JPH0530824B2 - - Google Patents

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JPH0530824B2
JPH0530824B2 JP59103795A JP10379584A JPH0530824B2 JP H0530824 B2 JPH0530824 B2 JP H0530824B2 JP 59103795 A JP59103795 A JP 59103795A JP 10379584 A JP10379584 A JP 10379584A JP H0530824 B2 JPH0530824 B2 JP H0530824B2
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amino
methyl
dihydro
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compound
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JP59103795A
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Jeemusu Aaru Matsukaashii
Donarudo Eru Torepaniiru
Maikeru Ii Retoreno
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Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリーロキシシクロアルカノールアミ
ノアルキレンアリールケトン類に属する治療活性
をもつ価値ある化学的合成物とそのような合成物
を製造する方法と合成物の用途に関する。更に詳
しくは、本発明は本明細書に記述された置換アリ
ーロキシシクロアルカノールアミノアルキルアリ
ールケトン類と抗高血圧剤としてのそれらの用
途、及びその調製に有用な方法に関する。
本発明のアリーロキシシクロアルカノールアミ
ノアルキルアリールケトン類は構造式 の化合物類、又は薬学的に受け入れられるその塩
類である。式中Arはフエニルを表わし、アリー
ル（Ar）部分に結合されたＲ置換基は水素、低
級アルキルを表わし、ｎは又は２を表わし、Ｂは
エチレン、Ｑは−CH2−を表わし、ＸはＯ、Ｓ、
NR1又は−CH＝CH−（ここでR1は水素又は低級
アルキル）を表わし、R2とR3はそれぞれ水素又
はメチルである。用語「低級アルキル」は１ない
し６個の炭素原子をもつ飽和低級脂肪族ヒドロカ
ルビル基の直鎖、分枝鎖及び環式表示を包含す
る。このうちメチルとエチルが最も好ましい。フ
エニル部分に結合されたＲ置換基はパラ位置にあ
るのが好ましく、このような置換基はオルト、メ
タ又はパラの位置にも結合できる。
“Ｘ”がＳ、Ｏ、NR又は−CH＝CH−を表わ
す場合のアリールケトン部分は次式で表わされ
る。
及び で表わされ、それぞれ６，７−ジヒドロベンゾ(b)
チオフエン−４−（5H）オン、６，７−ジヒドロ
−４（5H）ベンゾフラノン、６，７−ジヒドロ−
１(H)インドール−４（5H）オン及び１−テトラロ
ンである。
用語「製薬上受け入れられるその塩類」は種々
の無機及び有機酸類と共に形成される塩類を包含
する。このような塩類はHCl、HBr、H2SO4、
H3PO4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、カンフアースルホ
ン酸、を包含する。無毒性の生理的に受け入れら
れる塩類が好ましいが、但し他の塩類も生成物を
単離又は精製するのに有用である。
塩類をつくるのは、生成物の遊離塩基型を１当
量ないしそれ以上の適当な塩基又は酸と、塩の溶
けない溶媒又は媒体中で、又は水のように真空中
で除去できるか、凍結乾燥で除去出来る溶媒中で
反応させるか、又は適当なイオン交換樹脂上にお
ける既存の塩の陰イオンと別のイオンとの交換に
よるなど、慣用の手段による。
式化合物類のシクロアルカノール部分は、３
個の非対称炭素原子を含有し、４つの立体異性体
型、すなわちシスーシス、トランスートランス、
シスートランス及びトランスーシスができる。本
発明の一般的範囲にはこのような型の全部が含ま
れ、このため式の描写では、関連する非対称中
心の化学結合はアルフア又はベータいずれかの立
体配置を示すために、破線で描かれている。抗高
血圧剤としてのそれらの使用において、窒素原子
が式で包括される化合物類のシクロアルカノー
ル部分に結合された時にアルフア立体配置にある
こと、及びアリーロキシ部分がベータ立体配置に
あるのが概して好ましい。ヒドロキシ部分はいず
れの立体配置にもありうる。しかし便宜上、本発
明の教示の特別な面にとつて必要でない限り、異
性は無視され、式のようにアルフア及びベータ
立体配置の双方を含むことを示すために通例の破
線が用いられよう。
概して式化合物の調製はこの技術で類似的に
知られた標準化学反応によつて容易に達成でき
る。要するに、同じモル量の反応体を不活性要媒
中で接触されることによつて適当に置換させたα
−メチレンケトン（）を置換アリーロキシシク
ロアルカノールアミン（）と縮合させると、式
化合物を調製できる。反応時間を短縮するため
に反応混合物を暖めてもよいが、50℃以下の温度
がより望ましく、室温が好ましい。反応は概して
かなり速いが、所望により数日間放置できる。実
地上、アミン反応体が溶ける任意のアルコールが
適しているが、中性条件下のエタノールが好まし
い。アセトニトリル及び酢酸エチルで代表される
ような他の部類の溶媒も有用である。生成物は遊
離塩基又は例えば塩酸塩のような酸付加塩として
単離できる。
上の反応は次のように式で示すことができる。
式中Ro、（Ar）、Ｂ、Ｘ、R2及びR3はすでに定
義されたとおりであり、Iaは式化合物類であ
る。
Ｒ置換基がアリーロキシシクロアルカノールア
ミンにすでに結合されている場合には、上の縮合
反応を行なう必要がないことは、極めて明らかで
ある。所望により、効率をいつそう高めるため、
アリール部分への化学的変更をエノンとアミンと
の縮合後に実施できる。例えば、ニトリルを6N
塩酸、硫酸、又は他の鉱酸により還流温度で約12
〜24時間加熱するなど、標準条件下に加水分解す
ることによつてシアノ部分をカルボキシル部分へ
転化できる。カルボキシル部分は、酸、例えば塩
化水素の存在下にカルボキシ含有化合物を適当な
アルコールと一緒に加熱するなど、標準的なフイ
ツシヤー・エステル化手順によつてアルコキシカ
ルボニルに転化できる。カルボキサイド含有化合
物類はアンモニア又は任意適当なアルキルアミン
の存在下に、好ましくは約100−150℃の圧力ボン
ベ中で不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン等
の中でエステルを加熱することによつて得られ
る。その代わりに、カルボキサミド部分は、蒸気
浴上で約50−100℃の温度に加熱してニトリル官
能基を濃硫酸で加水分解することによつてもつく
られる。
必要とするアリーロキシシクロアルカノールカ
ミン反応体（）の調製は、この技術で類似的に
知られた標準技術によつてつくられる。概してア
リーロキシシクロアルケンを酸化してアリーロキ
シシクロアルケンの２，３−エポキシドをつくる
か、又は２−シクロアルケノールをアリーロキシ
シクロアルカノールの対応するエポキシドに転化
する。次にエポキシドをアリーロキシエポキシド
に、続いて対応するα−アジド−５−アリーロキ
シシクロアルカノールに転化し、次いでアジド
を、望んでいるアミンに化学的に還元する。上の
エポキシド化を行なうには、この技術で知られた
標準技術に従つて、３−クロロ過酢酸、過酢酸等
のような通常の酸化剤を適当なシクロアルケンと
反応させる。アジド類はエポキシドとナトリウム
アジトとの反応によつてつくられるが、これには
エタノールのような不活性溶媒を利用して、還流
温度で窒素雰囲気下に反応体を加熱する。薄層ク
ロマトグラフイを用いて反応を監視し、完了後、
反応を停止させる。所媒として炭素上のパラジウ
ムを使用し、生ずるアジドを圧力下に水素添加す
ると、アジドは対応するアミンに還元される。上
に示すように式化合物類の置換シクロアルカノ
ールアミン部分の３個の非対称炭素原子は複数の
異性体型を生じ、抗高血圧剤としての最終使用特
性に微妙な差をもたらす。このため、望んでいる
異性体のオブテンシヨンを確保するために置換ア
リーロキシシクロアルカノールアミン反応体の調
製には識別技術を利用するのが好ましい。（1α，
2β，5β）−２−アミノ−５−アリーロキシシクロ
ペンタノールの調製は、同様な効果を達成するの
に同じように知られた一連の反応及び技術によつ
て、適当なＲ−置換アリーロキシシクロペンテン
から容易に達成できる。シクロペンテン(V)と３−
クロロ過安息香酸（３−CPA）又は40％過酢酸
等と反応はトランスおよびシスエポキシド（それ
ぞれVIaとVIb）の混合物を生ずる。これらの分
離は例えば市販のシリカ・カートリツジを使用す
るウオータース分離用HPLCシステム500のよう
な標準分離技術による。望んでいるトランスーエ
ポキシド（すなわちトランス−２−アリーロキシ
−６−オキサビシクロ（3.1.0）ヘキサン（VIa））
を好ましくはナトリウムアジドとの反応によつて
開裂すると、（1α，2β，3β）−２−アジド−５−
アリーロキシシクロアルカノールが生成し、次に
これを化学的に還元すると望む（α，β，β）立
体異性体が生ずる。接触（pd／Ｃ）水素添加な
どのような標準的還元技術を利用するのが好都合
である。上の反応順序を反応経路Ｂによつて図示
すると次のとおりである。
式中ＲとArは式で定義されたとおりである。
シクロアルカノールアミン反応体（）の番号付
けはヒドロキシ部分を支えている炭素原子から出
