JPH05306231A

JPH05306231A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH05306231A
Application number: JP4107060A
Authority: JP
Inventors: Koji Yokoyama; 浩治横山; Michio Matsugami; 道雄松上; Ichiro Koiso; 一郎小磯; Takayuki Katagiri; 祟行片桐; Keiko Onuki; 敬子大貫
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1992-04-24
Publication date: 1993-11-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】皮膚色素沈着症の予防及び改善効果に優れ、
且つ安全性の高い皮膚外用剤を提供する。【構成】キク科植物抽出物たとえば、図示の式で表さ
れるヒヨドリラクトンＡを、セスキテルペンラクトン化
合物量として、皮膚外用剤全量に対し０．０００１〜１
０重量％配合し、必要に応じて紫外線防御剤、創傷治癒
剤、新陳代謝促進剤、抗炎症剤、保湿材を配合した皮膚
外用剤。【効果】色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を発
揮し、優れた皮膚色素沈着症の改善効果や色白効果を有
するとともに、感触的な弊害もなく、安全性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関し、詳し
くは生きた細胞（メラノサイト）のメラニン形成系に直
接作用してメラニン生成を抑制するとともに、保存時あ
るいは使用時の安定性が良好で皮膚色素沈着症の予防お
よび改善に優れた皮膚外用剤を提供せんとするものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年齢層の肌の悩
みの一つになっている。

【０００３】一般に、メラニンは色素細胞の中で生合成
された酵素チロシナーゼの働きによってチロシンからド
ーパ、ドーパからドーパキノンに変化し、次いで５，６
−ジヒドロキシインドール等の中間体を経て形成される
ものとされている。

【０００４】従って、色黒の防止、改善にはメラニン生
成過程での活性阻害や既成メラニンの淡色漂白が必要で
あり、これに基づき従来から種々の美白成分が提案され
てきた。例えば、チロシナーゼ活性阻害に対してはグル
タチオンに代表される硫黄化合物が挙げられ、また淡色
漂白化に対しては、過酸化水素水、ヒドロキノンやビタ
ミンＣ等が用いられてきた。

【０００５】

【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は処方系中での安定性が極めて悪く、分解による
着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルにおけ
る効果・効能は未だ不充分であった。また、ヒドロキノ
ンについては強い色白作用を有するものの非可逆的白
斑、かぶれを引き起こす等安全性面で問題がある。

【０００６】このように、従来から用いられている成分
は効果・効能、安定性、安全性の点において不充分であ
り、真に実用的に満足できるものは得られていない。一
方、このような観点から、従来用いられている成分に代
わるものが探索されているが、前記問題を克服できてい
ないのが現状である。

【０００７】本発明はかかる実状に鑑みてなされたもの
であって、メラニン生成を抑制し、充分な皮膚色素沈着
症の改善・治療等の薬理効果を有し、かつ安全に使用で
きる皮膚外用剤を提供することを課題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、キク科植物抽出
物が、生きた色素細胞のメラニン生成に対し強力な抑制
効果を有することを突き止め、更に、これを外用剤基剤
中に一定濃度以上で配合せしめた時に、皮膚に対する優
れた色白効果を発現することを見いだし、これに基づき
本発明を完成した。

【０００９】すなわち、本発明はキク科植物抽出物を含
有することを特徴とする皮膚外用剤である。また、好ま
しい様態として、前記キク科植物抽出物が、下記一般式
で表されるセスキテルペンラクトン化合物、あるいはセ
スキテルペンラクトン化合物を含有するものであり、セ
スキテルペンラクトン化合物としての含有量が、皮膚外
用剤全量に対し０．０００１〜１０重量％であることを
特徴とする皮膚外用剤である。

【００１０】更に本発明は、キク科植物抽出物と共に、
紫外線防御剤、創傷治癒剤、新陳代謝促進剤、抗炎症
剤、保湿剤のうち少なくとも一種以上を併用することを
特徴とする皮膚外用剤を提供する。

