JPH11512737A

JPH11512737A - 新規セフェム化合物

Info

Publication number: JPH11512737A
Application number: JP9514142A
Authority: JP
Inventors: 浩二川端; 博文山本; 良輝永久; 真也奥田; 寿高杉
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 1999-11-02
Also published as: DE69613385D1; DE69613385T2; ES2157461T3; EP0854875B1; ATE202108T1; GB9519883D0; US5958914A; EP0854875A1; AU7096296A; US6159961A; WO1997012890A1

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ保護基、Ｒ³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴は水素、低級アルケニル基、アシルオキシ（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニルチオ基、任意に置換された複素環（低級）アルキルチオ基、または任意に置換された複素環チオ（低級）アルキルチオ基、Ｒ⁵はハロゲンまたは低級アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩であって、感染症の予防および治療のための医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規セフェム化合物技術分野この発明は新規セフェム化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフェム化合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトまたは動物における感染症の治療方法に関する。したがって、この発明の一つの目的は、多くの病原細菌に対して高い活性を示すセフェム化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、セフェム化合物およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記セフェム化合物または医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、感染したヒトまたは動物に前記セフェム化合物を投与することからなる、病原細菌を要因とする感染症の治療方法を提供することである。発明の開示この発明の目的セフェム化合物は新規であり、下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ保護基、Ｒ³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴は水素、低級アルケニル基、アシルオキシ（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニルチオ基、任意に置換された複素環（低級）アルキルチオ基、または任意に置換された複素環チオ（低級）アルキルチオ基、Ｒ⁵はハロゲンまたは低級アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表すことができる。この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の製造法によって製造することができる。製造法（１）製造法（２）製造法（３）製造法（４）製造法（５）（上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり、をそれぞれ示す。）化合物(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、（Ｉｈ）および（ＩＩＩ）に関して、前記化合物には、シン異性体(Ｚ)、アンチ異性体（Ｅ）およびそれらの混合物が含まれると理解される。たとえば、目的化合物（Ｉ）に関して、シン異性体（Ｚ）は、下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される部分構造を有する一方の幾何異性体を意味し、アンチ異性体（Ｅ）は、下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される部分構造を有する他方の幾何異性体を意味し、これらの幾何異性体およびそれらの混合物のすべてがこの発明の範囲に含まれる。この明細書および請求の範囲において、これらの幾何異性体およびそれらの混合物の部分構造は、便宜上、下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される。この発明の化合物（Ｉ）および他の化合物には、不斉炭素原子に基づく立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてがこの発明の範囲に含まれる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。好適な「低級アルキル基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを、最も好ましいものとしては、メチル、エチルまたはプロピルを挙げることができる。好適な「低級アルケニル基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばビニル、アリル、２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−ペンテニル、１ −ヘキセニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニルを挙げることができる。好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる。好適な「保護されたアミノ基」としては、適当な置換基（たとえばベンジル、トリチルなど）を有していてもよいアル（低級）アルキルなどの慣用の保護基で置換されたアシルアミノまたはアミノ基を挙げることができる。「アシルアミノ」および「アシルオキシ」の好適な「アシル部分」としては、任意に置換されたカルバモイル基、脂肪族アシル基、および芳香環または複素環を有するアシル基を挙げることができる。前記アシル基の好適な例としては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイルなど）；低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニルなど）；アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど）；アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど）；アル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）；カルバモイル；Ｎ −（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなど）；Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルなど）などを挙げることができる。上記のアシル部分としては、好適な置換基、たとえばハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）、上記の低級アルキルなどを挙げることができる。好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボキシなどを挙げることができる。前記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アルコキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１ −エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオアルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエステルなど）；シクロ（低級）アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえば１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシメトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）[メトキシカルボニルオキシ]エチルエステル、１−（または２−）[エトキシカルボニルオキシ]エチルエステル、１−（または２−）[プロポキシカルボニルオキシ]エチルエステル、１−（または２−）[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチルエステルなど）；シクロ（低級）アルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえば１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステル、たとえば適当な置換基を１個以上有していてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を１個以上有していてもよいアリールエステル、たとえば置換されたまたは置換されないフェニルエステル（たとえばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などを挙げることができる。