JPH0472839B2 - - Google Patents
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- JPH0472839B2 JPH0472839B2 JP58211141A JP21114183A JPH0472839B2 JP H0472839 B2 JPH0472839 B2 JP H0472839B2 JP 58211141 A JP58211141 A JP 58211141A JP 21114183 A JP21114183 A JP 21114183A JP H0472839 B2 JPH0472839 B2 JP H0472839B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
｛式中、ｎは１を示し、Ａは−CH2−CH2−を
示し、Ｒは水素または（C1〜C4）アルキルを示
し、R1は水素、（C1〜C3）アルキル、４−アミノ
ブチルまたは（C1〜C4）アルコキシ−もしくは
ヒドロキシベンジルを示し、R2は水素、（C1〜
C4）アルキルまたはベンジルを示し、Ｘはフエ
ニルを示し、ＹおよびＺは水素を示す｝で表わさ
れる三環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの
生理学的に許容しうる塩に関する。
示し、Ｒは水素または（C1〜C4）アルキルを示
し、R1は水素、（C1〜C3）アルキル、４−アミノ
ブチルまたは（C1〜C4）アルコキシ−もしくは
ヒドロキシベンジルを示し、R2は水素、（C1〜
C4）アルキルまたはベンジルを示し、Ｘはフエ
ニルを示し、ＹおよびＺは水素を示す｝で表わさ
れる三環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの
生理学的に許容しうる塩に関する。
可能な塩は特にアルカリ金属塩およびアルカリ
土類金属塩、生理学的に許容しうるアミン類との
塩および無機酸（たとえばHCl、HBr、H2SO4）
または有機酸（たとえばマレイン酸およびフマル
酸）との塩がある。
土類金属塩、生理学的に許容しうるアミン類との
塩および無機酸（たとえばHCl、HBr、H2SO4）
または有機酸（たとえばマレイン酸およびフマル
酸）との塩がある。
本明細書においてアルキルは直鎖状または分枝
鎖状であることができる。
鎖状であることができる。
トリサイクレン（tricyclene）のＣ−２および
Ｃ−６上にあるＨ原子の配置はシス配置である。
またさらにこの三環式基のＣ−２およびＣ−６上
にあるＨ原子には２つの他の可能な配置すなわち
環の二環〔2.2.1〕部分に関するＨ原子のエキソ
位置（基ａ）および対応するエンド位置（基
ｂ）も存在する。
Ｃ−６上にあるＨ原子の配置はシス配置である。
またさらにこの三環式基のＣ−２およびＣ−６上
にあるＨ原子には２つの他の可能な配置すなわち
環の二環〔2.2.1〕部分に関するＨ原子のエキソ
位置（基ａ）および対応するエンド位置（基
ｂ）も存在する。
基のａおよびｂの両方のＣ−４上にあるカ
ルボキシル基はＣ−２上の水素に関してトランス
位置（基のｃ＋ｆ）またはシス位置（基の
ｄ＋ｅ）に配向されうる。本発明はすべての前
記配置の異性体および式ｃ〜ｆの鏡像異性体
に関する。
ルボキシル基はＣ−２上の水素に関してトランス
位置（基のｃ＋ｆ）またはシス位置（基の
ｄ＋ｅ）に配向されうる。本発明はすべての前
記配置の異性体および式ｃ〜ｆの鏡像異性体
に関する。
式の化合物はＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−
６およびＣ−７の位置にそして側鎖中の＊の付さ
れた炭素原子にキラル炭素原子を有する。本発明
はすべての中心におけるＲ−配置およびＳ−配置
の両方に関する。すなわち式の化合物は光学異
性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ
れらの混合物の形態であることができる。しかし
ながら、より好ましい式の化合物は三環式環系
におけるＣ−４、およびＲ−配置の方が好ましい
（−CO−*CHR1−NH−）＝Cysを除いて側鎖中
の＊の付された炭素原子がＳ−配置を有する化合
物である。
６およびＣ−７の位置にそして側鎖中の＊の付さ
れた炭素原子にキラル炭素原子を有する。本発明
はすべての中心におけるＲ−配置およびＳ−配置
の両方に関する。すなわち式の化合物は光学異
性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ
れらの混合物の形態であることができる。しかし
ながら、より好ましい式の化合物は三環式環系
におけるＣ−４、およびＲ−配置の方が好ましい
（−CO−*CHR1−NH−）＝Cysを除いて側鎖中
の＊の付された炭素原子がＳ−配置を有する化合
物である。
特に好ましい式の化合物はＲが水素を示し、
R1がメチルを示し、R2が水素またはエチルを示
し、Ｃ−２およびＣ−６上の水素原子がシス配置
を有しそして二環〔2.2.1〕骨格に関してエキソ
配置またはエンド配置を有し、Ｃ−４上のカルボ
キシル基がＣ−２上の水素に関してシス位置また
はトランス位置に配向されそして＊の付されたキ
ラル炭素原子およびＣ−４がＳ−配置を有する式
の化合物である。
R1がメチルを示し、R2が水素またはエチルを示
し、Ｃ−２およびＣ−６上の水素原子がシス配置
を有しそして二環〔2.2.1〕骨格に関してエキソ
配置またはエンド配置を有し、Ｃ−４上のカルボ
キシル基がＣ−２上の水素に関してシス位置また
はトランス位置に配向されそして＊の付されたキ
ラル炭素原子およびＣ−４がＳ−配置を有する式
の化合物である。
非常に顕著に好ましい化合物はエンド−エキソ
配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸、 エンド−エンド配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，7R−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1S，2S，4S，6R，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−３−リシル−1S，2S，4S，6R，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸、および エキソ−エンド配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸、および エキソ−エキソ配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，7R−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，6S，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸 である。
配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸、 エンド−エンド配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，7R−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1S，2S，4S，6R，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−３−リシル−1S，2S，4S，6R，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸、および エキソ−エンド配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸、および エキソ−エキソ配置の次の化合物すなわち Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，7R−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，6S，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸および Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸 である。
