JPH05294897A - α−フッ素置換−α−芳香族基置換マロン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】化１で表わされるマロン酸ジエステル化合物を
化２で表わされる酢酸エステル化合物と化３で表される
ハロギ酸エステルを金属塩形成試剤の存在下に反応させ
て製造する。 【化１】 【化２】 【化３】ＸＣＯＯＲ² ただし、上記式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳
香族基を示し、Ｒ¹及びＲ²は一価の有機基を示し、これ
らは同一でも異なっていてもよい。 【効果】安全かつ容易にα−フッ素置換−α−芳香族基
置換マロン酸エステルを製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、液晶、医薬品、農薬等
の原料として有用なα−フッ素置換−α−芳香族基置換
マロン酸エステルの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−フッ素置換−α−芳香族基置換マロ
ン酸エステルの製造法としては、α−芳香族基置換酢酸
エチルエステルを芳香族基置換マロン酸エチルエステル
に転換した後、フッ素化試剤を使用してα−フッ素置換
−α−芳香族基置換マロン酸エチルエステルに転換する
方法が知られている〔イル ファルマコ エディズィオ
ネ サイエンティフィカ（Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ
ｉｚｉｏｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ）第２４巻、４
５１〜４７０頁（１９６９年）参照〕。しかし、この方
法によれば、フッ素化試剤として爆発性の気体であるパ
ークロリルフルオリドを使用しているため、安全性に問
題があり、工業的な使用は困難であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
に鑑み、安全な反応条件でα−フッ素置換−α−芳香族
基置換マロン酸エステルを製造する方法を提供するもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明におけるα−フッ
素置換−α−芳香族基置換マロン酸エステルは、化６
〔一般式（Ｉ）〕

【化６】 〔ただし、一般式（Ｉ）中、Ａｒは置換基を有していて
もよい芳香族基を示し、Ｒ¹及びＲ²は一価の有機基を示
し、これらは同一でも異なっていてもよい〕で表わさ
れ、化７〔一般式（II）〕

【化７】 〔ただし、一般式(II)中、Ａｒ及びＲ¹は一般式(Ｉ)に
同じである〕で表わされるα−フッ素置換−α−芳香族
基置換酢酸エステルと化８〔一般式（III）〕

【化８】ＸＣＯＯＲ² （III） 〔ただし、一般式（III）中、Ｒ²は一般式(Ｉ)に同じで
あるアルキル基を示す〕で表わされるハロギ酸エステル
を金属塩形成試剤の存在下に反応させることを特徴とす
る方法により製造することができる。

【０００５】前記一般式（Ｉ）で表されるα−フッ素置
換−α−芳香族基置換マロン酸エステルとしては、α−
フルオロ−α−（ｐ−メトキシフェニル）マロン酸ジエ
チル、α−フルオロ−α−（ｐ−ベンゾイルオキシフェ
ニル）マロン酸ジエチル、α−フルオロ−α−（ｐ−ヒ
ドロキシメチルフェニル）マロン酸ジエチル、α−（６
−メトキシナフト−２−イル）マロン酸ジエチル、α−
フルオロ−α−（ｐ−メトキシフェニル）マロン酸ジエ
チル、α−フルオロ−α−（ｐ−ベンゾイルオキシフェ
ニル）マロン酸ジベンジル、α−フルオロ−α−（ｐ−
ヒドロキシメチルフェニル）マロン酸ジベンジル、α−
（６−メトキシナフト−２−イル）マロン酸ジベンジル
等がある。

【０００６】前記一般式（II）で表わされるα−フッ素
置換−α−芳香族基置換酢酸エステルとしては、α−フ
ルオロ−α−（ｐ−メトキシ）フェニル酢酸エチル、α
−フルオロ−α−（ｐ−ベンゾイルオキシ）フェニル酢
酸エチル、α−フルオロ−α−（ｐ−ヒドロキシメチ
ル）フェニル酢酸エチル、α−フルオロ−α−（６−メ
トキシ）ナフト−２−イル酢酸エチル等がある。

【０００７】前記一般式（III）で表わされるハロギ酸
エステルとしては、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチ
ル等がある。これらは、前記一般式（II）で表わされる
α−フッ素置換−α−芳香族基置換酢酸エステルに対し
て当量以上で使用される。

【０００８】前記金属塩形成試剤としては、リチウムジ
イソプロピルアミドなどの金属ジアルキルアミド、水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
水素化金属試剤、ターシャリーブトキシカリウムなどの
金属アルコキシド等があり、特にリチウムジイソプロピ
ルアミドを用いることが好ましい。これらは、前記一般
式（II）で表わされるα−フッ素置換−α−芳香族基置
換酢酸エステルに対して当量以上で使用される。

