JPH05301868A - 虚血性心疾患治療剤 - Google Patents
虚血性心疾患治療剤Info
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- JPH05301868A JPH05301868A JP10484792A JP10484792A JPH05301868A JP H05301868 A JPH05301868 A JP H05301868A JP 10484792 A JP10484792 A JP 10484792A JP 10484792 A JP10484792 A JP 10484792A JP H05301868 A JPH05301868 A JP H05301868A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】合成化合物を成分とする虚血性心疾患治療剤
【構成】
で表される化合物を含有する虚血性心疾患治療剤。
【効果】この化合物は虚血性心疾患に伴う障害の除去作
用を有することから虚血性心疾患の治療に有効である。
用を有することから虚血性心疾患の治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規化合物およびそれを
有効成分とする虚血性心疾患治療剤に関するものであ
る。
有効成分とする虚血性心疾患治療剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、循環器系疾患においては心筋梗塞
等の虚血性心疾患患者が急速に増加している。最近、こ
の心筋梗塞に対する治療方法として、閉塞した冠動脈を
積極的に再開する治療法、例えば、冠動脈形成術（ＰＴ
ＣＡ）または、冠動脈内血栓溶解療法が広く行われるよ
うになった。しかしながら、これらの治療法は虚血から
心筋を回復させる必須の治療法ではあるが、血流再開に
伴い、心室細動などの心室性不整脈、出血性梗塞あるい
はｎｏ−ｒｅｆｌｏｗ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ（再灌流
不良現象）等の新しい障害の発現することが報告され
（Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.,１７１３,１９８５）か
えって悪化する場合のあることが知られるようになり、
再灌流障害と称されるようになった。最近では、この再
灌流障害発生の機序の一つとして活性酸素の関与が重要
視されている。すなわち、虚血後の再灌流（低酸素後の
急激な酸素の導入）で活性酸素を生じる結果、脂質過酸
化や酵素の不活性化等により細胞膜機能の破綻を導き、
心筋壊死が進展する。さらに、血流が再開されたにもか
かわらず心筋の収縮機能がすぐには改善しない気絶心筋
（ｓｔｕｎｎｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ）という新し
い概念（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,１１４６,１９８２）
も導入され再灌流障害との関連が注目されている。
等の虚血性心疾患患者が急速に増加している。最近、こ
の心筋梗塞に対する治療方法として、閉塞した冠動脈を
積極的に再開する治療法、例えば、冠動脈形成術（ＰＴ
ＣＡ）または、冠動脈内血栓溶解療法が広く行われるよ
うになった。しかしながら、これらの治療法は虚血から
心筋を回復させる必須の治療法ではあるが、血流再開に
伴い、心室細動などの心室性不整脈、出血性梗塞あるい
はｎｏ−ｒｅｆｌｏｗ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ（再灌流
不良現象）等の新しい障害の発現することが報告され
（Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.,１７１３,１９８５）か
えって悪化する場合のあることが知られるようになり、
再灌流障害と称されるようになった。最近では、この再
灌流障害発生の機序の一つとして活性酸素の関与が重要
視されている。すなわち、虚血後の再灌流（低酸素後の
急激な酸素の導入）で活性酸素を生じる結果、脂質過酸
化や酵素の不活性化等により細胞膜機能の破綻を導き、
心筋壊死が進展する。さらに、血流が再開されたにもか
かわらず心筋の収縮機能がすぐには改善しない気絶心筋
（ｓｔｕｎｎｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ）という新し
い概念（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,１１４６,１９８２）
も導入され再灌流障害との関連が注目されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は虚血性
心疾患の治療に有用である新規医薬を開発することであ
る。
心疾患の治療に有用である新規医薬を開発することであ
る。
【０００４】
【発明を解決するための手段】本発明者等は虚血性心疾
患の治療に有効に作用する薬物の開発を目的に研究を重
ねた結果、本発明の新規化合物またはその塩が優れた効
果を有し、医薬として有用であることを見いだし本発明
を完成させた。すなわち、本発明は一般式（１）［化
２］
患の治療に有効に作用する薬物の開発を目的に研究を重
ねた結果、本発明の新規化合物またはその塩が優れた効
果を有し、医薬として有用であることを見いだし本発明
を完成させた。すなわち、本発明は一般式（１）［化
２］
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アセチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基であり、Ｒ3は水素原子または低級アル
キル基であり、ｎは１〜３の整数である。）で表される
化合物またはその塩及びそれを有効成分として含有する