本発明はさらに式の化合物の製法に関する。
一つの変法は式
（式中、ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式
の場合と同様の定義を有する）の化合物を式 （式中、１は式の場合と同様の定義を有しそ
してＷは水素を示すかまたは酸性、塩基性あるい
は水素化分解的な条件下で分裂されうる基、特に
ペプチド化学の既知のアミド生成法による第３級
ブチル基またはベンジル基を示す）の化合物と反
応させそして適当ならばその後に酸または塩基ま
たは水素化分解での処理により基Ｗを分裂させそ
してまた適当ならば酸または塩基でさらに別に処
理することにより基R2を分裂させて各場合に遊
離カルボン酸を得ることからなる。
の場合と同様の定義を有する）の化合物を式 （式中、１は式の場合と同様の定義を有しそ
してＷは水素を示すかまたは酸性、塩基性あるい
は水素化分解的な条件下で分裂されうる基、特に
ペプチド化学の既知のアミド生成法による第３級
ブチル基またはベンジル基を示す）の化合物と反
応させそして適当ならばその後に酸または塩基ま
たは水素化分解での処理により基Ｗを分裂させそ
してまた適当ならば酸または塩基でさらに別に処
理することにより基R2を分裂させて各場合に遊
離カルボン酸を得ることからなる。
ＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す式の化
合物を製造するためのさらに別の合成法は式 （式中、R1およびＡは式の場合と同様の定
義を有しそしてＷは式の場合と同様の定義を有
する）の化合物を既知方法におけるミカエル反応
〔「Organikum」第６編第492頁（1967年）参照〕
で式 R2O2C−CH＝CH−CO−Ｘ （） （式中、R2およびＸは式の場合と同様の定
義を有する）の化合物と反応させそして適当なら
ば前述のように基Ｗおよび／または基R2を分裂
させるかまたは前記式の化合物を既知方法にお
けるマンニツヒ反応（「Bull.Soc.Chim.France」
1973年第625頁参照）で一般式の化合物および
一般式の化合物 OHC−CO2R2 Ｘ−CO−CH3 （） （） （式中、R2およびＸは式の場合と同様の定
義を有する）と反応させそして適当ならばその後
に前述のように基Ｗおよび／または基R2を分裂
させて遊離カルボキシル基を生成させることから
なる。
合物を製造するためのさらに別の合成法は式 （式中、R1およびＡは式の場合と同様の定
義を有しそしてＷは式の場合と同様の定義を有
する）の化合物を既知方法におけるミカエル反応
〔「Organikum」第６編第492頁（1967年）参照〕
で式 R2O2C−CH＝CH−CO−Ｘ （） （式中、R2およびＸは式の場合と同様の定
義を有する）の化合物と反応させそして適当なら
ば前述のように基Ｗおよび／または基R2を分裂
させるかまたは前記式の化合物を既知方法にお
けるマンニツヒ反応（「Bull.Soc.Chim.France」
1973年第625頁参照）で一般式の化合物および
一般式の化合物 OHC−CO2R2 Ｘ−CO−CH3 （） （） （式中、R2およびＸは式の場合と同様の定
義を有する）と反応させそして適当ならばその後
に前述のように基Ｗおよび／または基R2を分裂
させて遊離カルボキシル基を生成させることから
なる。
またＹおよびＺの各々が水素を示す式の化合
物は前記式の化合物を「J.Amer.Chem.Soc.」
第93巻第2897頁（1971）に記載の方法により式 （式中、R2およびＸは式の場合と同様の定
義を有する）の化合物と反応させ、生成するシツ
フ塩基を還元しそして適当ならばその後に遊離カ
ルボキシル基を生成させるために前記のようにし
て基Ｗおよび／または基R2を分裂させることに
より製造されうる。前記のシツフ塩基の還元は接
触的に、電解的にまたはたとえば錯ボラネート好
ましくは水素化硼素ナトリウムまたは水素化シア
ノ硼素ナトリウムのような還元剤を用いて実施さ
れうる。
物は前記式の化合物を「J.Amer.Chem.Soc.」
第93巻第2897頁（1971）に記載の方法により式 （式中、R2およびＸは式の場合と同様の定
義を有する）の化合物と反応させ、生成するシツ
フ塩基を還元しそして適当ならばその後に遊離カ
ルボキシル基を生成させるために前記のようにし
て基Ｗおよび／または基R2を分裂させることに
より製造されうる。前記のシツフ塩基の還元は接
触的に、電解的にまたはたとえば錯ボラネート好
ましくは水素化硼素ナトリウムまたは水素化シア
ノ硼素ナトリウムのような還元剤を用いて実施さ
れうる。
またＹがヒドロキシルをそしてＺが水素を示す
式の化合物もたとえば前記操作により得られた
ＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す化合物の
還元により得られる。この還元は水素でまたはた
とえば水素化硼素ナトリウムおよび他の錯ボラネ
ートまたはたとえばボラン−アミン錯体のような
別の還元剤で接触的に実施されうる。
式の化合物もたとえば前記操作により得られた
ＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す化合物の
還元により得られる。この還元は水素でまたはた
とえば水素化硼素ナトリウムおよび他の錯ボラネ
ートまたはたとえばボラン−アミン錯体のような
別の還元剤で接触的に実施されうる。
Ｒが水素を表わす式の化合物は所望によりそ
れ自体既知の方法でＲが（C1〜C6）アルキルま
たは（C7〜C9）アラルキルを示す式のそれら
のエステルに変換されうる。
れ自体既知の方法でＲが（C1〜C6）アルキルま
たは（C7〜C9）アラルキルを示す式のそれら
のエステルに変換されうる。
また本発明は式においてＣ−２およびＣ−６
上のＨ原子が互いにシス配置にあり、ピロリジン
環が二環式環系に関してエンド位置またはエキソ
位置に配向され、Ｃ−４上の基−CO2WがＣ−２
上の水素に関してシス位置またはトランス位置に
あり、Ｗが水素を示すかまたは酸性、塩基性また
は水素化分解の条件下で分裂されうる基を示しそ
してＡが−CH＝CH−基または−CH2−CH2−基
を示す式の化合物にも関する。
上のＨ原子が互いにシス配置にあり、ピロリジン
環が二環式環系に関してエンド位置またはエキソ
位置に配向され、Ｃ−４上の基−CO2WがＣ−２
上の水素に関してシス位置またはトランス位置に
あり、Ｗが水素を示すかまたは酸性、塩基性また
は水素化分解の条件下で分裂されうる基を示しそ
してＡが−CH＝CH−基または−CH2−CH2−基
を示す式の化合物にも関する。
これらの化合物は式の化合物の合成における
出発物質として本発明にしたがつて使用され、以
下の操作により本発明にしたがつて製造されう
る。
出発物質として本発明にしたがつて使用され、以
下の操作により本発明にしたがつて製造されう
る。
一つの合成変法では式のまたは
〔式中、Ｃ−２およびＣ−６上の水素原子は互
いにシス配置にありそしてシクロペンタノン環は
二環式環系に関してエンド位置（式のａおよび
ｂ）またはエキソ位置（式のａおよびｂ）
のいずれかに配向される〕の化合物が出発物質と
して使用される。
いにシス配置にありそしてシクロペンタノン環は
二環式環系に関してエンド位置（式のａおよび
ｂ）またはエキソ位置（式のａおよびｂ）
のいずれかに配向される〕の化合物が出発物質と
して使用される。
式のａおよびａの化合物は「J.Org.
Chem.」第39巻第1850頁（1974）から知られてお
りそして式のｂおよびｂの化合物は「J.Org.
Chem.」第32巻第3120頁（1967）に記載されてい
る。
Chem.」第39巻第1850頁（1974）から知られてお
りそして式のｂおよびｂの化合物は「J.Org.
