JPH0530809B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0530809B2 JPH0530809B2 JP54060236A JP6023679A JPH0530809B2 JP H0530809 B2 JPH0530809 B2 JP H0530809B2 JP 54060236 A JP54060236 A JP 54060236A JP 6023679 A JP6023679 A JP 6023679A JP H0530809 B2 JPH0530809 B2 JP H0530809B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carnitine
- treatment
- dialysis
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1654—Dialysates therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は新規透析液用組成物、更に詳しくは慢
性尿毒症患者の定期的血液透析療法において使用
される、必須成分としてカルニチンまたはその医
薬的に許容される塩類を含有する新規透析液用組
成物に関する。 定期的血液透析療法を受けている慢性尿毒症患
者はしばしば心筋異常を起こすことが知られてい
るが、かかる心筋異常は集中的透析療法によつて
も軽減されることがないから、異化作用による有
毒な代謝産物の蓄積やナトリウムと水分の保持に
原因があるとは考えられない。このような患者に
おいては、著しい筋無力症や脱力感によつて象徴
される、透析後症候群として知られる臨床症状が
観察され、かかる症候群は特に透析療法の直後に
顕著であつて、数時間続くこともあり、作業活動
の回復が不可能でないまでも困難になる場合が少
なくない。 尿毒症患者におけるカルニチンの血漿濃度は、
血液透析前では通常の人間における値と等しいか
またはわずかに少ない程度であるが、透析終了時
には透析前の値の約25％にまで減少することが見
出された。また、透析処理の終了時と次の透析処
理の開始時との間では、カルニチンの血漿濃度は
上昇する傾向にあり、現実に数時間内に通常のレ
ベルに達することが観察されたが、これはカルニ
チンが組織から血漿へ移行することによつて起る
ものであり、組織の漸進的消耗を伴う。特に重篤
な結果は、心筋と骨格筋におけるカルニチンの減
少によつて起る。 更に、血液透析中にみられる血漿中のカルニチ
ン濃度の減少と遊離脂肪酸（FFA）濃度の増大
の間には明らかな相関関係があることが観察され
た。事実、カルニチンの濃度減少は、正常な細胞
機能を妨げ、FFAの酸化を低下または阻止する。
すなわち、FFAはカルニチン濃度の減少の結果、
次式に示されるようなミトコンドリア膜の通過が
困難となり、β−酸化位に到達することが出来な
いので、その酸化が妨げられることになる： この様な状態では、エネルギー源として脂肪酸
を優先的に利用している筋繊維、特に心筋繊維に
とつて、主エネルギー源が欠乏することとなり、
不整脈や収縮力異常などの心筋の機能的異常を引
き起こす。 この様な疾患は定期的血液透析療法を受けてい
る患者に頻繁に見られるところであつて、血液透
析を行う場合の重大な危険の一つとなつている。 それ故に、適当な治療手段、すなわち透析期間
中に認められる血漿カルニチンの減少や特に慢性
尿毒症患者が長期間にわたつて繰り返される定期
的透析治療を受けた後に認められる心筋および骨
格筋におけるカルニチンの涸渇を補償または予防
できる治療法が必要とされている。 本発明の目的は、この様な治療法とそれに用い
ることができる治療剤を提供することにある。 前記したところから、血漿透析中の慢性尿毒症
患者に認められる血漿カルニチンの損失及び繰返
し行なわれる血液透析の結果である組織カルニチ
ンの涸渇を補償または予防する最も有効な方法
は、血液透析期にカルニチンを静脈投与すること
であろうと論理的には推定される。このことは、
特にカルニチン濃度の最も直接的かつ明白な低下
が血漿カルニチンにおいて生じ、かつその透析前
の値と透析期終了時の値との間に最大の差違が認
められるところから、理論的に予想され得るとこ
ろと言えよう。カルニチンの減少および涸渇と患
者の疲労状態との関係からみて、カルニチンの静
脈投与は疲労（衰弱）時にも適しているようにも
思われる。それゆえに、静脈投与以外のカルニチ
ン投与では、治療的に有効な結果を与えるとは思
われない。 しかしながら、このような予測に反し、慢性尿
毒症患者に対するカルニチンの静脈注射はそのよ
うな尿毒症患者にみられる深い疲労感を軽減する
よりはむしろ悪化する傾向がある事実が見出され
た。神経筋連接の遮断が見られる場合もあり、こ
れを除去するにはプロスチグミンの投与が必要で
あつた。 また、最近の文献によると、定期的血液透析療
法を受けている慢性尿毒症患者にカルニチンを経
口または静脈投与した場合、血清トリグリセリド
類の“逆説的（paradoxical）”上昇（すなわち
過トリグリセリド）や血小板凝集のような副作用
が観察されることが報告されている（エイ・ベシ
ユラー（A.Weschler）ら著：ハイドース・オ
ブ・Ｌ−カルニチン・インクリーゼス・プレイト
レツト・アグレゲイシヨン・アンド・プラスマ・
トリグリセリド・レベルス・イン・ウレミツク・
ペイシエンツ・オン・ヘモダイアリシス（High
dose of Ｌ−carnitine increases platelet
aggregation and plasma triglyceride levels in
uraemic patients on haemodialysis［ネフロン
（Nephron）、38巻120〜124頁（1984年）］および
シイ・ワーナー（C.Wanner）ら著：シーラム・
カルニチン、カルニチン・エステルス・アンド・
リピツズ・イン・ペイシエンツ・オン・ヘモダイ
アリシス、CAPD アンドIPD（Serum
carnitine、carnitine esters and lipids in
patients on haemodialysis、CAPD and IPD）
［アメリカン・ジヤーナル・オブ・ネフロロジイ
（Am.J.Nephrol.、６巻206〜211頁（1986年）］）。
過トリグリセリドや血小板凝集がアテローマ性動
脈硬化症や血栓症の重要かつ危険な原因となるこ
とは良く知られているところである。 ところが、血液透析治療中の患者に対して、カ
ルニチンを透析器を通じて投与する方法、特に患
者が透析を受けていない時にのみカルニチンを経
口投与し、透析期中にはカルニチンを含有する透
析液を使用する方法によつて好ましい治療結果が
得られる事実が見出された。 本発明による血液透析療法下の慢性尿毒症患者
の好ましい処置は、カルニチンまたはその医薬的
に許容される塩を含有する透析液を使用して透析
を行うこと、特に次の段階を含むものである： (1) 透析期と次の透析期との間において、該患者
に対しカルニチンまたはその医薬的に許容され
る塩を経口投与すること； (2) 透析期中において、該患者をカルニチンまた
はその医薬的に許容される塩を含む溶液を透析
液として使用する透析に付すること。 このような方法で治療を行うと、血液透析期中
に見られる血漿カルニチンの損失を避けることが
出来、血漿カルニチン濃度を透析期中実際上不変
に保持することが可能である。このような方法に
おいて、長期間にわたり繰返し透析をしなければ
ならない患者が蒙むるカルニチンの損失の繰返し
の結果である組織カルニチンの涸渇もまた避けら
れる。 上記の目的を達成する為には、好ましくは透析
期と次の透析期との間に経口投与するカルニチン
またはその医薬的に許容される塩の量を３〜６
ｇ／日とし、透析期中に使用する透析液のカルニ
チン濃度を患者の血漿カルニチン濃度と同等若し
くはそれ以上にする。特に透析液については、透
析治療中の患者の血液に比してカルニチン量が等
モル濃度であれば充分ではあるが、わずかばかり
高い濃度で使用するのが好ましい。具体的には、
透析液は約50〜100μモル／、好ましくは約60
〜80μモル／の濃度でカルニチンまたはその医
薬的に許容される塩を含有すればよい。 慢性尿毒症患者の透析治療に用いられ得る多種