【００１１】以下、本発明を詳細に述べる。＜１＞本発明に用いるキク科植物抽出物本発明に使用するキク科植物抽出物は、化１の一般式で
表されるセスキテルペンラクトン化合物あるいはセスキ
テルペンラクトン化合物を含有するものである。尚、化
１において、Ｒ₁、Ｒ₂は、水素又は炭素数１〜１８のア
シル基であって、直鎖状であっても分岐状であってもよ
く、さらに水酸基を含んでいてもよい。また、Ｒ₁、Ｒ₂
は同一であっても異なるものであってもよい。このセス
キテルペンラクトン化合物は、キク科植物が含有するセ
スキテルペンラクトンの誘導体であり、抗腫瘍活性等の
生理活性を有することが知られている（Pettei, M.J. e
t al. HETEROCYCLES. 11. 471-480, 1978、Bohlmann,
F.et al.Phytochemistry 17, 471-474, 1978、Takahash
i, T. et al. CHEMISTRY LETTERS, 1345-1348, 1978、T
akahashi, T. et al. Chem. Pharm. Bull. 27, 2539-25
43, 1979、Herz, W. et al. Phytochemistry 19, 1234-
1236, 1980、Perez, A.L.et al. Phytochemistry 25, 7
45-746, 1986等）。

【００１２】セスキテルペンラクトン化合物としては、
化２で表されるヒヨドリラクトンＡ（Hiyodorilacton
A、別名 Eucannabinolide、Schkuhrin I、20-hydroxych
romolaenide)が好ましい。

【００１３】キク科植物抽出物は、例えば、カンチャラ
グア(ペルー名：Canchalagua、Pectis trifida)、ユー
パトリウム・カンナビナム(Eupatorium cannabinum)、
ヨツバヒヨドリ(Eupatorium sachalinense)、ローマカ
ミツレ(Anthemis nobilis)、シュクーリア・ピナータ(S
chkuhria pinnata)、シュクリーア・ビガーテ(Schkuhri
a vigate)、イソカーファ・オポジティフォリア(Isocar
pha oppositifolia)、イソカーファ・サレンシス(Stevi
a sarensis)、バヒア・アブシンティフォリア(Bahia ab
sinthifolia)、ヘロジン・ハッチソニー(Helogyne hutc
hisonii)、ヘロジン・アポロイディア(Helogyne apaloi
dea)、カナクティス・ドウグラシー(Chaenactis dougla
sii)等の植物の茎、枝、葉あるいは根をメタノールで抽
出することにより得られる。さらに、この抽出物のうち
水：クロロホルムでクロロホルム相に分配される成分を
シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、さらに高速液
体クロマトグラフィーで精製するとセスキテルペンラク
トン化合物が得られる。

【００１４】以下に、キク科植物抽出物あるいはセスキ
テルペンラクトンの製造法として、カンチャラグアから
の抽出法の一例を示す。カンチャラグアの茎及び枝部分
を、室温で１週間メタノールに浸漬し、抽出液を濃縮す
る。この濃縮液を水：クロロホルム（１：１）で分配
し、クロロホルム相を４０ｍｍ×３１０ｍｍのシリカゲ
ルカラム（和光純薬社製ワコーゲルＣ−２００：１８
０ｇ）に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチルの不連続勾配
で溶出させ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：８〜１：９
で溶出される画分を集める。

【００１５】このようにして得られるセスキテルペンラ
クトン化合物の粗精製物は、分取高速液体クロマトグラ
フィー等で精製することができる。ピークの検出は、溶
出液の吸光度を２２０ｎｍでモニターすればよい。