好適な「ヒドロキシ保護基」としては、「アシル部分」の定義において例示したアシル基、シクロ（低級）アルケニル（好ましい例としてはシクロ（Ｃ３−８）アルケニル、たとえばシクロペンテニルまたはシクロヘキシルなど）、適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、三置換されたシリル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど）、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができる。「任意に置換された複素環(低級)アルケニル」、「任意に置換された複素環( 低級)アルケニルチオ」、「任意に置換された複素環（低級）アルキルチオ」および「任意に置換された複素環チオ（低級）アルキルチオ」の好適な「複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味する。さらに、特に好ましい複素環基としては、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３− トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）など；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル（たとえばピペリジノなど）、ピペラジニルなど；窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５− オキサジアゾリルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサゾリジニルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえば１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルなど）など；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；硫黄原子１個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばフリル、ピラニル、ジオキソリルなど；酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばオキソラニル、テトラヒドロピラニル(たとえばテトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イルなど)、ジオキソラニルなど；酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイソベンゾフラニル、クロメニル(たとえば２Ｈ−クロメン−３−イルなど)、ジヒドロクロメニル（たとえば３，４− ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルなど）；などを挙げることができる。「任意に置換された複素環(低級)アルケニル」、「任意に置換された複素環( 低級)アルケニルチオ」、「任意に置換された複素環（低級）アルキルチオ」および「任意に置換された複素環チオ（低級）アルキルチオ」の最も好ましい「複素単環基」としては、窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばピラゾリル、ピリジルおよびトリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）を挙げることができる。この「複素環基」は、１個以上（好ましくは、１ないし４個）の適当な置換基、たとえば低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、イミノ保護基などを挙げることができ、好ましいものとしては、イミノ保護基を挙げることができる。好適な「イミノ保護基」としては、前記の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルなどの慣用のアミノ保護基、「アシルアミノ」の定義で例示したアシル基などを挙げることができる。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であって、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など)、有機酸塩、(たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など)、アミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などを挙げることができる。この発明の目的化合物の製造法を次に詳細に説明する。製造法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物(ＩＩ)をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド[たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド]、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸(たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(たとえばメタンスルホン酸など)、脂肪族カルボン酸(たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など)、または芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル(たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［(ＣＨ₃)₂Ｎ⁺＝ＣＨ −］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど)、またはＮ −ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(ＩＩＩ)の種類に応じて任意に選択できる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、または他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を混合して使用してもよい。この反応において、化合物（ＩＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ −１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸塩（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６ −クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン(たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。製造法（２）化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの慣用の方法を挙げることができる。（ｉ）加水分解加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえば金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど)、金属アルコキシド(たとえばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなど)、金属炭酸塩または金属重炭酸塩、トリアルキルアミン(たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど) 、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４− ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。好適な酸としては、有機酸(たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など)、および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、塩化アンモニウムなど）を挙げることができる。トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉剤（たとえばアニソール、フェノールなど）の存在下で行うのが好ましい。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物または他の溶媒中で行われる。液体の塩基または酸もまた溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。（ｉｉ）還元還元は慣用の方法で行われ、還元方法としては、化学還元および触媒還元を挙げることができる。化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せを挙げることができる。触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒(たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など)、パラジウム触媒(たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムなど)、ニッケル触媒(たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど)、コバルト触媒(たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど)、鉄触媒(たとえば還元鉄、ラネー鉄など)、銅触媒(たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など)などの慣用のものを挙げることができる。還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。Ｒ¹における保護されたアミノ基および／またはＲ³における保護されたカルボキシ基および／またはＲ⁴におけるイミノ保護基が、この反応中にアミノ基および／またはカルボキシ基および／または水素に、それぞれ転換される場合も、この発明の範囲に含まれる。製造法（３）化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用する試薬、ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。Ｒ¹における保護されたアミノ基および／またはＲ²におけるヒドロキシ保護基および／またはＲ⁴におけるイミノ保護基が、この反応中にアミノ基および／または水素および／または水素に、それぞれ転換される場合も、この発明の範囲に含まれる。製造法（４）化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用する試薬、ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。Ｒ²におけるヒドロキシ保護基および／またはＲ³における保護されたカルボキシ基および／またはＲ⁴におけるイミノ保護基が、この反応中に水素および／またはカルボキシ基および／または水素に、それぞれ転換される場合も、この発明の範囲に含まれる。製造法（５）化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用する試薬、ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。Ｒ¹における保護されたアミノ基および／またはＲ²におけるヒドロキシ保護基および／またはＲ³における保護されたカルボキシ基が、この反応中にアミノ基および／または水素および／または水素に、それぞれ転換される場合も、この発明の範囲に含まれる。製造法（１）〜（５）における目的化合物および出発化合物およびそれらの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、新規であり、高い抗菌活性を示し、グラム陽性およびグラム陰性細菌などの多種類の病原細菌の増殖を阻害し、抗菌剤として有用である。ここで、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の代表的化合物のＭＩＣ(最少阻止濃度)、尿中排泄、胆汁排泄および血中濃度に関する試験データを以下に示す。（Ａ）最少阻止濃度試験方法試験管内抗菌活性を二倍寒天平板希釈法によって下記のように測定した。トリプチカーゼ−ソイブロース（生菌数１０⁸／ｍｌ）中の各試験菌株の一夜培養液の一白金耳を、系列濃度の代表的試験化合物を含むハートインフュージョン寒天培地（ＨＩ寒天培地）に画線し、３７℃で２０時間インキューベート後、最小阻止濃度（ＭＩＣ）をｍｇ／ｍｌによって表した。試験化合物（１）７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール−４−イル) メチルチオ］−３-セフェム−４−カルボン酸（２）７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(３−ピリジル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（３）７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２ −（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(１Ｈ−１，２，３− トリアゾール−５−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸試験結果ＭＩＣ（ｍｇ／ｍｌ）（Ｂ）尿中排泄試験方法雄性ＪＣＬＳＤ系ラット（６週令）を使用した。試験化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した。ラットを一夜絶食させた後、２０ｍｇ／ｋｇを投与した。経口投与の０〜６時間および６〜２４時間後に尿サンプルを採取した。ポリエチレンカニューレを胆管に挿入後、胆汁サンプルを、尿サンプルと同じ間隔で採取した。投与後の指定時間に、心臓穿刺により血漿サンプルを得た。Ｅ．ｃｏｌｉＡＴＣＣ３９１８８を試験細菌として用い、栄養寒天（Ｄｉｆｃｏ）を試験培地として用いるディスク拡散法によって試験化合物の濃度を測定した。血漿レベル測定のためにラットの血漿を用い、さらに尿および胆汁レベル測定のために１／１５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７．０）を用いて、標準曲線用の希釈液を調製した。プレートを３７℃で１８時間インキューベートし、阻害領域を測定し、標準と比較して回収率を計算した。試験化合物（１）７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール− ４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（２）７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(３−ピリジル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（３）７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸試験結果治療のための投与には、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩を、前記化合物を有効成分として、経口投与、非経口投与および外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、粉末剤、カプセル剤などの固形状；または液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、レモネード剤などの液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどを配合してもよい。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、症状、病気の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類などにより変化し、それらにも依存する。一般的には、１日当たり１ｍｇ〜約４，０００ｍｇまたはそれ以上の量を患者一人当たりに投与すればよい。病原細菌によって感染した病気の処置に当たって、この発明の目的化合物［（Ｉ）の平均一回量を約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇとして用いればよい。以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１無水酢酸（２０．６ｍｌ）に蟻酸（１６．６ｍｌ）を１５℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（１０ｇ）を氷冷下で加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物に、イソプロピルエーテル（３７．２ｍｌ）を氷冷下で加え、混合物を同温で１時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取して、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（９．