塩類の溶液を例示すれば次のとおりである： ナトリウムイオン 140〜145ミリ当量／ カリウムイオン 0.8〜1.2ミリ当量／ カルシウムイオン 3.2〜3.8ミリ当量／ マグネシウムイオン 1.2〜1.8ミリ当量／ 塩素イオン 105〜115ミリ当量／ 酢酸イオン 35〜40ミリ当量／ グルコース 0.97〜1.03ｇ／ カルニチンまたはその医薬的に許容される塩
50〜100μモル／ 血液透析技術界で知られている様に、多種の塩
類を含有する高濃度溶液が販売されており、これ
を適当に希釈すれば直ちに使用できる溶液が得ら
れる。本発明の血液透析用多種塩類の高濃度溶液
は充分量のカルニチンまたはその薬学的に許容し
うる塩を含むものであつて、これを希釈すること
により使用に適した稀薄多種塩類溶液が得られ
る。この稀薄溶液は透析治療中の患者の血漿カル
ニチンのモル濃度に少なくとも等しいモル濃度の
カルニチンを含有するものである。 多種塩類の濃厚溶液（たとえばこの溶液１を
34の蒸留水で薄めるとすぐに使用できる溶液を
与えることができるもの）の代表的な組成を挙げ
ると、次のものが例示できる： 塩化ナトリウム 210〜215ｇ／ 酢酸ナトリウム・三水和物 178〜182ｇ／ 塩化マグネシウム・六水和物 4.8〜5.5ｇ／ 塩化カルシウム・六水和物 12.5〜14ｇ／ 塩化カリウム 2.5〜2.7ｇ／ 無水グルコース 34〜36ｇ／ カルニチンまたはその医薬的に許容される塩
1750〜3500μモル／ 以下に臨床実験例を示す。但し、カルニチンと
あるのはＬ−カルニチンである。 臨床実験１ グループＡ 患者５人のおのおのにプラセボ（１錠が微結晶
セルロース523mg、ポリビニルピロリドン11.5mg、
ステアリン酸マグネシウム11.5mgからなる。）を
30日間経口投与した。 グループＢ 患者５人のおのおのにカルニチンを30日間経口
投与した。 グループＣ 患者４人のおのおのに透析を行わない日にはカ
ルニチンを経口投与し、透析を行う日にはカルニ
チンを含む透析液を使用し、このような処置を交
互に行つた。 グループＡ及びＢの患者に対しては次のテスト
が行なわれた（処置前と処置後）： (a) 心電図（ECG） (b) サイクルエルゴメータによる疲労度試験 コンピユータ化ダイナビツト（Dynavit）型
サイクルエルゴメータを使用し、患者の体重と
年令に応じて負荷（ワツト）を与えた。この試
験は筋疲労または心拍限界を越えた時点で中止
する（＞H.R.）。（このパラメータもサイクル
エルゴメータのコンピユータにより定められ
た。） (c) 筋繊維伝導速度（NMCR） (d) 筋電図（EMG） このパラメータは定期的血液透析治療中の患
者がひんぱんに経験する主観的疲労感覚を測定
可能にして正確な科学的意義を評価するために
使用された。 筋繊維伝導速度と筋電図の測定はメデレク・
エム・ケー（Medelek MK）装置を用い
て行われた。 筋電図の解析については、ジエイ・エー・シ
ンプソン（J.A.Simpson）著：コントロール・
オブ・マツスル・イン・ヘルス・アンド・デジ
ーズ・イン・コントロール・アンド・イナベイ
シヨン・オブ・スケレタル・マツスル
（Control of muscle in health and disease、
in control and innervation of skeletal
muscle）［ビー・エル・アンドリユー（B.L.
Andrew）、171〜180頁（1966年）］およびジエ
イ・エヌ・ウオルトン（J.N.Walton）著：デ
イスオーダーズ・オブ・ボランタリー・マツス
ル（Disorders of voluntary muscle）第３版
［チヤーチル・リビングストン（Churchill
Livingson）、1014〜1019頁（1974年）］参照。 (e) 心臓径測定 次の各患者についてのテストの結果を示す。 グループＡ 症例 １ −慢性腎孟腎炎による慢性腎不全と診断された53
才の女性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1976年９月18日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 正常限界内 処置後 正常限界内 (b) 80W負荷による疲労度試験 処置前 ０分38秒（筋疲労） 処置後 ０分35秒（筋疲労） (c) NMCR 処置前 38ｍ／sec 処置後 38ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 単振動 処置後 単振動 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 15.0 15.1 低部径 12.6 12.6 斜径 14.0 14.0 左心室横断 8.5 8.5 左心室縦断 1.6 1.6 心胸郭比 46％ 46％ 症例 ２ −腎TBによる慢性腎不全と診断された44才の男
性患者に、定期的血液透析療法を施した（１週
間に３期、各期3.5時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年７月30日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果に次に示す。 (a) ECG 処置前 正常限界内 処置後 正常限界内 (b) 70W負荷による疲労試験 処置前 １分37秒（＞HR） 処置後 １分41秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 42ｍ／sec 処置後 42ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 14.0 14.0 低部径 11.4 11.4 斜径 13.3 13.3 左心室横断 10.3 10.3 左心室縦断 1.8 1.8 心胸郭比 46％ 46％ 症例 ３ −腎TBによる慢性腎不全と診断された65才の男
性患者に定期的血液透析療法を施した（１週間
に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年６月４日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 120W負荷による疲労度試験 処置前 ２分28秒（筋疲労） 処置後 ２分20秒（筋疲労） (c) NMCR 処置前 40ｍ／sec 処置後 40ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 16.4 16.2 低部径 12.3 12.3 斜径 14.8 15.8 左心室横断 10.2 10.3 左心室縦断 2.4 2.4 心胸郭比 54％ 55％ 症例 ４ −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
30才の男性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1978年１月９日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 60W負荷による疲労試験 処置前 １分12秒（筋肉疲労） 処置後 １分01秒（筋肉疲労） (c) NMCR 処置前 50ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 14.6 14.6 低部径 11.5 11.5 斜径 14.0 14.0 左心室横断 9.8 9.8 左心室縦断 1.8 1.8 心胸郭比 45％ 45％ 症例 ５ −腎硬化症による慢性腎不全と診断された41才の
女性患者に定期的血液透析療法を施した（１週
間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年９月27日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 60W負荷による疲労度試験 処置前 ２分32秒（＞HR） 処置後 ２分30秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 52ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 15.3 15.2 低部径 12.1 12.0 斜径 14.4 14.4 左心室横断 10.2 10.2 左心室縦断 1.6 1.6 心胸郭比 52％ 52％ グループＢ 症例 ６ −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