Chem.」第32巻第3120頁（1967）に記載されてい
る。
ケトンおよびは既知方法により式XI
（式中、Ｃ−２およびＣ−６上のＨ原子は互い
にシス配置にあり、シクロペンタン環は二環式環
系に関してエンド位置またはエキソ位置に配向さ
れ、Ａは−CH＝CH−基または−CH2−CH2−基
を示しそしてR3は水素、アルキル、アリール、
アルアルキル、−SO3H、アリールスルホニルま
たはベツクマン転位に適当な別の基を示す）のオ
キシム類またはオキシム誘導体に変換される。
R3は水素、（C1〜C6）アルキル、（C6〜C9）アリ
ール、（C7〜C10）アラルキル、−SO3H、ベンゼ
ンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルであ
るのが好ましい。式XIの化合物はたとえば硫酸ま
たはポリりん酸のような鉱酸、またはR3がＨを
示す場合にはベンゼンスルホニルクロライドまた
はｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび塩基
（たとえばトリエチルアミン）、またはたとえばぎ
酸のような有機酸との反応によりベツクマン転位
〔「Organic Reactions」第11巻第１〜156頁
（1960）参照〕で式XII （式中、Ｃ−２およびＣ−７上のＨ原子は互い
にシス位置にあり、ラクタム環は二環式環系に関
してエンド位置またはエキソ位置に配向されそし
てＡは前述の定義を有する）の化合物に変換され
る。ベツクマン転位後に生ずるレジオ（regio）
異性体は再結晶によりまたはシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイーにより容易に除去されう
る。式XIIの化合物はハロゲン化されて式 （式中、Ａは前述の定義を有しそしてHalはハ
ロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を示す）
の化合物になる。適当なハロゲン化剤の例として
はたとえばPCl5、SO2Cl2、POCl3、SOCl2および
PBr3のような無機酸ハライドおよびたとえば臭
素のようなハロゲン類がある。SO2Cl2との組み
合わせでPCl5またはPOCl3を使用することが有利
である。イミドハライドが最初に中間体として生
成されついでこれがさらに前記ハロゲン化剤と反
応し、引続き好ましくはアルカリ金属炭酸塩水溶
液で塩基性条件下において加水分解されて式
の化合物になる。
にシス配置にあり、シクロペンタン環は二環式環
系に関してエンド位置またはエキソ位置に配向さ
れ、Ａは−CH＝CH−基または−CH2−CH2−基
を示しそしてR3は水素、アルキル、アリール、
アルアルキル、−SO3H、アリールスルホニルま
たはベツクマン転位に適当な別の基を示す）のオ
キシム類またはオキシム誘導体に変換される。
R3は水素、（C1〜C6）アルキル、（C6〜C9）アリ
ール、（C7〜C10）アラルキル、−SO3H、ベンゼ
ンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルであ
るのが好ましい。式XIの化合物はたとえば硫酸ま
たはポリりん酸のような鉱酸、またはR3がＨを
示す場合にはベンゼンスルホニルクロライドまた
はｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび塩基
（たとえばトリエチルアミン）、またはたとえばぎ
酸のような有機酸との反応によりベツクマン転位
〔「Organic Reactions」第11巻第１〜156頁
（1960）参照〕で式XII （式中、Ｃ−２およびＣ−７上のＨ原子は互い
にシス位置にあり、ラクタム環は二環式環系に関
してエンド位置またはエキソ位置に配向されそし
てＡは前述の定義を有する）の化合物に変換され
る。ベツクマン転位後に生ずるレジオ（regio）
異性体は再結晶によりまたはシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイーにより容易に除去されう
る。式XIIの化合物はハロゲン化されて式 （式中、Ａは前述の定義を有しそしてHalはハ
ロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を示す）
の化合物になる。適当なハロゲン化剤の例として
はたとえばPCl5、SO2Cl2、POCl3、SOCl2および
PBr3のような無機酸ハライドおよびたとえば臭
素のようなハロゲン類がある。SO2Cl2との組み
合わせでPCl5またはPOCl3を使用することが有利
である。イミドハライドが最初に中間体として生
成されついでこれがさらに前記ハロゲン化剤と反
応し、引続き好ましくはアルカリ金属炭酸塩水溶
液で塩基性条件下において加水分解されて式
の化合物になる。
式の化合物は引続いてたとえば酢酸ナトリ
ウムまたはトリエチルアミンのような酸受容体を
添加してたとえばアルコール（好ましくはエタノ
ール）またはカルボン酸（たとえば酢酸）のよう
な極性のプロトン性溶媒中で接触還元されて式
（式中、ＡおよびHalは前述の定義を有する）
の化合物になる。適当な触媒の例としてはラネー
ニツケルおよび動物炭上のパラジウムまたは白金
があげられる。
ウムまたはトリエチルアミンのような酸受容体を
添加してたとえばアルコール（好ましくはエタノ
ール）またはカルボン酸（たとえば酢酸）のよう
な極性のプロトン性溶媒中で接触還元されて式
（式中、ＡおよびHalは前述の定義を有する）
の化合物になる。適当な触媒の例としてはラネー
ニツケルおよび動物炭上のパラジウムまたは白金
があげられる。
Ａが−CH＝CH−を示す場合には式のシ
クロペンタジエニル−鉄ジカルボニル錯体により
Ｃ−Ｃ二重結合を保護することが必要である。こ
の鉄錯体は「J.Am.Chem.Soc.」第97巻第3254頁
（1975）に記載のように水素化後にアセトン中の
Naで再び除去される。
クロペンタジエニル−鉄ジカルボニル錯体により
Ｃ−Ｃ二重結合を保護することが必要である。こ
の鉄錯体は「J.Am.Chem.Soc.」第97巻第3254頁
（1975）に記載のように水素化後にアセトン中の
Naで再び除去される。
また式の化合物もより少ない量の前記ハロ
ゲン化剤を使用して式XIIの化合物をハロゲン化す
ることにより直接製造されうる。
ゲン化剤を使用して式XIIの化合物をハロゲン化す
ることにより直接製造されうる。
式の化合物は塩基の存在下での既知のフア
ボルスキ（Favorskii）反応によりＷが水素を示
す式の化合物に変換されそして適当ならばその
生成物はエステル化される。このフアボルスキ反
応は20℃〜140℃、好ましくは60℃〜100℃でたと
えばメタノール、エタノールまたは第３級ブタノ
ールのようなアルコール溶媒または水またはそれ
らの混合物中で実施される。アルカリ金属水酸化
物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）またはアルカリ土類金属水酸化物（たとえば
水酸化バリウム）またはアルカリ金属アルコレー
ト（たとえばナトリウムメチレートまたはカリウ
ム第３級ブチレート）を塩基として使用するのが
有利である。
ボルスキ（Favorskii）反応によりＷが水素を示
す式の化合物に変換されそして適当ならばその
生成物はエステル化される。このフアボルスキ反
応は20℃〜140℃、好ましくは60℃〜100℃でたと
えばメタノール、エタノールまたは第３級ブタノ
ールのようなアルコール溶媒または水またはそれ
らの混合物中で実施される。アルカリ金属水酸化
物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）またはアルカリ土類金属水酸化物（たとえば
水酸化バリウム）またはアルカリ金属アルコレー
ト（たとえばナトリウムメチレートまたはカリウ
ム第３級ブチレート）を塩基として使用するのが
有利である。
フアボルスキ反応により得られるＷが水素を示
す式の化合物はラセミ化合物であり、これらは
ジアステレオマー混合物の形態で得られる。すな
わち式のケトンから出発して鏡像異性体と一緒
に式ａおよびｂのアミノ酸が得られそして式
のケトンから出発して式ｃおよびｄのアミ
ノ酸およびこれらに伴う鏡像異性体が得られる。
その際、Ｗは水素を示しそしてＡは前述の定義を
有する。
す式の化合物はラセミ化合物であり、これらは
ジアステレオマー混合物の形態で得られる。すな
わち式のケトンから出発して鏡像異性体と一緒
に式ａおよびｂのアミノ酸が得られそして式
のケトンから出発して式ｃおよびｄのアミ
ノ酸およびこれらに伴う鏡像異性体が得られる。
その際、Ｗは水素を示しそしてＡは前述の定義を
有する。
Ｃ−２およびＣ−６上の水素原子は式ａ〜
ｄの４種のすべての化合物において互いにシス配
置にあり、式ａおよびｂの化合物においてピ