３９ｇ）を得た。 IR（KBr）：1768，1747，1652 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.20(3H，s)，7.89(1H，s)，8.56 (1H，s)，12.72(1H，s)製造例２２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ− クロロスクシンイミド（３．８９ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間２８分撹拌後、反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合物に氷冷下で注いだ。混合物を３０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ３．０に氷冷下で調整し、同温で１時間撹拌後、生じた沈殿物を濾取して、２−（５−クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（４．０２ｇ）を得た。 IR（KBr）：1770，1691，1623 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.91(3H，s)，8.41(1H，s)製造例３窒素雰囲気下で、２−（５−クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（４３．８ｇ）を、五塩化燐（３７．５ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中の懸濁液に−１５℃以下で加えた。２．５時間撹拌を続行し、混合物をヘプタン（９００ｍｌ）で希釈し、０℃で３０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾取して、２−（５−クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）アセチルクロライド（６５．１ｇ）を、残留ヘプタンを含む粗製粉末として得た。 IR（KBr）：1799.3，1691.3 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.24(3H，s)，8.54(1H，s)製造例４（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（３．８４ｇ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．６５ｇ）と２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）酢酸（６．８７ｇ）から、製造例２と同様にして得た。 IR（KBr）：3479.0，3122.2，1760.7，1639.2 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.20(3H，s)，7.58(2H，s)， 7.79(1H，s)製造例５クロロフルオロ酢酸エチル（１００ｇ）、塩化フタロイル（１０２．５ｍｌ）とクロロスルホン酸（４７．３ｍｌ）の混合物を、ドライアイス冷却トラップでバックアップされた氷冷受容器に接続された蒸留器内にて全環流で加熱した。ポット温度が１２０℃に達したとき、蒸留が始まり、ポット温度が２００℃に上昇するまで揮発物が反応混合物から蒸留された。受容器中及びドライアイス氷冷トラップの縮合物を合わせた。他方では、マロン酸イソプロピリデン（５１．３ｇ）をピリジン（６９．７ｍｌ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中の溶液に溶解した。溶液に、上記で得られた合わせた溶液を５℃〜１０℃で滴下し、混合物を同温で３時間撹拌した。溶液を冷却した３Ｎ塩酸（２００ｍｌ）に注いだ。分離した有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノール（３００ｍｌ）に室温で撹拌しながら加えた。混合物を８時間環流した。反応混合物から真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（５００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：２）で溶離した。目的化合物を含む画分を集め、溶媒を留去して、４−クロロ−４ −フルオロ−３−オキソ酪酸メチル（４３．２ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.72(3H，s)，3.88(2H，d，J=1.6Hz)， 6.99(1H，d，J=49Hz)製造例６４−クロロ−４−フルオロ−３−オキソ酪酸メチル（３１ｇ）と亜硝酸イソペンチル（２５．８ｍｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の溶液に、塩化アセチル（１３ｍｌ）を氷冷下で撹拌しながら滴下し、混合物を５℃〜１０℃で３時間撹拌した。生じた溶液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ３．０に調整した。分離した有機相を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、４−クロロ−４−フルオロ− ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ酪酸メチルを得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.82(3H，s)，7.39(1H，d，J=49Hz)， 14.14(1H，s)製造例７４−クロロ−４−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ酪酸メチル（７．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）中の溶液に、チオウレア（１５ｇ）を３０℃で攪拌しながら加え、攪拌を同温で１２時間続行した。生じた溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）の混合物に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ３．０に調整した。分離した有機相を水（４００ｍｌ）と食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸メチル（２．１７ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.76(3H，s)，7.11(2H，br s)， 11.92(1H，s)製造例８２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸メチル（１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、ジクロロメタン中の１Ｍ三塩化ホウ素溶液（２２．８ｍｌ）を氷冷下で撹拌しながら滴下し、混合物を５℃〜１０℃で３時間撹拌した。生じた溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）と食塩水（１５ｍｌ）の混合物に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ３．０に調整した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとメタノールの混合物（２：１）で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、真空中で溶媒を留去して、２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸（３３０．２６ｍｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.94(2H，br s) 質量分析：206(M⁺)製造例９無水酢酸（２．７ｍｌ）と蟻酸（２．２ｍｌ）の混合物を３０℃で３０分間撹拌した。それに、２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−２ −（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸（１．２ｇ）を氷冷下で撹拌しながら加え、混合物を２５〜３５℃で３時間撹拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル (５０ｍｌ)に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して、２−（５−フルオロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ホルミルオキシイミノ）酢酸（０．６５ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：8.23(1H，s)，8.50(1H，s)製造例１０３−オキソペンタン酸エチル（５０ｇ）の酢酸（６６ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（５２．