JPH05294974A - セフエム化合物およびそれを含有する抗菌組成物 - Google Patents
セフエム化合物およびそれを含有する抗菌組成物Info
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Classifications
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
(式中、Ｑは窒素原子、ＣＨまたはＣＣｌを、Ｒ1は水素
原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は
保護されていてもよいカルボキシル基または 【化２】 は含窒素芳香族複素環基を、Ｒ3は置換されていてもよ
い低級アルキル基または低級アルケニル基を示す)で表
されるセフェム化合物またはその塩。 【効果】この化合物またはその塩はスペクトルの広い抗
菌活性を有し、人および動物における病原性細菌により
生ずる種々の疾病の予防ならびに治療に有用である。
原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は
保護されていてもよいカルボキシル基または 【化２】 は含窒素芳香族複素環基を、Ｒ3は置換されていてもよ
い低級アルキル基または低級アルケニル基を示す)で表
されるセフェム化合物またはその塩。 【効果】この化合物またはその塩はスペクトルの広い抗
菌活性を有し、人および動物における病原性細菌により
生ずる種々の疾病の予防ならびに治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規セフェム化合物またはその塩に関する。本発明の
セフェム化合物またはその塩は抗菌剤として用いられ
る。
る新規セフェム化合物またはその塩に関する。本発明の
セフェム化合物またはその塩は抗菌剤として用いられ
る。
【０００２】
【従来の技術】３位に(Ｅ)−３−［(１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)チオ］プロペン−１−イル
または(Ｅ)−３−［(１,２,４−トリアゾール−５−イ
ル)チオ］プロペン−１−イル基を有する化合物が特開
昭５２−５３８９０で開示されているが、含窒素芳香族
複素環基の窒素原子を四級化した例はなく、さらに７位
のアシル基は２−チエニルアセチル、トリフロロメチル
チオアセチル、フェノキシアセチル、フェニルチオアセ
チル、(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アセチルまたは
(シドノン−３−イル)アセチルに限定されており、本発
明の化合物は文献未載の新規化合物である。
−テトラゾール−５−イル)チオ］プロペン−１−イル
または(Ｅ)−３−［(１,２,４−トリアゾール−５−イ
ル)チオ］プロペン−１−イル基を有する化合物が特開
昭５２−５３８９０で開示されているが、含窒素芳香族
複素環基の窒素原子を四級化した例はなく、さらに７位
のアシル基は２−チエニルアセチル、トリフロロメチル
チオアセチル、フェノキシアセチル、フェニルチオアセ
チル、(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アセチルまたは
(シドノン−３−イル)アセチルに限定されており、本発
明の化合物は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在多種のセフェム化
合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌活性
はまだ十分に満足できるものではなく、グラム陽性菌な
らびにグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有
する化合物の出現が望まれている。本発明者らは下記一
般式(I)で示される新規の第四級アンモニウム型セフエ
ム化合物を創製すると共にこの化合物は予想外にも幅広
く優れた抗菌作用を有することを知見し、さらに鋭意研
究を重ねて本発明を完成した。
合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌活性
はまだ十分に満足できるものではなく、グラム陽性菌な
らびにグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有
する化合物の出現が望まれている。本発明者らは下記一
般式(I)で示される新規の第四級アンモニウム型セフエ
ム化合物を創製すると共にこの化合物は予想外にも幅広
く優れた抗菌作用を有することを知見し、さらに鋭意研
究を重ねて本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、 (１)一般式(I)：
【化８】 (式中、Ｑは窒素原子、ＣＨまたはＣＣｌを、Ｒ1は水素
原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は
保護されていてもよいカルボキシル基またはＣＯＯ-で
表される基を、
原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は
保護されていてもよいカルボキシル基またはＣＯＯ-で
表される基を、
【化９】 は含窒素芳香族複素環基を、Ｒ3は置換されていてもよ
い低級アルキル基または低級アルケニル基を意味する)
で示されるセフェム化合物またはその塩、 （２）一般式(II):
い低級アルキル基または低級アルケニル基を意味する)
で示されるセフェム化合物またはその塩、 （２）一般式(II):
【化１０】 (式中、Ｒ6は保護されていてもよいアミノ基を、Ｘは脱
離基を、他の記号は前記と同意義を示す）で表される化
合物またはその塩と一般式(III)または(III'):
離基を、他の記号は前記と同意義を示す）で表される化
合物またはその塩と一般式(III)または(III'):
【化１１】 （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することを特徴とする一般式(I)で表される化合
物またはその塩の製造法、 （３）一般式(V):
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することを特徴とする一般式(I)で表される化合
物またはその塩の製造法、 （３）一般式(V):
【化１２】 (式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩と一般式(VI): Ｒ3−Ｘ (VI) （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することを特徴とする一般式(I)で表される化合
物またはその塩の製造法、 （４）一般式(VII):
またはその塩と一般式(VI): Ｒ3−Ｘ (VI) （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することを特徴とする一般式(I)で表される化合
物またはその塩の製造法、 （４）一般式(VII):
【化１３】 (式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩と一般式（ＶＩＩＩ）：
またはその塩と一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】 （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反
応させ、さらに必要に応じて保護基を除去することを特
徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の
製造法および (５)一般式(I)の化合物またはその塩を含有する抗菌組
成物に関する。
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反
応させ、さらに必要に応じて保護基を除去することを特
徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の
製造法および (５)一般式(I)の化合物またはその塩を含有する抗菌組
成物に関する。
【０００５】本発明の化合物(I)またはその塩はグラム
陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対して優
れた抗菌作用を示す。上記一般式中、Ｒ1で示される炭
化水素基としては、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
基などが挙げられる。低級アルキル基は、直鎖状または
分枝状の好ましくは炭素数１から６のアルキル基であ
り、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。
低級アルケニル基は、直鎖状または分枝状の好ましくは
炭素数３から６のアルケニル基であり、たとえばアリ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが用いられ
る。低級アルキニル基は、直鎖状または分枝状の炭素数
３から６のアルキニル基であり、たとえばプロピニル、
ブチニル、ペンチニルなどが用いられる。シクロアルキ
ル基は好ましくは炭素数３から６のシクロアルキル基で
あり、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ぺンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。アラルキ
ル基は好ましくは炭素数７から１０のアラルキル基で、
たとえばベンジル基などが用いられる。アリール基は好
ましくは炭素数６から１０のアリール基で、たとえばフ
ェニル基などが用いられる。Ｒ1で示される炭化水素基
は、たとえばカルボキシル基；メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなどの炭素数１から６のアルコキシカ
ルボニル基；カルバモイル基；メチルチオ、エチルチオ
などの炭素数１から６のアルキルチオ基；スルファモイ
ル基；アミノ基；水酸基；シアノ基；カルバモイルオキ
シ基；フッ素、塩素などのハロゲンなどの置換基で１な
いし３個置換されていてもよい。Ｒ1は水素原子または
低級アルキル基が好ましい。
陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対して優
れた抗菌作用を示す。上記一般式中、Ｒ1で示される炭
化水素基としては、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
基などが挙げられる。低級アルキル基は、直鎖状または
分枝状の好ましくは炭素数１から６のアルキル基であ
り、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。
低級アルケニル基は、直鎖状または分枝状の好ましくは
炭素数３から６のアルケニル基であり、たとえばアリ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが用いられ
る。低級アルキニル基は、直鎖状または分枝状の炭素数
３から６のアルキニル基であり、たとえばプロピニル、
ブチニル、ペンチニルなどが用いられる。シクロアルキ
ル基は好ましくは炭素数３から６のシクロアルキル基で
あり、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ぺンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。アラルキ
ル基は好ましくは炭素数７から１０のアラルキル基で、
たとえばベンジル基などが用いられる。アリール基は好
ましくは炭素数６から１０のアリール基で、たとえばフ
ェニル基などが用いられる。Ｒ1で示される炭化水素基
は、たとえばカルボキシル基；メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなどの炭素数１から６のアルコキシカ
ルボニル基；カルバモイル基；メチルチオ、エチルチオ
などの炭素数１から６のアルキルチオ基；スルファモイ
ル基；アミノ基；水酸基；シアノ基；カルバモイルオキ
シ基；フッ素、塩素などのハロゲンなどの置換基で１な
いし３個置換されていてもよい。Ｒ1は水素原子または
低級アルキル基が好ましい。
【０００６】上記一般式(I)中、Ｒ2で示される保護され
たカルボキシル基の保護基としては、セファロスポリン
の分野で種々知られているカルボキシル基の保護基であ
ればどのようなものでもよいが、具体的には例えば、第
三級ブチル基,２,２,２−トリクロロエチル基,ベンジル
基,p−メトキシベンジル基,p−ニトロベンジル基,ベン
ズヒドリル基,トリチル基,トリメチルシリル基等が用い
られる。
たカルボキシル基の保護基としては、セファロスポリン
の分野で種々知られているカルボキシル基の保護基であ
ればどのようなものでもよいが、具体的には例えば、第
三級ブチル基,２,２,２−トリクロロエチル基,ベンジル
基,p−メトキシベンジル基,p−ニトロベンジル基,ベン
ズヒドリル基,トリチル基,トリメチルシリル基等が用い
られる。
【０００７】上記一般式(I)中、
【化１５】 で示される含窒素芳香族複素環基(該環は置換されてい
てもよい)における複素環は好ましくは窒素原子,酸素原
子,硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複
素環であり、またこれら複素環は複素環同士またはベン
ゼン環と縮合した縮合環を形成していてもよい。例えば
チアゾール,イソチアゾール,イミダゾール,ピラゾール,
オキサゾール,イソオキサゾール,チアジアゾール,トリ
アゾール,オキサジアゾール,テトラゾール,ピリジン,ピ