26才の男性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1978年１月14日。 この患者にカルニチン３ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室初期過負荷 処置後 左心室初期過負荷 (b) 60W負荷による疲労度試験 処置前 ２分01秒（筋疲労） 処置後 ４分18秒（筋疲労） (c) NMCR 処置前 50ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉 処置後 干渉 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 15.7 15.4 低部径 13.0 12.6 斜径 14.5 14.1 左心室横断 13.2 12.6 左心室縦断 1.5 1.5 心胸郭比 51％ 49％ 症例 ７ −嚢胞腎による慢性腎不全と診断された58才の女
性患者に、定期的血液透析療法を施した（１週
間に３期、各期4.5時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年８月３日。 この患者にカルニチン５ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 正常限界近傍 処置後 正常限界近傍 (b) 70W負荷による疲労試験 処置前 ２分00秒（筋肉疲労） 処置後 ３分18秒（筋肉疲労） (c) NMCR 処置前 49ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 13.2 13.0 低部径 9.6 9.6 斜径 13.9 13.7 左心室横断 7.8 7.7 左心室縦断 1.1 1.1 心胸郭比 55％ 54％ 症例 ８ −慢性腎孟腎炎による慢性腎不全と診断された70
才の男性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年４月26日。 この患者にカルニチン６ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 心内膜下虚血 処置後 心内膜下虚血 (b) 80W負荷による疲労度試験 処置前 １分06秒（＞HR） 処置後 １分46秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 37ｍ／sec 処置後 40ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 単振動 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 16.6 16.0 低部径 12.6 12.0 斜径 15.0 14.7 左心室横断 8.5 8.3 左心室縦断 1.5 1.5 心胸郭比 45％ 44％ 症例 ９ −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
62才の女性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年11月14日。 この患者にカルニチン４ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 50W負荷による疲労試験 処置前 ０分55秒（＞HR） 処置後 １分25秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 49ｍ／sec 処置後 49ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 単振動 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 14.6 14.2 低部径 10.0 10.0 斜径 13.9 13.8 左心室横断 9.0 9.0 左心室縦断 1.0 1.0 心胸郭比 61％ 60％ 症例 10 −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
49才の女性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年８月８日。 この患者にカルニチン３ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 軽い左心室心筋痛 処置後 軽い左心室心筋痛 (b) 100W負荷による疲労試験 処置前 ０分35秒（筋肉疲労） 処置後 １分05秒（筋肉疲労） (c) NMCR 処置前 48ｍ／sec 処置後 48ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 16.7 16.3 低部径 12.1 11.7 斜径 15.9 14.8 左心室横断 11.6 11.4 左心室縦断 2.3 2.1 心胸郭比 55％ 51％ グループＣ 慢性腎不全の患者４人に次の処置を施した：透
析期と次の透析期との間では、カルニチン３ｇ／
日を経口投与し、透析期（１週間に３期）中はカ
ルニチン65μモル／を含む多塩透析液を使用し
て透析を行つた。透析器としては、コイル腎臓透
析器5Dialix SP 1052 Dasco（モデーナ、イタリ
ア）を用いた。血漿カルニチン濃度を透析前、透
析終了時および透析６時間後に測定した。 その後、同じ患者４人をカルニチン投与するこ
となく（経口投与も透析液経由投与も行うことな
く）、通常の週３期の透析処置に付した。 結果を第１表に示す。
性尿毒症患者の定期的血液透析療法において使用
される、必須成分としてカルニチンまたはその医
薬的に許容される塩類を含有する新規透析液用組
成物に関する。 定期的血液透析療法を受けている慢性尿毒症患
者はしばしば心筋異常を起こすことが知られてい
るが、かかる心筋異常は集中的透析療法によつて
も軽減されることがないから、異化作用による有
毒な代謝産物の蓄積やナトリウムと水分の保持に
原因があるとは考えられない。このような患者に
おいては、著しい筋無力症や脱力感によつて象徴
される、透析後症候群として知られる臨床症状が
観察され、かかる症候群は特に透析療法の直後に
顕著であつて、数時間続くこともあり、作業活動
の回復が不可能でないまでも困難になる場合が少
なくない。 尿毒症患者におけるカルニチンの血漿濃度は、
血液透析前では通常の人間における値と等しいか
またはわずかに少ない程度であるが、透析終了時
には透析前の値の約25％にまで減少することが見
出された。また、透析処理の終了時と次の透析処
理の開始時との間では、カルニチンの血漿濃度は
上昇する傾向にあり、現実に数時間内に通常のレ
ベルに達することが観察されたが、これはカルニ
チンが組織から血漿へ移行することによつて起る
ものであり、組織の漸進的消耗を伴う。特に重篤
な結果は、心筋と骨格筋におけるカルニチンの減
少によつて起る。 更に、血液透析中にみられる血漿中のカルニチ
ン濃度の減少と遊離脂肪酸（FFA）濃度の増大
の間には明らかな相関関係があることが観察され
た。事実、カルニチンの濃度減少は、正常な細胞
機能を妨げ、FFAの酸化を低下または阻止する。
すなわち、FFAはカルニチン濃度の減少の結果、
次式に示されるようなミトコンドリア膜の通過が
困難となり、β−酸化位に到達することが出来な
いので、その酸化が妨げられることになる： この様な状態では、エネルギー源として脂肪酸
を優先的に利用している筋繊維、特に心筋繊維に
とつて、主エネルギー源が欠乏することとなり、
不整脈や収縮力異常などの心筋の機能的異常を引
き起こす。 この様な疾患は定期的血液透析療法を受けてい
る患者に頻繁に見られるところであつて、血液透
析を行う場合の重大な危険の一つとなつている。 それ故に、適当な治療手段、すなわち透析期間