【００１６】セスキテルペンラクトン化合物のピーク
は、後述するメラニン抑制試験、あるいは薄層クロマト
グラフィーにより検出することができる。本発明に用い
られるキク科植物抽出物の配合割合は、セスキテルペン
ラクトン化合物量として、皮膚外用剤全量に対し０．０
００１〜１０重量％が好ましい。すなわち、日焼けによ
るシミ・ソバカス、色黒を予防することを目的とした化
粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合は０．０００１重量
％以上が、また色素沈着症の治療を目的とする薬剤とし
て皮膚外用剤に用いる場合は０．１重量％以上が有効量
として使用できるものである。使用量が０．０００１重
量％未満では本発明の目的を達し得ず、また１０重量％
を大幅に越えると本発明の効果が頭打ちになるので上記
範囲で配合することが好ましい。＜２＞本発明に用いる併用成分皮膚外用剤に、紫外線防御剤、創傷治癒剤、新陳代謝促
進剤、抗炎症剤、保湿材のうち少なくとも一種を上記キ
ク科植物抽出物と併用して配合することにより、さらに
皮膚色素沈着症の改善・治療効果を高めることが期待さ
れる。

【００１７】以下に、これらの併用成分について説明す
る。紫外線防御剤とは、アスコルビン酸またはその誘導
体、イソフェルラ酸またはその塩、グルタチオンまたは
その誘導体、オキシベンゾンまたはその誘導体、ｐ−ア
ミノ安息香酸またはその誘導体、ウロカニン酸またはそ
の誘導体、コウジ酸、酸化チタン等から選ばれる一種ま
たは二種以上である。

【００１８】創傷治癒剤とは、当帰エキス、アラントイ
ンまたはその誘導体、ローズマリー抽出物等から選ばれ
る一種または二種以上である。新陳代謝促進剤とは、胎
盤抽出物（水溶性プラセンタエキス）、γ−オリザノー
ル、各種アミノ酸、ビタミンＥまたはその誘導体などか
ら選ばれる一種または二種以上である。

【００１９】抗炎症剤とは、グリチルレチン酸またはそ
の誘導体、グリチルリチン酸またはその誘導体、ビサボ
ロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロエ抽出物等
から選ばれる一種または二種以上である。

【００２０】保湿剤とは、ヒアルロン酸またはその塩、
スフィンゴ糖脂質、コラーゲン、エラスチン、ムチン、
ソウハクヒ、ローヤルゼリー、カゼインナトリウム、レ
シチン、キチンやキトサンまたはそれらの誘導体等から
選ばれる一種または二種以上である。＜３＞本発明の皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤とは、例えば軟膏、クリーム、乳
液、ローション、パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤に
用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わな
い。

【００２１】また、本発明の皮膚外用剤には前述のセス
キテルペンラクトン化合物あるいは紫外線防御剤、創傷
治癒剤、新陳代謝促進剤、抗炎症剤、保湿材の他に、医
薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、すなわ
ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、増粘
剤、色剤、香料、防腐剤、或は抗酸化剤、キレート剤、
胸線エキス、ホルモン類、核酸類、各種ビタミン、セス
キテルペンラクトン化合物以外の他の美白成分などを配
合することができる。

【００２２】

【作用】次に、本発明に使用されるキク科植物抽出物の
作用を明らかにするために、メラニン抑制効果について
ヒヨドリラクトンＡを例としてテストした。

【００２３】プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²）
に３×１０⁴個のマウスメラノーマ由来細胞Ｂ−１６を
はん種し、１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地
１０ｍｌで、５％二酸化炭素条件下で３７℃で培養し
た。２日後ヒヨドリラクトンＡをそれぞれ培地中の濃度
で５×１０^-5〜２×１０^-4％（ｗ／ｖ）（１．２〜４．
８μＭに相当）となるように添加した。

【００２４】５日後、１０％牛胎児血清を含むイーグル
ＭＥＭ培地１５ｍｌ及び５×１０^-5〜２×１０^-4％（ｗ
／ｖ）のヒヨドリラクトンＡを添加し、さらに２日間培
養した。培養後培地を除去し、細胞をリン酸緩衝液で洗
浄した後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有溶液を使用して
細胞を培養フラスコから剥離させた。