リミジン,ピリダジン,ピラジン,トリアジン,ベンズオキ
サゾール,ベンズチアゾール,ベンズイミダゾール,イミ
ダゾピリジン,イミダゾピリダジン等が用いられる。こ
れらのうち、好ましくはピリジンである。これらの複素
環は、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(例、メチル,エチル,
プロピル,イソプロピル,ブチル等),フェニル,シアノ,ア
ミノ,モノまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ,ヒドロキ
シ,(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ,カルバモイルオキシ,メ
ルカプト, (Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオ,ハロゲン(例、フッ
素,塩素,臭素等),カルバモイル,スルファモイル, (Ｃ1
〜Ｃ4)アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブト
キシカルボニル等)等で置換されていてもよい。(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルで示される低級アルキルは、これらの置換
基で置換されていてもよい。かかる置換基の数は好まし
くは１〜３であって、複数の置換基の場合はそれらは同
一であっても異なっていてもよい。
てもよい)における複素環は好ましくは窒素原子,酸素原
子,硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複
素環であり、またこれら複素環は複素環同士またはベン
ゼン環と縮合した縮合環を形成していてもよい。例えば
チアゾール,イソチアゾール,イミダゾール,ピラゾール,
オキサゾール,イソオキサゾール,チアジアゾール,トリ
アゾール,オキサジアゾール,テトラゾール,ピリジン,ピ
リミジン,ピリダジン,ピラジン,トリアジン,ベンズオキ
サゾール,ベンズチアゾール,ベンズイミダゾール,イミ
ダゾピリジン,イミダゾピリダジン等が用いられる。こ
れらのうち、好ましくはピリジンである。これらの複素
環は、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(例、メチル,エチル,
プロピル,イソプロピル,ブチル等),フェニル,シアノ,ア
ミノ,モノまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ,ヒドロキ
シ,(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ,カルバモイルオキシ,メ
ルカプト, (Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオ,ハロゲン(例、フッ
素,塩素,臭素等),カルバモイル,スルファモイル, (Ｃ1
〜Ｃ4)アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブト
キシカルボニル等)等で置換されていてもよい。(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルで示される低級アルキルは、これらの置換
基で置換されていてもよい。かかる置換基の数は好まし
くは１〜３であって、複数の置換基の場合はそれらは同
一であっても異なっていてもよい。
【０００８】上記一般式中、Ｒ3は置換基を有していて
もよい低級アルキル基または低級アルケニル基を意味す
るが、低級アルキル基としては、直鎖状または分枝状の
好ましくは炭素数１から６のアルキル基であり、たとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルなどが用いられる。低級アルケニル基として
は、直鎖状または分枝状の好ましくは炭素数３から６の
アルケニル基であり、たとえばアリル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニルなどが用いられる。また置換基とし
ては、例えばシアノ基、アミノ基、モノまたはジ(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルアミノ基(例えばメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基)、水酸基、(Ｃ1〜Ｃ4)
アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基)、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオ基(例えばメチルチオ
基、エチルチオ基)、カルバモイル基、モノまたはジ
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイル基(例えばＮ−メチル
カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基)、ス
ルファモイル基、カルボキシル基、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基)、アシルアミノ基(例えばアセチルアミ
ノ基、メタンスルホニルアミノ基)、ハロゲン基(例えば
フッ素原子、塩素原子)などが用いられる。Ｒ3は好まし
くは、アミノ基、モノまたジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミ
ノ基、水酸基またはカルバモイル基で置換されていても
よい低級アルキル基である。
もよい低級アルキル基または低級アルケニル基を意味す
るが、低級アルキル基としては、直鎖状または分枝状の
好ましくは炭素数１から６のアルキル基であり、たとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルなどが用いられる。低級アルケニル基として
は、直鎖状または分枝状の好ましくは炭素数３から６の
アルケニル基であり、たとえばアリル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニルなどが用いられる。また置換基とし
ては、例えばシアノ基、アミノ基、モノまたはジ(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルアミノ基(例えばメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基)、水酸基、(Ｃ1〜Ｃ4)
アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基)、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオ基(例えばメチルチオ
基、エチルチオ基)、カルバモイル基、モノまたはジ
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイル基(例えばＮ−メチル
カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基)、ス
ルファモイル基、カルボキシル基、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基)、アシルアミノ基(例えばアセチルアミ
ノ基、メタンスルホニルアミノ基)、ハロゲン基(例えば
フッ素原子、塩素原子)などが用いられる。Ｒ3は好まし
くは、アミノ基、モノまたジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミ
ノ基、水酸基またはカルバモイル基で置換されていても
よい低級アルキル基である。
【０００９】化合物(I)の塩としては好ましくは薬理学
的に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される
塩としては、無機塩基との塩,有機塩基との塩,無機酸と
の塩,有機酸との塩,塩基性または酸性アミノ酸との塩等
が用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基と
してはアルカリ金属(例、ナトリウム,カリウム等),アル
カリ土類金属(例、カルシウム,マグネシウム等)等が、
有機塩基としては例えばトリメチルアミン,トリエチル
アミン,ピリジン,ピコリン,Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン,エタノールアミン,ジエタノールアミン,ト
リス(ヒドロキシメチル)アミノメタン,ジシクロヘキシ
ルアミン等が、無機酸としては例えば塩酸,臭化水素酸,
硫酸,硝酸,リン酸等が、有機酸としては例えばギ酸,酢
酸,トリフルオロ酢酸,シュウ酸,酒石酸,フマル酸,マレ
イン酸,メタンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トル
エンスルホン酸等が、塩基性または酸性アミノ酸として
は例えばアルギニン,リジン,オルニチン,アスパラギン
酸,グルタミン酸等が用いられる。これらの塩のうち塩
基との塩(すなわち無機塩基との塩,有機塩基との塩,塩
基性アミノ酸との塩)は化合物(I)の置換基のカルボキシ
ル基と、またはＲ1,Ｒ3にカルボキシル基等の酸性基が
存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸との塩(すな
わち無機酸との塩,有機酸との塩,酸性アミノ酸との塩)
は化合物 (I)の第四級 アンモニウム基または置換基ア
ミノ基と、またはＲ1,Ｒ3にアミノ基等の塩基性 基が存
在する場合に形成しうる塩を意味する。化合物(Ｉ)また
はその塩は、シス体、トランス体またはそれらの混合物
のいずれであってもよい。化合物(I)またはその塩は、
臨床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌に対
して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人
及び家畜の医薬として利用され、種々の細菌によって引
起される感染を治療及び予防する抗菌剤として安全に使
用される。さらに本発明の化合物(I)またはその塩は、
たとえば飼料を防腐するために殺菌剤として動物用飼料
に添加することもできる。また医科及び歯科装置上の有
害な細菌を除去するための殺菌剤として用いることがで
きる。
的に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される
塩としては、無機塩基との塩,有機塩基との塩,無機酸と
の塩,有機酸との塩,塩基性または酸性アミノ酸との塩等
が用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基と
してはアルカリ金属(例、ナトリウム,カリウム等),アル
カリ土類金属(例、カルシウム,マグネシウム等)等が、
有機塩基としては例えばトリメチルアミン,トリエチル
アミン,ピリジン,ピコリン,Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン,エタノールアミン,ジエタノールアミン,ト
リス(ヒドロキシメチル)アミノメタン,ジシクロヘキシ
ルアミン等が、無機酸としては例えば塩酸,臭化水素酸,
硫酸,硝酸,リン酸等が、有機酸としては例えばギ酸,酢
酸,トリフルオロ酢酸,シュウ酸,酒石酸,フマル酸,マレ
イン酸,メタンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トル
エンスルホン酸等が、塩基性または酸性アミノ酸として
は例えばアルギニン,リジン,オルニチン,アスパラギン
酸,グルタミン酸等が用いられる。これらの塩のうち塩
基との塩(すなわち無機塩基との塩,有機塩基との塩,塩
基性アミノ酸との塩)は化合物(I)の置換基のカルボキシ
ル基と、またはＲ1,Ｒ3にカルボキシル基等の酸性基が
存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸との塩(すな
わち無機酸との塩,有機酸との塩,酸性アミノ酸との塩)
は化合物 (I)の第四級 アンモニウム基または置換基ア
ミノ基と、またはＲ1,Ｒ3にアミノ基等の塩基性 基が存
在する場合に形成しうる塩を意味する。化合物(Ｉ)また
はその塩は、シス体、トランス体またはそれらの混合物
のいずれであってもよい。化合物(I)またはその塩は、
臨床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌に対
して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人
及び家畜の医薬として利用され、種々の細菌によって引
起される感染を治療及び予防する抗菌剤として安全に使
用される。さらに本発明の化合物(I)またはその塩は、
たとえば飼料を防腐するために殺菌剤として動物用飼料
に添加することもできる。また医科及び歯科装置上の有
害な細菌を除去するための殺菌剤として用いることがで
きる。
【００１０】本発明の化合物(I)またはその塩は、公知
のセファロスポリン系抗菌製剤と同様に単独でまたは他
の活性成分と組合せて必要により安定化剤,分散剤等の
補助剤を加えて例えばカプセル剤,錠剤,溶液,懸濁液ま
たは乳濁液のような液剤等の製剤として使用することが
できる。これらは、非経口的に(例えば静脈もしくは筋
肉内に注射)投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または)分散剤等の補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物(I)またはその塩は、粉末剤,散剤と