中に認められる血漿カルニチンの減少や特に慢性
尿毒症患者が長期間にわたつて繰り返される定期
的透析治療を受けた後に認められる心筋および骨
格筋におけるカルニチンの涸渇を補償または予防
できる治療法が必要とされている。 本発明の目的は、この様な治療法とそれに用い
ることができる治療剤を提供することにある。 前記したところから、血漿透析中の慢性尿毒症
患者に認められる血漿カルニチンの損失及び繰返
し行なわれる血液透析の結果である組織カルニチ
ンの涸渇を補償または予防する最も有効な方法
は、血液透析期にカルニチンを静脈投与すること
であろうと論理的には推定される。このことは、
特にカルニチン濃度の最も直接的かつ明白な低下
が血漿カルニチンにおいて生じ、かつその透析前
の値と透析期終了時の値との間に最大の差違が認
められるところから、理論的に予想され得るとこ
ろと言えよう。カルニチンの減少および涸渇と患
者の疲労状態との関係からみて、カルニチンの静
脈投与は疲労（衰弱）時にも適しているようにも
思われる。それゆえに、静脈投与以外のカルニチ
ン投与では、治療的に有効な結果を与えるとは思
われない。 しかしながら、このような予測に反し、慢性尿
毒症患者に対するカルニチンの静脈注射はそのよ
うな尿毒症患者にみられる深い疲労感を軽減する
よりはむしろ悪化する傾向がある事実が見出され
た。神経筋連接の遮断が見られる場合もあり、こ
れを除去するにはプロスチグミンの投与が必要で
あつた。 また、最近の文献によると、定期的血液透析療
法を受けている慢性尿毒症患者にカルニチンを経
口または静脈投与した場合、血清トリグリセリド
類の“逆説的（paradoxical）”上昇（すなわち
過トリグリセリド）や血小板凝集のような副作用
が観察されることが報告されている（エイ・ベシ
ユラー（A.Weschler）ら著：ハイドース・オ
ブ・Ｌ−カルニチン・インクリーゼス・プレイト
レツト・アグレゲイシヨン・アンド・プラスマ・
トリグリセリド・レベルス・イン・ウレミツク・
ペイシエンツ・オン・ヘモダイアリシス（High
dose of Ｌ−carnitine increases platelet
aggregation and plasma triglyceride levels in
uraemic patients on haemodialysis［ネフロン
（Nephron）、38巻120〜124頁（1984年）］および
シイ・ワーナー（C.Wanner）ら著：シーラム・
カルニチン、カルニチン・エステルス・アンド・
リピツズ・イン・ペイシエンツ・オン・ヘモダイ
アリシス、CAPD アンドIPD（Serum
carnitine、carnitine esters and lipids in
patients on haemodialysis、CAPD and IPD）
［アメリカン・ジヤーナル・オブ・ネフロロジイ
（Am.J.Nephrol.、６巻206〜211頁（1986年）］）。
過トリグリセリドや血小板凝集がアテローマ性動
脈硬化症や血栓症の重要かつ危険な原因となるこ
とは良く知られているところである。 ところが、血液透析治療中の患者に対して、カ
ルニチンを透析器を通じて投与する方法、特に患
者が透析を受けていない時にのみカルニチンを経
口投与し、透析期中にはカルニチンを含有する透
析液を使用する方法によつて好ましい治療結果が
得られる事実が見出された。 本発明による血液透析療法下の慢性尿毒症患者
の好ましい処置は、カルニチンまたはその医薬的
に許容される塩を含有する透析液を使用して透析
を行うこと、特に次の段階を含むものである： (1) 透析期と次の透析期との間において、該患者
に対しカルニチンまたはその医薬的に許容され
る塩を経口投与すること； (2) 透析期中において、該患者をカルニチンまた
はその医薬的に許容される塩を含む溶液を透析
液として使用する透析に付すること。 このような方法で治療を行うと、血液透析期中
に見られる血漿カルニチンの損失を避けることが
出来、血漿カルニチン濃度を透析期中実際上不変
に保持することが可能である。このような方法に
おいて、長期間にわたり繰返し透析をしなければ
ならない患者が蒙むるカルニチンの損失の繰返し
の結果である組織カルニチンの涸渇もまた避けら
れる。 上記の目的を達成する為には、好ましくは透析
期と次の透析期との間に経口投与するカルニチン
またはその医薬的に許容される塩の量を３〜６
ｇ／日とし、透析期中に使用する透析液のカルニ
チン濃度を患者の血漿カルニチン濃度と同等若し
くはそれ以上にする。特に透析液については、透
析治療中の患者の血液に比してカルニチン量が等
モル濃度であれば充分ではあるが、わずかばかり
高い濃度で使用するのが好ましい。具体的には、
透析液は約50〜100μモル／、好ましくは約60
〜80μモル／の濃度でカルニチンまたはその医
薬的に許容される塩を含有すればよい。 慢性尿毒症患者の透析治療に用いられ得る多種
塩類の溶液を例示すれば次のとおりである： ナトリウムイオン 140〜145ミリ当量／ カリウムイオン 0.8〜1.2ミリ当量／ カルシウムイオン 3.2〜3.8ミリ当量／ マグネシウムイオン 1.2〜1.8ミリ当量／ 塩素イオン 105〜115ミリ当量／ 酢酸イオン 35〜40ミリ当量／ グルコース 0.97〜1.03ｇ／ カルニチンまたはその医薬的に許容される塩
50〜100μモル／ 血液透析技術界で知られている様に、多種の塩
類を含有する高濃度溶液が販売されており、これ
を適当に希釈すれば直ちに使用できる溶液が得ら
れる。本発明の血液透析用多種塩類の高濃度溶液
は充分量のカルニチンまたはその薬学的に許容し
うる塩を含むものであつて、これを希釈すること
により使用に適した稀薄多種塩類溶液が得られ
る。この稀薄溶液は透析治療中の患者の血漿カル
ニチンのモル濃度に少なくとも等しいモル濃度の
カルニチンを含有するものである。 多種塩類の濃厚溶液（たとえばこの溶液１を
34の蒸留水で薄めるとすぐに使用できる溶液を
与えることができるもの）の代表的な組成を挙げ
ると、次のものが例示できる： 塩化ナトリウム 210〜215ｇ／ 酢酸ナトリウム・三水和物 178〜182ｇ／ 塩化マグネシウム・六水和物 4.8〜5.5ｇ／ 塩化カルシウム・六水和物 12.5〜14ｇ／ 塩化カリウム 2.5〜2.7ｇ／ 無水グルコース 34〜36ｇ／ カルニチンまたはその医薬的に許容される塩
1750〜3500μモル／ 以下に臨床実験例を示す。但し、カルニチンと
あるのはＬ−カルニチンである。 臨床実験１ グループＡ 患者５人のおのおのにプラセボ（１錠が微結晶
セルロース523mg、ポリビニルピロリドン11.5mg、
ステアリン酸マグネシウム11.5mgからなる。）を
30日間経口投与した。 グループＢ 患者５人のおのおのにカルニチンを30日間経口
投与した。 グループＣ 患者４人のおのおのに透析を行わない日にはカ
ルニチンを経口投与し、透析を行う日にはカルニ
チンを含む透析液を使用し、このような処置を交
互に行つた。 グループＡ及びＢの患者に対しては次のテスト
が行なわれた（処置前と処置後）： (a) 心電図（ECG） (b) サイクルエルゴメータによる疲労度試験 コンピユータ化ダイナビツト（Dynavit）型
サイクルエルゴメータを使用し、患者の体重と
年令に応じて負荷（ワツト）を与えた。この試
験は筋疲労または心拍限界を越えた時点で中止
する（＞H.R.）。（このパラメータもサイクル
エルゴメータのコンピユータにより定められ
た。） (c) 筋繊維伝導速度（NMCR） (d) 筋電図（EMG） このパラメータは定期的血液透析治療中の患
者がひんぱんに経験する主観的疲労感覚を測定
可能にして正確な科学的意義を評価するために
使用された。 筋繊維伝導速度と筋電図の測定はメデレク・
エム・ケー（Medelek MK）装置を用い
て行われた。 筋電図の解析については、ジエイ・エー・シ
ンプソン（J.A.Simpson）著：コントロール・
オブ・マツスル・イン・ヘルス・アンド・デジ
ーズ・イン・コントロール・アンド・イナベイ
シヨン・オブ・スケレタル・マツスル
（Control of muscle in health and disease、
in control and innervation of skeletal
muscle）［ビー・エル・アンドリユー（B.L.