【０００９】前記反応は、０℃以下で行われるのが好ま
しく、反応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶
媒、ベンゼン、トルエン、ピリジン等の芳香族系溶媒、
ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン等のスルホキ
シド系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等のアルカン系溶媒な
どが挙げられ、特にテトラヒドロフランが好ましい。

【００１０】前記一般式（II）で表わされるα−フッ素
置換−α−芳香族基置換酢酸エステルは、化９〔一般式
（IV）〕

【化９】 〔ただし、一般式（IV）中、Ａｒ及びＲ¹は一般式(Ｉ)
に同じである〕で表わされるα−臭素置換−α−芳香族
基置換酢酸エステルとフッ素化試剤を反応させることを
特徴とする方法により製造することができる。

【００１１】前記一般式（IV）で表わされるα−臭素置
換−α−芳香族基置換酢酸エステルとしては、α−ブロ
モ−α−（ｐ−メトキシ）フェニル酢酸エチル、α−ブ
ロモ−α−（ｐ−ベンゾイルオキシ）フェニル酢酸エチ
ル、α−ブロモ−α−（ｐ−ヒドロキシメチル）フェニ
ル酢酸エチル、α−ブロモ−α−（６−メトキシ）ナフ
ト−２−イル酢酸エチル等がある。

【００１２】前記フッ素化試剤としては、テトラブチル
アンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシ
ウム等があり、特に、テトラブチルアンモニウムフルオ
ライドが好ましい。これらは前記一般式（IV）で表わさ
れるα−臭素置換−α−芳香族基置換酢酸エステルに対
して当量以上で使用される。

【００１３】前記反応において、反応の温度は０〜４０
℃が好ましい。反応溶媒としてはジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド系溶媒、ベンゼン、トルエン、ピリジン等の芳香族系
溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン等のス
ルホキシド系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等のアルカン系
溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒な
どが挙げられ、特にエチレングリコールジメチルエーテ
ルが好ましい。

【００１４】前記一般式（IV）で表わされるα−臭素置
換−α−芳香族基置換酢酸エステルは、化１０〔一般式
（Ｖ）〕

【化１０】 Ａｒ−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹ （Ｖ） 〔ただし、一般式(Ｖ)中、Ａｒ及びＲ¹は一般式(Ｉ)に
同じである〕で表わされるα−芳香族基置換酢酸エステ
ルと臭素化試剤をラジカル発生試剤の存在下に反応させ
ることを特徴とする方法により製造することができる。

【００１５】前記一般式（Ｖ）で表わされるα−芳香族
基置換酢酸エステルとしては、ｐ−メトキシフェニル酢
酸エチル、ｐ−ベンゾイルオキシフェニル酢酸エチル、
ｐ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸エチル、６−メトキ
シナフト−２−イル酢酸エチル、ｐ−メトキシフェニル
酢酸ベンジル、ｐ−ベンゾイルオキシフェニル酢酸ベン
ジル、ｐ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸ベンジル、６
−メトキシナフト−２−イル酢酸ベンジル等がある。

【００１６】前記臭素化試剤としては、臭素、Ｎ−ブロ
ムコハク酸イミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、過臭化ピ
リジニウム等の臭素供給試剤がある。これらは前記一般
式（Ｖ）で表わされるα−芳香族基置換酢酸エステルに
対して当量以上で使用される。

【００１７】前記ラジカル発生試剤としては、ベンゾイ
ルパーオキサイド、２，２′−アゾビスイソブチロニト
リル等のラジカル反応開始剤がある。これらは前記一般
式（Ｖ）で表わされるα−芳香族基置換酢酸エステルに
対して触媒量で使用される。

【００１８】前記の反応は、四塩化炭素、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、ピリジン等の芳
香族系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン
等のスルホキシド系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等のアル
カン系溶媒などが挙げられるが、四塩化炭素やクロロホ
ルムなどの低極性溶媒中で行うことが好ましい。

【００１９】以上の各工程において、反応は不活性気体
中、無水条件で行うのが好ましい。また、各工程におい
て、生成物の精製はシリカゲルクラマトグラフィー、蒸
留等の手段により行うことができる。

【００２０】

【実施例】

実施例１ 冷却器を備えた３０ｍｌ二口フラスコにｐ−メトキシフ
ェニル酢酸エチル２０２ｍｇを取り、四塩化炭素１１ｍ
ｌを加え、室温で撹拌しながらＮ−ブロムコハク酸イミ
ド２９９ｍｇ（１．５倍当量）を加えた。つづいて、
２，２′−アゾビスイソブチロニトリル５ｍｇ（０．０
２倍当量）を加えた後、直ちに昇温して９０℃℃で還流
した。１時間後反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え、過剰の臭素除いた。この後、反応液にクロロホルム
１００ｍｌを加えて抽出し、有機層を分離して無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して得た残渣をシリカ
ゲルクラマトグラフィー（展開液ヘキサン／ジエチルエ
ーテル＝２／１、容量比）により精製してα−ブロモ−
α−（ｐ−メトキシフェニル）酢酸エチル２０１ｍｇ
（収率６９％）を得た。