６ｇ）の水（１７０ｍｌ）中の溶液の２／３を滴下しながら処理した。滴下（４０分間）後、反応混合物を水（１７０ｍｌ）で希釈し、１．５時間撹拌した。混合物を亜硝酸ナトリウムの残留溶液で室温にて処理し、１．５時間以上撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ −３−オキソペンタン酸エチル（４３．７７ｇ）を得た。 IR（ニート）：3352，1747，1724，1691 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：13.17(1H，s)，4.23(2H，q， J=7.1Hz)，2.79(2H，q，J=7.3Hz)，1.22(3H，t，J=7.1Hz)， 0.99(3H，t，J=7.3Hz)製造例１１２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−３−オキソペンタン酸エチル（１０ｇ）の１０ｍｌの酢酸中の溶液を０℃に冷却し、塩化スルフリル（５．３ｍｌ）を滴下しながら処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、氷水を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、４−クロロ−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−３−オキソペンタン酸エチル（１１．９７ｇ）を得た。 IR（ニート）：3371，1736，1703 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：13.71(1H，s)，5.34(1H，q， J=6.7Hz)，4.29(2H，q，J=7.1Hz)，1.58(3H，d，J=6.7Hz)， 1.25(3H，t，J=7.1Hz)製造例１２２−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２．７５ｇ）を、４−クロロ−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−３−オキソペンタン酸エチル（４ｇ）から、製造例７と同様にして得た。 IR（ニート）：3163，1724，1618 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：11.57(1H，s)，6.89(2H，s)，4.21 (2H，q，J=7.1Hz)，2.35(3H，s)，1.24(3H，t，J=7.1Hz)製造例１３２−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（８．７３ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の溶液をトリチルクロライド（１１．７ｇ）を少しずつ加え、トリエチルアミン（６．４ｍｌ）を滴下しながら処理した。水を加えて反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ −２−（５−メチル−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル( １６．１５ｇ)を得た。 IR（KBr）：1740，1539，1520，702 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：11.43(1H，s)，8.44(1H，s)，7.16- 7.40(15H，m)，3.74(2H，q，J=7.1Hz)，2.25(3H，s)， 1.05(3H，t，J=7.1Hz)製造例１４水素化ナトリウム（１．３７ｇ）の１１０ｍｌの酢酸エチル中の懸濁液に、２ −（５−メチル−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１６．１５ｇ）を室温で加えた。混合物をトリチルクロライド（９．５５ｇ）の酢酸エチル（６６ｍｌ）中の溶液で処理した。２０時間後、氷水を加えて反応を停止させた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、５％〜１７％酢酸エチル／ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９．８ｇの２−（５−メチル− ２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）酢酸エチルを得た。 IR（KBr）：1740，1540，1515，702 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：8.51(1H，s)，7.13-7.36(30H，m)， 3.93(2H，q，J=7.1Hz)，1.74(3H，s)，1.13(3H，t， J=7.1Hz)製造例１５２−（５−メチル−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −（トリチルオキシイミノ）酢酸エチル（９．８ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）中の溶液を水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）で処理した。混合物を１００℃に加温させた。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、濾過して、沈殿物を得た。沈殿物の水と酢酸エチル中の懸濁液をｐＨ２．５にし、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、（５−メチル−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）酢酸（９．５５ｇ）を得た。 IR（KBr）：1738，702 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：8.47(1H，s)，7.15-7.34(30H，m)， 1.68(3H，s)製造例１６７β−アミノ−３−［(１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル)チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（９．９ｇ）の蟻酸（３９．６ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（８．５４ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で２．５時間攪拌した。混合物をアセトン（２９７ｍｌ）と酢酸エチル（５９４ｍｌ）の混合物に氷冷下で注ぎ、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を水に溶解し、２８％水酸化アンモニウムでｐＨ４に氷冷下で調整した。沈殿物を濾取して、７β−アミノ−３−［(１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル)チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（５．４２ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.78(2H，br s)，4.38(2H，m)，4.75 (1H，d，J=5.0Hz)，4.97(1H，d，J=5.0Hz)，8.00(1H， s)実施例１窒素雰囲気下で、オキシ塩化燐（０．５２ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４４ｍｌ）の酢酸エチル（２．５ｍｌ）中の溶液に氷冷下で加えた。１０分間撹拌後、混合物をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）で希釈し、２−（５ −クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）酢酸（１．３６ｇ）を混合物に加えた。混合物を同温で１時間撹拌した(溶液Ａ)。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５．９ｍｌ）を７β−アミノ−３− ［(１−トリチルピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（２．８８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の溶液に氷冷下で加えた(溶液Ｂ)。溶液Ａを溶液Ｂに３０分間撹拌しながら徐々に加えた。全体の混合物を０℃で１時間撹拌し、水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、１０％炭酸カリウム水溶液で反応ｐＨを６．０と７．０の間に調整した。