発し時計回りに進むことに留意されたい。エノン
（）との縮合後その部分の番号付けは窒素原子
を支える炭素原子から始まり、次いで反応体に対
するものと反対方向に進む。
その代わりに、（1β，2β，5α）−２−アミノ−
５−アリーロキシシクロペンタノール類の調製
は、アゾジカルボキシレートの存在下におけるト
ランス−６−オキサビシクロ（3.1.0）シクロヘ
キサン−２−オールとトリフエニルホスフインお
よびRo−置換ヒドロキシアリール（例えばフエ
ノール）との反応をによつて行なうとシス−エポ
キシド（VIb）を生ずる。次にこのエポキシドを
ナトリウムアジド処理にかけ、生ずる２−アジド
化合物を上記の技術に従つて、望んでいるアミン
へ化学的に還元する。トランス−エポキシアルコ
ールへの反応をジアルキルアゾジカルボキシレー
トの存在下、ベンゼン又はテトラヒドロフランの
ような不活性溶媒中で行なうのが好ましい。望ん
でいる生成物の精製はクロロホルムを使用するシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフイにより達成
できる。同様に、トランスエポキシドはシスエポ
キシアルコールから出発してつくることができ、
同じ技術に従つて立体特異的な所望化合物
（VIa）がつくられる。
（1β，2β，5β）−２−アミノ−５−アリーロキ
シシクロペンタノール類の調製は、（1α，2β，
5β）−２−アミノ−５−アリーロキシシクロペン
タノールのアミドを塩化チオニルで処理してオキ
サゾリンをつくり、これを強いプロトン酸、例え
ば塩酸で加水分解することにより、上のシクロペ
ンタノールのヒドロキシ基の、隣接基関与効果を
受けた反転によつて容易に行われる。望むアミド
はｐ−ニトロベンズアミドであり、これはトリエ
チルアミンの存在下、テトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中でシクロペンチルアミンをｐ−ニ
トロベンゾイルクロライドと反応させて得られ
る。
（1α，2α，5β）−２−アミノ−５−アリーロキ
シシクロペンタノール類の調製は、アミドシクロ
ペンテン例えばアセトアミド又はベンズアミドシ
クロペンテンを３−クロロ過安息香酸でエポキシ
ド化することから始めるのが好都合である。続い
てヒドロキシアリール（例えばフエノール、ナフ
トール、ヒドロキシインドール、ヒドロキシチオ
フエン又はピリジノール）陰イオンで処理すると
エポキシドが開裂し、（1α，2α，5β）−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−３−アリーロキシシクロペンチル）
アミドを生ずる。次にこのアミドを強塩基又は強
酸で処理すると、遊離アミンを生じる。
以上の手順は２−アミノ−５−アリーロキシシ
クロペンタノールの４立体異性体型を生じ、これ
を明確には式で示すと次のとおりである。
式中ＲとArはすでに定義されたとおりである。
便宜上、化合物類は5R−エナンチオマー型で
描いてあるが（注：化合物の5S−エナンチオ
マーは［5S−（1β，2β，5α）］である）、上の立体
特異的異性体の各々は個々のエナンチオマーのラ
セミ体として存在することは当然理解されよう。
混合物は標準手法によつて容易に分離される。例
えばプレツプ・パーコル・カラムのような分離用
カラムを用いて、光学活性酸で混合物を分離する
か、その代わりにオレフインをエチレンチオ選択
剤でエポキシド化するなどによるエナンチオ特異
的合成で個々の鏡像体をつくつてもよい。
２−アミノ−シクロアルカノール類（）との
縮合反応に必要なエキソ環式メチレンケトン
（）の調製は、このような反応の実施に同じよ
うに知られた標準的手法によつて容易に達成され
る。一般にα−メチレン基の形成は、環式ケトン
に対してマンニツヒ反応を行なつて、ケトンをま
ずジアルキルアミノメチル中間体にその場で転化
し、次に２−メチレンに転化させると容易につく
られる。Ｘが窒素を表わす場合には、塩化トシル
との反応によつてなど、Ｎ−保護基でピロール環
の窒素原子を保護するのが好ましい。カレボニル
基に隣接する５−位置に陰イオンをつくり、こう
してつくられる陰イオンを蟻酸エチルと一緒に加
熱してから、この技術で知られたナトリウムシア
ノポロハイドライドその他の試薬を用いる還元的
アミノ化手順によつてアミン（）を縮合させる
ものも可能である。また代わりに、Pd／Ｃを使
用してもよい。
以下の実施例は本発明化合物類の好ましい合成
法を典型的に示したものである。
中間体２−アミノ−５−アリーロキシシクロアル
カノール類の調製 調製例 １ （1α，2β，5β）−２−アミノ−５−フエノキシ
シクロペンタノール 段階Ａ トランス−２−フエノキシ−６−オキサ
ビシクロ（3.1.0）ヘキサン 頭上かきまぜ機と温度計を備えた２三つ首
フラスコに、３−フエノキシシクロペンテン
（40ｇ、0.25モル）及びCH2Cl2（250ml）を加え
た。溶液を４℃に冷却し、CH2Cl2（750ml）中
の約85％３−クロロ過安息香酸（86ｇ）の溶液
を滴加した。反応を15時間かきまぜ、室温まで
徐々に暖めた。混合物を氷浴中で冷却し、沈澱
物をろ過によつて集め、冷たいCH2Cl2（75ml）
で洗つた。薄黄色のろ液を、Na2SO3（60ｇ）
の水溶液（500ml）、氷冷1N NaOH（２×250
ml）及び塩水（100ml）で洗つた。無色の有機
層を乾燥（Na2SO4）し、油（41.8ｇ）まで蒸
発した。淡黄色の油をCH2Cl2：ヘキサン
（１：１）150mlに溶解し、プレツプPAKTM
500／シリカ・カートリツジ２本を使用するウ
オータース・プレツプLC／システム500で精製
した。７回の注入を行ない、二つの大きなピー
ク（基線分離をもつ）を集めた。ピークの積分
は２エポキシド類について74：26の比を示し
た。７回の実験からの第一及び第二成分を２フ
ラクシヨンに一緒にし、蒸発させた。蒸発後第
一フラクシヨンは望んでいるエポキシド25ｇを
生じた。Ｈ NMR（CDCl3）1.5−2.2（ｍ、４、
CH2CH2）、3.55（ｓ、２、C1−Ｈ、C5−Ｈ）、
4.75（ｄ、１，Ｊ＝３、C2−Ｈ）、6.65−7.4（ｍ、
５、Ar）。（第二フラクシヨンは調製例４の階
段Ａでつくられるものと同じ生成物を生ずる。） 段階Ｂ （1α，2β，5β）−２−アジド−５−フエ
ノキシシクロペンタノール トランス−２−フノキシ−６−オキサビシク
ロ（3.1.0）ヘキサン（10ｇ、0.057モル）をエ
タノール（100ml）に溶解した。ナトリウムア
ジト（10ｇ、0.154モル）及び塩化アンモニウ
ム（1.37ｇ、0.025モル）を温水25mlに溶解し、
この溶液をエタノール溶液に加えた。反応を
N2下に還流し、TLC（SS2）で監視した。16時
間還流後、反応を塩水で希釈しCH2Cl2（３×
100ml）で抽出した。一緒にした有機層を塩水
（100ml）で洗い乾燥（Na2SO4）し黄色の油
（12.4ｇ、100％）まで蒸発させた。TLCは段階
Ａ生成物より低いRfをもつ一つの斑点を示し
た。油を少量のCH2Cl2に溶解し、同じ溶媒を
使用して、シリカゲルカラム（75ｇ）に通して
ろ過した。生成物を含有するフラクシヨン（約
600ml）を無色の油（10.8ｇ、87％）まで蒸発
させた。IR（薄膜）3375（br）及び2100(s)cm-1。
下のアミン調製にアジトをそのまま使用した。
段階Ｃ （1α，2β，5β）−２−アミノ−５−フエ
ノキシシクロペンタノール塩酸塩 段階Ｂのヒドロキシアジト（10.8ｇ、0.049
モル）をエタノール（150ml）に溶解し、５％
pd／Ｃ（１ｇ）及び濃塩酸塩10mlを添加した。
混合物を55psiで16時間水素添加した。触媒を
ろ過によつて除去し、ろ液を白色固体まで蒸発
させた。固体をイソプロピルアルコールから再
結晶させると、分析上純粋な生成物（7.55ｇ、
67％）を生じた。融点213−５℃；1H NMR
（DMSO−d6）1.45−2.45（ｍ、４、CH2CH2）、
3.3（ｍ、１、C2−Ｈ）、4.15（ｍ、１、C1−Ｈ）、
4.5（ｍ、１、C5−Ｈ）、5.9（ｍ、１、OH、交換
可能）、6.7−7.45（５、ｍ、Ar）、8.5（br ｓ、
2NH2）。
段階Ｄ （1α，2β，5β）−２−アミノ−５−フエ
ノキシシクロペンタノール 段階Ｂのヒドロキシアジドを、段階Ｃの調製
のとおりに、HClを排除しながら水素添加する
とアミンを生じ、これは水から結晶化した。融
点99−100℃；1H NMR（CDCl3−DMSO−d6
−D2O）1.2−2.2（ｍ、４、CH2CH2），3.0（dd，
１，J2.1＝７，Ｊ＝14，C2−Ｈ），3.75（dd、１、
J1,2＝７、J1,5＝５，C1H），4.4（ｍ，１，C5−
Ｈ）6.65−7.4（ｍ、５、Ar）。
調製例 ２ （1β，2β，5β）−２−アミノ−５−フエノキシ
シクロペンタノール 段階Ａ （1β，2α，3β）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシシクロペンチル）−ｐ−ニト
ロベンズアミド THF75ml、トリエチルアミン2.02ｇ（0.02モ
ル）及びエーテル75ml中における実施例１、段
階Ｄのシクロペンチルアミン3.86ｇ（0.02モ
ル）の溶液に、THF：エーテル（１：１）25
ml中の塩化ｐ−ニトロベンゾイル3.72ｇ（0.02
モル）を全量一度に加えた。10分後この段階の
生成物とEt3N、HClを含有する白色沈澱物5.6
ｇをろ過によつて除去しエーテルで洗つた。ろ
液を真空中で乾固まで蒸発させ、生ずる固体を
エーテルですり砕き、ろ過によつて集めた
（3.5ｇ）。元の材料5.6ｇを水100mlに加え、15
分かきまぜ、ろ過によつて集め、生成物の第二
収穫物3.5ｇと一緒にした。一緒にした生成物
をエタノールから再結晶させると、この段階の
分析上純粋な生成物5.15ｇ（75％）が得られ
た。融点204−206℃；IR（ヌジヨール）3310、