【００２５】この細胞懸濁液から遠心分離により回収し
た細胞をリン酸緩衝液で洗浄した後、沈渣に１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えて加熱溶解した。冷却後、クロ
ロホルムを加えて、再び遠心分離した。これによって得
られた上清の４００ｎｍにおける吸光度を測定し、あら
かじめ合成メラニンを用いて作製しておいた検量線より
メラニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁶個細胞当
りの量として求め、結果を表１に示した。

【００２６】

【表１】

【００２７】この結果から明らかなように、キク科植物
抽出物は色素細胞内のメラニン生成に対し顕著な抑制効
果を示すことが実証された。

【００２８】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこ
れに制限されるものではない。尚、配合割合は重量部で
ある。また、使用したヒヨドリラクトンＡは、以下のよ
うにして得た。

【００２９】カンチャラグア（Canchalagua：ペルー
名、Pectis trifida）の茎及び枝部分５００ｇを、室温
で１週間５ｌのメタノールに浸漬し、抽出液を濃縮し
た。この濃縮液を水：クロロホルム（１：１）で分配し
た後、クロロホルム相を濃縮乾固した。この乾固物２ｇ
を４０ｍｍ×３１０ｍｍのシリカゲルカラム（和光純薬
社製ワコーゲルＣ−２００：１８０ｇ）に吸着させ、
ヘキサン：酢酸エチルの不連続勾配（６：４、５：５、
４：６、３：７、２：８、１：９、０：１０各６００
ｍｌ）で溶出させ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：８〜
１：９で溶出される画分を集めた。

【００３０】次に、回収した画分を濃縮乾固した後、メ
タノールに溶解し、Waters μBONDASPHARE 15μC18-100
Aカラム（ミリポア社製 19mm×75mm）を用いた分取高
速液体クロマトグラフィーにより精製した。溶出は、
水：アセトニトリル＝７０：３０、流速６ｍｌ／分で行
い、吸光度計（Waters Delta Prep 4000 ：ミリポア
社）を用いて溶出液の吸光度を２２０ｎｍでモニターし
た。

【００３１】溶出パターンの一例を図１に示す。セスキ
テルペンラクトン化合物のピークは、前述したメラニン
抑制試験、あるいは薄層クロマトグラフィーにより検出
した。薄層クロマトグラフィーは、薄層としてKieselg
el 60（MERCK社製）を用いて行い、酢酸エチル：ヘキサ
ン＝９：１で展開し、検出は５０％硫酸を噴霧後、１２
０℃に加熱することにより行った。

【００３２】このようにして得られた活性画分の試料
を、ＩＲ（赤外吸収スペクトル）、各種ＮＭＲ（¹Ｈ、
¹³Ｃ、Ｈ−Ｈｃｏｓｙ、Ｃ−Ｈｃｏｓｙ）ＧＣ−ＭＣ
（ガスクロマトグラフ−マススペクトル）解析により分
析した結果、化２の構造式を有するヒヨドリラクトンＡ
であると同定された。また、同様にセスキテルペンラク
トン骨格を有するシュクーリンII(Schkuhrin II、化３)
と同定された画分についてもメラニン抑制活性が認めら
れた。

【００３３】

【化３】

【００３４】

【実施例１〜３】本発明の皮膚外用剤として、キク科植
物抽出物を配合したクリームを説明する。（製法）表２Ａ、Ｂの各成分を各々混合し、８０℃に加
熱した。Ａの全成分をＢの全成分に加えて撹拌乳化し、
その後冷却してクリームを得た。対照として、比較例１
〜３のクリームを同様に製造した。

【００３５】

【表２】

【００３６】

【実施例４〜６】次に、本発明の皮膚外用剤として、紫
外線防御剤としてＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマ
グネシウム塩、創傷治療剤として当帰エキス、新陳代謝
促進剤として胎盤抽出物をキク科植物抽出物と併用して
配合したクリームについて説明する。（製法）表３Ａ、Ｂの各成分を各々混合し、８０℃に加
熱した。Ａの全成分をＢの全成分に加えて撹拌乳化し、
その後冷却して実施例４〜６のクリームを得た。同様
に、比較４〜６のクリームを製造した。