有機層を集め、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲル（溶離溶媒：ジクロロメタン−アセトン）で精製して、７β−［２−（５−クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４− イル）−２−（Ｚ）−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［(１−トリチルピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（３．８２ｇ）を得た。 IR（KBr）：1785.8，1689.3 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.80-2.30(4H，m)，3.81(2H，s)，4.03 (2H，s)，5.14(1H，d，J=4.68Hz)，5.34(1H，s)，5.80- 5.95(2H，m)，6.13(1H，d，J=5.64Hz)，6.84(1H，s)実施例２７β−［２−（５−クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２ −（Ｚ）−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３ −［(１−トリチルピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（３．８２ｇ）の、メタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）の混合物中の溶液の撹拌混合物に、濃塩酸（１．５６ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を３時間撹拌後、真空中で溶媒を留去した。残留物を水と酢酸エチルの混合物で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８．０と８．５の間に調整した。有機層を集め、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲル（溶離溶媒：ジクロロメタン−アセトン）で精製して、７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール −４−イル）−２−（Ｚ）−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４ −カルボン酸ジフェニルメチル（１．７７ｇ）を得た。 IR（KBr）：3320.8，1780.0，1679.7，1614.1 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.80-2.30(4H，m)，3.86(2H，s)， 4.05(2H，s)，5.18(1H，d，J=4.66Hz)，5.29 (1H，s)，5.79(1H，dd，J=8.62，4.72Hz)，5.91 (1H，s)，6.10(1H，s)，6.83(1H，s)，7.20- 7.65(14H，m)，9.55(1H，d，J=8.40Hz)，12.76 (1H，s)実施例３窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を、７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−シクロペンテン −１−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１．７１ｇ）の、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）とアニソール（２．０ｍｌ）の混合物中の溶液に０℃で滴下した。撹拌を同温で２時間続行し、混合物をイソプロピルエーテル( ２００ｍｌ)に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルとｐＨ６．８６緩衝液の混合物に溶解した。有機層を除去し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整し、真空中で濃縮し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：水−メタノール）に付して、７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール −４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（４１８．３ｍｇ）を得た。 IR（KBr）：3236.0，1764.5，1648.8，1616.1 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.75(2H，s)，4.00(2H，s)，5.11 (1H，d，J=4.72Hz)，5.72(1H，dd，J=8.64， 4.68Hz)，7.29(2H，s)，7.55(2H，s)，9.39 (1H，d，J=8.66Hz)，11.70(1H，s)実施例４窒素雰囲気下で、トリメチルシリルアセトアミド（３９．４ｇ）とトリメチルクロロシラン（０．７６ｍｌ）を、７β−アミノ−３−［(ピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（９．４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の懸濁液に０℃で順次加えた。混合物を１．５時間環流し、ドライアイス−酢酸塩で−１５℃に再度冷却した。２−（５−クロロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）アセチルクロライド（１２．６ｇ）を混合物に同温で１０分間かけて少しずつ加えた。全体の混合物を０℃で１２時間撹拌し、１００ｍｌの氷冷メタノールに注いだ。溶媒を真空中で濃縮後、１７ｍｌの濃塩化水素を０℃で加え、７時間撹拌した。混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ、２８％水酸化アンモニウムでｐＨを３．４と３．６の間に調整し、０℃で１２時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取し、ＨＰ −２０クロマトグラフィーに付して、７β−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］− ３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（６．３０ｇ）を結晶として得た。物理的データは実施例３の目的化合物のものと同一であった。フィリップＭＰＤ１８８エックス線粉末回折装置実施例５（１）７β−［２−（５−フルオロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ホルミルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［(１−トリチルピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを、２−(５−フルオロ−２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル)−２−（Ｚ）−（ホルミルオキシイミノ）酢酸と７β−アミノ−３−［１− トリチルピラゾール−４−イル）メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルから、実施例１と同様にして得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.80(2H，br s)，4.05(2H，brs)， 5.15(1H，d，J=4.7Hz)，5.87(1H，dd，J=4.7Hz，8.67Hz)， 6.84(1H，s)，7.00-7.55(27H，m)，7.95(1H，s)，8.48 (1H，s)，9.60(1H，J=8.67Hz)，11.89(1H，s) （２）７β−[２−(２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（アセトキシイミノ）アセトアミド]−３−［(１−トリチルピラゾール−４− イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（４．５５ｇ）を、２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −（アセトキシイミノ）酢酸（２．２１ｇ）と７β−アミノ−３−［(１−トリチルピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（３．６０ｇ）から、実施例１と同様にして得た。 IR（KBr）：1780.0，1695.1，1614.1 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.19(3H，s)，3.83(2H，s)，4.04 (2H,s)，5.19(1H，d，J=4.66Hz)，5.83(1H，dd，J=8.38， 4.62Hz)，6.84(1H，s)，6.95-7.56(29H，m)，9.90(1H， d，J=8.44Hz) 質量分析：1012（M⁺+1）実施例６下記の化合物を実施例２と同様にして得た。