して使用直前に適当な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物
質を含有していない水で溶解したのち使用に供すること
ができる。
のセファロスポリン系抗菌製剤と同様に単独でまたは他
の活性成分と組合せて必要により安定化剤,分散剤等の
補助剤を加えて例えばカプセル剤,錠剤,溶液,懸濁液ま
たは乳濁液のような液剤等の製剤として使用することが
できる。これらは、非経口的に(例えば静脈もしくは筋
肉内に注射)投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または)分散剤等の補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物(I)またはその塩は、粉末剤,散剤と
して使用直前に適当な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物
質を含有していない水で溶解したのち使用に供すること
ができる。
【００１１】また、これらの製剤に、例えば公知の酸化
防止剤、防腐剤、結合剤、湿潤剤、かったく剤、粘稠剤
または風味剤等の成分を混合してもよい。さらに、製剤
に他の活性成分(例えばβ−ラクタム系抗生物質)を混合
してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とするこ
ともできる。化合物(I)またはその塩は、細菌感染症治
療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、
尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産
婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療及び
予防に用いることができる。化合物(I)またはその塩の
１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法等により
異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成分
(化合物(I)またはその塩)として約０.５から８０mg、好
ましくは約１から４０mgであり、毎日２から４回に分け
て静脈または筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。
防止剤、防腐剤、結合剤、湿潤剤、かったく剤、粘稠剤
または風味剤等の成分を混合してもよい。さらに、製剤
に他の活性成分(例えばβ−ラクタム系抗生物質)を混合
してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とするこ
ともできる。化合物(I)またはその塩は、細菌感染症治
療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、
尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産
婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療及び
予防に用いることができる。化合物(I)またはその塩の
１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法等により
異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成分
(化合物(I)またはその塩)として約０.５から８０mg、好
ましくは約１から４０mgであり、毎日２から４回に分け
て静脈または筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。
【００１２】化合物(I)またはその塩は下記に示す製造
法１、２、３または４の方法で製造することができる。製造法１ 化合物(I)またはその塩は、一般式(II)：
法１、２、３または４の方法で製造することができる。製造法１ 化合物(I)またはその塩は、一般式(II)：
【化１６】 (式中、Ｑ,Ｒ1,Ｒ2は前記と同意義を、Ｒ6は保護されて
いてもよいアミノ基を、Ｘは離脱基、 例えばハロゲンを
それぞれ示す)で表わされる化合物またはその塩と一般
式(III)または(III′)：
いてもよいアミノ基を、Ｘは離脱基、 例えばハロゲンを
それぞれ示す)で表わされる化合物またはその塩と一般
式(III)または(III′)：
【化１７】 (式中の記号は前記と同意義を示す)で表わされる化合物
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することにより製造される。化合物(II),化合物(I
II),化合物(III′)またはそれらの塩の構造式中、アミ
ノ基,ヒドロキシル基又はカルボキシル基等の反応性基
が含まれる場合には、これらの基は下記する保護基によ
って保護されていてもよい。化合物(II)、(III)または
(III′)の塩としては、例えば反応を促進するかあるい
は反応で生成する酸を中和するかあるいは原料を溶解し
やすくするような塩基との塩等が用いられる。このよう
な塩基としては例えばトリエチルアミン,トリブチルア
ミン,ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、炭
酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム等の炭酸水素アル
カリ金属等が用いられる。またこれらの塩基は上記した
目的で化合物(II)、(III)または(III′)と共に反応混合
物中に添加してもよく、その添加量は通常、化合物(I
I)、(III)または(III′)に対して約１から５倍モル量が
好ましい。
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することにより製造される。化合物(II),化合物(I
II),化合物(III′)またはそれらの塩の構造式中、アミ
ノ基,ヒドロキシル基又はカルボキシル基等の反応性基
が含まれる場合には、これらの基は下記する保護基によ
って保護されていてもよい。化合物(II)、(III)または
(III′)の塩としては、例えば反応を促進するかあるい
は反応で生成する酸を中和するかあるいは原料を溶解し
やすくするような塩基との塩等が用いられる。このよう
な塩基としては例えばトリエチルアミン,トリブチルア
ミン,ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、炭
酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム等の炭酸水素アル
カリ金属等が用いられる。またこれらの塩基は上記した
目的で化合物(II)、(III)または(III′)と共に反応混合
物中に添加してもよく、その添加量は通常、化合物(I
I)、(III)または(III′)に対して約１から５倍モル量が
好ましい。
【００１３】本反応において化合物(III),(III′)また
はその塩は化合物(II)またはその塩１モルに対して約１
から１０モル、好ましくは約１から５モル用いる。本反
応は通常反応に悪影響のない水または有機溶媒中で行な
われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば
ホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン,ク
ロロホルム,１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル,テトラヒドロフラン,ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸メチル,酢酸エチル,酢酸イソ
ブチル,プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトニ
トリル,プロピオニトリル等のニトリル類、ニトロメタ
ン,ニトロエタン等のニトロ化合物類、アセトン,メチル
エチルケトン等のケトン類、メタノール,エタノール,プ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン,トルエン等の
芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。とりわけ、
例えば水,メタノール,エタノール,ジクロロメタン,テト
ラヒドロフラン,アセトニトリル,ホルムアミド,Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等、またはＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとアセトニトリルの混合溶媒,ジクロロメタン
とアセトニトリルの混合溶媒,ジクロロメタンとテトラ
ヒドロフランの混合溶媒,水とエタノールの混合溶媒等
が好ましい。反応は約−３０から１００℃、好ましくは
約−１０から４０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は通常１分から７０時間程度、好ましくは３０分から２
４時間程度である。反応を促進するため脱ハロゲン化水
素剤の存在下に反応を行うこともできる。このような脱
ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウム,炭酸
カリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム等の無
機塩基、たとえばトリエチルアミン,トリプロピルアミ
ン,トリブチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン,シ
クロヘキシルジメチルアミン,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン,Ｎ−メチルピペリジン,Ｎ−メチルピロリジン,Ｎ−
メチルモルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン,
ピコリン,ルチジン,コリジン等のピリジン類,例えばプ
ロピレンオキシド,エピクロルヒドリン等のアルキレン
オキシド等が用いられる。また化合物(III)または(II
I′)自身を脱ハロゲン化水素剤として働かせてもよい。
この場合には化合物(III)または(III′)は化合物(II)ま
たはその塩１モルに対して２モル以上使用する。またＸ
が塩素の場合には、反応を促進するためにヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化塩、臭化ナトリウム、
臭化カリウム等の臭化塩等を化合物(II)またはその塩１
モルに対し０.１モルから１０モル添加することができ
る。Ｘで示されるハロゲンは塩素,臭素,ヨウ素等である
が、例えば特開昭５９−１７２４９３に記載の方法また
はそれに準ずる方法等を用いて容易に製造できる。
はその塩は化合物(II)またはその塩１モルに対して約１
から１０モル、好ましくは約１から５モル用いる。本反
応は通常反応に悪影響のない水または有機溶媒中で行な
われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば
ホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン,ク
ロロホルム,１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル,テトラヒドロフラン,ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸メチル,酢酸エチル,酢酸イソ
ブチル,プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトニ
トリル,プロピオニトリル等のニトリル類、ニトロメタ
ン,ニトロエタン等のニトロ化合物類、アセトン,メチル
エチルケトン等のケトン類、メタノール,エタノール,プ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン,トルエン等の
芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。とりわけ、
例えば水,メタノール,エタノール,ジクロロメタン,テト
ラヒドロフラン,アセトニトリル,ホルムアミド,Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等、またはＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとアセトニトリルの混合溶媒,ジクロロメタン
とアセトニトリルの混合溶媒,ジクロロメタンとテトラ
ヒドロフランの混合溶媒,水とエタノールの混合溶媒等
が好ましい。反応は約−３０から１００℃、好ましくは
約−１０から４０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は通常１分から７０時間程度、好ましくは３０分から２
４時間程度である。反応を促進するため脱ハロゲン化水
素剤の存在下に反応を行うこともできる。このような脱
ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウム,炭酸
カリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム等の無
機塩基、たとえばトリエチルアミン,トリプロピルアミ
ン,トリブチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン,シ