【００３７】

【表３】

【００３８】

【実施例７、８】さらに、本発明の皮膚外用剤として、
抗炎症剤としてグリチルレチン酸ステアリル、保湿剤と
してヒアルロン酸をキク科植物抽出物と併用して配合し
たクリームについて説明する。（製法）表４Ａ、Ｂの各成分を各々混合し、８０℃に加
熱した。Ａの全成分をＢの全成分に加えて撹拌乳化し、
その後冷却して実施例７、８のクリームを得た。同様に
比較例７、８のクリームを製造した。

【００３９】

【表４】

【００４０】

【実施例９】本発明の皮膚外用剤として、キク科食物抽
出物及び新陳代謝促進剤として胎盤抽出物を配合した乳
液について説明する。（製法）表５Ａ、Ｂの成分を７０℃で各々撹はんしなが
ら溶解した。Ｂの成分にＡの成分を加えて予備乳化を行
い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜなが
ら３０℃まで冷却して実施例９の乳液を得た。

【００４１】

【表５】

【００４２】

【実施例１０】次に、本発明の実施例として、キク科植
物抽出物を配合した化粧水を説明する。（製法）表６Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解した。
一方、Ｂの各成分も室温下で溶解し、これをＡの溶解物
に加えて可溶化し、化粧水を得た。

【００４３】

【表６】

【００４４】

【実施例１１】（製法）表７Ａ及びＢの各成分を７０℃で各々撹はんし
ながら溶解した後、Ａの成分にＢの成分を加えて乳化し
た後、３０℃まで冷却して軟膏を得た。

【００４５】

【表７】

【００４６】＜評価＞以下に、本発明の皮膚外用剤の安
定性、安全性（皮膚累積刺激性、接触感作性）、色素沈
着改善効果について説明する。（安定性）ヒヨドリラクトンＡ溶液、及びこれを配合し
た実施例１のクリームの安定性をテストした。

【００４７】０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い
て、０．１重量％のヒヨドリラクトンＡ溶液を調製し
た。この溶液を実施例１のクリームと共に、３７℃で３
カ月保存した後、肉眼にて着色度を評価した。

【００４８】安定性の評価は表８に示した着色度の評点
に従って行い、結果を表９に示した。

【００４９】

【表８】

【００５０】

【表９】

【００５１】この結果からヒヨドリラクトンＡは安定で
あることが明らかになった。。また本発明の皮膚外用剤
（実施例１のクリーム）も安定であることがわかる。（安全性）次に、ヒヨドリラクトンＡ及びこれを配合し
た皮膚外用剤の安全性をテストした。安全性の指標とし
て皮膚累積刺激性、接触感作性について評価した。１．皮膚累積刺激性皮膚に累積使用した場合の皮膚に対する刺激性について
調べた。

【００５２】白色モルモット（各群５匹）の背部を電気
バリカンを用いて除毛し、消毒液で洗浄した。この部位
の皮膚にヒヨドリラクトンの１％、５％、１０％エタノ
ール：水（１：１）溶液、あるいは実施例１のクリーム
を、１日１回５０ｍｇ／ｃｍ ²塗布し、刺激の度合を毎
日肉眼測定した。紅斑、浮腫の出現した個体の数を表１
０に示した。

【００５３】

【表１０】

【００５４】この結果から明らかなように、ヒヨドリラ
クトンＡはいずれの濃度でも皮膚刺激性がなく安全であ
ることがわかる。２．接触感作性次に、皮膚に対する接触感作性について調べた。