【００２１】実施例２ 褐色サンプル瓶に、α−ブロモ−α−（ｐ−メトキシフ
ェニル）酢酸エチルエステル４１．１ｍｇを取り、ジメ
トキエタン１．５９ｍｌを加えた後、テトラブチルアン
モニウムフルオライド５０ｍｇ（当量）を加え、室温で
撹拌した。１７時間後、ヘキサン１０ｍｌで抽出し、有
機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
留して得た残渣をシリカゲルクラマトグラフィー（展開
液ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、容量比）により精製
してα−フルオロ−α−（ｐ−メトキシフェニル）酢酸
エチル３０ｍｇ（収率９６％）を得た。

【００２２】実施例３ 減圧乾燥後、アルゴンで置換した３００ｍｌ四つ口フラ
スコにテトラヒドロフラン７６．３ｍｌ、ジイソプロピ
ルアミン９２６ｍｇ（１．２当量）及びｎ−ブチルリチ
ウムの１．４９Ｍヘキサン溶液６．１４ｍｌ（１．２当
量）を取り、氷冷下に撹拌した。１５分後、−７８℃に
冷却して５分間撹拌した。この後、クロロギ酸エチル９
９３ｍｇ（１．２当量）を注射器で徐々に加え、１５分
間撹拌した。この後、反応液を氷冷しているリン酸緩衝
液中に注いだ。ついで、ジエチルエーテルで抽出し、有
機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
留して得た残渣をシリカゲルクラマトグラフィー（展開
液ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、容量比）により精製
してα−フルオロ−α−（ｐ−メトキシフェニル）マロ
ン酸ジエチル１３０ｍｇ（収率７４．６％）を得た。

【００２３】

【発明の効果】請求項１における方法により、α−フッ
素置換−α−芳香族基置換酢酸エステルから安全かつ容
易にα−フッ素置換−α−芳香族基置換マロン酸エステ
ルを製造することができる。請求項２における方法によ
り、α−臭素置換−α−芳香族基置換酢酸エステルから
安全かつ容易にα−フッ素置換−α−芳香族基置換マロ
ン酸エステルを製造することができる。請求項３におけ
る方法により、α−芳香族基置換酢酸エステルから安全
かつ容易にα−フッ素置換−α−芳香族基置換マロン酸
エステルを製造することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化１〔一般式（Ｉ）〕 【化１】 〔ただし、一般式（Ｉ）中、Ａｒは置換基を有していて
   もよい芳香族基を示し、Ｒ¹及びＲ²は一価の有機基を示
   し、これらは同一でも異なっていてもよい〕で表わされ
   るα−フッ素置換−α−芳香族基置換マロン酸エステル
   の製造法であって、化２〔一般式（II）〕 【化２】 〔ただし、一般式（II）中、Ａｒ及びＲ¹は一般式(Ｉ)
   に同じである〕で表わされるα−フッ素置換−α−芳香
   族基置換酢酸エステルと化３〔一般式（III）〕 【化３】ＸＣＯＯＲ² （III） 〔ただし、一般式（III）中、Ｒ²は一般式(Ｉ)に同じで
   ある〕で表わされるハロギ酸エステルを金属塩形成試剤
   の存在下に反応させることを特徴とするα−フッ素置換
   −α−芳香族基置換マロン酸エステルの製造法。
2. 【請求項２】請求項１に記載の一般式（II）表わされる
   α−フッ素置換−α−芳香族基置換酢酸エステルを化４
   〔一般式（IV）〕 【化４】 〔ただし、一般式（IV）中、Ａｒは置換基を有していて
   もよい芳香族基を示し、Ｒ¹は一価の有機基を示す〕で
   表わされるα−臭素置換−α−芳香族基置換酢酸エステ
   ルとフッ素化試剤を反応させて製造する請求項１記載の
   α−フッ素置換−α−芳香族基置換マロン酸エステルの
   製造法。
3. 【請求項３】請求項２に記載の一般式（IV）で表わされ
   るα−臭素置換−α−芳香族基置換酢酸エステルを化５
   〔一般式（Ｖ）〕 【化５】Ａｒ−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹ （Ｖ） 〔ただし、一般式（Ｖ）中、Ａｒは置換基を有していて
   もよい芳香族基を示し、Ｒ¹は一価の有機基を示す〕で
   表わされるα−芳香族基置換酢酸エステルと臭素化試剤
   を反応させて製造する請求項２記載のα−フッ素置換−
   α−芳香族基置換マロン酸エステルの製造法。