ロリジン環は二環式環系に関してエンド位置に配
向されそして式ｃおよびｄにおいてピロリジ
ン環はエキソ位置に配向され、式ａおよびｄ
の化合物におけるＣ−４上の−CO2W基はＣ−２
上の水素原子に関してシス位置に配向されそして
式ｂおよびｃの化合物においてこれらの基は
対応してトランス位置にある。以下の反応におい
て相当するラセミ化合物またはジアステレオマー
混合物を使用できる。またこれらのラセミ化合物
はペプチド化学の既知方法により光学対掌体に分
離されそしてジアステレオマー混合物はジアステ
レオマーとしてまたは適当な誘導体の生成後に分
別晶出法によるかまたはシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフイーによりジアステレオマーに分
離されうる。
ｄの４種のすべての化合物において互いにシス配
置にあり、式ａおよびｂの化合物においてピ
ロリジン環は二環式環系に関してエンド位置に配
向されそして式ｃおよびｄにおいてピロリジ
ン環はエキソ位置に配向され、式ａおよびｄ
の化合物におけるＣ−４上の−CO2W基はＣ−２
上の水素原子に関してシス位置に配向されそして
式ｂおよびｃの化合物においてこれらの基は
対応してトランス位置にある。以下の反応におい
て相当するラセミ化合物またはジアステレオマー
混合物を使用できる。またこれらのラセミ化合物
はペプチド化学の既知方法により光学対掌体に分
離されそしてジアステレオマー混合物はジアステ
レオマーとしてまたは適当な誘導体の生成後に分
別晶出法によるかまたはシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフイーによりジアステレオマーに分
離されうる。
所望によりアミノ酸はエステル化されうる。式
（Ｗは第３級ブチルまたはベンジルを示す）の
アミノ酸の好ましい第３級ブチルエステルおよび
ベンジルエステルはペプチド化学の常法により得
られ、たとえば第３級ブチルエステルの場合には
酸（たとえば硫酸）の存在下に不活性有機溶媒
（たとえばジオキサン）中においてこれらの酸を
イソブチレンと反応させることにより得られる。
Ａが−CH＝CH−を示す場合には以下の方法が
特に有利であることが判明した。相当するアミノ
酸はたとえばメチルスルホニルエトキシカルボニ
ル基（＝MSC）のような塩基性条件下で分裂さ
れうる基で窒素上においてアシル化される
〔「Int.J.Pept.Protein Res.」第７巻第295頁
（1975）参照〕。
（Ｗは第３級ブチルまたはベンジルを示す）の
アミノ酸の好ましい第３級ブチルエステルおよび
ベンジルエステルはペプチド化学の常法により得
られ、たとえば第３級ブチルエステルの場合には
酸（たとえば硫酸）の存在下に不活性有機溶媒
（たとえばジオキサン）中においてこれらの酸を
イソブチレンと反応させることにより得られる。
Ａが−CH＝CH−を示す場合には以下の方法が
特に有利であることが判明した。相当するアミノ
酸はたとえばメチルスルホニルエトキシカルボニ
ル基（＝MSC）のような塩基性条件下で分裂さ
れうる基で窒素上においてアシル化される
〔「Int.J.Pept.Protein Res.」第７巻第295頁
（1975）参照〕。
前記カルボン酸をプロピルホスホン酸無水物の
存在下でたとえばピリジンのような有機溶媒中に
おいて中性から弱塩基性のPH範囲で第３級ブタノ
ールと反応させて対応する第３級ブチルエステル
を得る。式（Ｗは第３級ブチルを示す）の第３
級ブチルエステルは水性溶媒中で強アルカリ性PH
においてアルカリでMSC保護基を分裂させるこ
とにより得られる。
存在下でたとえばピリジンのような有機溶媒中に
おいて中性から弱塩基性のPH範囲で第３級ブタノ
ールと反応させて対応する第３級ブチルエステル
を得る。式（Ｗは第３級ブチルを示す）の第３
級ブチルエステルは水性溶媒中で強アルカリ性PH
においてアルカリでMSC保護基を分裂させるこ
とにより得られる。
式（Ｗはベンジルを示す）のベンジルエステ
ルはベンジルアルコールおよびチオニルクロライ
ドを用いる常法により得られる。
ルはベンジルアルコールおよびチオニルクロライ
ドを用いる常法により得られる。
式の化合物の製造のための出発物質として使
用される式においてｎが１を示し、ＹおよびＺ
が水素を示し、R1がメチルを示し、R2がメチル
またはエチルを示しそしてＸがフエニルを示す化
合物は既知である（ヨーロツパ特許出願第37231
号明細書参照）。式の化合物は種種の方法によ
り製造されうる。一つの合成変法では前記式の
ケトンが出発物質として使用されそしてこれをマ
ンニツヒ反応での既知操作により式 （式中、R1は前述の定義を有しそしてW′は水
素化分解によりまたは酸性条件下で除去されうる
基、特にベンジル基または第３級ブチル基を示
す）のアミノ酸エステルと一緒に前記式の化合
物と反応させて式（式中、R1、R2、Ｘおよ
びW′は前述の定義を有するが、ただしW′が水素
化分解により分裂されうる基、特にベンジル基を
示す場合にはR2はW′の意味を有することはでき
ない）の化合物を得る。基W′がたとえばパラジ
ウムの助剤を用いて水素化分解により分裂される
ならばＹおよびＺが水素を示す式の化合物が３
モル当量の水素吸収を伴なつて得られる。水素の
吸収が１モル当量で停止される場合には式にお
いてｎが１を示しそしてＹおよびＺが一緒に酸素
を示す化合物が得られ、またこれら化合物は式
の基W′がたとえばジオキサンのような不活性
有機溶媒中においてたとえばトリフルオロ酢酸ま
たは塩酸のような酸で分裂される場合にも得られ
る。
用される式においてｎが１を示し、ＹおよびＺ
が水素を示し、R1がメチルを示し、R2がメチル
またはエチルを示しそしてＸがフエニルを示す化
合物は既知である（ヨーロツパ特許出願第37231
号明細書参照）。式の化合物は種種の方法によ
り製造されうる。一つの合成変法では前記式の
ケトンが出発物質として使用されそしてこれをマ
ンニツヒ反応での既知操作により式 （式中、R1は前述の定義を有しそしてW′は水
素化分解によりまたは酸性条件下で除去されうる
基、特にベンジル基または第３級ブチル基を示
す）のアミノ酸エステルと一緒に前記式の化合
物と反応させて式（式中、R1、R2、Ｘおよ
びW′は前述の定義を有するが、ただしW′が水素
化分解により分裂されうる基、特にベンジル基を
示す場合にはR2はW′の意味を有することはでき
ない）の化合物を得る。基W′がたとえばパラジ
ウムの助剤を用いて水素化分解により分裂される
ならばＹおよびＺが水素を示す式の化合物が３
モル当量の水素吸収を伴なつて得られる。水素の
吸収が１モル当量で停止される場合には式にお
いてｎが１を示しそしてＹおよびＺが一緒に酸素
を示す化合物が得られ、またこれら化合物は式
の基W′がたとえばジオキサンのような不活性
有機溶媒中においてたとえばトリフルオロ酢酸ま
たは塩酸のような酸で分裂される場合にも得られ
る。
また式の化合物は既知方法で前記式の化
合物のミカエル付加により前記式の化合物に
なる。この方法は式においてR1がメチルを、
R2がエチルをそしてＸがアリールを示す化合物
の製造に適している。
合物のミカエル付加により前記式の化合物に
なる。この方法は式においてR1がメチルを、
R2がエチルをそしてＸがアリールを示す化合物
の製造に適している。
式の化合物はジアステレオマー混合物とし
て得られる。式の好ましいジアステレオマー
はそれぞれ＊の付されたキラル炭素原子がＳ−配
置を有するものである。これらはたとえば晶出に
よりまたはたとえばシリカゲル上でのクロマトグ
ラフイーにより分裂されうる。キラル炭素原子の
配置はその後の基W′の分裂中保持される。
て得られる。式の好ましいジアステレオマー
はそれぞれ＊の付されたキラル炭素原子がＳ−配
置を有するものである。これらはたとえば晶出に
よりまたはたとえばシリカゲル上でのクロマトグ
ラフイーにより分裂されうる。キラル炭素原子の
配置はその後の基W′の分裂中保持される。
式の化合物を製造するために出発物質として
使用される前記式の化合物は前記式の化合物
から既知方法で式 （式中、Ｖは保護基を示しそしてR1は前述の
定義を有する）のＮ−保護された２−アミノカル
ボン酸との反応により得られる。この反応が終了
した時に再び分裂される保護基Ｖの例としては第
３級ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカ
ルボニルがある。
使用される前記式の化合物は前記式の化合物
から既知方法で式 （式中、Ｖは保護基を示しそしてR1は前述の
定義を有する）のＮ−保護された２−アミノカル
ボン酸との反応により得られる。この反応が終了
した時に再び分裂される保護基Ｖの例としては第
３級ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカ
ルボニルがある。
式の化合物を製造するための式の化合物と