【００５５】体重３８０〜４２０ｇの健常なモルモット
（各群５匹）を使用し、佐藤らの方法（Contact Dermat
osis，７，２２５（１９８１）を参照）準じて行った。
刈毛したモルモット頚部の２×４ｃｍの４隅に、フロイ
ント・コンプリート・アジュバントと等量の蒸留水との
乳化液０．１ｍｌを皮内注射し、注射部位の角質層に井
型の傷をつけた後、０．５％ヒヨドリラクトン溶液ある
いは実施例１のクリーム各０．１ｍｌを塗布した絆創膏
を貼布し、２４時間放置した。この操作をその後２日間
続けた。

【００５６】７日目に、剃毛した肩甲骨上にラウリル硫
酸ナトリウム１０％を含むワセリンを塗布し、２４時間
後に上記各物質溶液０．２ｍｌを２×４ｃｍの濾紙を用
いて４８時間閉塞適用した。

【００５７】感作誘導操作開始２１日目に、剃毛した背
部皮膚に、段階希釈した上記各物質溶液を塗布し、解放
適用した。感作操作終了後、４８時間目に皮膚反応（紅
斑及び浮腫）を観察した。

【００５８】その結果、いずれのモルモットにおいても
紅斑、浮腫はまったく観察されず、感作性は認められな
かった。（色素沈着改善効果）次に、ヒヨドリラクトンＡを配合
した皮膚外用剤の色素沈着改善効果を、実使用テストに
よって評価した。

【００５９】色黒、シミ、ソバカスに悩む女性ボランテ
ィア８０名を、色素沈着がほぼ同程度な８群に分け、ヒ
ヨドリラクトンＡを配合した実施例１〜４のクリームあ
るいは対照品として比較例１〜４のクリームを、各々３
カ月間連用してもらった。

【００６０】３カ月後、美容専門家５名により、色黒、
シミ、ソバカスについての改善効果の程度を評価した。
「やや改善」〜「著しく改善」に相当する人数の全体に
対する割合を有効性として、結果を表１１に示した。

【００６１】

【表１１】

【００６２】この結果から明らかなように、ヒヨドリラ
クトンＡを皮膚外用剤全量に対し０．０００１〜１０重
量％配合することにより、優れた色素沈着改善効果を発
揮することが認められた。

【００６３】また、試験期間中にいずれのクリームにお
いてもなんら副作用は観察されず、本発明品は皮膚に対
して安全であることが確認された。以上示したように、
本発明の皮膚外用剤は、安定性、安全性、色素沈着改善
効果に優れている。

【００６４】

【発明の効果】本発明によれば、キク科植物抽出物を含
有する皮膚外用剤に、メラニン抑制効果が顕著であり、
しかも安定性に優れ、皮膚累積刺激性や接触感作性も低
く、皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を
発揮する。

【図面の簡単な説明】

【図１】高速液体クロマトグラフィーの溶出パターンの
一例

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/34 7252−4ＣＣ０７Ｄ 307/93 (72)発明者片桐祟行神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者大貫敬子神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】キク科植物抽出物を含有することを特徴
とする皮膚外用剤。
【請求項２】前記キク科植物抽出物が、下記一般式で
表されるセスキテルペンラクトン化合物であること、あ
るいはセスキテルペンラクトン化合物を含有することを
特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。【化１】式中Ｒ₁、Ｒ₂は、それぞれ同一もしくは異なって、水
素、又は炭素数１〜１８の直鎖状もしくは分岐状の飽和
もしくは不飽和の、水酸基を含まないかあるいは水酸基
を１以上含むアシル基を表す。
【請求項３】前記セスキテルペンラクトン化合物が、
下記式で表されるヒヨドリラクトンＡであることを特徴
とする請求項１又は２記載の皮膚外用剤。【化２】
【請求項４】前記キク科植物抽出物の含有量が、セス
キテルペンラクトン化合物量として、皮膚外用剤全量に
対し０．０００１〜１０重量％であることを特徴とする
請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】紫外線防御剤、創傷治癒剤、新陳代謝促
進剤、抗炎症剤、保湿材のうち少なくとも一種を併用す
ることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載
の皮膚外用剤。