1640、1600、1550、1520cm-1；1H NMR
（CDCl3−DMSO−d6）1.6−2.5（ｍ、４、
CH2CH2）、4.2（ｍ、２、C1−Ｈ及びC2−Ｈ）、
4.58（ｍ、１、C3−Ｈ）、5.25（ｄ、１、Ｊ＝３、
OH）、6.7−7.5（ｍ、５、Ar）、8.22（ABカルテ
ツト、４、Ｊ＝9.5、４−NO2−Ar）。
段階Ｂ ３−（４−ニトロフエニル）−（β）−８−
フエノキシ−４−アザ−２−オキサビシクロ
［3.3.0］オクト−３−エン塩酸塩 かきまぜ棒、N2起泡装置及び温度計を備え
た乾燥二つ首15ml丸底フラスコに、段階Ａから
のｐ−ニトロベンゾイルアミド1.0ｇ（2.9ミリ
モル）とSOCl210ml（Ｐ（００／）3から新しく蒸
溜したもの）を加えた。淡黄色溶液を40℃（内
部温度）で加熱し反応の進行をNMRで監視し
た。反応溶液の少量にTMSを加え、フエノキ
シ炭素上のシクロペンチル水素の位置及び結合
を監視した。この水素は反応時間５分でδ5.5で
ｄのきれいなｄとして観察され、２時間後これ
はδ5.8デマルチプレツトになつた。そのほか、
ｐ−ニトロベンゾイルABカルテツトは２時間
後、δ8.0から8.4へ移動した。頭上かきまぜな
がら、N2下に無水エーテル125mlへ反応物を注
いだ。30分後；淡黄色の微細沈澱物を焼結ガラ
スろうとに集め、エーテル0.85ｇ（80％）で洗
浄。融点138−140℃；IR（ヌジヨール）2350
（br）、1655、1600、1590、1535、1460、1390cm
-1；質量スペクトル（CI）ｍ／e325（ｍ＋１）。
段階Ｃ （1β，2β，5β）−２−アミノ−５−フエ
ノキシシクロペンタノー塩酸塩 段階Ｂのオキサゾリン3.9ｇ（10.8ミリモル）
をグライム：5N HCl（25ml：75ml）で還流下
に24時間処理した。反応物を氷浴中で冷却し、
融点235−238℃の白色固体（TLCで決定され
たとおりｐ−ニトロ安息香酸）1.7ｇ（95％）
をろ過によつて除去し少量の水で洗つた。ろ過
を真空中で薄桃色結晶固体まで蒸発させた。望
んでいる生成物の結晶をエーテルですり砕き、
ろ過によつて集めた（2.1ｇ、85％）。融点214
−216℃。イソプロパノール（約75ml）から再
結晶させると、分析上純粋な材料を生じた。融
点216−217℃。
段階Ｄ 段階Ｃの生成物を室温で水に溶解し（１
ｇ／10ml程度）、溶液を5N NaOHで塩基性に
することによつて遊離塩基が得られる。溶液を
氷浴中で冷却し生ずる結晶をろ過によつて集
め、トルエンから再結晶化した。融点94−96
℃；1H NMR（CDCl3）1.83（ｍ、４、
CH2CH2）、2.4（ｍ、３、NH2及びOH）、3.2
（ｍ、１、C2−Ｈ）、3.98（ｍ、１、C1−Ｈ）、
4.5（dd、１、Ｊ〜５、Ｊ〜９、C5−Ｈ）、6.7−
7.4（ｍ、５、Ar）。
調製例 ３ （1α，2α，5β）−２−アミノ−５−フエノキシ
シクロペンタノールHCl 段階Ａ シス−Ｎ−（６−オキサビシクロ
（3.1.0）ヘキス−２−イル）アセトアミド ヴアンス（Vance）及びダルージ（Daluge）
の手順（J.Med.Chem.17巻578頁（1974年））に
より３−アセトアミドシクロペンテン120ｇ
（0.06モル）を３−クロロ過安息香酸215ｇで処
理すると、望んでいる生成物84ｇを生じた。融
点92.5−93℃。
段階Ｂ （1α，2α，3β）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシシクロペンチル）−アセトア
ミド N2入口弁、冷却器、及び添加ろうとを備え
た三つ首の250ml丸底フラスコに、NaH1.7ｇ
（0.071モル）と乾燥DMF30mlを入れた。この
懸濁液にDMF50ml中のフエノール13.0ｇ
（0.138モル）の溶液を加えた。反応が消えた
後、DMF45ml中のシス−Ｎ−（６−オキサビシ
クロ（3.1.0）ヘキス−２−イル）アセトアミ
ド10ｇ（0.071モル）の溶液を添加し、反応を
145−150℃（内部温度）に加熱した。反応をガ
スクロマトグラフイ（200℃，SE−52カラム）
又は1H NMR（反応物の少量を塩水で希釈し
CDCl3で抽出した。エポキシドからδ3.55のシ
ングレツトが消滅するので反応完了がわかる）
によつて追跡した。2.5時間後、反応物を氷水
（約400ml）に加え、混合物を酢酸エチル（５×
150ml）で抽出した一緒にした抽出液を塩水で
完全に洗い、乾燥し（Na2SO4）し油まで蒸発
した。結晶化を誘発するために油をエーテルで
すり砕き、結晶化を完了させるためにシクロヘ
キサンを加えた。結晶生成物をろ過によつて集
め空気乾燥すると、望む生成物、9.6ｇを生ず
る。酢酸エチル又はアセトニトリルから再結晶
後、融点123−125.5℃。
段階Ｃ （1α，2α，5β）−２−アミノ−５−フエ
ノキシシクロペタンノール塩酸塩及び遊離塩基 段階Ｂのアセトアミド9.5ｇ（0.04モル）量、
メタノール125ml及び3N HCl125をN2雰囲気
下に15時間加熱還流した。溶液を真空中で濃縮
し結晶生成物のスラリーを得た。結晶をろ過に
よつて集め、少量のエタノールで洗い、真空中
で乾燥すると、アミン塩酸塩7.5ｇ（81％）を
生じた。融点215−217℃。少量の試料を分析用
にｉ−PrOHから再結晶させた。融点215−217
℃。塩酸塩をエーテル150mlと1M K2CO375ml
との間で分配し、エーテル層を蒸発させること
によつて塩酸塩から遊離塩基を単離すると、融
点90−91℃の白色結晶が得られた。
調製例 ４ （1β，2α，5β）−２−アミノ−５−フエノキシ
シクロペンタノール 段階Ａ シス−２−フエノキシ−６−オキサビシ
クロ（3.1.0）ヘキサン フエノール7.05ｇ（37.5ミリモル）、トリフ
エニルホスフイン7.85ｇ（30ミリモル）及び
（1β，2α，5β）−６−オキサビシクロ（3.1.0）−
シクロヘキサン−２−オール2.5ｇ（25ミリモ
ル）をN2下に室温で一緒にした。ジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（DIAD）6.05ｇ
（30ミリモル）を同量のTHFと混合し、反応混
合物の氷冷却浴に滴加した。反応物を室温で24
時間かきまぜた。30％H2O23.5mlを加え、反応
物をトルエン100mlで希釈し、20％チオ硫酸ナ
トリウム100ml、1N NaOH（２×50ml）、塩水
100mlで洗い、乾燥（Na2SO4）し、真空中で
白色固体まで蒸発させた。100ないし115℃
（0.1mm）でのクーゲルロア蒸溜は、白色結晶固
体の２フラクシヨン（それぞれ2.8ｇと3.5ｇ）
を生じたTLC（CHCl3）は移動の遅い不純物を
示している。ボツト残量物は、TLC（CHCl3）
で決定されるとおり、生成物を含有していな
い。一緒にした蒸溜生成物を熱いヘキサン（２
×100ml）で抽出すると不溶性でUV非吸収性
残留物が残つた。溶液を蒸溜させると、白色結
晶固体4.2ｇ（95％）が残つた。この材料は、
CHCl3を使用するシリカゲル（メルク）上のカ
ラムクロマトグラフイによつて精製するか、又
は任意の不純物を除去する前にシスートランス
アミノアルコール調製へ続けることができる。
段階Ｂ （1β，2α，5β）−２−アジド−５−フエ
ノキシシクロペンタノール 段階Ａのシスーエポキシド3.5ｇ（0.02モル）
をエタノール50mlに溶解した。ナトリウムアジ
ド3.5ｇ（0.054モル）及び塩化アンモニウム
0.48ｇ（0.009モル）を温水８mlに溶解し、こ
の溶液をエタノール溶液に加えた。反応を窒素
雰囲気下に加熱還流し、反応の進行をTLC
（SS2）で監視した。16時間後、反応を
CHCl3150mlと塩水100mlで希釈した。水層を追
加CHCl350mlで抽出した。一緒にした有機層を
塩水で洗い、乾燥（Na2SO4）し、真空中で蒸
発させると、TLCで均一な、透明で黄色の油
として望む生成物3.7ｇ（85％）を生じた。こ
れをそれ以上精製せずに次の実験に使用した。
段階Ｃ （1β，2α，5β）−２−アミノ−５−フエ
ノキシシクロペンタノール塩酸塩 エタノール100ml中における段階Ｂのアジド
4.1ｇ（0.019ml）の溶液に、濃度酸５mlと５％
Pd−C0.5ｇを加えた、混合物を55psiの水素と
共に24時間振蕩した。TLCはアジドの完全な
還元を示した。反応物をセライトの詰物に通し
てろ過し、触媒を熱いエタノールで完全に洗つ
た。ろ液を真空中で濃縮すると、結晶性の高い
白色固体を生じた。エタノールから再結晶させ
ると望んでいる生成物を生じた。融点233−
234.5℃。
段階Ｄ （1β，2α，5β）−２−アミノ−５−フエ
ノキシシクロペンタノール 段階Ｂのアジド9.3ｇ（0.042モル）、５％
Pd／C900mg及びエタノール150mlをパー瓶中で
一緒にし、50psiで水素添加した。６時間後、
TLC（SS2）は還元終了を示した。反応混合物
をセライト詰物に通してろ過し、ろ液を真空中
で白色固体まで蒸発させ、水約80mlから再結晶
し、生ずる望んでいる生成物の色色針晶5.6ｇ
（68％）をろ過によつて集めた。融点123−125
℃。
同様に、反応体を変え、上の手順に実質的に
従つて（反応体が変わつたことから生ずる明白
な変更を伴つて）、次の化合物類の（1α，2β，
5β）と（1β，2β，5β）、（1α，2α，5β）と
（1β，2α，5β）異性体型もつくられる。
２−アミノ−５（２−メチルフエノキシ）シ
クロペンタノール、 ２−アミノ−５（３−メチルフエノキシ）シ
クロペンタノール、 ２−アミノ−５（４−メチルフエノキシ）シ
クロペンタノール、 ２−アミノ−５（２，３−ジメチルフエノキ
シ）シクロペンタノール、 ２−アミノ−５（２−エチルフエノキシ）シ
クロペンタノール、 調製例 ５ （1α，2α，4β）−２−アミノ−４−フエノキシ