Andrew）、171〜180頁（1966年）］およびジエ
イ・エヌ・ウオルトン（J.N.Walton）著：デ
イスオーダーズ・オブ・ボランタリー・マツス
ル（Disorders of voluntary muscle）第３版
［チヤーチル・リビングストン（Churchill
Livingson）、1014〜1019頁（1974年）］参照。 (e) 心臓径測定 次の各患者についてのテストの結果を示す。 グループＡ 症例 １ −慢性腎孟腎炎による慢性腎不全と診断された53
才の女性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1976年９月18日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 正常限界内 処置後 正常限界内 (b) 80W負荷による疲労度試験 処置前 ０分38秒（筋疲労） 処置後 ０分35秒（筋疲労） (c) NMCR 処置前 38ｍ／sec 処置後 38ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 単振動 処置後 単振動 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 15.0 15.1 低部径 12.6 12.6 斜径 14.0 14.0 左心室横断 8.5 8.5 左心室縦断 1.6 1.6 心胸郭比 46％ 46％ 症例 ２ −腎TBによる慢性腎不全と診断された44才の男
性患者に、定期的血液透析療法を施した（１週
間に３期、各期3.5時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年７月30日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果に次に示す。 (a) ECG 処置前 正常限界内 処置後 正常限界内 (b) 70W負荷による疲労試験 処置前 １分37秒（＞HR） 処置後 １分41秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 42ｍ／sec 処置後 42ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 14.0 14.0 低部径 11.4 11.4 斜径 13.3 13.3 左心室横断 10.3 10.3 左心室縦断 1.8 1.8 心胸郭比 46％ 46％ 症例 ３ −腎TBによる慢性腎不全と診断された65才の男
性患者に定期的血液透析療法を施した（１週間
に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年６月４日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 120W負荷による疲労度試験 処置前 ２分28秒（筋疲労） 処置後 ２分20秒（筋疲労） (c) NMCR 処置前 40ｍ／sec 処置後 40ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 16.4 16.2 低部径 12.3 12.3 斜径 14.8 15.8 左心室横断 10.2 10.3 左心室縦断 2.4 2.4 心胸郭比 54％ 55％ 症例 ４ −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
30才の男性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1978年１月９日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 60W負荷による疲労試験 処置前 １分12秒（筋肉疲労） 処置後 １分01秒（筋肉疲労） (c) NMCR 処置前 50ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 14.6 14.6 低部径 11.5 11.5 斜径 14.0 14.0 左心室横断 9.8 9.8 左心室縦断 1.8 1.8 心胸郭比 45％ 45％ 症例 ５ −腎硬化症による慢性腎不全と診断された41才の
女性患者に定期的血液透析療法を施した（１週
間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年９月27日。 この患者にプラセボを30日間投与した。その結
果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 60W負荷による疲労度試験 処置前 ２分32秒（＞HR） 処置後 ２分30秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 52ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 15.3 15.2 低部径 12.1 12.0 斜径 14.4 14.4 左心室横断 10.2 10.2 左心室縦断 1.6 1.6 心胸郭比 52％ 52％ グループＢ 症例 ６ −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
26才の男性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1978年１月14日。 この患者にカルニチン３ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室初期過負荷 処置後 左心室初期過負荷 (b) 60W負荷による疲労度試験 処置前 ２分01秒（筋疲労） 処置後 ４分18秒（筋疲労） (c) NMCR 処置前 50ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉 処置後 干渉 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 15.7 15.4 低部径 13.0 12.6 斜径 14.5 14.1 左心室横断 13.2 12.6 左心室縦断 1.5 1.5 心胸郭比 51％ 49％ 症例 ７ −嚢胞腎による慢性腎不全と診断された58才の女
性患者に、定期的血液透析療法を施した（１週
間に３期、各期4.5時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年８月３日。 この患者にカルニチン５ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 正常限界近傍 処置後 正常限界近傍 (b) 70W負荷による疲労試験 処置前 ２分00秒（筋肉疲労） 処置後 ３分18秒（筋肉疲労） (c) NMCR 処置前 49ｍ／sec 処置後 50ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 13.2 13.0 低部径 9.6 9.6 斜径 13.9 13.7 左心室横断 7.8 7.7 左心室縦断 1.1 1.1 心胸郭比 55％ 54％ 症例 ８ −慢性腎孟腎炎による慢性腎不全と診断された70
才の男性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年４月26日。 この患者にカルニチン６ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 心内膜下虚血 処置後 心内膜下虚血 (b) 80W負荷による疲労度試験 処置前 １分06秒（＞HR） 処置後 １分46秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 37ｍ／sec 処置後 40ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 単振動 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 16.6 16.0 低部径 12.6 12.0 斜径 15.0 14.7 左心室横断 8.5 8.3 左心室縦断 1.5 1.5 心胸郭比 45％ 44％ 症例 ９ −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
62才の女性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期４時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年11月14日。 この患者にカルニチン４ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 左心室過負荷 処置後 左心室過負荷 (b) 50W負荷による疲労試験 処置前 ０分55秒（＞HR） 処置後 １分25秒（＞HR） (c) NMCR 処置前 49ｍ／sec 処置後 49ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 単振動 処置後 干渉以下 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 14.6 14.2 低部径 10.0 10.0 斜径 13.9 13.8 左心室横断 9.0 9.0 左心室縦断 1.0 1.0 心胸郭比 61％ 60％ 症例 10 −慢性糸球体腎炎による慢性腎不全と診断された
49才の女性患者に定期的血液透析療法を施した
（１週間に３期、各期５時間）。 定期的血液透析処置開始：1977年８月８日。 この患者にカルニチン３ｇ／日を30日間投与し
た。その結果を次に示す。 (a) ECG 処置前 軽い左心室心筋痛 処置後 軽い左心室心筋痛 (b) 100W負荷による疲労試験 処置前 ０分35秒（筋肉疲労） 処置後 １分05秒（筋肉疲労） (c) NMCR 処置前 48ｍ／sec 処置後 48ｍ／sec (d) EMG（最大疲労） 処置前 干渉以下 処置後 干渉 (e) 心臓径タイプ 処置前 処置後 縦径 16.7 16.3 低部径 12.1 11.7 斜径 15.9 14.8 左心室横断 11.6 11.4 左心室縦断 2.3 2.1 心胸郭比 55％ 51％ グループＣ 慢性腎不全の患者４人に次の処置を施した：透
析期と次の透析期との間では、カルニチン３ｇ／
日を経口投与し、透析期（１週間に３期）中はカ
ルニチン65μモル／を含む多塩透析液を使用し
て透析を行つた。透析器としては、コイル腎臓透
析器5Dialix SP 1052 Dasco（モデーナ、イタリ
ア）を用いた。血漿カルニチン濃度を透析前、透
析終了時および透析６時間後に測定した。 その後、同じ患者４人をカルニチン投与するこ
となく（経口投与も透析液経由投与も行うことな
く）、通常の週３期の透析処置に付した。 結果を第１表に示す。
【表】
臨床実験２
慢性腎不全のため血液透析処置（１週間に３
期、各期４時間）を受けている41人の患者（男性
32人、女性９人；平均年齢54±７才）を対象とし
て臨床試験を行つた。これら患者のうち36人は慢
性糸球体腎炎、３人は腎硬化症、２人は多嚢胞腎
によるものであり、血液透析処置を受けている平
均期間は2.6±0.6年であつた。これら患者をラン
ダムに次の４つのグループに分けた： (1) 10人、カルニチンを90日間にわたり経口投与
した（１ｇを１日２回）。 (2) 10人、カルニチンを静脈投与した（各透析期
の終了時に２ｇ）。 (3) 11人、透析期にカルニチン濃度75μモル／
の透析液を使用して透析を行つた。 (4) 10人、透析を行わない日はカルニチンを経口