クロヘキシルジメチルアミン,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン,Ｎ−メチルピペリジン,Ｎ−メチルピロリジン,Ｎ−
メチルモルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン,
ピコリン,ルチジン,コリジン等のピリジン類,例えばプ
ロピレンオキシド,エピクロルヒドリン等のアルキレン
オキシド等が用いられる。また化合物(III)または(II
I′)自身を脱ハロゲン化水素剤として働かせてもよい。
この場合には化合物(III)または(III′)は化合物(II)ま
たはその塩１モルに対して２モル以上使用する。またＸ
が塩素の場合には、反応を促進するためにヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化塩、臭化ナトリウム、
臭化カリウム等の臭化塩等を化合物(II)またはその塩１
モルに対し０.１モルから１０モル添加することができ
る。Ｘで示されるハロゲンは塩素,臭素,ヨウ素等である
が、例えば特開昭５９−１７２４９３に記載の方法また
はそれに準ずる方法等を用いて容易に製造できる。
【００１４】製造法２ 化合物(I)またはその塩は、一般式(II)で表される化合
物またはその塩と一般式(IV)：
物またはその塩と一般式(IV)：
【化１８】 (式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物ま
たはその塩と反応させて得られる一般式 (V)：
たはその塩と反応させて得られる一般式 (V)：
【化１９】 (式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物ま
たはその塩に一般式(VI)： Ｒ3−Ｘ (VI) (式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物ま
たはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基を
除去することにより製造される。化合物(II)と化合物(I
V)との反応は、化合物 (II)と化合物(III)または(II
I′)との反応と実質的に同様の条件下で行うのが好まし
い。
たはその塩に一般式(VI)： Ｒ3−Ｘ (VI) (式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物ま
たはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基を
除去することにより製造される。化合物(II)と化合物(I
V)との反応は、化合物 (II)と化合物(III)または(II
I′)との反応と実質的に同様の条件下で行うのが好まし
い。
【００１５】一方、化合物(V)と化合物(VI)との反応
は、化合物(V)またはその塩１モルに対して化合物(VI)
を１モルから大過剰使用するのが好ましい。本反応は通
常無溶媒(化合物(VI)を溶媒として使用)または反応に悪
影響のない溶媒中で行われる。反応に悪影響のない溶媒
としては、例えば前記のアミド類、ハロゲン化炭化水素
類、ニトリル類、アルコール類および水が用いられる。
反応温度は、原料化合物や溶媒の種類によってことなる
が、−１０から１００℃である。反応時間は３０分から
７日間である。
は、化合物(V)またはその塩１モルに対して化合物(VI)
を１モルから大過剰使用するのが好ましい。本反応は通
常無溶媒(化合物(VI)を溶媒として使用)または反応に悪
影響のない溶媒中で行われる。反応に悪影響のない溶媒
としては、例えば前記のアミド類、ハロゲン化炭化水素
類、ニトリル類、アルコール類および水が用いられる。
反応温度は、原料化合物や溶媒の種類によってことなる
が、−１０から１００℃である。反応時間は３０分から
７日間である。
【００１６】製造法３ また、化合物(I)またはその塩は、一般式(VII)：
【化２０】 (式中の記号は上記と同意義を示す)で表わされる化合物
またはその塩と、一般式(VIII)：
またはその塩と、一般式(VIII)：
【化２１】 (式中の記号は前記と同意義を示す)で表わされる化合物
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反
応させ、さらに必要に応じて保護基を除去することによ
っても製造することができる。
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反
応させ、さらに必要に応じて保護基を除去することによ
っても製造することができる。
【００１７】一般式(VIII)において、Ｒ1で示される置
換分中にアミノ基が存在する場合、このアミノ基は保護
基で保護されていることが好ましく、このアミノ基の保
護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペプチドの分
野で使用されるものが適宜に採用されうるが、なかでも
ホルミル,クロロアセチル,第三級ブトキシカルボニル,
ベンジルオキシカルボニル, p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニル,２
−トリメチルシリルエトキシカルボニル,２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニル,トリチル等が好ましい。
また、ヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていることが好ましく、このヒドロキシ
ル基の保護基としては、例えばクロロアセチル,ベンジ
ル,p−ニトロベンジル,メチルチオメチル,トリメチルシ
リル,第三級ブチルジメチルシリル,２−テトラヒドロピ
ラニル,４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ト
リチル等が用いられ、さらにカルボキシル基が存在する
場合、このカルボキシル基は保護されていることが好ま
しく、このカルボキシル基の保護基としてはベンジル,
ベンツヒドリル,トリチル,p−メトキシベンジル,p−ニ
トロベンジル,第三級ブチル等が用いられる。化合物(VI
I)の塩としては、例えば前記化合物(II)の塩の場合と同
様な塩基との塩が用いられ、またそれらの塩基は化合物
(VII)と共に添加してよく、その塩基の添加量は通常化
合物(VII)に対して約１から１０倍モル、好ましくは約
１から５倍モルである。
換分中にアミノ基が存在する場合、このアミノ基は保護
基で保護されていることが好ましく、このアミノ基の保
護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペプチドの分
野で使用されるものが適宜に採用されうるが、なかでも
ホルミル,クロロアセチル,第三級ブトキシカルボニル,
ベンジルオキシカルボニル, p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニル,２
−トリメチルシリルエトキシカルボニル,２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニル,トリチル等が好ましい。
また、ヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていることが好ましく、このヒドロキシ
ル基の保護基としては、例えばクロロアセチル,ベンジ
ル,p−ニトロベンジル,メチルチオメチル,トリメチルシ
リル,第三級ブチルジメチルシリル,２−テトラヒドロピ
ラニル,４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ト
リチル等が用いられ、さらにカルボキシル基が存在する
場合、このカルボキシル基は保護されていることが好ま
しく、このカルボキシル基の保護基としてはベンジル,
ベンツヒドリル,トリチル,p−メトキシベンジル,p−ニ
トロベンジル,第三級ブチル等が用いられる。化合物(VI
I)の塩としては、例えば前記化合物(II)の塩の場合と同
様な塩基との塩が用いられ、またそれらの塩基は化合物
(VII)と共に添加してよく、その塩基の添加量は通常化
合物(VII)に対して約１から１０倍モル、好ましくは約
１から５倍モルである。
【００１８】化合物(VIII)のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、例えば常法に従って製造すること
ができる酸ハライド,酸無水物,活性アミド,活性エステ
ル,活性チオエステル等が用いられ、このような反応性
誘導体を具体的に述べると次のとおりである。 １)酸ハライド:例えば酸クロリド,酸ブロミド等が用い
られる。 ２)酸無水物:例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物等
が用いられる。 ３)活性アミド:例えばピラゾール,イミダゾール,４−置
換イミダゾール,ジメチルピラゾール,ベンゾトリアゾー
ル等とのアミドが用いられる。 ４)活性エステル:例えばメトキシメチルエステル,ベン
ゾトリアゾールエステル,４−ニトロフェニルエステル,
２,４−ジニトロフェニルエステル,トリクロロフェニル
エステル,ペンタクロロフェニルエステル等のエステル
のほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン,Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド,Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
等とのエステル等が用いられる。 ５)活性チオエステル:例えば２−ピリジルチオール,２
−ベンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等と
のチオエステル等が用いられる。
応性誘導体としては、例えば常法に従って製造すること
ができる酸ハライド,酸無水物,活性アミド,活性エステ
ル,活性チオエステル等が用いられ、このような反応性
誘導体を具体的に述べると次のとおりである。 １)酸ハライド:例えば酸クロリド,酸ブロミド等が用い
られる。 ２)酸無水物:例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物等
が用いられる。 ３)活性アミド:例えばピラゾール,イミダゾール,４−置
換イミダゾール,ジメチルピラゾール,ベンゾトリアゾー
ル等とのアミドが用いられる。 ４)活性エステル:例えばメトキシメチルエステル,ベン
ゾトリアゾールエステル,４−ニトロフェニルエステル,
２,４−ジニトロフェニルエステル,トリクロロフェニル
エステル,ペンタクロロフェニルエステル等のエステル
のほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン,Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド,Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
等とのエステル等が用いられる。 ５)活性チオエステル:例えば２−ピリジルチオール,２
−ベンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等と
のチオエステル等が用いられる。
【００１９】本反応では化合物(VIII)またはそのカルボ
キシル基における反応性誘導体は化合物(VII)またはそ
の塩１モルに対して１モル以上、好ましくは約１から４
モル用いる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては、例えば水、アセトン等のケトン類、テトラヒド
ロフラン,ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル
等のニトリル類、ジクロロメタン,クロロホルム,１,２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジメチルホルムアミド,ジメチルア
セトアミド等のアミド類等が用いられ、これらは一種の
みで、又は二種以上適当な割合で混合して用いてもよ
い。化合物(VIII)を遊離のまま、またはその塩で使用す
る場合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好まし
い。縮合剤としては,例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド,Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド,Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
(４−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド,
Ｎ−エチル−Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド等が用いられる。また、例えば炭酸ナトリウ
ム,炭酸カリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、例えばトリエチルアミン,ト
リブチルアミン,Ｎ−メチルモルホリン,Ｎ−メチルピペ
リジン,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の三級アミン,例え
ばピリジン,ピコリン,ルチジン,コリジン等のピリジン
類等の塩基の存在下に反応を行なうこともできる。これ
らの塩基は反応を促進するかあるいは反応で生成する酸
を中和するかあるいは原料を溶解しやすくするような効
果があり、通常化合物(VII)またはその塩に対して約０.