シクロブタノール 段階Ａ ２−（ジベンジルアミノ）−４−ブロモシ
クロブタノンHBr ２−（ジベンジルアミノ）シクロブタノンを
1M濃度のCHCl3に溶解し、CHCl3（１モル濃
度）中に０℃で溶解された１当量の臭素で滴加
処理する。混合物を30分かきまぜてから、溶液
を蒸発させると、この段階の望む生成物が得ら
れる。
段階Ｂ ２−（ジベンゾイルアミノ）−４−フエノ
キシシクロブタノン 段階Ａの臭化水素塩をCHCl3と飽和
NaHCO3との間で分配し、有機層を乾燥
（Na2SO4）し、次いで油まで蒸発させる。油
をDMF（１モル）に溶解し、蒸気浴上でDMF
（１モル）中のナトリウムフエノキシド２当量
によつて６時間処理する。混合物を室温に冷却
し、塩水で希釈し、エーテル（４×100mlで抽
出する。一緒にした有機層を塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）し、この段階の生成物の油まで蒸発
させる。
段階Ｃ （1α，2α，4β）−２−アミノ−４−フエ
ノキシシクロブタノール 塩酸１当量を含有する1Mエタノールに段階
Ｂの生成物を溶解する。10％Pd／Ｃを加え
（シクロブタノンの10重量％）を加え、混合物
をパー瓶中で60psiで15時間水素添加する。触
媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。生ずる残留物
を飽和NaHCO3と酢酸エチルとの間で分配す
る。有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空中で固
体まで蒸発させ、クロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム（75：10：１）を使用す
るフラツシユ・クロマトグラフイによつて精製
すると本調製例の望んでいる生成物を生ずる。
同様に、反応体を変え、上の手順に実質的に従
つて、２−アミノ−４−（置換フエノキシ）シク
ロブタノール類似体類（調製例４の後に列挙され
たものなど）もつくることができる。
調製例 ６ ６，７−ジヒドロ−２−メチル（５−メチレ
ン）ベンゾ(b)チオフエン−４−（5H）−オン 段階Ａ ３−ヒドロキシ−２−（２−オキソプロ
ピル）−２−シクロヘキセン−１−オン クロロホルム8.5中の粉末K2CO34.34Kg
（31，４モル）のスラリーに、かきまぜながら
１，３−シクロヘキサンジオン3.5Kg（31.2モ
ル）を加えた。この混合物に氷浴温度でクロロ
アセトン2.9Kg（純度90％に基づいて28.2モル）
を１時間にわたりN2雰囲気下にかきまぜなが
ら加えた。反応温度を室温まで徐々に上げ、次
いで３日間、室温に保持した。反応が進むにつ
れて、かきまぜはますます困難になつた。蒸溜
水２を徐々に加え、混合物をかきまぜながら
水酸化ナトリウム水溶液（水６に対し50％
NaOH1）に移した。追加分の水１とクロ
ロホルム１を使用して、反応フラスコからの
混合物の残りをゆすいだ。溶液PHは10未満であ
り、溶液PHを約10にするために追加の水酸化ナ
トリウム（50％溶液１）を加えた。20分かき
まぜてから、混合物を静置し、有機層を分離し
た。水層を濃塩酸溶液15 ｂで酸性化し、次
に酢酸エチル９を加えた。混合物を20分かき
まぜ、静置し、有機層を分離した。この有機層
を塩水２で洗い、Na2SO4で乾燥し、ろ液を
減圧下に濃縮すると、茶色の油状生成物約4.5
を生じた。この材料をエーテルから結晶化で
きるが、それ以上精製せずに次段階に直接使用
してよい。融点80−81℃（エーテル結晶化で得
られる結晶）。
段階Ｂ ６，７−ジヒドロ−２−メチルベンゾ(b)
チオフエン−４−（5H）−オン 上で得られる粗生成物（茶色の油材料4.5）
を無水エタノール11に溶解した。この溶液
に、２，２−ジメトキシプロパン275ｇとメタ
ンスルホン酸500ｇを加え、溶液をかきまぜな
がら20分間N2ガスで激しくパージした。硫化
水素ガスを十分な速度で10時間、かきまぜなが
ら溶液に通し、反応混合物を室温で20時間放置
した。追加の硫化水素ガスを中程度の速度で30
分、溶液によくかきまぜながら通した。室温で
３日後、追加の硫化水素ガスを中程度の速度で
溶液に20分間かきまぜながら通した。２日後
に、過剰な硫化水素パージするために、N2ガ
スを溶液に40時間かきまぜながら通した。水酸
化ナトリウム溶液（50％NaOH、1.350ｇ）を
かきまぜながら徐々に加えた。添加中、温度は
45℃に上がつた。１時間かきまぜてから、溶媒
のほとんどを減圧下に除去した。塩化メチレン
16と水15で抽出を行なつた。30分かきまぜ
た後、混合物を静置し、有機層を除去し、水酸
化ナトリウム水溶液（50％NaOH1.350ｇ＋
H2O 18）で洗つた。幾分の乳濁材料を除く
ために有機層をセライトに通してろ過した。ろ
過した有機溶液を水（２×14）で洗い、
MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃
縮すると、茶色の油状生成物を生じた。この材
料を所望により蒸溜できるが（90−125゜／0.3
mmHg）、精製せずに次段階に使用してもよい。
段階Ｃ ６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ
メチル−２−メチルベンゾ(b)チオフエン−４
（5H）オン 22の反応器に段階Ｂのチオフエンケトン
1992ｇ（12モル）、ホルマリン水溶液1272ｇ
（36−38％溶液）、ジメチルアミン塩酸塩1078ｇ
（13.22モル）及び濃HCl25ｇを加え、混合物を
N2雰囲気下にかきまぜ、1.5時間にわたり60℃
に暖めた。次に反応混合物を1.5時間にわたり
85−90℃に更に暖め、最後に93−95℃で3.5時
間加熱した。反応混合物を一夜貯蔵し、この間
に混合物は室温まで徐々に冷却した。次にこれ
を追加の１時間90℃に加熱してから25℃に冷却
した。反応混合物に水2.4、CH2Cl23.6、次
にNaOH水溶液（水1.2中50％NaOH1080ｇ）
をかきまぜながら徐々に加えた。粗分離のため
このこ号物を50反応容器に移し、元の反応容
器を水１とCH2Cl21で洗い前に移した混合
物と一緒にした。有機層を分離し水層を
CH2Cl21で洗つた。一緒にした有機層を水
（２×1.5）で洗い、次段階に直接使用した。
段階Ｄ ６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−メ
チレンベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン 方法Ａ 段階Ｃから得た有機溶液を22反応容
器に付込み、この溶液にかきまぜながら
CH2Cl22とK2CO31790ｇを加えた。この混
合物に沃化メチル2.28Kgを15ないし25℃で
1.5時間にわたり徐々に添加した。この発熱
反応の温度を氷溶使用によつて調節した。
CH3l添加中に白色固体材料が溶液から沈澱
した。この段階で反応混合物の大部分は第４
級アンモニウム塩である。反応混合物に水
220ｇを徐々に加えると、多少の発熱反応が
起るが、反応混合物温度は25℃を越えなかつ
た。反応混合物を室温でN2雰囲気下に60時
間かきまぜた。反応混合物に水30と
CH2Cl22を加えた。混合物は濃いスラリー
であり、粗分離が非常に困難になつた。これ
を35℃に暖め、有機層を分離した。水層35℃
でCH2Cl21.5で抽出し、有機層を分離し
た。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥しろ
過して、ろ液を減圧下に濃縮すると粗生成物
を油2.13ｇとして生じた。（この材料を次の
カツプリング反応に直接使用した。） 方法Ｂ ジメチルアミン塩酸塩44.9ｇ（0.55モ
ル）とホルムアルデヒド水溶液（37％53ｇ、
0.65モル）の予め混合された溶液を室温でチ
オフエンケトン83ｇ（0.5モル）に加え、続
いて濃HCl1ｇを加えた。この混合物をかき
まぜながら98℃に加熱した。初めの２相系は
20分後均一になり、2.5時間後に混合物をや
や冷却し、酢酸ナトリウム３水塩27.7ｇ
（0.2モル）を加え、続いて80℃で２時間加熱
した。水200mlと塩化メチレン300mlを加え、
層分離を行なつて反応を仕上げた。水層を
CH2Cl2（２×100ml）で洗い、一緒に有機層
を希HClと水で洗つた。有機層をMgSO4で
乾燥し、ろ過して、ろ液を濃縮すると、本実
施例の望むα−メチルケトンをこはく色の油
状生成物として生じた。
同様に、反応体を変え、上の手順に実質的に従
つて（反応体の性格から生ずる明白な変更を伴つ
て）、次の化合物類もつくることができる。
６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−５−メ
チレンベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン ６，７−ジヒドロ−３−メチル−５−メチレン
ベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン等。
調製例 ７ ６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−メチレン
ベンゾ(b)フラン−４（5H）−オン 段階Ａ ６，７−ジヒドロ−２−メチルベンゾ(b)
フラン−４（5H）−オン 氷浴中で冷却された濃H2SO4300mlの溶液に
３−ヒドキシ−２（２−オキソプロピル）−２−
シクロヘキセン−１−オン（CH2Cl2300ml中
190ｇ）の溶液を加えた。添加終了後、混合物
を周囲温度で約１時間かきまぜた。次に、混合
物を氷水３に徐々に注ぎ、CH2Cl2約１を
加えた。層を分離し、水層をCH2Cl2で３回抽
出し、一緒にしたCH2Cl2層を再び水で３回抽
出した。CH2Cl2層をNaHCO3希水溶液で３回、