式の化合物との反応はたとえばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾールが縮合剤として添加されるペプチド
化学で知られた縮合反応として実施される。その
後、酸条件の下で基Ｗを分裂させるには酸として
トリフルオロ酢酸または塩酸を使用するのが好ま
しい。ベンジル基（Ｗはベンジルを示す）はアル
コール中におけるパラジウム／木炭上での水素化
分解により分裂させるのが好ましい。
式の化合物との反応はたとえばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾールが縮合剤として添加されるペプチド
化学で知られた縮合反応として実施される。その
後、酸条件の下で基Ｗを分裂させるには酸として
トリフルオロ酢酸または塩酸を使用するのが好ま
しい。ベンジル基（Ｗはベンジルを示す）はアル
コール中におけるパラジウム／木炭上での水素化
分解により分裂させるのが好ましい。
橋頭Ｃ−２およびＣ−６上における中間体の配
置は各場合において式の、およびの化合物
の製造のために前述した反応において保持され
る。
置は各場合において式の、およびの化合物
の製造のために前述した反応において保持され
る。
前記操作により得られた式の化合物は混合物
として得られそしてたとえば再結晶またはクロマ
トグラフイーにより互いに分離されうる。
として得られそしてたとえば再結晶またはクロマ
トグラフイーにより互いに分離されうる。
式の化合物はラセミ混合物として得られそし
て前記の他の合成においてそのままで使用されう
る。しかしながら、これらのラセミ化合物をたと
えば光学活性の塩基または酸での塩生成により常
法で光学対掌体に分離した後、それらは純粋なエ
ナンチオマーとしても使用されうる。純粋なエナ
ンチオマーも得ることができる。
て前記の他の合成においてそのままで使用されう
る。しかしながら、これらのラセミ化合物をたと
えば光学活性の塩基または酸での塩生成により常
法で光学対掌体に分離した後、それらは純粋なエ
ナンチオマーとしても使用されうる。純粋なエナ
ンチオマーも得ることができる。
式の化合物がラセミ化合物として得られる場
合これらはたとえば光学活性の塩基または酸での
塩生成によるような常法でそれらのエナンチオマ
ーにも分裂されうるしあるいはそれらはクロマト
グラフイーにより分離されうる。
合これらはたとえば光学活性の塩基または酸での
塩生成によるような常法でそれらのエナンチオマ
ーにも分裂されうるしあるいはそれらはクロマト
グラフイーにより分離されうる。
本発明による式の化合物はＲが水素である場
合には分子内塩の形態である。両性化合物として
それらは酸または塩基で塩を生成しうる。これら
の塩は１当量の酸または塩基との反応により慣用
手段で製造される。
合には分子内塩の形態である。両性化合物として
それらは酸または塩基で塩を生成しうる。これら
の塩は１当量の酸または塩基との反応により慣用
手段で製造される。
式の化合物およびそれらの塩は長期持続性の
強力な降圧作用を有する。それらはアンギオテン
シン変換酵素の強力な抑制剤（ACE抑制剤）で
ある。それらは種々の原因による高血圧の抑制の
ために使用されうる。また、それらを他の降圧作
用化合物、血管拡張化合物または利尿剤化合物と
一緒にすることも可能である。これらの種類の活
性化合物の代表的なものはたとえばErhardt−
Ruschig編「Arzneimittel（Drugs）」第２編
（1972年版）に記載されている。それらは静脈内
に、皮下にまたは非経口的に使用されうる。
強力な降圧作用を有する。それらはアンギオテン
シン変換酵素の強力な抑制剤（ACE抑制剤）で
ある。それらは種々の原因による高血圧の抑制の
ために使用されうる。また、それらを他の降圧作
用化合物、血管拡張化合物または利尿剤化合物と
一緒にすることも可能である。これらの種類の活
性化合物の代表的なものはたとえばErhardt−
Ruschig編「Arzneimittel（Drugs）」第２編
（1972年版）に記載されている。それらは静脈内
に、皮下にまたは非経口的に使用されうる。
経口用投与量は標準体重の成人患者のための１
回の投与当り１〜100mg、好ましくは１〜40mgで
ありそしてこれは約0.013〜1.3mg／Kg／日、好ま
しくは0.013〜0.53mg／Kg／日に相当する。今の
ところまだ毒性はみられていないので重症の場合
には投与量を増加することもできる。またその投
与量を減少させることも可能でありそしてこれは
利尿剤が同時に投与される際には特に適当であ
る。
回の投与当り１〜100mg、好ましくは１〜40mgで
ありそしてこれは約0.013〜1.3mg／Kg／日、好ま
しくは0.013〜0.53mg／Kg／日に相当する。今の
ところまだ毒性はみられていないので重症の場合
には投与量を増加することもできる。またその投
与量を減少させることも可能でありそしてこれは
利尿剤が同時に投与される際には特に適当であ
る。
本発明による化合物は適当な製剤で経口的また
は非経口的に投与されうる。経口用形態のために
は活性化合物をこのための従来からの添加剤たと
えば補助剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し
そして常法によりたとえば錠剤、糖衣錠、嵌め込
みカプセル、水性、アルコール性または油性の懸
濁液あるいは水性、アルコール性または油性の溶
液のような適当な投与形態にする。使用できる不
活性担体の例としてはアラビアガム、炭酸マグネ
シウム、りん酸カリウム、ラクトース、グルコー
スおよび殿粉特にトウモロコシ殿粉があげられ
る。処方は乾燥顆粒または湿潤顆粒のいずれかで
実施されうる。適当な油性の補助剤または溶媒の
例としては植物性油（たとえばヒマワリ油）およ
び動物性油（たとえば肝油）があげられる。
は非経口的に投与されうる。経口用形態のために
は活性化合物をこのための従来からの添加剤たと
えば補助剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し
そして常法によりたとえば錠剤、糖衣錠、嵌め込
みカプセル、水性、アルコール性または油性の懸
濁液あるいは水性、アルコール性または油性の溶
液のような適当な投与形態にする。使用できる不
活性担体の例としてはアラビアガム、炭酸マグネ
シウム、りん酸カリウム、ラクトース、グルコー
スおよび殿粉特にトウモロコシ殿粉があげられ
る。処方は乾燥顆粒または湿潤顆粒のいずれかで
実施されうる。適当な油性の補助剤または溶媒の
例としては植物性油（たとえばヒマワリ油）およ
び動物性油（たとえば肝油）があげられる。
皮下または静脈内の投与のためには活性化合物
またはそれの生理学的に許容しうる塩を所望によ
りたとえば溶解剤、乳化剤または他の補助剤のよ
うなこれのために従来から使用されている物質と
共に溶解し、懸濁しまたは乳化する。新規な活性
化合物および対応する生理学的に許容しうる塩の
ために適当な溶媒の例としては水、生理学的塩溶
液またはアルコール（たとえばエタノール、プロ
パンジオールおよびグリセロール）およびさらに
糖溶液（たとえばグルコース溶液またはマンニト
ール溶液）または前記の種種の溶媒の混合物があ
げられる。
またはそれの生理学的に許容しうる塩を所望によ
りたとえば溶解剤、乳化剤または他の補助剤のよ
うなこれのために従来から使用されている物質と
共に溶解し、懸濁しまたは乳化する。新規な活性
化合物および対応する生理学的に許容しうる塩の
ために適当な溶媒の例としては水、生理学的塩溶
液またはアルコール（たとえばエタノール、プロ
パンジオールおよびグリセロール）およびさらに
糖溶液（たとえばグルコース溶液またはマンニト
ール溶液）または前記の種種の溶媒の混合物があ
げられる。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
明はこれらに限定されるものではない。
特にことわらない限り、以下の実施例中に記載
の1H−NMRはCDCl3中での測定により決定され
たものであり、δ（ppm）で示される。
の1H−NMRはCDCl3中での測定により決定され
たものであり、δ（ppm）で示される。
実施例 １
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩 ａ） （±）エンド−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−ウンデカン 7.8ｇの（±）エンド−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−オキソ−デカン〔「J.Org.Chem.」第32巻
第3120頁（1967）〕を52mlの95％強度のぎ酸に溶
解する。これに26mlの95％強度のぎ酸に溶解した
9.1ｇのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を