虚血性心疾患治療剤に関する。
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アセチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基であり、Ｒ3は水素原子または低級アル
キル基であり、ｎは１〜３の整数である。）で表される
化合物またはその塩及びそれを有効成分として含有する
虚血性心疾患治療剤に関する。
【０００６】尚、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．，５１７（１９５８）及びＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｆｒ．，２１８２（１９６２）には１，２−ジチ
オ−ル−３−チオン類の合成に関する記載があるが、本
発明に係わるものではない。また、特開平１−３１９４
７８には免疫調節剤として広く１，２−ジチオ−ル−３
−チオン類が開示されているが、本発明に係わる具体的
な化合物は特定できない。さらに、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１０１５（１９
８６）には５−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジ
チオ−ル−３−チオンの抗酸化作用と肝保護作用が記載
されているが、本発明に係わるものではない。
ｒ．，５１７（１９５８）及びＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｆｒ．，２１８２（１９６２）には１，２−ジチ
オ−ル−３−チオン類の合成に関する記載があるが、本
発明に係わるものではない。また、特開平１−３１９４
７８には免疫調節剤として広く１，２−ジチオ−ル−３
−チオン類が開示されているが、本発明に係わる具体的
な化合物は特定できない。さらに、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１０１５（１９
８６）には５−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジ
チオ−ル−３−チオンの抗酸化作用と肝保護作用が記載
されているが、本発明に係わるものではない。
【０００７】上記一般式（１）において、ハロゲン原子
としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子
などが挙げられる。低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第３級ブチル基などの炭素数１〜４の低級
アルキル基などが挙げられる。低級アルコキシ基として
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、第３ブトキシ基
などの炭素数１〜４の低級アルコキシ基などが挙げられ
る。低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ部と
しては前記低級アルコキシ基と同様な炭素数１〜４の低
級アルコキシ部などが挙げられる。本発明化合物を具体
的に例示すると表−１（［表１］〜［表７］）のとおり
である。
としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子
などが挙げられる。低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第３級ブチル基などの炭素数１〜４の低級
アルキル基などが挙げられる。低級アルコキシ基として
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、第３ブトキシ基
などの炭素数１〜４の低級アルコキシ基などが挙げられ
る。低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ部と
しては前記低級アルコキシ基と同様な炭素数１〜４の低
級アルコキシ部などが挙げられる。本発明化合物を具体
的に例示すると表−１（［表１］〜［表７］）のとおり
である。
【０００８】
【表１】表−１
【０００９】
【表２】表−１の続き１
【００１０】
【表３】表−１の続き２
【００１１】
【表４】表−１の続き３
【００１２】
【表５】表−１の続き４
【００１３】
【表６】表−１の続き５
【００１４】
【表７】表−１の続き６
【００１５】また、上記一般式（１）の化合物の塩とし
ては薬学的に許容されるものであればよく、例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの
金属塩、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピペリジン、モルホリンなどの有機アミン類との
塩などが挙げられる。本発明によれば前記一般式（１）
の化合物は、例えば次のような方法により製造すること
ができる。一般式（２）［化３］
ては薬学的に許容されるものであればよく、例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの
金属塩、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピペリジン、モルホリンなどの有機アミン類との
塩などが挙げられる。本発明によれば前記一般式（１）
の化合物は、例えば次のような方法により製造すること
ができる。一般式（２）［化３］
【００１６】
【化３】 （式中、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基であ
る。）で表される化合物と一般式（３）［化４］
る。）で表される化合物と一般式（３）［化４］
【００１７】