次に水で１回洗つて乾燥（MgSO4）した。真
空中で濃縮するとオレンジ色の油を生じた。
段階Ｂ THF約400ml中の段階Ａのフラノン
164.5ｇ（1.10モル）の溶液に、４回に分けて、
Ｎ−メチルアニリニウムトリフルオロアセテー
ト（TAMA）234ｇとトリオキシメチレン99ｇ
を3.5時間に添加し混合物を20時間還流した。
混合物を冷却し、Et2Oと水との間に分配した。
層を分離し水層をEt2Oで２回抽出した。一緒
にしたEt2O層を水、NaHCO3、次いで塩水で
完全に洗い、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮
すると、こはく色の油を生じた。この油を、
CH2Cl2を溶媒として１回当り10−20ｇ数回の
操作でシリカゲル上のフラツシユ・クロマトグ
ラフイにかけた。急速移動する材料を含有する
フラクシヨンを一緒にし、真空中で濃縮する
と、望む生成物が黄色の油として得られた。
同様に、上の実施例の手法を用いて、次のもの
がつくられる。
６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−５−メ
チレンベンゾ(b)フラン−４（5H）−オン ６，７−ジヒドロ−２−エチル−５−メチレン
ベンゾ(b)フラン−４（5H）−オン 調製例 ８ ６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−メチレン
−１−トシル−１(H)−インドール−４（5H）−
オン 段階Ａ ６，７−ジヒドロ−２−メチル−１(H)−
インドール−４（5H）−オン エタノール900ml中の３−ヒドロキシ−２（２
−オキソプロピル）−２−シクロヘキサン−１
−オン150ｇ（0.89モル）の溶液に酢酸アンモ
ニウム75ｇ（0.97モル）を加え、混合物を室温
で２日かきまぜた。沈澱した固体材料をろ過し
て乾燥すると、望むインドールオン70ｇを生じ
た。ろ絵を減圧下に元の量の約1/4まで濃縮し、
残留物を冷却すると、望む材料の第二収穫物26
ｇを生じた。ろ液を再び濃縮して冷却すると、
不純沈澱固体として第三収穫物が得られた。ろ
液に、水50ml中の50％NaOH100ｇを加え混合
物に冷却すると、不純沈澱固体として第四収穫
物が得られた。第三及び第四収穫物を一緒に
し、エタノール−水から結晶化すると純粋な望
む生成物を生じた。融点204−205℃。
段階Ｂ ６，７−ジヒドロ−２−メチル−１−ト
シル−１(H)−インドール−４（5H）−オン 無水DMF1（3A分子ふるいで乾燥）中の
上のインドールオン110ｇ（0.70モル）の溶液
に、氷浴温度で50％NaOH50ｇ（0.83モル）を
かきまぜながら徐々に加えた。添加が終了した
ら、混合物を室温で30分かきまぜた。溶液を氷
浴中で冷却し、CH2Cl2400ml中の塩化トシル
140ｇ（0.73モル）の溶液に、30分にわたり、
かきまぜながら徐々に加えた。氷浴を除き、反
応混合物を室温で２時間かきまぜた。酢酸約10
ml反応混合物に加えて過剰なNaHを破壊した。
真空ポンプを使用して混合物を減圧下な濃縮し
た。濃縮残留物に水250mlとエーテル250mlを加
え、混合物を30分かきまぜた。沈澱固体ろ過
し、着色材料を除くために少量の酢酸エチルと
エーテルですり砕いた。ろ過した白色材料を乾
燥すると、望むトシル化合物を生じた。融点
152−154℃。
段階Ｃ （方法Ａ） 無水THF700ml中の段階ＢのＮ−
トシルインドールオン200ｇ（0.643モル）、
パラホルムアルデヒド60ｇ（２モル）及びＮ
−メチルアニリニウムトリフルオロアセテー
ト100ｇ（0.45モル）の混合物を還流下に3.5
時間加熱した。この時点で、HPLCは出発材
料と生成物の50：50の比を示した。追加パラ
ホルムアルデヒド30ｇ（１モル）及びＮ−メ
チルアニリニウムトリフルオロアセテート50
ｇ（0.23モル）を加え、反応混合物を還流下
に９時間加熱すると、（HPLCから）出発材
料と生成物との12：85の比を生じた。なおも
２時間還流してもこの比は変化しなかつた。
従つて追加パラホルムアルデヒド15ｇとＮ−
メチルアニリニウムトルフルオロアセテート
25ｇを加え、混合物を還流下に５時間加熱し
た。最後にパラホルムアルデヒド15ｇとＮ−
メチルアニリニウムトリフルオロアセテート
25ｇをもう一度加え、反応混合物を還流下に
５時間加熱すると、出発材料／生成物の６：
90の比を生じた。反応混合物を減圧下に濃縮
し、酢酸エチル１とHCl水溶液を使用して
抽出を行なつた。有機層をHCl水溶液で洗い
（この時、相分離が明確でなく、これをセラ
イトに頭してろ過した）、水及びNaHCO3水
溶液で洗つた。有機相をMgSO4で乾燥し、
ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮すると、薄く着
色された固体材料が得られた。固体材料をエ
ーテルですり砕き、ろ過した。乾燥後、130
ｇ（0.39モル：出発材料で約３％汚染されて
いた）所望のα−メチレンケトンは約60％の
収率で得られた。融点1297131℃。
（方法Ｂ） DME4ml中におけるＮ−トシルイ
ンドールオン４ｇ、ジメチルアミン塩酸塩
1.16ｇ、ホルマリン水溶液1.36ｇ（36−38％
溶液）、及び濃HCl数滴の混合物を還流下に
６時間加熱した。追加のジメチルアミン塩酸
塩250ml、ホルマリン水溶液ーエク270mg及び
濃HCl数滴を加え、混合物を還流下に３時間
加熱すると混合物が得られた。この混合物に
NaOAc・3H2O500mgを加え、反応混合物を
還流下に1.5時間加熱した。水と酢酸エチル
を使用して抽出を行ない、有機層を水に続い
てNaHCO3溶液で洗つた。有機層を乾燥濃
縮後、残留固体材料をエーテルですり砕く
と、望んでいる生成物を生じた（方法Ａから
得られる化合物より純度は低い）。
同様に、反応体を変え、本実施例の手順に実質
的に従つて、次の化合物がつくられる。
６，７−ジヒドロ−２，３−ジメチル−５−メ
チレン−１−トシル−１(H)−インドール−４
（5H）オン、 ６，７−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−５−
メチレン−１−トシル−１(H)−インドール−４
（5H）オン、 ６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−５−メチレ
ン−１−トシル−１(H)−インドール−４（5H）オ
ン ６，７−ジヒドロ−５−メチレン−２−フエニ
ル−１−トシル−１(H)−インドール−４（5H）オ
ン。
調製例 ９ ２−メチレン−１−テトラロン THF約400ml中の１−テトラロン164.5ｇの溶
液に、４回に分けてTAMA243ｇとトリオキシメ
チレン99ｇを3.5時間にわたつて加え、混合物を
20時間還流した。混合物をEt2Oと水との間で分
配し、層を分離し、水層をEt2Oで２回抽出した。
一緒にしたEt2Oを水、NaHCO3及び塩水で完全
に洗い、乾燥（MgSO4）し真空中で濃縮すると、
油を生じ、これを１回当り10−20ｇ数回の操作で
CH2Cl2を使用してシリカゲル上のクロマトグラ
フイにかける。移動の速い材料を含有するフラク
シヨンを一緒にし、真空中で濃縮すると、望んで
いる２−メチレン−１−テトラロンが得られる。
同様に、上の実施例の手法を用いて、次の化合
物類がつくられる。
２−メチレン−６−メチル−１−テトラロン、 ６，７−ジメチル−２−メチレン−１−テトラ
ロン、 ６，７−ジメトキシ−２−メチレン−１−テト
ラロン、 ２−メチレン−６−フエニル−１−テトラロ
ン。
最終生成物の調製 実施例 １ （1α，2α，3α）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチル−1H−
インドール−４（5H）オン塩酸塩 酢酸エチル50ml中における実施例８、段階Ｃ方
法Ａのα−メチレンケトン（約３％汚染されてい
る140ｇ）及び（1β，2β，5α）−２−アミノ−５
−フエノキシシクロペンタノール81ｇの混合物を
還流下に３時間加熱した。この温度で１時間以内
に平衡状態に達し、出発材料と生成物との25：77
の比を生じた。なぜなら３時間反応期間のうち、
最初の１時間以後は反応が進行しなかつた。反応
混合物を室温に１日放置すると、出発材料と生成
物との13：73の比を得た。この混合物に濃HCl45
ｇを加え、混合物を還流下に20分加熱した。室温
に一夜放置後沈澱した塩酸塩をろ過すると、Ｎ−
トシル中間体200ｇを生じた。このカツプリング
された塩酸塩190ｇ部分を水酸化ナトリウム
（H2O200ml中50％NaOH300ml）水溶液とメタノ
ール1.9に加熱しながら溶解した。反応混合物
を室温に一夜放置し、メタノールのほとんどを除
くために減圧下な濃縮した。生成物を酢酸エチル
１で抽出し、酢酸エチル溶液を水300mlで洗い、
Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮
すると、非常に粘性な材料を生じた。この材料を
エチルアルコール500mlに溶解し、濃HCl50mlを
かきまぜながら徐々に加えた。沈澱固体を除去し
て乾燥すると、第一収穫物として生成物80ｇが得
られた。この第一収穫物のHPLC分析は34：63の
ジアステレオマー比を示し、母液は他方のジアス
テレオマーに富んでいた。望む生成物の追加20ｇ
は母液から得られ、一緒にした固体100ｇをエタ
ノール50ml及び酢酸エチル400mlに消化させた。
沈澱固体をろ過して乾燥すると、46：54のジアス
テレオマー比で望む生成物92ｇを生じた。融点
219−222℃。同様に、２−アミノシクロペンタノ
ール反応体を変え、上の実施例の手順に実質的に
従つて、次の化合物類の［1α，2α，3β］、［1β，
2α，3β］、［1α，2β，3β］及び［1β，2β，3β］
異
性体型がつくられる。