投与し、透析期にカルニチン濃度75μモル／
を透析液を使用して透析を行つた。 上記４グループの患者について、臨床試験開始
に先立ち、第１の最大運動テストを行い、処置開
始90日後、第２の最大運動テストを行つた。上記
の最大運動テストはモータ付踏み車（Tetley
Technologies PTY.LTD.製ハートマスタ・トレ
ツドミル）を使用して行つた。患者は、踏み車上
で疲労するまで１マイル／時の定速で歩行を続け
た（スロープ５％）。 カルニチン処置前および処置開始90日間後、血
液サンプルを採取し、その血清トリグリセリド濃
度、遊離（非エステル化）カルニチン濃度および
全（エステル化＋非エステル化）カルニチン濃度
を測定した。サンプルは週半ばの透析期直前に採
取された。 結果を第２表に示す。
期、各期４時間）を受けている41人の患者（男性
32人、女性９人；平均年齢54±７才）を対象とし
て臨床試験を行つた。これら患者のうち36人は慢
性糸球体腎炎、３人は腎硬化症、２人は多嚢胞腎
によるものであり、血液透析処置を受けている平
均期間は2.6±0.6年であつた。これら患者をラン
ダムに次の４つのグループに分けた： (1) 10人、カルニチンを90日間にわたり経口投与
した（１ｇを１日２回）。 (2) 10人、カルニチンを静脈投与した（各透析期
の終了時に２ｇ）。 (3) 11人、透析期にカルニチン濃度75μモル／
の透析液を使用して透析を行つた。 (4) 10人、透析を行わない日はカルニチンを経口
投与し、透析期にカルニチン濃度75μモル／
を透析液を使用して透析を行つた。 上記４グループの患者について、臨床試験開始
に先立ち、第１の最大運動テストを行い、処置開
始90日後、第２の最大運動テストを行つた。上記
の最大運動テストはモータ付踏み車（Tetley
Technologies PTY.LTD.製ハートマスタ・トレ
ツドミル）を使用して行つた。患者は、踏み車上
で疲労するまで１マイル／時の定速で歩行を続け
た（スロープ５％）。 カルニチン処置前および処置開始90日間後、血
液サンプルを採取し、その血清トリグリセリド濃
度、遊離（非エステル化）カルニチン濃度および
全（エステル化＋非エステル化）カルニチン濃度
を測定した。サンプルは週半ばの透析期直前に採
取された。 結果を第２表に示す。
【表】
上表から明らかなように、カルニチン投与は全
てのグループにおいて運動時間を顕著に増加させ
たが、臨床的見地においてグループ(3)および(4)が
好ましい結果を与え、特にグループ(4)が最善の結
果を与えた。血清トリグリセリド濃度は、グルー
プ(1)では本質的な変化が認められなかつたが、グ
ループ(2)では上昇し、グループ(3)および(4)では減
少した。血清カルニチン（遊離および全）濃度の
変化はグループ(3)では認められなかつたが、グル
ープ(1)、(2)および(4)では顕著に上昇した。最高
の、非生理的濃度がグループ(2)において観察され
た。 結論として、定期的血液透析処置を受けている
患者の運動耐性のカルニチン投与による好ましい
改善がグループ(3)および(4)において観察され、特
にグループ(4)において最善の結果が示されたと言
える。血液中の非生理的濃度に達することなくト
リグリセリド濃度が正常な範囲の値に減少した事
実に鑑みて、安全性の点からもそのように言うこ
とが出来る。 以上、本発明に従つて人工腎臓透析室でカルニ
チン含有透析液を使用する血液透析を実施した場
合、特に透析期中は上記のような血液透析を行
い、透析期と次の透析期の間ではカルニチンを経
口投与する場合には、過トリグリセリドや血小板
凝集のようなカルニチンの有害副作用を伴うこと
なく、優れたカルニチンの補給効果、すなわちカ
ルニチンを含まない透析液で透析を行つた場合に
認められる無力症、痙攣、骨格筋脆弱などの透析
後症候群の防止効果が発揮される。
てのグループにおいて運動時間を顕著に増加させ
たが、臨床的見地においてグループ(3)および(4)が
好ましい結果を与え、特にグループ(4)が最善の結
果を与えた。血清トリグリセリド濃度は、グルー
プ(1)では本質的な変化が認められなかつたが、グ
ループ(2)では上昇し、グループ(3)および(4)では減
少した。血清カルニチン（遊離および全）濃度の
変化はグループ(3)では認められなかつたが、グル
ープ(1)、(2)および(4)では顕著に上昇した。最高
の、非生理的濃度がグループ(2)において観察され
た。 結論として、定期的血液透析処置を受けている
患者の運動耐性のカルニチン投与による好ましい
改善がグループ(3)および(4)において観察され、特
にグループ(4)において最善の結果が示されたと言
える。血液中の非生理的濃度に達することなくト
リグリセリド濃度が正常な範囲の値に減少した事
実に鑑みて、安全性の点からもそのように言うこ
とが出来る。 以上、本発明に従つて人工腎臓透析室でカルニ
チン含有透析液を使用する血液透析を実施した場
合、特に透析期中は上記のような血液透析を行
い、透析期と次の透析期の間ではカルニチンを経
口投与する場合には、過トリグリセリドや血小板
凝集のようなカルニチンの有害副作用を伴うこと
なく、優れたカルニチンの補給効果、すなわちカ
ルニチンを含まない透析液で透析を行つた場合に
認められる無力症、痙攣、骨格筋脆弱などの透析
後症候群の防止効果が発揮される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ カルニチンおよびその医薬的に許容される塩
の少なくとも１種を必須成分として含有すること
を特徴とする血液透析療法で使用するための透析
後症候群抑制効果を有する透析液用組成物。 ２ 組成物が水溶液の形態にある特許請求の範囲
第１項記載の組成物。 ３ 組成物がそのまま透析液として使用される特
許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４ 組成物が濃厚溶液の状態にあり、希釈後に透
析液として使用される特許請求の範囲第２項記載
の組成物。 ５ カルニチンまたはその医薬的に許容される塩
を50〜100μモル／の濃度で含有する特許請求
の範囲第２項記載の組成物。 ６ 塩化ナトリウム210〜215ｇ／、酢酸ナトリ
ウム三水和物178〜182ｇ／、塩化マグネシウム
六水和物4.8〜5.5ｇ／、塩化カルシウム六水和
物12.5〜14ｇ／、塩化カリウム2.5〜2.7ｇ／、
無水グルコース34〜36ｇ／およびカルニチンま
たはその医薬的に許容される塩1750〜3500μモ
ル／を含有する特許請求の範囲第２項記載の組
成物。 ７ ナトリウムイオン140〜145ミリ当量／、カ
リウムイオン0.8〜1.2ミリ当量／、カルシウム
イオン3.2〜3.8ミリ当量／、マグネシウムイオ
ン1.2〜1.8ミリ当量／、塩素イオン105〜115ミ
リ当量／、酢酸イオン35〜40ミリ当量／、グ
ルコース0.97〜1.03ｇ／およびカルニチンまた
はその医薬的に許容される塩50〜100μモル／
を含有する特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ８ 慢性尿毒症患者の透析に使用するための特許
請求の範囲第１項〜第７項記載の組成物。 ９ 次の処置を含む慢性尿毒症患者の血液透析療
法で使用するための特許請求の範囲第１項〜第７
項記載の組成物： (1) １つの透析期と次の透析期との間において
は、患者に対しカルニチンまたはその医薬的に
許容される塩を経口的に投与する、 (2) 透析期中においては、患者に対しカルニチン
またはその医薬的に許容される塩を含む透析液
を使用して透析を施す。 １０ (1)の処置においてはカルニチンまたはその
医薬的に許容される塩の投与量が３〜６ｇ／日で
あり、(2)の処置においては患者の血漿カルニチン
のモル濃度に少なくとも等しいモル濃度のカルニ
チンまたはその医薬的に許容される塩を含む透析
液を使用する特許請求の範囲第９項記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49355/78A IT1156741B (it) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54151130A JPS54151130A (en) | 1979-11-28 |
| JPH0530809B2 true JPH0530809B2 (ja) | 1993-05-11 |
Family
ID=11270450
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6023679A Granted JPS54151130A (en) | 1978-05-15 | 1979-05-15 | Treating agent for kidney disease |
| JP6023779A Pending JPS54151131A (en) | 1978-05-15 | 1979-05-15 | Treating agent for kidney disease |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6023779A Pending JPS54151131A (en) | 1978-05-15 | 1979-05-15 | Treating agent for kidney disease |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4272549A (ja) |
| JP (2) | JPS54151130A (ja) |
| BE (2) | BE876262A (ja) |
| CA (2) | CA1134274A (ja) |
| CH (2) | CH642550A5 (ja) |
| DE (2) | DE2919543A1 (ja) |
| DK (2) | DK198179A (ja) |
| FR (2) | FR2425855A1 (ja) |
| GB (2) | GB2020552B (ja) |
| IE (2) | IE48122B1 (ja) |
| IL (2) | IL57267A0 (ja) |
| IT (1) | IT1156741B (ja) |
| LU (2) | LU81264A1 (ja) |
| NL (2) | NL7903823A (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| IT1206954B (it) * | 1979-02-12 | 1989-05-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche |
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
| DE2921852A1 (de) * | 1979-05-29 | 1980-12-11 | Fresenius Chem Pharm Ind | Lipide senkendes mittel |
| IT1120033B (it) * | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| JPS5661314A (en) * | 1979-10-24 | 1981-05-26 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Preventive against side-effect for dialytic patient |
| US4335335A (en) * | 1980-02-11 | 1982-06-15 | Rca Corporation | Television receiver high voltage protection circuit |