（１）７β−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール−４ −イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.85(2H，br s)，4.07(2H，br s)， 5.19(1H，d，J=4.7Hz)，5.80(1H，dd，J=4.5Hz，8.67Hz)， 6.83(1H，s)，7.10-7.23(14H，m)，9.48(1H，d， J=8.67Hz)，11.55(1H，s) （２）７β−[２−(２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR（KBr）：3330.5，1776.1，1677.8，1612.1 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.85(2H，s)，4.04(2H，s)，5.19 (1H，d，J=4.68Hz)，5.81(1H，dd，J=8.72，4.66Hz)，6.83 (1H，s)，7.20-7.60(14H，m)，9.43(1H，d，J=8.72Hz)， 11.73(1H，s) 質量分析：728（M⁺+1）実施例７下記の化合物を実施例３と同様にして得た。（１）７β−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール−４−イル) メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1766，1673，1621，1535，1390，1218 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.74(2H，br s)，4.05 and 3.97(2H， ABq，J=13.4Hz)，5.11(1H，d，J=4.7Hz)，5.16(1H，dd， J=4.7Hz，8.67Hz)，7.00(2H，br s)，7.55(2H，s)，9.41 (1H，d，J=8.67Hz)，11.50(1H，s) FAB 質量分析：500（M⁺）（２）７β−[２−(２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：3236.0，1766.5，1648.8 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.75(2H，s)，4.00(2H，s)，5.11 (1H，d，J=4.72Hz)，5.71(1H，dd，J=8.60，4.64Hz)，7.31 (2H，s)，7.54(2H，s)，9.36(1H，d，J=8.60Hz)，11.70 (1H，s) 質量分析：558（M⁺）（３）７β−[２−(２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1765，1668，1610，1535，1392，1354 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.33(3H，s)，3.75(2H，s)，3.90- 4.10(2H，m)，5.10(1H，d，J=4.7Hz)，5.72(1H，dd， J=4.7Hz，8.7Hz)，6.83(2H，s)，7.55(2H，s)，9.27(1H， d，J=8.7Hz)，11.29(1H，s) FAB 質量分析（m/z）：495（M⁺）実施例８オキシ塩化燐（０．４２ｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍｌ）の氷冷溶液に加え、５℃で３０分間撹拌した。それに酢酸エチル（５．０ｍｌ）と２−［５−メチル−２−トリチルアミノチアゾール −４−イル］−２−（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）酢酸（１．７ｇ）を５℃ で加え、反応混合物を同温で３０分間撹拌した[溶液(Ａ)]。他方では、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７２ｇ）を７β−アミノ−３−［(１−トリチルピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３− セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１．６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、５℃で１時間撹拌した。その後、上記溶液（Ａ）をこの溶液に注いだ。反応混合物を５℃で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ水酸化カリウムでｐＨ６．５に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁した。それに濃塩酸（０．５１ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、酢酸エチル（８０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）に注いだ。混合物を２Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ６．５に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。生じた沈殿物を集め、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄して、７β−［２−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）− （ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［(ピラゾール−４−イル)メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（０．６１ｇ）を得た。 IR（KBr）：1782，1761，1686，1674，1605 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.84(3H，s)，3.86(2H，s)，3.98， 4.10(2H，ABq，J=16Hz)，5.30(1H，d，J=4.7Hz)，6.02 (1H，dd，J=4.7Hz，9.0Hz)，6.86(1H，s)，7.20-7.60(14H， m)，9.70(1H，d，J=9.0Hz) FAB 質量分析（m/z）：662（M⁺+1）実施例９下記の化合物を実施例４と同様にして得た。（１）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−（４−ピリジルメチルチオ）−３ −セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1766.5，1660.4 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.68(2H，s)，4.12(2H，s)，5.10 (1H，d，J=4.8Hz)，5.73(1H，dd，J=8.6Hz，4.8Hz)，7.28 (2H，br s)，7.34(2H，d，J=5.9Hz)，8.51（2H，d， J=5.9Hz)，9.38(1H，d，J=8.6Hz)，11.69(1H，s) （２）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(Ｚ)−２−（３−ピリジル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1783.8，1766.5，1673.9，1637.3，1612.2 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.68および4.04(2H，ABq，J=17.5Hz)， 5.19(1H，d，J=4.9Hz)，5.82(1H，d，J=8.5Hz，4.9Hz)， 6.74(1H，d，J=10.8Hz)，6.81(1H，d，J=10.8Hz)，7.28 (2H，br s)，7.42-7.48(1H，m)，7.84-7.90(1H，m)， 8.45-8.47(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，9.44(1H，d， J=8.5Hz)，11.71(1H，s) （３）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(Ｚ)−３−（カルバモイルオキシ）−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1772.3，1710.6，1664.3，1604.5 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.47および3.63(2H，ABq，J=17.7Hz)， 4.42-4.49(2H，m)，5.18(1H，d，J=4.9Hz)，5.55-5.67 (1H，m)，5.79(1H，dd，J=8.6Hz，4.9Hz)，6.31(1H，d， J=11.7Hz)，6.52(2H，br