10分かけて滴加する。ついでこの混合物を２時間
還流下で煮沸する。冷却後、氷を加えそしてその
混合物を氷冷しながら濃水酸化ナトリウム溶液で
中和する。この混合物をメチレンクロライドで抽
出しそして抽出物を水洗し、乾燥させついで回転
蒸発器上で濃縮する。粗収量7.4ｇの混合物が得
られる。エンド−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−３−
アザ−４−オキソ−ウンデカンおよびエンド−ト
リシクロ〔6.2.1.02.7〕−４−アザ−３−オキソ−
ウンデカンからなるこの混合物をメチレンクロラ
イド／メタノール（95：５）でシリカゲル上にお
いてそれの成分に分離させる。収量4.5ｇ、融点
170゜〜172℃。
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩 ａ） （±）エンド−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−ウンデカン 7.8ｇの（±）エンド−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−オキソ−デカン〔「J.Org.Chem.」第32巻
第3120頁（1967）〕を52mlの95％強度のぎ酸に溶
解する。これに26mlの95％強度のぎ酸に溶解した
9.1ｇのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を
10分かけて滴加する。ついでこの混合物を２時間
還流下で煮沸する。冷却後、氷を加えそしてその
混合物を氷冷しながら濃水酸化ナトリウム溶液で
中和する。この混合物をメチレンクロライドで抽
出しそして抽出物を水洗し、乾燥させついで回転
蒸発器上で濃縮する。粗収量7.4ｇの混合物が得
られる。エンド−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−３−
アザ−４−オキソ−ウンデカンおよびエンド−ト
リシクロ〔6.2.1.02.7〕−４−アザ−３−オキソ−
ウンデカンからなるこの混合物をメチレンクロラ
イド／メタノール（95：５）でシリカゲル上にお
いてそれの成分に分離させる。収量4.5ｇ、融点
170゜〜172℃。
ｂ） （±）エンド−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−５，５−ジクロロ−ウ
ンデカン 実施例1aからの4.5ｇのラクタムを70mlの無水
クロロホルムに溶解しそして撹拌しながら室温に
おいて5.6ｇの五塩化りんを加える。この混合物
に８mlのクロロホルム中における7.8ｇのスルフ
リルクロライドを30分かけて滴加しついでその混
合物を３時間還流する。その後、それを冷却しな
がら飽和炭酸カリウム溶液で中性にする。クロロ
ホルム相を分離した後に水性相をメチレンクロラ
イドで抽出しそしてこれらの有機相を一緒にし、
水洗し、乾燥させそして真空中で濃縮する。粗生
成物をメチレンクロライド／メタノール（95：
５）でシリカゲル上において過する。収量3.7
ｇ、融点199〜200℃。
３−アザ−４−オキソ−５，５−ジクロロ−ウ
ンデカン 実施例1aからの4.5ｇのラクタムを70mlの無水
クロロホルムに溶解しそして撹拌しながら室温に
おいて5.6ｇの五塩化りんを加える。この混合物
に８mlのクロロホルム中における7.8ｇのスルフ
リルクロライドを30分かけて滴加しついでその混
合物を３時間還流する。その後、それを冷却しな
がら飽和炭酸カリウム溶液で中性にする。クロロ
ホルム相を分離した後に水性相をメチレンクロラ
イドで抽出しそしてこれらの有機相を一緒にし、
水洗し、乾燥させそして真空中で濃縮する。粗生
成物をメチレンクロライド／メタノール（95：
５）でシリカゲル上において過する。収量3.7
ｇ、融点199〜200℃。
ｃ） （±）エンド−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−５−クロロ−ウンデカ
ン 実施例1bからの2.9ｇのジクロロラクタムおよ
び1.7mlのトリエチルアミンを170mlのエタノール
に溶解する。これに約0.7ｇのラネーニツケルを
加えて水素化を実施する。１当量の水素が吸収さ
れた後に水素化を中断し、触媒を吸引過しそし
てエタノール溶液を真空中で濃縮する。残留物を
酢酸エチル中に入れそしてその混合物を水洗し、
乾燥させついで蒸発させる。残留物をメチレンク
ロライド／メタノール（95：５）でシリカゲル上
においてそれの成分に分離させる。収量1.7ｇ、
融点179〜181℃。
３−アザ−４−オキソ−５−クロロ−ウンデカ
ン 実施例1bからの2.9ｇのジクロロラクタムおよ
び1.7mlのトリエチルアミンを170mlのエタノール
に溶解する。これに約0.7ｇのラネーニツケルを
加えて水素化を実施する。１当量の水素が吸収さ
れた後に水素化を中断し、触媒を吸引過しそし
てエタノール溶液を真空中で濃縮する。残留物を
酢酸エチル中に入れそしてその混合物を水洗し、
乾燥させついで蒸発させる。残留物をメチレンク
ロライド／メタノール（95：５）でシリカゲル上
においてそれの成分に分離させる。収量1.7ｇ、
融点179〜181℃。
ｄ） 1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸および1S，2S，4R，6R，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸（１：１）の混合物 実施例1cからの1.3ｇのモノクロロラクタムを
39mlの水中における2.2ｇの水酸化バリウム８水
化物の沸騰溶液に加える。この混合物を４時間還
流しついで濃硫酸でPH6.5に調整しそして１時間
還流する。冷却後、沈殿を吸引過する。母液を
濃縮乾固させそして残留物を酢酸エチルから晶出
させる。収量1.1ｇ、Rf：0.61〔SiO2、CH2Cl2／
CH3OH／CH3CO2H／H2O（20：15：２：４）〕。
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸および1S，2S，4R，6R，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸（１：１）の混合物 実施例1cからの1.3ｇのモノクロロラクタムを
39mlの水中における2.2ｇの水酸化バリウム８水
化物の沸騰溶液に加える。この混合物を４時間還
流しついで濃硫酸でPH6.5に調整しそして１時間
還流する。冷却後、沈殿を吸引過する。母液を
濃縮乾固させそして残留物を酢酸エチルから晶出
させる。収量1.1ｇ、Rf：0.61〔SiO2、CH2Cl2／
CH3OH／CH3CO2H／H2O（20：15：２：４）〕。
1H−NMR（270MHz）によれば分離することの
できる少量の1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
および1R，2R，4R，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
が生成されている。
できる少量の1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
および1R，2R，4R，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
が生成されている。
ｅ） ベンジル1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート塩酸塩およびベンジル1S，2S，
4R，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボキシレート塩酸塩
（１：１）の混合物 10mlのベンジルアルコールを−５℃に冷却し、
これに1.7ｇのチオニルクロライドを滴加する。
この溶液に実施例1dからのラセミアミノ酸を加
える。この混合物を放置して０℃にしそして17時
間５℃で撹拌する。ベンジルアルコールを真空中
で蒸留しそして残留物をジイソプロピルエーテル
で磨砕する。収量1.1ｇ。
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート塩酸塩およびベンジル1S，2S，
4R，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボキシレート塩酸塩
（１：１）の混合物 10mlのベンジルアルコールを−５℃に冷却し、
これに1.7ｇのチオニルクロライドを滴加する。
この溶液に実施例1dからのラセミアミノ酸を加
える。この混合物を放置して０℃にしそして17時
間５℃で撹拌する。ベンジルアルコールを真空中
で蒸留しそして残留物をジイソプロピルエーテル