０１から１０倍モル、好ましくは約 ０.１から５倍モル
用いられる。反応温度はとく に限定されないが、通常
約−３０から５０℃で行なわれることが多い。反応時間
は数分から数１０時間程度（例えば５分から３０時間な
ど）である。
キシル基における反応性誘導体は化合物(VII)またはそ
の塩１モルに対して１モル以上、好ましくは約１から４
モル用いる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては、例えば水、アセトン等のケトン類、テトラヒド
ロフラン,ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル
等のニトリル類、ジクロロメタン,クロロホルム,１,２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジメチルホルムアミド,ジメチルア
セトアミド等のアミド類等が用いられ、これらは一種の
みで、又は二種以上適当な割合で混合して用いてもよ
い。化合物(VIII)を遊離のまま、またはその塩で使用す
る場合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好まし
い。縮合剤としては,例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド,Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド,Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
(４−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド,
Ｎ−エチル−Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド等が用いられる。また、例えば炭酸ナトリウ
ム,炭酸カリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、例えばトリエチルアミン,ト
リブチルアミン,Ｎ−メチルモルホリン,Ｎ−メチルピペ
リジン,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の三級アミン,例え
ばピリジン,ピコリン,ルチジン,コリジン等のピリジン
類等の塩基の存在下に反応を行なうこともできる。これ
らの塩基は反応を促進するかあるいは反応で生成する酸
を中和するかあるいは原料を溶解しやすくするような効
果があり、通常化合物(VII)またはその塩に対して約０.
０１から１０倍モル、好ましくは約 ０.１から５倍モル
用いられる。反応温度はとく に限定されないが、通常
約−３０から５０℃で行なわれることが多い。反応時間
は数分から数１０時間程度（例えば５分から３０時間な
ど）である。
【００２０】製造法４ さらに一般式(I)においてＱがＣＨを示す化合物または
その塩は、一般式(IX)：
その塩は、一般式(IX)：
【化２２】 (式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物ま
たはその塩とチオ尿素とを反応させ、必要に応じて保護
基を除去することによって製造することができる。化合
物(IX)における基Ｘは例えば塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲンを示す。化合物(IX)の塩としては製造法１の項
であげた化合物(II)の塩(無機塩基塩、アンモニウム
塩、有機塩基塩など)がここでも用いられる。本反応は
通常溶媒中で行われる。溶媒としては、前記のエーテル
類、アルコール類、アミド類などが用いられる。チオ尿
素は化合物(IX)またはその塩に対して通常約１から５モ
ル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は約０から
１００℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行
われる。反応時間は通常３０分から１５時間程度、好ま
しくは１から５時間程度である。
たはその塩とチオ尿素とを反応させ、必要に応じて保護
基を除去することによって製造することができる。化合
物(IX)における基Ｘは例えば塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲンを示す。化合物(IX)の塩としては製造法１の項
であげた化合物(II)の塩(無機塩基塩、アンモニウム
塩、有機塩基塩など)がここでも用いられる。本反応は
通常溶媒中で行われる。溶媒としては、前記のエーテル
類、アルコール類、アミド類などが用いられる。チオ尿
素は化合物(IX)またはその塩に対して通常約１から５モ
ル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は約０から
１００℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行
われる。反応時間は通常３０分から１５時間程度、好ま
しくは１から５時間程度である。
【００２１】原料化合物(IX)またはその塩は、一般式
(X)：
(X)：
【化２３】 (式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物ま
たはその塩もしくは反応性誘導体と前記の化合物(VII)
またはその塩を、製造法３で述べた方法にしたがって反
応させることにより容易に製造することができる。一般
式(X)で表される化合物またはその反応性誘導体はそれ
自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に
製造できる。
たはその塩もしくは反応性誘導体と前記の化合物(VII)
またはその塩を、製造法３で述べた方法にしたがって反
応させることにより容易に製造することができる。一般
式(X)で表される化合物またはその反応性誘導体はそれ
自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に
製造できる。
【００２２】上記の製造法１〜４によって得られる反応
生成物は公知の手段、例えば溶媒抽出,液性変換,転溶,
塩析,晶出,再結晶,クロマトグラフィー等によって単離
精製することができる。また反応生成物中に保護基が含
まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の方
法により除去することによって化合物(I)またはその塩
が得られる。β−ラクタム,ペプチド合成の分野でアミ
ノ,ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分研
究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてい
る。たとえば該保護基を除去する方法としては、酸によ
る方法,塩基による方法,ヒドラジンによる方法,還元に
よる方法,Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムに
よる方法等の公知の手段を適宜選択して用いることがで
きる。また、得られる化合物が遊離酸または遊離塩基で
ある場合には、常法に従って対応する薬理学的に受容さ
れる塩へ変換してもよく、得られる化合物が塩である場
合は常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変換
してもよい。これらの変換は、上記保護基の除去前ある
いは除去後に行うことができる。
生成物は公知の手段、例えば溶媒抽出,液性変換,転溶,
塩析,晶出,再結晶,クロマトグラフィー等によって単離
精製することができる。また反応生成物中に保護基が含
まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の方
法により除去することによって化合物(I)またはその塩
が得られる。β−ラクタム,ペプチド合成の分野でアミ
ノ,ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分研
究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてい
る。たとえば該保護基を除去する方法としては、酸によ
る方法,塩基による方法,ヒドラジンによる方法,還元に
よる方法,Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムに
よる方法等の公知の手段を適宜選択して用いることがで
きる。また、得られる化合物が遊離酸または遊離塩基で
ある場合には、常法に従って対応する薬理学的に受容さ
れる塩へ変換してもよく、得られる化合物が塩である場
合は常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変換
してもよい。これらの変換は、上記保護基の除去前ある
いは除去後に行うことができる。
【００２３】上記製造法１〜４において、化合物(I)(シ
ン [Ｚ]−体)がそのアンチ[Ｅ]−異性体との混合物とし
て得られる場合がある。混合物から所望のシン異性体
(即ち化合物(I)またはその塩)を分離するには自体公知
の方法またはそれに準ずる方法が適用される。それらの
方法としては例えば溶解性,結晶性などの差を利用した
分別法,クロマトグラフィーによる分離法等が用いられ
る。上記方法において、原料化合物は公知方法又は自体
公知の方法によって容易に製造することができる。
ン [Ｚ]−体)がそのアンチ[Ｅ]−異性体との混合物とし
て得られる場合がある。混合物から所望のシン異性体
(即ち化合物(I)またはその塩)を分離するには自体公知
の方法またはそれに準ずる方法が適用される。それらの
方法としては例えば溶解性,結晶性などの差を利用した
分別法,クロマトグラフィーによる分離法等が用いられ
る。上記方法において、原料化合物は公知方法又は自体
公知の方法によって容易に製造することができる。
【００２４】
【発明の効果】本発明の化合物(I)またはその塩はスペ
クトルの広い抗菌活性を有し、人および動物における病
原性細菌により生ずる種々の疾病の予防ならびに治療の
ために使用されうる。以下に参考例,実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク(Merck)社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラム
クロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０(７０〜
２３０メッシュ)を用いた。“セファデックス"はファル
マシア・ファイン・ケミカルズ社(Pharmacia Fine Ch
emicals)製である。アンバーライトＸＡＤ−II樹脂はロ
ーム・アンド・ハース社( Rohm ＆ Hass Co.)製であ
る。ＨＰ−２０樹脂は三菱化成製である。ＮＭＲスペク
トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを
用いてＥＭ ３９０(９０ＭＨz)型またはGemini２００
(２００ＭＨｚ)型スペクトロメーターで測定し、全δ値
をppmで示した。混合溶媒において( )内に示した数値
は各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％は容
量パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト ＡＢq :ＡＢ型クワルテツト dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br． :幅広い Ｊ :カップリング定数 sh :ショルダー
クトルの広い抗菌活性を有し、人および動物における病
原性細菌により生ずる種々の疾病の予防ならびに治療の
ために使用されうる。以下に参考例,実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク(Merck)社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラム
クロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０(７０〜
２３０メッシュ)を用いた。“セファデックス"はファル
マシア・ファイン・ケミカルズ社(Pharmacia Fine Ch
emicals)製である。アンバーライトＸＡＤ−II樹脂はロ
ーム・アンド・ハース社( Rohm ＆ Hass Co.)製であ
る。ＨＰ−２０樹脂は三菱化成製である。ＮＭＲスペク
トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを
用いてＥＭ ３９０(９０ＭＨz)型またはGemini２００
(２００ＭＨｚ)型スペクトロメーターで測定し、全δ値
をppmで示した。混合溶媒において( )内に示した数値
は各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％は容
量パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト ＡＢq :ＡＢ型クワルテツト dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br． :幅広い Ｊ :カップリング定数 sh :ショルダー
【００２５】参考例１ ２−(２−トリチルアミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−トリチルオキシイミノ酢酸２０.１５ｇをジクロ
ロメタン１５０mlに溶かし、氷冷下かき混ぜながらトリ
エチルアミン３.６４ｇを加えた。次いで五塩化リン６.