６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（３−メチルフエノキシ）シクロペンチル）
アミノ）メチル）−２−メチル−1H−インドール
−４（5H）オン塩酸塩、 ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルフエノキシ）シクペンチル）ア
ミノ）メチル）−２−メチル−1H−インドール−
４（5H）オン塩酸塩、 ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（２，３−ジメチルフエノキシ）シクロペン
チヴ）アミノ）メチル）−２−メチル−1H−イン
ドール−４（5H）オン塩酸塩、 ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（２−エチルフエノキシ）シクロペンチル）
アミノ）メチル）−２−メチル−1H−インドール
−４（5H）オン塩酸塩、 実施例 ２ （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ
(b)チオフエン−４（5H）オン塩酸塩 （1α，2α，5β）−２−アミノ−５−フエノキシ
シクロペンタノール1.97ｇを50℃でかきまぜなが
ら無水エタノール57ml中に溶解した。この溶液に
実施例６、段階Ｄのチオフエン−α−メチレンケ
トン1.86ｇを30−40℃でかきまぜながら徐々に加
えた反応混合物を室温でN2雰囲気下に３時間か
きまぜた。この間に白色固体材料が沈澱した。反
応物を室温で一夜放置した。沈澱した固体材料を
ろ過した。固体材料を酢酸エチルから再結晶する
と、望む遊離塩基を生じた。材料を酢酸エチルに
溶解し溶液をエタノール性HClで処理した。塩酸
塩が直ちに沈澱した。融点184−187℃。
実施例 ３ （1β，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチルペンゾ
(b)チオフエン−４（5H）オン塩酸塩 調製例１のアミン塩酸塩2.3ｇ（0.01モル）を
水約35mlに溶解し、5N NaOHで塩基性にした。
生ずる白色結晶固体を酢酸エチル中へ抽出した
（４×35ml、最初の抽出液にイソプロパノール２
mlを添加）。一緒に有した機層を乾燥し
（Na2SO4）、白色固体まで蒸発させた。固体をエ
タノール70mlに溶解し、調製例６、段階Ｄのメチ
レンケトン22ｇ（0.011モル、約90％純度）を加
えた。反応物を室温に60時間放置し、生ずる白色
結晶をろ過によつて集めた（1.15ｇ）。融点138−
146℃。結晶をエタノール性HClに溶解し、真空
中で白色固体まで蒸発させ、これをCH3CNです
り砕き、ろ過して集めた。生成物をエタノールか
ら結晶化させると分析上純粋な材料を生じた。融
点188−189.5℃ 実施例 ４ （1α，2β，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ
(b)チオフエン−４（5H）オン塩酸塩 調製例４の（1β，2α，5β）アミン塩酸塩1.25ｇ
（5.44モル）、エタノール１ml及び水10mlをかきま
ぜ、スラリーが強塩基性になるまで1N NaOHを
加えた。よくかきまぜたスラリーを真空ろ過し白
色固体を少量の水で洗つた。空気乾燥をしてアミ
ン10ｇを得て、これをエタノール30mlに溶解し
た。このエタノール溶液に手でかきまぜながら調
製例６のエノン1.2ｇ（約6.06モル、約96％の純
度）を加えた。週末に反応物を放置した。反応を
ろ過し（重力）、３液をエタノール性HClで処理
した。エーテル20mlを加え、溶液を窒素流下に置
いた。生成する結晶を真空ろ過し、少量のエタノ
ールで洗い、乾燥（真空）すると、望んでいる塩
酸塩1.25ｇを得た。融点198−200℃。
実施例 ５ （1β，2β，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロベ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ
(b)チオフエン−４（5H）オン塩酸塩 エタノール75ml中の調製例２のすべてシスのア
ミン6.0ｇ（0.03モル）の溶液に調製例６、段階
Ｄのエキソ環式メチレンケトン6.0ｇ（純度約90
％、0.03モル）を加えた。薄黄色液を室温で一夜
放置し、エタノール性HClで酸性にし、真空（オ
イルポンプ、浴温＜40℃）中でフオームまで蒸発
させた。フオームをCH3CNに溶解し、室温で放
置した。１時間後、生ずる未反応シスーアミンの
白色結晶固体30ｇをろ過によつて集めた。ろ液
は、室温で一夜放置後、オフホワイト色の結晶を
生じた。生成物をエタノールから再結晶化させる
と、融点194−195℃の生成物を生じた。
同様に、実施例２〜５の２−アミノシクロペン
タノール反応体を、調製例４のあとに挙げた化合
物の異性体型と変え、上の実施例２〜５の手順に
実質的に従つて、次の化合物類の対応する（1α，
2α，3β）、（1β，2α，3β）、（1α，2β，3β）及
び
（1β，2β，3β）異性体型がつくられる。
実施例 ６〜９ ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（３−メチルフエノキシ）シクロペンチリ）
アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)チオフ
エン−４（5H）オン（1α，2α，3βの化合物
（実施例６）は融点約127〜128℃） ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルフエノキシ）シクロペンチル）
アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)チオフエ
ン−４（5H）オン塩酸塩 塩酸塩（1α，2α，3β）の化合物（実施例７）
は融点約168〜171℃） ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（２，３−ジメチルフエノキシ）シクロペン
チル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)チ
オフエン−４（5H）オン塩酸塩（1α，2α，3βの
化合物（実施例８）は融点約190〜193℃）、 ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（２−エチルフエノキシ）シクロペンチル）
アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)チオフエ
ン−４（5H）オン塩酸塩（1α，2α，3βの化合物
（実施例９）は融点約184℃〜185℃） 及びそれらの２，３−ジメチルベンゾ類似体
類。
同様に次の実施例10〜16の化合物が製造され
た。
実施例 10 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフエノキ
シ）シクロベンチル）アミノ）メチル）−２−メ
チルベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン塩酸塩、
融点約180〜181.5℃。
実施例 11 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフエ
ノキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）−２
−メチルベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン塩
酸塩、融点約158〜154℃。
実施例 12 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフエ
ノキシ）−シクロペンチル）アミノ）メチル）−２
−メチルベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン塩
酸塩、融点約174〜176℃。
実施例 13 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（−２−ヒドロキシ−３−（３，５−ジメチルフ
エノキシ）−シクロペンチル）アミノ）メチル）−
２−メチルベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン
塩酸塩、融点約193〜195℃。
実施例 14 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（−２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）ベンゾ(b)チオフエン−
４（5H）−オン塩酸塩、融点約175〜178℃。
実施例 15 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフエノキ
シ）−シクロペンチル）アミノ）メチル）ベゾ(b)
チオフエン−４（5H）−オン塩酸塩、融点約171〜
175℃。
実施例 16 （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペン
チル）アミノ）メチル）−３−メチルベンゾ(b)チ
オフエン−４（5H）−オン塩酸塩、融点約200〜
204℃。
実施例 17 （1α，2β，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ
(B)フラン−４（5H）オン塩酸塩 （1α，2α，5β）−２−アミノ−５−フエノキシ
シクロペンタノール50.0ｇと調製例７のフラノン
をEtOH900ml中で一緒にした（アミンを溶解す
るのに加熱を要した）。混濁溶液をセライトに通
してろ過し、ろ液を室温で３日間放置した（黄色