で磨砕する。収量1.1ｇ。
1H−NMR（DMSO−d6）：1.0〜3.0（ｍ，5H）、
3.2〜4.8（ｍ 8H）、5.2（ｓ，2H）、7.4（広いｓ
5H）および9.2〜10.5（広い、2H）。
3.2〜4.8（ｍ 8H）、5.2（ｓ，2H）、7.4（広いｓ
5H）および9.2〜10.5（広い、2H）。
ｆ） ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート 0.96ｇのＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、0.46ｇのヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、１ｇの実施例1eか
らのベンジルエステル、0.7ｇのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよび0.4ｇのＮ−エチルモル
ホリンを氷冷却しながら順次10mlの無水ジメチル
ホルムアミドに加えそして混合物を17時間室温で
撹拌する。ついで12mlの酢酸エチルで希釈しそし
て沈殿した尿素を吸引過する。溶媒を真空中で
蒸留する。残留物をエーテル中に入れそしてその
混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄
し、乾燥させついで濃縮する。1.7ｇの残留物を
シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）でシリカ
ゲル上において分離させて純粋なジアステレオマ
ーを得る。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート 0.96ｇのＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、0.46ｇのヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、１ｇの実施例1eか
らのベンジルエステル、0.7ｇのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよび0.4ｇのＮ−エチルモル
ホリンを氷冷却しながら順次10mlの無水ジメチル
ホルムアミドに加えそして混合物を17時間室温で
撹拌する。ついで12mlの酢酸エチルで希釈しそし
て沈殿した尿素を吸引過する。溶媒を真空中で
蒸留する。残留物をエーテル中に入れそしてその
混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄
し、乾燥させついで濃縮する。1.7ｇの残留物を
シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）でシリカ
ゲル上において分離させて純粋なジアステレオマ
ーを得る。
迅速に通り抜けるフラクシヨンはベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4R，6R，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレートを含有している。100mg、ｍ／
ｅ：532、Rf＝0.52〔Sio2、シクロヘキセン／酢酸
エチル（１：１）〕。
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4R，6R，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレートを含有している。100mg、ｍ／
ｅ：532、Rf＝0.52〔Sio2、シクロヘキセン／酢酸
エチル（１：１）〕。
緩徐に通り抜けるフラクシヨンは400mgのベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボキシレートを含有している。ｍ／
ｅ：532、Rf＝0.43〔Sio2、シクロヘキサン／酢酸
エチル（１：１）〕。
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボキシレートを含有している。ｍ／
ｅ：532、Rf＝0.43〔Sio2、シクロヘキサン／酢酸
エチル（１：１）〕。
ｇ） Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−５−アラニル−1R，2R，4S，
6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩 実施例1fからの350mgのベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−
アラニン−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レートを10mlのエタノールに溶解し、これに30mg
の10％強度のPd／木炭を加えて水素化を室温に
おいて実施する。触媒を吸引過した後にその溶
液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶
解しそしてその溶液をエタノール性塩化水素で酸
性にしついで回転蒸発器上で濃縮する。残留物は
ジイソプロピルエーテルで磨砕する。収量270mg、
融点162〜165℃（分解）、Rf＝0.42〔Sio2、メチレ
ンクロライド／メタノール（８：２）〕。
ニルプロピル）−５−アラニル−1R，2R，4S，
6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩 実施例1fからの350mgのベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−
アラニン−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レートを10mlのエタノールに溶解し、これに30mg
の10％強度のPd／木炭を加えて水素化を室温に
おいて実施する。触媒を吸引過した後にその溶
液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶
解しそしてその溶液をエタノール性塩化水素で酸
性にしついで回転蒸発器上で濃縮する。残留物は
ジイソプロピルエーテルで磨砕する。収量270mg、
融点162〜165℃（分解）、Rf＝0.42〔Sio2、メチレ
ンクロライド／メタノール（８：２）〕。
実施例 ２
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩 Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸塩酸塩は出発物質として1S，
2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸を使用して実施例
1e〜1gに記載と同様の方法で得られる。
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩 Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2S，4S，6R，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸塩酸塩は出発物質として1S，
2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸を使用して実施例
1e〜1gに記載と同様の方法で得られる。
実施例 ３
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸 ａ） （±）エキソ−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−ウンデカン 上記化合物は（±）エキソ−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−オキソ−デカン〔「J.Org.
Chem.」第32巻第3120頁（1967）〕から出発して
実施例1aに記載の方法により製造される。ラク
タム混合物はメチレンクロライド／メタノール
（９：１）を使用してシリカゲル上でそれの成分
に分離される。Rf＝0.49〔Sio2、CH2Cl2／
CH3OH（９：１）〕、融点178〜180℃。
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸 ａ） （±）エキソ−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−ウンデカン 上記化合物は（±）エキソ−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−オキソ−デカン〔「J.Org.