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1145371B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3224823A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung einer fuer den entsprechenden krankheitsfall optimierten elektrolytloesung zur anwendung in der haemodialyse |
| US4687808A (en) * | 1982-08-12 | 1987-08-18 | Biospecific Technologies, Inc. | Activation of biocompatible polymers with biologicals whose binding complements are pathological effectors |
| US4737544A (en) * | 1982-08-12 | 1988-04-12 | Biospecific Technologies, Inc. | Biospecific polymers |
| IT1157238B (it) * | 1982-10-29 | 1987-02-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di 1-carnitina per migliorare i paramenti biochimici e comportamentali dell'eta' senile |
| US5719119A (en) * | 1985-12-18 | 1998-02-17 | British Technology Group, Ltd. | Parenteral nutrition therapy with amino acids |
| DE3821043A1 (de) * | 1988-06-22 | 1989-12-28 | Fresenius Ag | Dialysier- und spuel-loesung zur intraperitonealen verabreichung |
| US6498142B1 (en) | 1996-05-06 | 2002-12-24 | Curis, Inc. | Morphogen treatment for chronic renal failure |
| CA2289123A1 (en) | 1997-05-05 | 1998-11-12 | Creative Biomolecules, Inc. | Therapies for acute renal failure |
| JP2001513370A (ja) | 1997-08-07 | 2001-09-04 | グプタ，アジャイ | 水溶性ビタミン及び栄養素を含む透析溶液 |
| KR100461572B1 (ko) * | 1999-03-27 | 2004-12-14 | 삼성정밀화학 주식회사 | Ｌ-카르니틴 칼슘 염과 이의 제조방법 |
| BE1012930A3 (fr) * | 1999-10-08 | 2001-06-05 | Lhoist Rech & Dev Sa | Produit a base d'oxyde de calcium et son procede de fabrication. |
| ATE336243T1 (de) | 1999-10-11 | 2006-09-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von l-carnitin und seinen alkanoyl- derivaten als osmotisches mittel in lösungen für medizinische verwendung |
| US6914076B2 (en) * | 2000-01-19 | 2005-07-05 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Treating chronic uremic patients undergoing periodical dialysis |
| US6335369B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-01-01 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Treating chronic uremic patients undergoing periodical dialysis |
| US6429230B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-08-06 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Treating chronic uremic patients undergoing periodical dialysis |
| EP1257266A1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-11-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Intravenous carnitine for the treatment of chronic uraemic patients undergoing periodical dialysis |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| JP2006075195A (ja) * | 2004-09-07 | 2006-03-23 | Jms Co Ltd | Ｌカルニチン含有腹膜透析液 |
| US20070087975A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Compound useful for the prevention and treatment of left ventricular hypertrophy in dialysed patients |
| GR1009311B (el) * | 2017-01-26 | 2018-06-19 | Βερμα Ντραγκς - Verma Drugs Abee | Οξινο κιτρικο διαλυμα αιμοκαθαρσης με l-καρνιτινη |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822344A (en) * | 1967-04-28 | 1974-07-02 | Cox & Co Ltd A | Pharmaceutical compositions providing potassium chloride in aqueous solution |
| ES356006A1 (es) * | 1967-07-03 | 1969-12-16 | Italseber Sa | Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de acetoa-cetilcarnitina dextrogira y levogira. |
| US3810994A (en) * | 1972-06-01 | 1974-05-14 | Ethyl Corp | Method and composition for treating obesity |
| US3830931A (en) * | 1972-11-06 | 1974-08-20 | Felice S De | Carnitine and its use in the treatment of arrhythmia and impaired cardiac function |
| US3968241A (en) * | 1972-11-06 | 1976-07-06 | Defelice Stephen L | Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| JPS5058213A (ja) * | 1973-09-26 | 1975-05-21 | ||
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| JPS53124610A (en) * | 1977-05-17 | 1978-10-31 | Sodekusu:Kk | Dialysate |
| JPS5428809A (en) * | 1977-08-08 | 1979-03-03 | Medekusu Kk | Injection solution for filter type artificial kidney |
| IT1143611B (it) * | 1977-11-03 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche |
| FR2414914A1 (fr) * | 1978-01-18 | 1979-08-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Utilisations therapeutiques nouvelles de l'acetyl-1-carnitine et d'autres derives acyles de la 1-carnitine |
| DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
| DE2903558C2 (de) * | 1978-02-03 | 1994-09-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von L-Carnitin |
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
-
1978
- 1978-05-15 IT IT49355/78A patent/IT1156741B/it active
-
1979
- 1979-05-14 CH CH448279A patent/CH642550A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 IL IL57267A patent/IL57267A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 DK DK198179A patent/DK198179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-14 GB GB7916633A patent/GB2020552B/en not_active Expired
- 1979-05-14 CH CH448179A patent/CH642549A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 IL IL57265A patent/IL57265A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 DK DK198279A patent/DK198279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-14 GB GB7916634A patent/GB2020550B/en not_active Expired