６６ｇを加えて、氷冷下で６０分かきまぜて酸クロリド
溶液を調製した。一方、７β−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル塩酸塩１０.１３ｇをジクロロメタン１５０m
lに懸濁し、Ｎ−トリメチルシリルアセタミド１９.５０
ｇを加え、室温でかき混ぜて溶かした。得られた溶液を
−１５℃に冷却しかき混ぜながら先に調製した酸クロリ
ド溶液を滴下した。反応液は−２０〜−５℃で１時間か
き混ぜた後、氷水４００mlに注入した。有機層を水で洗
浄し、乾燥後濃縮した。濃縮液をシリカゲル(３５０ｇ)
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混液で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮乾固す
ると３−クロロメチル−７β−［２−(２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−トリチルオキ
シイミノアセタミド]−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルが飴状物として１５.０
ｇ得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3350,3280,3020,1780,1720,1680,161
0 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: 3.39(2H,ABq,J=17Hz),3.80(3H,
s),4.45(2H,ABq,J=12Hz),5.01(1H,d,J=5Hz),5.24(2H,
s),6.02(1H,dd,J=5&8Hz),6.41(1H,s),6.4-7.5(34H,m)
−２−トリチルオキシイミノ酢酸２０.１５ｇをジクロ
ロメタン１５０mlに溶かし、氷冷下かき混ぜながらトリ
エチルアミン３.６４ｇを加えた。次いで五塩化リン６.
６６ｇを加えて、氷冷下で６０分かきまぜて酸クロリド
溶液を調製した。一方、７β−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル塩酸塩１０.１３ｇをジクロロメタン１５０m
lに懸濁し、Ｎ−トリメチルシリルアセタミド１９.５０
ｇを加え、室温でかき混ぜて溶かした。得られた溶液を
−１５℃に冷却しかき混ぜながら先に調製した酸クロリ
ド溶液を滴下した。反応液は−２０〜−５℃で１時間か
き混ぜた後、氷水４００mlに注入した。有機層を水で洗
浄し、乾燥後濃縮した。濃縮液をシリカゲル(３５０ｇ)
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混液で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮乾固す
ると３−クロロメチル−７β−［２−(２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−トリチルオキ
シイミノアセタミド]−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルが飴状物として１５.０
ｇ得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3350,3280,3020,1780,1720,1680,161
0 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: 3.39(2H,ABq,J=17Hz),3.80(3H,
s),4.45(2H,ABq,J=12Hz),5.01(1H,d,J=5Hz),5.24(2H,
s),6.02(1H,dd,J=5&8Hz),6.41(1H,s),6.4-7.5(34H,m)
【００２６】参考例２ 参考例１の生成物１６.４５ｇをメチルエチルケトン３
２０mlに溶かし、ヨウ化ナトリウム１２．１ｇを加えて
窒素雰囲気下室温で１時間かき混ぜた。減圧下に溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。チオ硫酸ナト
リウム水溶液、食塩水で順次し、乾燥後減圧下に濃縮乾
固した。残留物をベンゼン３２０mlに溶かし、トリフェ
ニルホスフィン８.４７ｇを加えて室温で２時間かき混
ぜた。反応液にヘキサン１６０mlを滴下し析出物をろ取
し、ベンゼンとヘキサンの混液(１：１)およびヘキサン
で洗浄すると３−トリフェニルホスホニオメチル−７β
− ［２−(２−トリチルアミノチアゾール−４−イル)
−(Ｚ)−２−トリチルオキシイミノアセタミド］−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ルヨウ化物が結晶として１８.４ｇ得られた。融点１６
５〜１７０℃(分解)Ｉ Ｒ(ＫＢr)cm-1: 3370,3020,178
0,1690,1620,1580,1510 ＮＭＲ(d6−ＤＭＳＯ)δ: 3.74(3H,s),4.5~5.8(6H,m),
6.54(1H,s),6.8-8.0(49H,m),8.71(1H,s),9.79(1H,d,J=8
Hz)
２０mlに溶かし、ヨウ化ナトリウム１２．１ｇを加えて
窒素雰囲気下室温で１時間かき混ぜた。減圧下に溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。チオ硫酸ナト
リウム水溶液、食塩水で順次し、乾燥後減圧下に濃縮乾
固した。残留物をベンゼン３２０mlに溶かし、トリフェ
ニルホスフィン８.４７ｇを加えて室温で２時間かき混
ぜた。反応液にヘキサン１６０mlを滴下し析出物をろ取
し、ベンゼンとヘキサンの混液(１：１)およびヘキサン
で洗浄すると３−トリフェニルホスホニオメチル−７β
− ［２−(２−トリチルアミノチアゾール−４−イル)
−(Ｚ)−２−トリチルオキシイミノアセタミド］−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ルヨウ化物が結晶として１８.４ｇ得られた。融点１６
５〜１７０℃(分解)Ｉ Ｒ(ＫＢr)cm-1: 3370,3020,178
0,1690,1620,1580,1510 ＮＭＲ(d6−ＤＭＳＯ)δ: 3.74(3H,s),4.5~5.8(6H,m),
6.54(1H,s),6.8-8.0(49H,m),8.71(1H,s),9.79(1H,d,J=8
Hz)
【００２７】参考例３ 参考例２の生成物１５.０ｇをジクロロメタン１５０ml
に溶かして水７５mlを加えた。氷冷下かき混ぜながら４
０％クロロアセトアルデヒド水溶液３０mlを加えた後、
２０％炭酸ナトリウム水溶液pＨ９.０〜９.５に調整し
た。同温度、同pＨで２時間かき混ぜた後、有機層を分
取して水洗した。乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル(３００ｇ)カラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルムと酢酸エチルの混液(５０：１)で溶
出し、溶出液を減圧下に濃縮すると３−(３−クロロ−
１−プロペン−１−イル)−７β−［２−(２−トリチル
アミノチアゾールー４ーイル)−(Ｚ)−２−トリチルオ
キシイミノアセタミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステルが淡黄色泡状物として
４.３５ｇ得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3320,3020,2970,1780,1720,1515 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: 3.2~3.7(4H,m),3.80(3H,s),4.8~
5.5(4H,m),6.0~6.1(1H,m),6.25(1H,d,J=11Hz),6.44(1H,
s),6.8~7.5(34H,m)
に溶かして水７５mlを加えた。氷冷下かき混ぜながら４
０％クロロアセトアルデヒド水溶液３０mlを加えた後、
２０％炭酸ナトリウム水溶液pＨ９.０〜９.５に調整し
た。同温度、同pＨで２時間かき混ぜた後、有機層を分
取して水洗した。乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル(３００ｇ)カラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルムと酢酸エチルの混液(５０：１)で溶
出し、溶出液を減圧下に濃縮すると３−(３−クロロ−
１−プロペン−１−イル)−７β−［２−(２−トリチル
アミノチアゾールー４ーイル)−(Ｚ)−２−トリチルオ
キシイミノアセタミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステルが淡黄色泡状物として
４.３５ｇ得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3320,3020,2970,1780,1720,1515 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: 3.2~3.7(4H,m),3.80(3H,s),4.8~
5.5(4H,m),6.0~6.1(1H,m),6.25(1H,d,J=11Hz),6.44(1H,
s),6.8~7.5(34H,m)
【００２８】参考例４ 参考例１における２−(２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル)−(Ｚ)−２−トリチルオキシイミノ酢酸の
代わりに、２−(２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル)−(Ｚ)−２−メトキシイミノ酢酸を用いて、参考
例１から３と同様に反応すると３−(３−クロロ−１−
プロペン−１−イル)−７β−［２−(２−トリチルアミ
ノチアゾールー４ーイル)−(Ｚ)−２−メトキシイミノ
アセタミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステルが得られた。 ＩＲ(ＫＢr) cm-1:3350,3070,3030,2940,2830,1780,173
0,1680,1610 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：３．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．５￣３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８１
（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．７
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８＆１１Ｈｚ），５．９２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆９Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８７￣７．
３７（１９Ｈ，ｍ）
−４−イル)−(Ｚ)−２−トリチルオキシイミノ酢酸の
代わりに、２−(２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル)−(Ｚ)−２−メトキシイミノ酢酸を用いて、参考
例１から３と同様に反応すると３−(３−クロロ−１−
プロペン−１−イル)−７β−［２−(２−トリチルアミ
ノチアゾールー４ーイル)−(Ｚ)−２−メトキシイミノ
アセタミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステルが得られた。 ＩＲ(ＫＢr) cm-1:3350,3070,3030,2940,2830,1780,173
0,1680,1610 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：３．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．５￣３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８１
（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．７
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８＆１１Ｈｚ），５．９２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆９Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８７￣７．
３７（１９Ｈ，ｍ）
【００２９】参考例５ ４Ｈ−ピラン−４−チオン（１.１３ｇ)をジクロロメタ
ン(２０ml)に溶かし、氷冷下かき混ぜながら２−トリチ
ルアミノエチルアミン(４.５４ｇ)のジクロロメタン(１
０ml)溶液を加えた後、反応液は室温で２時間撹拌し
た。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製すると１−(２−トリチルアミノエ
チル)−４−チオピリドン(１.５２ｇ)が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ： 1.63(1H,s),2.4~2.6(2H,b
r),3.84(2H,t,J=6Hz),7.17(2H,d,J=7Hz),7.52(2H,d,J=7
Hz)
ン(２０ml)に溶かし、氷冷下かき混ぜながら２−トリチ
ルアミノエチルアミン(４.５４ｇ)のジクロロメタン(１
０ml)溶液を加えた後、反応液は室温で２時間撹拌し
た。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製すると１−(２−トリチルアミノエ