【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アセチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基であり、ｎは１〜３の整数である。）で
表される化合物を適当な縮合剤の存在下で反応に付する
ことにより得られる。上記一般式（２）及び一般式
（３）において、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基は前記一般
式（１）と同様である。
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アセチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基であり、ｎは１〜３の整数である。）で
表される化合物を適当な縮合剤の存在下で反応に付する
ことにより得られる。上記一般式（２）及び一般式
（３）において、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基は前記一般
式（１）と同様である。
【００１８】反応は通常、メタノ−ル、エタノ−ル、プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ブタノ−ル、イソブタ
ノ−ル、第三級ブタノ−ル等のアルコ−ル溶媒中行われ
る。反応温度は用いた溶媒の種類にもよるが室温から約
１１０℃である。反応時間は数時間から４８時間であ
る。また、用いる適当な縮合剤としては、ジエチルアミ
ン、ジエタノ−ルアミン、ジプロピルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン等の有機アミン類を挙げる
ことができ、反応は触媒量でも進行するが過剰に用いて
も何等問題はない。出発原料である前記一般式（２）で
表される化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,２４３３
（１９１７）に記載の方法によって製造できる。このよ
うにして得られた本発明の一般式（１）の化合物は再結
晶法、カラムクロマトグラフィ−などの常法により単離
精製することができる。また、本発明の一般式（１）で
表される化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩
または、水酸化アンモニウム、アンモニア、トリエチル
アミン、ピペリジン等の有機アミン類と常法により処理
することにより塩として製造することができる。
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ブタノ−ル、イソブタ
ノ−ル、第三級ブタノ−ル等のアルコ−ル溶媒中行われ
る。反応温度は用いた溶媒の種類にもよるが室温から約
１１０℃である。反応時間は数時間から４８時間であ
る。また、用いる適当な縮合剤としては、ジエチルアミ
ン、ジエタノ−ルアミン、ジプロピルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン等の有機アミン類を挙げる
ことができ、反応は触媒量でも進行するが過剰に用いて
も何等問題はない。出発原料である前記一般式（２）で
表される化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,２４３３
（１９１７）に記載の方法によって製造できる。このよ
うにして得られた本発明の一般式（１）の化合物は再結
晶法、カラムクロマトグラフィ−などの常法により単離
精製することができる。また、本発明の一般式（１）で
表される化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩
または、水酸化アンモニウム、アンモニア、トリエチル
アミン、ピペリジン等の有機アミン類と常法により処理
することにより塩として製造することができる。
【００１９】本発明の一般式（１）で表される化合物ま
たはその塩は、通常用いられる製剤用担体、賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射
剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与で
きる。投与形態は患者の状態から静脈内投与が望まし
く、適当なｐＨの調節により水溶化が可能である。例え
ば、錠剤とする場合、吸着剤としては、結晶性セルロ−
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としては、トウモ
ロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム等が用いられる。また、注射剤を調整する
場合には必要により、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、
保存剤、可溶化剤等を添加し、調整投与される。投与量
は、投与ル−ト、患者の体重、年齢、症状等により適時
調整される。例えば、心筋梗塞発症患者においては、緊
急入院直後より、閉塞冠動脈再開通の術前、術中及び術
後数時間にわたり、連続的に静脈内に持続注入し、緊急
度に応じて頻回の単回投与を組合せることが好ましい。
単回投与は、成人１回当り、０.１〜５００ｍｇ、持続
投与は毎分０.１〜１００ｍｇの割合で投与される。
たはその塩は、通常用いられる製剤用担体、賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射
剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与で
きる。投与形態は患者の状態から静脈内投与が望まし
く、適当なｐＨの調節により水溶化が可能である。例え
ば、錠剤とする場合、吸着剤としては、結晶性セルロ−
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としては、トウモ
ロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム等が用いられる。また、注射剤を調整する
場合には必要により、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、
保存剤、可溶化剤等を添加し、調整投与される。投与量
は、投与ル−ト、患者の体重、年齢、症状等により適時
調整される。例えば、心筋梗塞発症患者においては、緊
急入院直後より、閉塞冠動脈再開通の術前、術中及び術
後数時間にわたり、連続的に静脈内に持続注入し、緊急
度に応じて頻回の単回投与を組合せることが好ましい。
単回投与は、成人１回当り、０.１〜５００ｍｇ、持続
投与は毎分０.１〜１００ｍｇの割合で投与される。
【００２０】
【実施例】以下に、本発明を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
でない。 実施例１（表−２［表８］の化合物番号１の化合物） ５−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン１.０ｇ
（６.７ミリモル）をメタノ−ル１０ｍｌに溶解し、こ
れに４−ヒドロキシベンズアルデヒド０.８ｇ（６.６ミ
リモル）及びピペリジン２００ｍｇを加え、２時間加熱
還流した。室温に放冷後、析出した結晶をろ取し、メタ
ノ−ル洗浄した。減圧下、得られた結晶を乾燥すると目
的化合物が赤色結晶として０.３ｇ（収率１７.６％）得
られた。物性値は表−２［表８］にまとめて示した。
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
でない。 実施例１（表−２［表８］の化合物番号１の化合物） ５−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン１.０ｇ
（６.７ミリモル）をメタノ−ル１０ｍｌに溶解し、こ
れに４−ヒドロキシベンズアルデヒド０.８ｇ（６.６ミ
リモル）及びピペリジン２００ｍｇを加え、２時間加熱
還流した。室温に放冷後、析出した結晶をろ取し、メタ
ノ−ル洗浄した。減圧下、得られた結晶を乾燥すると目
的化合物が赤色結晶として０.３ｇ（収率１７.６％）得
られた。物性値は表−２［表８］にまとめて示した。
【００２１】実施例２（表−２［表８］の化合物番号２
の化合物） ５−｛２−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニ
ル）エテニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ４，５−ジメチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン
１.０ｇ（６.２ミリモル）と５−ホルミルサリチル酸
１.０ｇ（６.０ミリモル）をメタノ−ル２０ｍｌに溶解
した。この溶液にピペリジン６００ｍｇを加え、３時間
加熱還流した。室温に反応溶液を戻し、析出した固体を
ろ取した。得られた固体をメタノ−ル、０.５Ｎ塩酸水
溶液、水、メタノ−ルの順に洗浄し、減圧下、乾燥する
と目的化合物が赤色結晶として０.６ｇ（収率３１.３
％）得られた。物性値は表−２［表８］にまとめて示し
た。以下、実施例１、２と同様の方法により表−２
（［表８］〜［表１０］）の化合物番号３〜１７の化合
物を合成した。
の化合物） ５−｛２−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニ
ル）エテニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ４，５−ジメチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン
１.０ｇ（６.２ミリモル）と５−ホルミルサリチル酸
１.０ｇ（６.０ミリモル）をメタノ−ル２０ｍｌに溶解
した。この溶液にピペリジン６００ｍｇを加え、３時間
加熱還流した。室温に反応溶液を戻し、析出した固体を
ろ取した。得られた固体をメタノ−ル、０.５Ｎ塩酸水
溶液、水、メタノ−ルの順に洗浄し、減圧下、乾燥する
と目的化合物が赤色結晶として０.６ｇ（収率３１.３
％）得られた。物性値は表−２［表８］にまとめて示し
た。以下、実施例１、２と同様の方法により表−２
（［表８］〜［表１０］）の化合物番号３〜１７の化合
物を合成した。
【００２２】
【表８】表−２
【００２３】
【表９】表−２の続き１
【００２４】
【表１０】表−２の続き２
【００２５】実施例３ 過酸化脂質生成抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（７〜１０週令）を用いペント
バルビタール麻酔下に脱血し、脳を摘出した。氷令下に
リン酸緩衝液にて脳組織をホモジナイズし、５％ホモジ
ネートを３７℃で６０分インキュベートした後、生成し
たマロンジアルデヒドの量をチオバルビツール酸法によ
り測定した。被験化合物はインキュベーション前に添加
した。 成績： 表−３［表１１］に示した。
バルビタール麻酔下に脱血し、脳を摘出した。氷令下に
リン酸緩衝液にて脳組織をホモジナイズし、５％ホモジ
ネートを３７℃で６０分インキュベートした後、生成し
たマロンジアルデヒドの量をチオバルビツール酸法によ
り測定した。被験化合物はインキュベーション前に添加
した。 成績： 表−３［表１１］に示した。
【００２６】
【表１１】 表−３ ラット脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成に対する抑制作用 ────────────────────────────── 表−２の化合物番号 抑制率（％） ────────────────────────────── １ １００．０ ２ ８１．７ ３ １００．０ ４ １００．０ ５ １００．０ ６ ９８．１ ９ １００．０ ────────────────────────────── 各化合物の濃度は１０-5Ｍ、実験例数はｎ＝２