- 1979-05-14 FR FR7912197A patent/FR2425855A1/fr active Granted
- 1979-05-14 US US06/038,734 patent/US4272549A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-14 FR FR7912196A patent/FR2425854A1/fr active Granted
- 1979-05-15 JP JP6023679A patent/JPS54151130A/ja active Granted
- 1979-05-15 BE BE0/195170A patent/BE876262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-15 CA CA327,599A patent/CA1134274A/en not_active Expired
- 1979-05-15 DE DE19792919543 patent/DE2919543A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-15 LU LU81264A patent/LU81264A1/xx unknown
- 1979-05-15 NL NL7903823A patent/NL7903823A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-15 BE BE0/195171A patent/BE876263A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-15 NL NL7903824A patent/NL7903824A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-15 DE DE19792919593 patent/DE2919593A1/de active Granted
- 1979-05-15 CA CA000327598A patent/CA1135626A/en not_active Expired
- 1979-05-15 JP JP6023779A patent/JPS54151131A/ja active Pending
- 1979-05-15 US US06/039,233 patent/US4237167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-15 LU LU81263A patent/LU81263A1/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE952/79A patent/IE48122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE951/79A patent/IE48121B1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRUCTS=1975 * |
| CLIN. CHIM. ACTA.=1978 * |
| P.A.BATTISTELLA,ET.AL.,THE LANCET=1978 * |
| T.BOHMER,ET.AL.,CLINICA CHIMICA ACTA=1974 * |
| T.BOHMER,ET.AL.,THE LANCET=1978 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2425855A1 (fr) | 1979-12-14 |
| JPS54151130A (en) | 1979-11-28 |
| IE790952L (en) | 1979-11-15 |
| IT1156741B (it) | 1987-02-04 |
| CH642549A5 (it) | 1984-04-30 |
| BE876262A (fr) | 1979-09-03 |
| BE876263A (fr) | 1979-09-03 |
| GB2020552B (en) | 1982-10-20 |
| FR2425854A1 (fr) | 1979-12-14 |
| CA1135626A (en) | 1982-11-16 |
| IL57265A0 (en) | 1979-09-30 |
| US4237167A (en) | 1980-12-02 |
| DE2919593C2 (ja) | 1990-12-06 |
| CA1134274A (en) | 1982-10-26 |
| JPS54151131A (en) | 1979-11-28 |
| GB2020550B (en) | 1982-12-15 |
| LU81264A1 (fr) | 1979-09-10 |
| DE2919543A1 (de) | 1979-11-22 |
| IE48121B1 (en) | 1984-10-03 |
| DK198279A (da) | 1979-11-16 |
| NL7903823A (nl) | 1979-11-19 |
| DE2919593A1 (de) | 1979-11-22 |
| IL57267A0 (en) | 1979-09-30 |
| IE48122B1 (en) | 1984-10-03 |
| FR2425855B1 (ja) | 1983-09-16 |
| IT7849355A0 (it) | 1978-05-15 |
| GB2020550A (en) | 1979-11-21 |
| GB2020552A (en) | 1979-11-21 |
| FR2425854B1 (ja) | 1983-08-05 |
| CH642550A5 (it) | 1984-04-30 |
| IE790951L (en) | 1979-11-15 |
| LU81263A1 (fr) | 1979-09-10 |
| NL7903824A (nl) | 1979-11-19 |
| US4272549A (en) | 1981-06-09 |
| DK198179A (da) | 1979-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0530809B2 (ja) | ||
| KR100348117B1 (ko) | 갑상선 호르몬을 포함하는 제약 조성물 | |
| EP1744739B1 (en) | Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers | |
| Silverberg et al. | Cholestyramine in uraemic pruritus. | |
| AU664492B2 (en) | Method and composition for treating inflammatory bowel disorders | |
| Davies et al. | Systemic toxicity from topically applied salicylic acid | |
| Neill et al. | The pathophysiologic basis of acute coronary insufficiency. Observations favoring the hypothesis of intermittent reversible coronary obstruction | |
| MXPA06013825A (es) | Metodos para tratar a un mamifero antes, durante y despues de un paro cardiaco. | |
| Fawer et al. | Intravenous glycerol in cerebral infarction: a controlled 4-month trial. | |
| Goldberg et al. | Treatment of theophylline intoxication | |
| Beermann et al. | Depressive effects of carbamazepine on idioventricular rhythm in man | |
| Nishikawa et al. | Asystole during spinal anaesthesia after change from Trendelenburg to horizontal position | |
| Oren et al. | Extreme hypermagnesemia due to ingestion of Dead Sea water | |
| Ying et al. | Angina pectoris as a complication of ritodrine hydrochloride therapy in premature labor | |
| AU2002220960A1 (en) | Regeneration of blood vessels | |
| WO2002045705A2 (en) | Regenaration of blood vessels | |
| US4814336A (en) | Method of treating a vascular obstructive lesion resulting from restricted blood circulation | |
| S. Ram et al. | Double‐blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension | |
| Ruggenenti et al. | Failure of prostacyclin to improve peripheral arterial disease in dialysis patients | |
| Linet et al. | Ciprostene in patients with peripheral vascular disease (PVD). An open-label, tolerance trial | |
| SU1747071A1 (ru) | Способ лечени острого инфаркта миокарда | |
| STEGMAYR | On‐line Hemodialysis and Hemoperfusion in a Girl Intoxicated by Theophylline | |
| Rhind et al. | A comparative study of floctafenine (Idarac) and ibuprofen in the treatment of osteoarthrosis | |
| Perel et al. | Imipramine (Tofranil®) intoxication: a case report and review of management | |
| Redisch et al. | Progression of occlusive atherosclerosis: long-term administration of pyridinol carbamate |