チル)−４−チオピリドン(１.５２ｇ)が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ： 1.63(1H,s),2.4~2.6(2H,b
r),3.84(2H,t,J=6Hz),7.17(2H,d,J=7Hz),7.52(2H,d,J=7
Hz)
【００３０】実施例１ ７β−［２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−
３−［(１−メチルピリジニウム−４−イル)チオ］−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−
３−［(１−メチルピリジニウム−４−イル)チオ］−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
【化２４】 参考例３で得られた化合物６.７０ｇをアセトン６７ml
に溶解し、これにヨウ化ナトリウム４.７９ｇを室温で
１時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶かしチオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で
洗浄した後乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をＤ
ＭＦ６５mlに溶解し、氷冷下かき混ぜながら４−メルカ
プトピリジン２.１３ｇを加えた。反応液は氷冷下で２
時間撹拌後水２００mlと酢酸エチル１５０mlで希釈し振
り混ぜた。有機層を分取し、水洗後硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し残渣をシリカゲル(２０
０ｇ)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル(１：１)で溶出した。溶出液を減圧下濃縮乾固
し、残渣をジクロロメタン２０mlに溶解し、ヨウ化メチ
ル２.０ｇを加えて室温で１５時間撹拌した後減圧下濃
縮乾固した。残渣をジクロロメタン１３.９mlに溶か
し、氷冷下かき混ぜながらアニソール１.４ml、トリフ
ロロ酢酸１３.９mlを加え、同温度で２時間撹拌した。
減圧濃縮し、残留物にエーテル、ヘキサンを加えて、得
られた粉末をろ取した。この粉末をぎ酸２５mlに加え室
温で１５時間撹拌した。減圧下ぎ酸を留去し、残渣をＴ
ＨＦ−水に溶かし、氷冷下１Ｎ−ＮaＯＨでpＨ４.５に
調整した。酢酸エチルで洗浄し、水層を濃縮して得られ
た懸濁液をアンバーライトＸＡＤ−II(１５０ml)クロマ
トグラフィーに付し、水で洗浄した後１５％エタノール
で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると表
記化合物が淡黄色粉末とした３６４mgが得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3400,1765,1660,1630,1600,1530,150
0 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.73(2H,ABq,J=18Hz),4.09(2
H,d,J=6Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.26
(1H,dt,J=16&6Hz),7.14(1H,s),7.14(1H,d,J=16Hz),7.77
(2H,d,J=7Hz),8.40(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ5Ｓ3・２Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,44.36; H,4.25; N,14.78 実測値(％)： C,44.10; H,4.07; N,14.55
に溶解し、これにヨウ化ナトリウム４.７９ｇを室温で
１時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶かしチオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で
洗浄した後乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をＤ
ＭＦ６５mlに溶解し、氷冷下かき混ぜながら４−メルカ
プトピリジン２.１３ｇを加えた。反応液は氷冷下で２
時間撹拌後水２００mlと酢酸エチル１５０mlで希釈し振
り混ぜた。有機層を分取し、水洗後硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し残渣をシリカゲル(２０
０ｇ)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル(１：１)で溶出した。溶出液を減圧下濃縮乾固
し、残渣をジクロロメタン２０mlに溶解し、ヨウ化メチ
ル２.０ｇを加えて室温で１５時間撹拌した後減圧下濃
縮乾固した。残渣をジクロロメタン１３.９mlに溶か
し、氷冷下かき混ぜながらアニソール１.４ml、トリフ
ロロ酢酸１３.９mlを加え、同温度で２時間撹拌した。
減圧濃縮し、残留物にエーテル、ヘキサンを加えて、得
られた粉末をろ取した。この粉末をぎ酸２５mlに加え室
温で１５時間撹拌した。減圧下ぎ酸を留去し、残渣をＴ
ＨＦ−水に溶かし、氷冷下１Ｎ−ＮaＯＨでpＨ４.５に
調整した。酢酸エチルで洗浄し、水層を濃縮して得られ
た懸濁液をアンバーライトＸＡＤ−II(１５０ml)クロマ
トグラフィーに付し、水で洗浄した後１５％エタノール
で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると表
記化合物が淡黄色粉末とした３６４mgが得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3400,1765,1660,1630,1600,1530,150
0 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.73(2H,ABq,J=18Hz),4.09(2
H,d,J=6Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.26
(1H,dt,J=16&6Hz),7.14(1H,s),7.14(1H,d,J=16Hz),7.77
(2H,d,J=7Hz),8.40(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ5Ｓ3・２Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,44.36; H,4.25; N,14.78 実測値(％)： C,44.10; H,4.07; N,14.55
【００３１】実施例２ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−メトキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−３
−［(１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ］−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
−２−メトキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−３
−［(１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ］−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
【化２５】 実施例１における参考例３で得られた化合物の代わりに
参考例４で得られた化合物を用いて同様に反応すると表
記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3400,1770,1680,1630,1605,1530 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.74(2H,ABq,J=18Hz),4.08(3
H,s),4.09(2H,d,J=6Hz),4.20(3H,s),5.26(1H,d,J=5Hz),
5.79(1H,d,J=5Hz),6.26(1H,dt,J=15&6Hz),7.13(1H,d,J=
15Hz),7.17(1H,s),7.78(2H,d,J=7Hz),8.41(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ5Ｓ3・２.８Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,44.25; H,4.66; N,14.07 実測値(％)： C,44.31; H,4.45; N,14.04
参考例４で得られた化合物を用いて同様に反応すると表
記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3400,1770,1680,1630,1605,1530 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.74(2H,ABq,J=18Hz),4.08(3
H,s),4.09(2H,d,J=6Hz),4.20(3H,s),5.26(1H,d,J=5Hz),
5.79(1H,d,J=5Hz),6.26(1H,dt,J=15&6Hz),7.13(1H,d,J=
15Hz),7.17(1H,s),7.78(2H,d,J=7Hz),8.41(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ5Ｓ3・２.８Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,44.25; H,4.66; N,14.07 実測値(％)： C,44.31; H,4.45; N,14.04
【００３２】実施例３ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−
３−［(１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−
３−［(１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート
【化２６】 実施例１のヨウ化メチルの代わりにヨード酢酸アミドを
用い同様に反応すると表記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3320,1765,1690,1630,1530 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.72(2H,ABq,J=18Hz),4.11(2
H,d,J=6Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.26
(1H,dt,J=16&6Hz),7.13(1H,s),7.14(1H,d,J=16Hz),7.82
(2H,d,J=7Hz),8.39(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ22Ｈ21Ｎ7Ｏ6Ｓ3・２.５Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,42.57; H,4.22; N,15.80 実測値(％)： C,42.50; H,4.17; Ｎ，１５．６３
用い同様に反応すると表記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3320,1765,1690,1630,1530 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.72(2H,ABq,J=18Hz),4.11(2
H,d,J=6Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.26
(1H,dt,J=16&6Hz),7.13(1H,s),7.14(1H,d,J=16Hz),7.82
(2H,d,J=7Hz),8.39(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ22Ｈ21Ｎ7Ｏ6Ｓ3・２.５Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,42.57; H,4.22; N,15.80 実測値(％)： C,42.50; H,4.17; Ｎ，１５．６３
【００３３】実施例４ ７β−［２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−
３−［［１−(２−ヒドロキシエチル)ピリジニウム−４
−イル）チオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−［(Ｅ)−
３−［［１−(２−ヒドロキシエチル)ピリジニウム−４
−イル）チオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート
【化２７】 実施例１のヨウ化メチルの代わりに２−ヨードエタノー
ルを用い同様に反応すると表記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3300,1760,1660,1625,1530 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.72(2H,ABq,J=18Hz),4.01(2
H,t,J=5Hz),4.10(2H,d,J=6Hz),4.54(2H,t,J=5Hz),5.27