透明溶液）。溶液をエタノール性HClで酸性にし、
一夜冷蔵した。エタノールを溜去することによつ
て全容液量を〜500mlに下げた（溶液の色は濃い
黄色から濃い茶色へ変わつた）。次に混合物を〜
４時間まで冷蔵した。この時点で無色の固体をろ
別し、冷たいEtOHで洗い、乾燥した（〜40ｇ）。
室温でN2流下に溶媒蒸発によつて、ろ液を半量
まで減少させ、次いで一夜冷蔵した。
無色固体をろ別し、冷たいEtOHで洗つて乾燥
し第一収穫物の白色固体（〜10ｇ）と一緒にし
た。ろ液を真空中で濃縮し、EtOAc〜200mlで希
釈した。完全な溶液とするために沸騰状態に近い
混合物に十分なEtOHを加え、溶液を氷水浴中で
〜３時間まで冷却した。この時点で、第三収穫物
の無色固体をろ過して乾燥し、初めの２収穫物
（〜10ｇ）と一緒にした。ろ液を真空中で濃縮し、
ポツト残留物をCH2Cl2とK2CO3水溶液との間で
分配した。有機層を水洗し、NaSO4で乾燥して
から真空中でこはく色の油（〜35ｇ）まで濃縮し
た。CH2Cl2（痕跡のNH4OH）中の５％McOHを
溶媒として、この油をシリカゲルカラム上のフラ
ツシユ・クロマトグラフイにかけた。望んでいる
生成物を独占的に含有する全フラクシヨンを一緒
にし、こほく色の油まで濃縮した。この油を〜
200mlのEtOHで希釈し、エタノール性HClで酸
性にし、３日間冷蔵すると望んでいる生成物を生
じた。融点191〜193℃。
同様に、上の調製例２の２−アミノシクロペン
タノール反応体を調製例４のあとに挙げた化合物
類の異性体型に変え、本実施例の手順に実質的に
従つて、実施例５のあとに挙げた６，７−ジヒド
ロ−５−（（（２−ヒドロキシ−３−アリーロキシ
シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−メチル
ベンゾ(b)チオフエン−４（5H）オン化合物の６，
７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−３−ア
リーロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）−
２−メチルベンゾ(b)フラン−４（5H）オン類似体
類の（1α，2α，3β）、（1β，2α，3β）、（1α，2
β，
3β）、及び（1β，2β，3β）異性体型がつくられ
る。
参考例 １ （1β，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロヘ
キシル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ
(b)チオフエン−４（5H）オン （1α，2β，6β）−２−アミノ−６−フエノキシ
シクロヘキサノール2.0ｇと調製例６のメチレン
ケトン2.1ｇを丸底フラスコ中で混合し、これに
Et2O20mlを加え、続いてメタノール15mlを１ml
ずつ加えた。混合物を室温でN2下に72時間かき
まぜた。更に5N HCl1滴加えたメチレンケトン
をかきまぜながら加え、混合物を一夜かきまぜ
た。材料を濃縮し（乾固まで至らせず）、冷却し
た。固体をろ別し、溶液を乾固まで濃縮した。生
成物をアセトニトリルから再結晶させると、望ん
でいる生成物を生じた。
参考例 ２ （1β，2β，3α）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロブ
チル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)
チオフエン−４（5H）オン 調製例５の遊離アミンをエタノール（１モル濃
度）に溶解し、調製例６のエキソ環式ケトンの１
モルエタノール性溶媒で処理し、混合物を室温に
６時間放置してから、−20℃に一夜冷却する。生
ずる白色結晶をろ過によつて集め、エタノール性
HClで処理して望む生成物をその塩酸塩に転化す
る。
実施例 18 （1α，2α，3β）−２−（（（２−ヒドロキシ−３
−フエノキシシクロペンチル）アミノ）メチル）
−１−テトラロン（1α，2α，5β）−２−アミノ−
５−フエノキシシクロペンタノール0.97ｇと２−
メチレン−１−テトラロン1.2ｇをエタノール20
ml中で一緒にし、室温に24時間放置する。エタノ
ール塩酸塩で混合物を酸性にし生ずる溶液を真空
中でおだやかに濃縮する。EtOH：アセトン：
Et2O（２：１：１）の冷たい混合物で残留物をす
る砕くと、望んでいる生成物を白色粉末として生
ずる。融点162−164℃。
参考例 ３ （1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−
（（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペ
ンチル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ
(b)チオフエン−４（5H）オール塩酸塩 実施例11のアミン塩酸塩5.85ｇ（0.014モル）
のエタノール溶液100mlに、NaBH44.6ｇを加え
た（ガス発生）。２時間後、反応に水100mlを滴加
し、続いて、HOAc3mlを滴加した（ガス発生）。
停止した反応物を同じ量の飽和NaClで希釈し、
EtOAc（２×400ml）で抽出した。抽出液を乾燥
し（Na2SO4）、ろ過して濃縮（回転蒸発ロート
ヴアツプ）すると、粗製アミノジオール4355ｇを
生じた。粗生成物をシリカゲル60の600−ｇカラ
ム（70−230メツシユ、５×73cm）でのクロマト
グラフイにかけた。カラムにはクロロホルム−メ
タノール（95：５）２と次にクロロホルム−メ
タノール（90：10）を充填溶離した。フラクシヨ
ンを集め（10×200ml、次に各75−100ml）、TLC
（SS1）で検査した。望んでいるアミノジオール
を含有するフラクシヨンを一緒にして濃縮（ロー
トヴアツプ）すると生成物1.3ｇを生じた。これ
をフオームまで排気しエーテルですり砕いた。真
空ろ過および乾燥によつて望むアミノジオール生
成物0.4ｇ（1.07ミリモル）を得た融点190−192
℃。アミノジオールの一部0.70ｇ（1.87モル）を
暖かいCH3CN−CH3OH（１：１、35ml）に溶解
し、こはく色の溶液をろ過した。ろ液に、1N
HCl 1.9ml（1.9ミリモル）を加え、溶液を窒素流
下に濃縮した。得られた結晶を真空ろ過して空気
乾燥した。結晶をEtOH−Et2Oから再結晶させ乾
燥（真空）すると、塩酸塩0.4ｇ（0.976ミリモ
ル）を得た。融点223−224.5℃（分解）。
同様に、本実施例の手法に従つて、式に包含
される他の化合物類も化学的に還元される。
更に次の製造された式の化合物の塩酸塩につ
いて物理的資料（融点）を記載する。実施例 Ｒ ｎ 立体配置 19 Ｈ ０ 1α，2α，3β 20 ２−CH3 １ 1α，2α，3β 21 ２−CH3 １ 1α，2α，3β 22 Ｈ ０ 1α，2α，3β 23 Ｈ ０ 1α，2α，3βＸ R2 Ｓ Ｈ Ｓ Ｈ Ｏ CH3 Ｎ−CH3 CH3 NH CH3 実施例 R3 融点（℃） 19 Ｈ 175−178 20 Ｈ 171−175 21 Ｈ 192−193 22 Ｈ 194−196 23 Ｈ 203−207 本発明化合物類をつくる方法について上に記述
した。特許請求している本発明の使用の態様を以
下に述べる。
式化合物類には、高血圧をもつ哺乳類に有力
な血圧低下効果を現わす能力がある。これが起る
機作はまだ完全に確認されていないが、少なくと
も部分的には末梢血管拡張の結果、動脈血圧が減
少するのは明白である。哺乳類で抗高血圧作用を
現わす上で、この部類の他の合成約に関する通常
の副作用の発生は限られており、これらの現在入
手できる抗高血圧剤にまつわる諸問題を考慮する
と、本発明化合物は非常に好ましい楽理学的側面
像をもつている。事実、この薬理字的側面像のた
めに本発明化合物類は、利尿剤やベータ遮断薬と
の協同療法を必要とせずに投与でき、腎血流の増
加からみて、腎不全の処置にも有用であり、更に
化合物類はうつ血性心不全の処置にも有用であ
る。
本発明化合物類の薬理学的側面像は、抗高血圧
活性を測定する自然発症高血圧ラツト（SHR）
検定などの標準試験、α−アドレナリン作用受容
器遮断活性を測定するため麻酔をかけた犬に作用
薬としてヘニルエフリンを使用する標準手法、並
びに他の標準試験を用いて調べることができる。
標準試験から本発明化合物類はラツトでは１−30
MPK、犬では0.1−10MPKの経口投与量範囲で、
哺乳類に抗高血圧作用を現わす。従つて、最終用
途への適用を決定するため、これらの他の標準試
験法に基づき、また上記最終用途への適用をもつ
既知薬剤との比較によつて、化合物類が１日当り
約0.1ないし10MPKの投与量範囲で人間に有効で
あろうと予測される。極めて当然ながら、特定用
量は疾病状態の程度と性格、患者の年齢と一般的
状態、腹びに活性成分を投与する方法によるであ
ろう。これらは、この技術に周知の手法により、
担当診断医が決定する。
好ましい投与経路は経口投与による。経口投与
での活性成分の用量水準は１日当り0.1ないし
10MPK、好ましくは１ないし2.5MPKの範囲に
あり、活性成分が非経口経路を経る時は、それに
応じて低めの投与量となる。経口用処方剤は活性
成分のみを含有する堅い殻又は柔らかい殻のゼラ
チンカプセルとして提供してもよいが、一般的に
はゼラチン、種々の殿粉、乳糖、、燐酸カルシウ
ムまたは砂糖粉末のような慣用の薬学担体又は助
剤と配合される。薬学担体という用語は、錠剤か
粒の流動を改良し錠剤ダイス及びパンチ表面への
材料付着を予防するために使用する潤滑剤を高め
る意図がある。適当な潤滑剤は、例えば滑石、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛を包含す
る。また本明細書で用いられる薬学担体の定義に