【００２７】実施例４ 再灌流性不整脈抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（８〜１２週令）をペントバル
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を５分間結紮し、１０分間再灌流を行った。標
準四肢第ＩＩ誘導心電図を記録し、心室性不整脈の発生
を調べた。被験化合物は冠動脈閉塞５分前に１．０及び
３．０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。 成績： 左冠動脈前下行枝を５分間結紮し再灌流した後
に、心室性の期外収縮、頻脈（ＶＴ）、細動（ＶＦ）等
の不整脈が発生する。表−４［表１２］に対照群及び被
験化合物投与群の心室細動の発生率及び死亡率を示し
た。表−２［表８］の化合物番号１、２、４の化合物は
心室細動の発生率を抑制し死亡率を減少させた。
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を５分間結紮し、１０分間再灌流を行った。標
準四肢第ＩＩ誘導心電図を記録し、心室性不整脈の発生
を調べた。被験化合物は冠動脈閉塞５分前に１．０及び
３．０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。 成績： 左冠動脈前下行枝を５分間結紮し再灌流した後
に、心室性の期外収縮、頻脈（ＶＴ）、細動（ＶＦ）等
の不整脈が発生する。表−４［表１２］に対照群及び被
験化合物投与群の心室細動の発生率及び死亡率を示し
た。表−２［表８］の化合物番号１、２、４の化合物は
心室細動の発生率を抑制し死亡率を減少させた。
【００２８】
【表１２】 表−４ ラット冠動脈閉塞−再灌流における心室性不整脈に及ぼす影響 ──────────────────────────────────── 表−２の 投与量 心室細動発生率 死亡率 化合物 （ｍｇ／ｋｇ） 心室細動 死亡数／実験例数 番号 発生個体数／ 実験例数（％） （％） ──────────────────────────────────── 対照群 ８／１３（６１．５） ９／１３（６９．２） １ １．０ １／５ （２０．０） １／５ （２０．０） ３．０ ０／４ （０．０） ０／４ （０．０） ２ ３．０ ３／７ （４２．９） ３／７ （４２．９） ４ ３．０ ３／７ （４２．９） ３／７ （４２．９） ───────────────────────────────────
【００２９】実施例５ 虚血再灌流後の心筋細胞内酵素
の逸脱抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（７〜１２週令）をペントバル
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を２０分間結紮し、２時間再灌流を行った。実
験終了時、心臓を摘出し左心室を分離した。左心室をホ
モジナイズし、心室内に残存するクレアチンホスホキナ
ーゼの活性を測定した。被験化合物は冠動脈閉塞５分前
に静脈内投与した。 成績： 表−２［表８］の化合物番号１の化合物は虚血
再灌流による心筋細胞からクレアチンホスホキナーゼの
逸脱を抑制し死亡率を減少させた。左心室における非虚
血領域と虚血再灌流領域に残存するクレアチンホスホキ
ナーゼ（ＣＰＫ）活性の差を表−５［表１３］に示し
た。
の逸脱抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（７〜１２週令）をペントバル
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を２０分間結紮し、２時間再灌流を行った。実
験終了時、心臓を摘出し左心室を分離した。左心室をホ
モジナイズし、心室内に残存するクレアチンホスホキナ
ーゼの活性を測定した。被験化合物は冠動脈閉塞５分前
に静脈内投与した。 成績： 表−２［表８］の化合物番号１の化合物は虚血
再灌流による心筋細胞からクレアチンホスホキナーゼの
逸脱を抑制し死亡率を減少させた。左心室における非虚
血領域と虚血再灌流領域に残存するクレアチンホスホキ
ナーゼ（ＣＰＫ）活性の差を表−５［表１３］に示し
た。
【００３０】
【表１３】 表−５ ──────────────────────────────────── 表−２の 投与量 ＣＰＫ活性（Ｕ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ） 死亡率 化合物 （ｍｇ／ｋｇ） 非虚血領域−虚血再灌流領域 番号 ──────────────────────────────────── 対照群 １．４３＋０．１８（ｎ＝３４） ５４．７ １ １．０ ０．７０＋０．２４（ｎ＝６） ０．０ ──────────────────────────────────── 表中の値は平均値＋標準誤差を示す。ｎは実験例数を示
す。
す。
【００３１】
【発明の効果】本発明化合物またはその塩は、脂質過酸
化抑制作用を有し、かつ虚血性心疾患障害に伴う障害除
去作用を有することから虚血性心疾患治療剤として有用
である。
化抑制作用を有し、かつ虚血性心疾患障害に伴う障害除
去作用を有することから虚血性心疾患治療剤として有用
である。
【手続補正書】
【提出日】平成４年６月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【表１０】表−２の続き２
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】
【表１３】 表−５ ──────────────────────────────────── 表−２の 投与量 ＣＰＫ活性（Ｕ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ） 死亡率 化合物 （ｍｇ／ｋｇ） 非虚血領域−虚血再灌流領域 番号 ──────────────────────────────────── 対照群 １．４３±０．１８（ｎ＝３４） ５４．７ １ １．０ ０．７０±０．２４（ｎ＝６） ０．０ ──────────────────────────────────── 表中の値は平均値±標準誤差を示す。ｎは実験例数を示