s)，7.29(2H，br s)，9.40(1H， d，J=8.6Hz)，11.69(1H，s) （４）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1774.2，1691.3，1662.3，1631.5 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.83(6H，s)，3.46および3.60(2H， ABq，J=18.2Hz)，4.64および4.98(2H，ABq，J=18.2Hz)， 5.12(1H，d，J=4.9Hz)，5.79(1H，dd，J=8.6Hz，4.9Hz)， 7.28(2H，br s)，9.38(1H，d，J=8.6Hz)，11.69(1H， s) （５）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル)チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1766.5，1670.1，1614.1 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.80(2H，br s)，4.41(2H，br s)， 5.13(1H，d，J=4.8Hz)，5.76(1H，dd，J=8.7Hz，4.8Hz)， 7.28(2H，br s)，9.40(1H，d，J=8.7Hz)，11.70(1H， s) （６）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−［(Ｚ)−２−（３−ピリジル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1770.3，1670.1，1616.1 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.16および3.54(2H，ABq，J=17.9Hz)， 5.21(1H，d，J=4.9Hz)，5.81(1H，dd，J=8.6Hz，4.9Hz)， 6.53(1H，d，J=12.2Hz)，6.60(1H，d，J=12.2Hz)，7.27 (2H，br s)，7.28-7.38(1H，m)，7.63-7.67(1H，m)， 8.43-8.46(2H，m)，9.44(1H，d，J=8.6Hz)，11.67(1H， s) （７）７β−[２−(２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ) −（ヒドロキシイミノ）アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：3326.6，1781.9，1658.5 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.40-3.65(2H，m)，5.06(1H，d， J=5.0Hz)，5.81(1H，dd，J=8.56Hz，5.16Hz)，6.40-6.49 (1H，m)，7.29(2H，s)，9.38(1H，d，J=8.62Hz)，11.69 (1H，s) FAB 質量分析（m/z）：403.6(M⁺)実施例１０７β−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸(１ｇ)とＮ−（トリメチノレシリル）アセトアミド（５．８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −（アセトキシイミノ）アセチルクロライド（１．６９ｇ）を氷冷下で加えた。同温で１時間撹拌後、この混合物にメタノール（１０ｍｌ）を加えた。真空中でジクロロメタンを留去後、残留物を濃塩酸（１．９５ｍｌ）に室温で加えた。同温で４時間撹拌後、混合物を水（１０ｍｌ）に注いだ。混合物を水中の２８％水酸化アンモニウムでｐＨ３．５に調整し、生じた沈殿物を濾取して、７β−［２− （２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１３７ｍｇ）を得た。 IR（KBr）：1770.3，1670.1，1621.8 cm^-1 NMR （DMSO-d₆，δ）：3.52および3.72(2H，ABq，J=17.8Hz)， 5.16(1H，d，J=4.9Hz)，5.29(1H，d，J=11.4Hz)，5.57 (1H，d，J=17.4Hz)，5.79(1H，dd，J=8.6Hz，4.9Hz)，6.90 (1H，dd，J=17.4Hz，11.4Hz)，7.29(2H，br s)，9.42(1H， d，J=8.6Hz)，11.71(1H，s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 501/22 １１４Ｃ０７Ｄ 501/22 １１４ 501/24 501/24

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ保護基、Ｒ³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴は水素、低級アルケニル基、アシルオキシ（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニルチオ基、任意に置換された複素環（低級）アルキルチオ基、または任意に置換された複素環チオ（低級）アルキルチオ基、Ｒ⁵はハロゲンまたは低級アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩。２．Ｒ⁴が水素、低級アルケニル基、カルバモイルオキシ（低級）アルケニル基、窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環（低級）アルケニル基、窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環（低級）アルケニルチオ基、窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環（低級）アルキルチオ基、またはイミノ保護基で任意に置換された窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環（低級）アルキルチオ基、である請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ⁴が水素、低級アルケニル基、カルバモイルオキシ（低級）アルケニル基、ピリジル（低級）アルケニル基、ピリジル（低級）アルケニルチオ基、ピリジル（低級）アルキルチオ基、トリアゾリルチオ（低級）アルキルチオ基、またはイミノ保護基で任意に置換されたピラゾリル（低級）アルキルチオ基、である請求の範囲第１項に記載の化合物。４．式［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ保護基、Ｒ³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴は水素、低級アルケニル基、アシルオキシ（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニル基、任意に置換された複素環（低級）アルケニルチオ基、任意に置換された複素環（低級）アルキルチオ基、または任意に置換された複素環チオ（低級）アルキルチオ基、Ｒ⁵はハロゲンまたは低級アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩の製造法であって、（１）式（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式（式中、Ｒ¹およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（２）式（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩を、ヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（３）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（４）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（５）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり、で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。５．請求の範囲第１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分とし、医薬として許容される担体と共に含有する医薬組成物６．請求の範囲第１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、ヒトまたは動物に投与することからなる感染症の治療方法。７．請求の範囲第１項に記載の化合物の医薬としての用途。８．請求の範囲第１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、感染症の予防および治療のための医薬としての用途。