は、投与後に錠剤の崩壊と溶解を助けるために転
化される崩壊剤、錠剤の美観を高め、患者に摂取
やすくするための色素、着色剤、風味剤も含まれ
る。
液体適量単位形式の調製に適した悦体助剤は水
と、エタノール、ベンジルアルコール、ポリエチ
レンアルコールのようなアルコール類を包含し、
表面活性剤の添加を伴なうことも伴わないことも
ある。概して、好ましい液体助剤は水、食塩水溶
液、デキストロース及びグリコール溶液、例えば
プロピレングリコール水溶液又はポリエチレング
リコール水溶液を包含する。無菌注射溶液として
用いられる液体調製剤は、通常、約0.5ないし約
25重量％、及び好ましくは約１ないし約10重量％
の活性成分を溶液中に含有する。ある局所及び非
経口調製剤では、担体又は助剤として種々の油が
利用される。このような油の例は鉱油、ラード油
のようなグリセリド油、たら肝油、落花生油、ご
ま油、とうもろこし油及びだいず油である。選ば
れる特定ビヒクルに化合物が溶けない時には、懸
濁化剤や、溶液粘度調節剤、例えば珪酸アルミニ
ウムマグネシウム又はカレボキシメチルセルロー
スを添加できる。これらの助剤のほか、緩衝液や
防腐剤、乳化剤も適量使用できる。
非経口適量単位形式に使用される活性成分量は
全液体粗製物の約0.05ないし約20重量％、好まし
くは約0.1ないし約10重量％の範囲にあり、残り
の成分はすでに明らかにされた種々の薬学助剤の
任意のものからなる。注射位置での刺激を最少限
に押えたり、なくしたりするためには、このよう
な組成物は約12ないし約17の親水親油平衡
（HLB）をもつた非イオン性表面活性剤を含有し
うる。このような処方剤中の表面活性剤量は約５
ないし約15％の範囲にある。表面活性剤は上に定
義されたHLBをもつ単一化合物であるか、又は
非経口処方剤中に用いられる二つ以上の表面活性
剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルの部類、例えばソルビタンモノオレエート、及
びプロピレンオキシドとプロピレングリコールと
の縮合によつてつくられる疎水性塩基とエチレン
キシドとの高い分子量アダクトでありうる。
以下の実施例は本発明化合物類と共に使用する
のに適した薬学調製剤を例示している。これらの
実施例で、活性成分は実施例11の化合物すなわち
（1α，2α，3β）−６，７−ジヒドロ−５−（（（２
−
ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペンチル）ア
ミノ）メチル−２−メチルベンゾ(b)チオフエン−
４（5H）オンHCIである。
錠剤処方剤 次の処方剤は錠剤1000錠の製造に対するもので
ある。
(1) 活性成分 25ｇ (2) 乳糖 USP 181ｇ (3) コーンスターチUSP 92.5ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 熱い蒸溜水100mlにコーンスターチ20ｇを溶解
してつくつた糊で、コーンスターチ92.5ｇと乳糖
との混合物を完全に粒状化する。生ずるか粒を40
〜45℃で乾燥し16番メツシユのふるいにかける。
乾燥し、ふるいにかけたか粒に、活性成分(1)とス
テアリン酸マグネシウムの配合混合物を加える。
完全に配合してから、加圧して各500mgの錠剤に
する。
カプセル処方剤 次の処方剤はカプセル1000個の製造に対するも
のである。
(1) 活性成分 25ｇ (2) 乳糖 271.5ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 活性成分(1)を乳糖と混合し、ステアリン酸マグ
ネシウム中に配合する。配合混合物各300mgを堅
いゼラチンカプセルに充填し、活性成分25mgを含
有するカプセルをつくる。
非経口処方剤 次の処方剤は活性成分各10mgを含有するバイア
ル1000個の製造に対するものである。
(1) 活性成分 10.0ｇ (2) 一塩基性燐酸カリウム 6.0ｇ (3) 注射用水 全量で１にする量 成分(1)(2)及び(3)を約80％の量の水に溶解し生ず
る溶液をろ過する。ろ液に、埋合わせて1000ml容
量にするのに十分な水を加える。溶液を無菌ろ過
し、こうしてつくられる溶液を２mlバイアルに１
mlずつ無菌的に充填し、凍結乾燥する。凍結乾燥
したケーキきが乾燥したら、ゴム栓と封印でバイ
アルを無菌的に密封する。
高血圧処置での治療用に適した化合物類のほと
んどの大きな部類でそうであるように、ある下位
部類と特定化合物類が好ましいものとなつてい
る。アリール部分の上の好ましい置換機はメチル
である。好ましい立体異性体は1α，2α，3β（すな
わちシス−トランス）及び1α，2α，3β（すなわち
トランス−シス）立体配置をもつものである。時
にシクロペンタノールのヒドロキシ置換基がアル
フアの時には、シクロペンタノール部分に結合さ
れたアリーロキシ及びアミン部分が互いにトラス
になつている立体異性体型が最も好ましい立体配
置である。最も好ましい化合物類は、Ｘが硫黄、
酸素又はNR1を表わすものである。最も好まし
い化合物類は以下のもの、すなわち ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−フエノキシシクロペンチル）アミノ）メチ
ル）−２−メチルベンゾ(b)チオフエン−４（5H）
オン、 ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキシ−
３−（２−メチルフエノキシ）シクロペンチル）
アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)チオフエ
ン−４（5H）オン、また対応する２−メチルベン
ゾ(b)フラン−４（5H）オン類、２−メチル−1H
−インドール−４（5H）オン類であり、前述の６
つの化合物類の各々は上記立体異性体配置の任意
のものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 〔式中Arはフエニルであり、Ｒは水素又は低級
    アルキルを表わし、ｎは１又は２を表わし、Ｘは
    Ｏ、Ｓ、NR1又は−CH＝CH−（ここでR1は水素
    又は低級アルキルである）を表わし、R2とR3は
    それぞれ水素又はメチルを表わし、〓はα又はβ
    立体配置の結合を表わす〕の化合物、又は製薬上
    受け入れられるその塩類。 ２ Ｘが硫黄である、特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ３ Ｘが酸素である、特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ４ ＸがNR1である、特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ５ Ｘが−CH＝CH−である、特許請求の範囲
    第１項の化合物。 ６ R2がメチルである、特許請求の範囲第２項
    の化合物。 ７ シクロペンタノール部分に結合されたアリー
    ロキシとアミノ部分とが互に対してトランス立体
    異性体配置にある、特許請求の範囲第１項の化合
    物。 ８ （1α，2α，3α）、（1β，2β，3β）、（1α，2
    β，
    3β）及び（1β，2β，3β）立体異性体配置の任意
    の立体配置にある。６，７−ジヒドロ−５−
    （（（２−ヒドロキシ−３−フエノキシシクロペン
    チル）アミノ）メチル）−２−メチルベンゾ(b)チ
    オフエン−４（5H）−オン又はそのエナンチオマ
    ー類である特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ （1α，2α，3β）、（1β，2α，3β）、（1α，2
    β，
    3β）及び（1β，2β，3β）立体異性体配置の任意
    の立体配置にある、６，７−ジヒドロ−５−
    （（（２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフエノキ
    シ）シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−メ
    チルベンゾ(b)チオフエン−４（5H）−オン又はそ
    のエナンチオマー類である特許請求の範囲第１項
    の化合物。 １０ ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキ
    シ−３−フエノキシシクロペンチル）アミノ）メ
    チル）−２−メチルベンゾ(b)フラン−４（5H）−オ
    ンである特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ ６，７−ジヒドロ−５−（（（２−ヒドロキ
    シ−３−フエノキシシクロペンチル）アミノ）メ
    チル）−２−メチル−1H−インドール−４（5H）
    −オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 １２ 式 〔式中Arはフエニルであり、Ｒは水素又は低級
    アルキル基であり、ｎは１又は２を表わし、Ｘは
    Ｏ、Ｓ、NR1又は−CH＝CH−（ここでR1は水素
    又は低級アルキルである）を表わし、R2とR3は
    それぞれ水素又はメチルであり、〓はα又はβ立
    体配置の結合を表わす〕の化合物の製法であつ
    て、 式と 【式】及び 【式】 〔式中X1はＳ、Ｏ又はＮ−R4（R4は低級アルキル
    又は除去できるＮ−保護基）である〕の反応体を
    化学的に反応させ、反応体との縮合が行なわ
    れた後、Ｎ−保護基を除くことからなる製法。
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