す。
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河合 浩一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 森 光宏 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 渡辺 和行 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アセチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基であり、Ｒ3 は水素原子または低級アル
キル基であり、ｎは１〜３の整数である。）で表される
化合物またはその塩。 - 【請求項２】一般式（１）において、Ｒ3 が水素原子ま
たはメチル基である請求項１記載の化合物またはその
塩。 - 【請求項３】一般式（１）において、Ｒ1が水素原子で
ある請求項２記載の化合物またはその塩。 - 【請求項４】一般式（１）において、ｎが１である請求
項３記載の化合物またはその塩。 - 【請求項５】一般式（１）において、Ｒ2が塩素原子、
ニトロ基、カルボキシル基、メチル基、またはメトキシ
基である請求項４記載の化合物またはその塩。 - 【請求項６】一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2が水素
原子である請求項２記載の化合物またはその塩。 - 【請求項７】一般式（１）において、Ｒ2がカルボキシ
ル基である請求項４記載の化合物またはその塩。 - 【請求項８】一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2がメト
キシ基であり、ｎが１である請求項２記載の化合物また
はその塩。 - 【請求項９】請求項１から請求項８に記載の化合物また
はその塩より選ばれたものを有効成分として含有する虚
血性心疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10484792A JPH05301868A (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | 虚血性心疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10484792A JPH05301868A (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | 虚血性心疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301868A true JPH05301868A (ja) | 1993-11-16 |
Family
ID=14391714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10484792A Pending JPH05301868A (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | 虚血性心疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05301868A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0641792A1 (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-08 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | 1,2-Dithiole derivatives and therapeutic agents containing them |
| JP2016172781A (ja) * | 2010-07-09 | 2016-09-29 | ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド | 虚血／再灌流障害に続くノーリフローの予防又は処置方法 |
-
1992
- 1992-04-23 JP JP10484792A patent/JPH05301868A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0641792A1 (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-08 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | 1,2-Dithiole derivatives and therapeutic agents containing them |
| JP2016172781A (ja) * | 2010-07-09 | 2016-09-29 | ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド | 虚血／再灌流障害に続くノーリフローの予防又は処置方法 |
| US10322159B2 (en) | 2010-07-09 | 2019-06-18 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods for the prevention or treatment of no-reflow following ischemia/reperfusion injury |
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