(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.23(1H,dt,J=16&6H
z),7.12(1H,d,J=16Hz),7.13(1H,s),7.81(2H,d,J=7Hz),
8.46(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ6Ｓ3・２.５Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,43.48; H,4.48; N,13.83 実測値(％)： C,43.33; H,4.23; N,13.66
ルを用い同様に反応すると表記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3300,1760,1660,1625,1530 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ−ＤＣl)δ: 3.72(2H,ABq,J=18Hz),4.01(2
H,t,J=5Hz),4.10(2H,d,J=6Hz),4.54(2H,t,J=5Hz),5.27
(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.23(1H,dt,J=16&6H
z),7.12(1H,d,J=16Hz),7.13(1H,s),7.81(2H,d,J=7Hz),
8.46(2H,d,J=7Hz) 元素分析値：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ6Ｓ3・２.５Ｈ2Ｏとして 計算値(％)： C,43.48; H,4.48; N,13.83 実測値(％)： C,43.33; H,4.23; N,13.66
【００３４】実施例５ ７β−［２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［(Ｅ)−３
−［［１−(２−ジメチルアミノエチル)ピリジニウム−
４−イル］チオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート
−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［(Ｅ)−３
−［［１−(２−ジメチルアミノエチル)ピリジニウム−
４−イル］チオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート
【化２８】 参考例３で得られた化合物(５１０mg)をアセトン(１０m
l)に溶かし、室温、窒素気流中ヨウ化ナトリウム(３６
５mg)を加えて１時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をＤＭ
Ｆ(５ml)に溶かし、氷冷下かき混ぜながら１−(２−ジ
メチルアミノエチル)−４−チオピリドン(１７８mg)を
加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水、食塩水で順次洗浄後、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残留物をジクロロメタン(５ml)に溶か
し、氷冷下アニソール(１ml)，トリフルオロ酢酸(５ml)
を加えて、同温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、得られ
た残留物にギ酸(１０ml)を加え、室温で４時間、冷蔵庫
中で１４時間反応させた。減圧濃縮し、残留物を水に溶
かして重曹水でpＨ３.０に調整後、酢酸エチルで洗浄し
た。得られた水溶液をアンバーライトＸＡＤ−２カラム
クロマトグラフィーで精製後凍結乾燥すると表記化合物
が９３mg得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1： 1770,1630,1110 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 3.01(6H,s),3.68(2H,ABq,J=18Hz),
3.83(2H,t,J=7Hz),4.10(2H,d,J=6Hz),4.92(2H,t,J=7H
z),5.25(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.0-6.2(1H,
m),6.88(1H,d,J=16Hz),7.12(1H,s),7.86(2H,d,J=7Hz),
8.54(2H,d,J=7Hz)
l)に溶かし、室温、窒素気流中ヨウ化ナトリウム(３６
５mg)を加えて１時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をＤＭ
Ｆ(５ml)に溶かし、氷冷下かき混ぜながら１−(２−ジ
メチルアミノエチル)−４−チオピリドン(１７８mg)を
加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水、食塩水で順次洗浄後、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残留物をジクロロメタン(５ml)に溶か
し、氷冷下アニソール(１ml)，トリフルオロ酢酸(５ml)
を加えて、同温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、得られ
た残留物にギ酸(１０ml)を加え、室温で４時間、冷蔵庫
中で１４時間反応させた。減圧濃縮し、残留物を水に溶
かして重曹水でpＨ３.０に調整後、酢酸エチルで洗浄し
た。得られた水溶液をアンバーライトＸＡＤ−２カラム
クロマトグラフィーで精製後凍結乾燥すると表記化合物
が９３mg得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1： 1770,1630,1110 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 3.01(6H,s),3.68(2H,ABq,J=18Hz),
3.83(2H,t,J=7Hz),4.10(2H,d,J=6Hz),4.92(2H,t,J=7H
z),5.25(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.0-6.2(1H,
m),6.88(1H,d,J=16Hz),7.12(1H,s),7.86(2H,d,J=7Hz),
8.54(2H,d,J=7Hz)
【００３５】実施例６ ７β−［２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［(Ｅ)−３
−［［１−(２−アミノエチル)ピリジニウム−４−イ
ル］チオ］−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート
−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［(Ｅ)−３
−［［１−(２−アミノエチル)ピリジニウム−４−イ
ル］チオ］−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート
【化２９】 実施例５の１−(２−ジメチルアミノエチル)−４−チオ
ピリドンの代わりに参考例５で得られた化合物を用い同
様に反応すると表記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1： 1765,1670,1630 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 3.5-3.8(2H,m),3.64(2H,t,J=6Hz),
4.07(2H,d,J=6Hz),4.80(2H,t,J=6Hz),5.23(1H,d,J=5H
z),5.80(1H,d,J=5Hz),5.9-6.1(1H,m),6.73(1H,d,J=16H
z),7.01(1H,s),7.85(2H,d,J=7Hz),8.51(2H,d,J=7Hz)
ピリドンの代わりに参考例５で得られた化合物を用い同
様に反応すると表記化合物が得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1： 1765,1670,1630 ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 3.5-3.8(2H,m),3.64(2H,t,J=6Hz),
4.07(2H,d,J=6Hz),4.80(2H,t,J=6Hz),5.23(1H,d,J=5H
z),5.80(1H,d,J=5Hz),5.9-6.1(1H,m),6.73(1H,d,J=16H
z),7.01(1H,s),7.85(2H,d,J=7Hz),8.51(2H,d,J=7Hz)
【００３６】試験例１ 最小発育阻止濃度(ＭＩＣ) この発明化合物の最小発育阻止濃度を寒天希釈法により
測定した。すなわち、段階希釈法により希釈した試験化
合物の水溶液各１.０mlをペトリシャーレに注ぎ、つい
でトリプティカーゼ ソイ エイガー(Trypticase soy
agar)液を各９.０ml加えて混合した。この混合寒天プレ
ートの各々に１白金耳の細菌懸濁液(約１０8ＣＦＵ／m
l)を接種した。３７℃で１８時間培養した後、試験用細
菌の成長が完全に阻止される培地中の試験化合物の最小
濃度を最小発育阻止濃度とする。試験化合物の抗菌活性
(最小発育阻止濃度)を〔表１〕に示す。
測定した。すなわち、段階希釈法により希釈した試験化
合物の水溶液各１.０mlをペトリシャーレに注ぎ、つい
でトリプティカーゼ ソイ エイガー(Trypticase soy
agar)液を各９.０ml加えて混合した。この混合寒天プレ
ートの各々に１白金耳の細菌懸濁液(約１０8ＣＦＵ／m
l)を接種した。３７℃で１８時間培養した後、試験用細
菌の成長が完全に阻止される培地中の試験化合物の最小
濃度を最小発育阻止濃度とする。試験化合物の抗菌活性
(最小発育阻止濃度)を〔表１〕に示す。
【表１】
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 【化１】 (式中、Ｑは窒素原子、ＣＨまたはＣＣｌを、Ｒ1は水素
原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は
保護されていてもよいカルボキシル基またはＣＯＯ-で
表される基を、 【化２】 は含窒素芳香族複素環基を、Ｒ3は置換されていてもよ
い低級アルキル基または低級アルケニル基を示す)で表
されるセフェム化合物またはその塩。 - 【請求項２】一般式 【化３】 (式中、Ｒ6は保護されていてもよいアミノ基を、Ｘは脱
離基を、他の記号は前記と同意義を示す）で表される化
合物またはその塩と一般式 【化４】 （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物また
はその塩の製造法。 - 【請求項３】一般式 【化５】 (式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩と一般式 Ｒ3−Ｘ （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物また
はその塩の製造法。 - 【請求項４】一般式 【化６】 (式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩と一般式 【化７】 （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反
応させ、さらに必要に応じて保護基を除去することを特
徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
する抗菌組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-206289 | 1990-08-02 | ||
| JP20628990 | 1990-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05294974A true JPH05294974A (ja) | 1993-11-09 |
Family
ID=16520844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3169756A Withdrawn JPH05294974A (ja) | 1990-08-02 | 1991-07-10 | セフエム化合物およびそれを含有する抗菌組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05294974A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5969131A (en) * | 1993-07-14 | 1999-10-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cephem compound, its production and its use for producing cephem antibiotics |
-
1991
- 1991-07-10 JP JP3169756A patent/JPH05294974A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5969131A (en) * | 1993-07-14 | 1999-10-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cephem compound, its production and its use for producing cephem antibiotics |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981008 |