフェノール化合物は、より低い濃
度においてフロレチンより大きな阻害作用を有する。こ
のことに関して特に興味深いものは、ジフェノール化合
物であるスチルベストロール化合物である。これらの化
合物の最もよく知られているものは、次の構造式

【化３】を有するジエチルスチルベストロールである。

【００１９】スチルベストロールはフロレチンと同様
に、細胞中にグルコース受容体を封鎖する。ドッズ(Dod
ds) およびローソン(Lawson)（プロク・ロイ・ソック・
サー・ビー(Proc. Roy. Soc. ser. B), 1938, 125: 22
2）は、エストロゲン活性を有する多くのジフェノール
化合物を記載した。これらの化合物の多くは、これらの
グルコース受容体を封鎖する能力について、レファーブ
により試験された。分子基準で、３，３′−ジアリルス
チルベストロールおよび３，３′−ジ（２−クロロアリ
ル）スチルベストロールが最も有効である。

【００２０】これらの化合物は、これらが、温和に発情
性なものであり、また好適ににきびに影響し、これらを
女子に用いるのに極めて適切なものにするという付加的
利点を有する。

【００２１】

【実施例】以下の実施例は、本発明の方法を例示する。
皮脂阻害剤フロレチンを水性プロピレングリコール溶液
（プロピレングリコール55％、エタノール10％、ポリエ
チレングリコール(200) 25％）に溶解し、フロレチンの
最終的な濃度を約１〜２％とした。純粋なプロピレング
リコールは皮膚に刺激を与えるため、この濃度は、例え
ばカーボワックス200 の商品名でユニオンカーバイド(U
nion Carbide) により製造されている液体ポリエチレン
グリコールを加えることにより低下させた。50−50のア
ルコール−アセトン混合物に浸漬した綿で皮膚の脂肪を
除去した。数滴のプロピレングリコール−フロレチン混
合物を脂肪を除去した皮膚上に滴下し、関係する皮膚の
領域に指ですり込んだ。すり込みの３〜５分後に、過剰
の液体を全てセルロース製のワイプを用いて除去した。
フロレチンはまた、非イオン性洗剤、ポリエチレングリ
コール48％および乳化剤として２％の脂肪酸のポリエチ
レンオキシドエステルを含有する50％エタノールに懸濁
させることができる。皮脂阻害剤は、塗擦により１日２
回用いた。皮脂の分泌は、薬剤の使用の数日後に顕著に
なった。

【００２２】皮膚の脂肪の90〜95％が脂腺から生じるた
め、皮脂の分泌の減少度は容易に測定することができ
た。タバコ用紙を粘着テープにより額に貼付した。３〜
４時間後、このタバコ用紙を除去して測量した。これを
次にアセトンで抽出して再測量した。重量の減少分が分
泌された皮脂の量であった。10人の通常の男性について
実施したこの試験により、皮脂の分泌が90〜94％減少し
たことが示された。

【００２３】本発明の一般的な例を記載したが、当業者
には、種々の他の外核および具体例を本発明により容易
に変えることができ、添付した請求項の範囲内であると
考えられるのは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/12 8413−4Ｃ 31/70 8314−4ＣＣ０７Ｈ 15/20 (71)出願人 592086145 エリックジーレビーンＥＲＩＣＧＬＥＶＥＥＮアメリカ合衆国サウスカロライナ州 29407 チャールストンパルメットロード 19 (72)発明者ハリーエイチレビーンアメリカ合衆国サウスカロライナ州 29407 チャールストンコンフェデレートサークル 321 (72)発明者ロバートエフレビーンアメリカ合衆国ネブラスカ州 68114 オマハサウスナインスストリート 815 (72)発明者エリックジーレビーンアメリカ合衆国サウスカロライナ州 29407 チャールストンパルメットロード 19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】グルコースの皮脂細胞 (sebaceous cel
l) への侵入を防止または阻害する化合物を用いること
を特徴とする、にきび、脂漏症または脂性皮膚を治療す
るための薬剤の製造方法。
【請求項２】ポリフェノール化合物；フェニルグルコ
シド；非代謝性グルコース類似体；オキサミド酸；ステ
ビオシド (stevioside) ；イソステビオール(iso-stevi
ol) およびステビオール(steviol) から成る群から選択
されていることを特徴とする請求項１記載の薬剤の製造
方法。
【請求項３】ポリフェノール化合物を、フロレチン；
フロリジン；サイトカラシンＢ；５，５ジ（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）−ノナン；１，６ジ（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）ヘキサン；３，３ジ（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン；１，１−ジ（パラヒドロキシフェニル）
ヘキサン；２，２−ジ（ｐ−ヒドロキシフェニル）−４
−メチルペンタン；４，４−ジ（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−ヘプタン；２，２−ジ（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−オクタン；５，５−ジ（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−ノナン；３，３−ジ（ｐ−ヒドロキシ，ｍ−アリ
ルフェニル）−４−ヘキサノン；３，３′−ジアリルス
チルベストロール；３，３′−ジ（２メチルアリル）ス
チルベストロール；３，３′−ジ（クロロアリル）スチ
ルベストロール；３，３′ジアリルヘキセストロール；
３，３′−ジプロピルヘキセストロール；３，３′−ジ
（２−メチルアリル）ヘキセストロール；３，３′−ジ
（２−クロロアリル）ヘキセストロール；３，３′−ジ
アリルジエンストロールから成る群から選択することを
特徴とする請求項２記載の薬剤の製造方法。
【請求項４】フェニルグルコシドがｐ−（第２ブチ
ル）フェニル−６−クロロ−６−デオキシ−Ｂ−Ｄ−グ
ルコピラノシドであることを特徴とする請求項２記載の
薬剤の製造方法。
【請求項５】非代謝性グルコース類似体がグルコソー
ン；Ｄ−キシロース；２−デオキシ−ｄ−グルコース；
フルログルコース（２−デオキシ−２−フルロ−Ｄ−グ
ルコース）；およびグルコサミンから成る群から選択さ
れていることを特徴とする請求項２記載の薬剤の製造方
法。
【請求項６】化合物がステビオシド；イソステビオー
ル；およびステビオールから成る群から選択されている
ことを特徴とする請求項２記載の薬剤の製造方法。
【請求項７】組成物が局部的調剤の形態である、請求
項１〜６のいずれか１つの項記載の化合物を含有するこ
とを特徴とする、にきび、脂漏症または脂性皮膚を治療
するための薬剤に用いる組成物。
【請求項８】組成物が薬学的に受認可能な担体を有す
ることを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項９】化合物が有効量で存在することを特徴と
する請求項７記載の組成物。
【請求項１０】化粧品組成物が、グルコースの皮脂細
胞への侵入を防止または阻害する化合物を含むことを特
徴とする化粧品組成物。