Chem.」第32巻第3120頁（1967）〕から出発して
実施例1aに記載の方法により製造される。ラク
タム混合物はメチレンクロライド／メタノール
（９：１）を使用してシリカゲル上でそれの成分
に分離される。Rf＝0.49〔Sio2、CH2Cl2／
CH3OH（９：１）〕、融点178〜180℃。
ｂ） （±）エキソ−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−５，５−ジクロロウン
デカン 上記化合物は実施例3aのラクタムから出発し
て実施例1bに記載の方法により製造される。融
点240℃、Rf：0.49〔Sio2、CH2Cl2／CH3OH
（95：５）〕。
３−アザ−４−オキソ−５，５−ジクロロウン
デカン 上記化合物は実施例3aのラクタムから出発し
て実施例1bに記載の方法により製造される。融
点240℃、Rf：0.49〔Sio2、CH2Cl2／CH3OH
（95：５）〕。
ｃ） （±）エキソ−トリシクロ〔6.2.1.02.7〕−
３−アザ−４−オキソ−５−クロロウンデカン 上記化合物は実施例3bのジクロロラクタムか
ら出発して実施例1cに記載の方法により製造され
る。Rf＝0.26〔Sio2、CH2Cl2／CH3OH（95：
５）〕。
３−アザ−４−オキソ−５−クロロウンデカン 上記化合物は実施例3bのジクロロラクタムか
ら出発して実施例1cに記載の方法により製造され
る。Rf＝0.26〔Sio2、CH2Cl2／CH3OH（95：
５）〕。
ｄ） 1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸および鏡像異性体類と1R，2S，4S，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸および鏡像異性体類との１：
１混合物 上記化合物は実施例3cのモノクロロラクタムか
ら出発して実施例1dに記載の方法により製造さ
れる。Rf：0.54〔Sio2、CH2Cl2／CH3OH／
CH3CO2H／H2O（20：15：２：４）〕。NMR
（D2O）：0.9〜1.6（ｍ 8H）、2.1〜2.5（ｍ 3H）、
および3.4〜4.0（ｍ 2H）。
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸および鏡像異性体類と1R，2S，4S，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸および鏡像異性体類との１：
１混合物 上記化合物は実施例3cのモノクロロラクタムか
ら出発して実施例1dに記載の方法により製造さ
れる。Rf：0.54〔Sio2、CH2Cl2／CH3OH／
CH3CO2H／H2O（20：15：２：４）〕。NMR
（D2O）：0.9〜1.6（ｍ 8H）、2.1〜2.5（ｍ 3H）、
および3.4〜4.0（ｍ 2H）。
ｅ） ベンジル1S，2R，4S，6S，7R−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレートおよび鏡像異性体類とベンジル
1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレートおよび鏡像異性体類との１：１混合物 上記のこれら化合物は実施例3dのアミノ酸混
合物から出発して実施例1eに記載の方法により製
造される。
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレートおよび鏡像異性体類とベンジル
1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレートおよび鏡像異性体類との１：１混合物 上記のこれら化合物は実施例3dのアミノ酸混
合物から出発して実施例1eに記載の方法により製
造される。
Rf＝0.31ジアステレオマー〔Sio2、CH2Cl2／
CH3OH（95：５）〕 Rf＝0.26ジアステレオマー 混合物は２−アシル化後にシリカゲル上でプレ
パラテイブクロマトグラフイーにより２種のラセ
ミジアステレオマーに分離されうる。
CH3OH（95：５）〕 Rf＝0.26ジアステレオマー 混合物は２−アシル化後にシリカゲル上でプレ
パラテイブクロマトグラフイーにより２種のラセ
ミジアステレオマーに分離されうる。
ｆ） ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，
2R，4S，6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4R，
6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボキシレート、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボキシレートおよびベンジルＮ−
（1S−カルブエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4R，6S，7R−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレートの混合物 これら化合物は実施例3eのベンジルエステル混
合物から出発して実施例1fに記載の方法により製
造される。ジアステレオマー混合物はメチレンク
ロライド／酢酸エチル（99：１〜８：２）を使用
してシリカゲル上でそれの成分に分離される。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，
2R，4S，6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4R，
6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボキシレート、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボキシレートおよびベンジルＮ−
（1S−カルブエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4R，6S，7R−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレートの混合物 これら化合物は実施例3eのベンジルエステル混
合物から出発して実施例1fに記載の方法により製
造される。ジアステレオマー混合物はメチレンク
ロライド／酢酸エチル（99：１〜８：２）を使用
してシリカゲル上でそれの成分に分離される。
ジアステレオマーＡ
Rf＝0.134〔Sio2、メチレンクロライド／酢酸エ
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
ジアステレオマーＢ
Rf＝0.126〔Sio2、メチレンクロライド／酢酸エ
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
ジアステレオマーＣ
Rf＝0.105〔Sio2、メチレンクロライド／酢酸エ
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
ジアステレオマーＤ
Rf＝0.074〔Sio2、メチレンクロライド／酢酸エ
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
チル（95：５）〕、ｍ／ｅ＝532。
ｇ） Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，
6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩、Ｎ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−1R，2S，4R，6R，7S−トリ
シクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル
−1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩およびＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
1S，2R，4R，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩 これらの実施例3fのジアステレオマーＡ，Ｂ，
ＣおよびＤがそれぞれ実施例1gに記載の方法に
より反応する場合に生成される。
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，
6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩、Ｎ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−1R，2S，4R，6R，7S−トリ
シクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル
−1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩およびＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
1S，2R，4R，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩 これらの実施例3fのジアステレオマーＡ，Ｂ，
ＣおよびＤがそれぞれ実施例1gに記載の方法に
より反応する場合に生成される。
ジアステレオマーA′
Rf＝0.191〔Sio2、メチレンクロライド／メタノ
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として541。
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として541。
ジアステレオマーB′
Rf＝0.231〔Sio2、メチレンクロライド／メタノ
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として514。
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として514。
ジアステレオマーC′
Rf＝0.301〔Sio2、メチレンクロライド／メタノ
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として514。
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として514。
ジアステレオマーD′
Rf＝0.358〔Sio2、メチレンクロライド／メタノ
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として514。
ール（９：１）〕、ｍ／ｅ：トリメチルシリル誘導
体として514。
実施例 ４
Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸 実施例1gからの１ｇのエステルを20mlのジメ
トキシエタン中に溶解する。１滴の稀指示薬溶液
たとえばブロモチモールブルーを加えそして指示
薬が反応終了時に９〜10のPH値を示すように激し
く撹拌しながら１当量の4N水酸化カリウム水溶
液を５分かけて加える。ついでこの混合物を塩酸
でPH４に調整しそして濃縮し、真空中で乾燥さ
せ、その残留物を酢酸エチルに入れそして混合物
を過する。この酢酸エチル溶液が濃縮された後
に0.75ｇの固体残留物が得られる。ｍ／e414。
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸 実施例1gからの１ｇのエステルを20mlのジメ
トキシエタン中に溶解する。１滴の稀指示薬溶液
たとえばブロモチモールブルーを加えそして指示
薬が反応終了時に９〜10のPH値を示すように激し
く撹拌しながら１当量の4N水酸化カリウム水溶
液を５分かけて加える。ついでこの混合物を塩酸
でPH４に調整しそして濃縮し、真空中で乾燥さ
せ、その残留物を酢酸エチルに入れそして混合物
を過する。この酢酸エチル溶液が濃縮された後
に0.75ｇの固体残留物が得られる。ｍ／e414。
実施例 ５
Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
1R，2S，4R，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸およびＮ−（１−Ｓ−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−1S，2R，4R，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸 これらは実施例４に記載のようにして実施例
3gのジアステレオマーA′，B′，C′およびD′から
加水分解後に生成される。
ピル）−Ｓ−アラニル−1S，2R，4S，6S，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
1R，2S，4R，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4S，6R，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸およびＮ−（１−Ｓ−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−1S，2R，4R，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸 これらは実施例４に記載のようにして実施例
3gのジアステレオマーA′，B′，C′およびD′から
加水分解後に生成される。
実施例 ６
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンベンジ
ルエステル 65.7ｇのエチル４−フエニル−４−オキソ−ブ
テン−２−カルボキシレート（エチルベンゾイル
アクリレート）を225mlのエタノールに溶解し、
これに１mlのトリエチルアミンを加える。室温に
おいてこの溶液に90mlのエタノール中における70
ｇのＳ−アラニンベンジルエステルの溶液を迅速
に滴加する。この混合物を２時間室温で撹拌しつ
いでその溶液を冷却する。Ｓ，Ｓ−異性体が晶出
する。収量94.3ｇ、融点73〜74℃。〔α〕20 D＝＋
17.8゜（ｃ＝１、CH3OH）。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンベンジ
ルエステル 65.7ｇのエチル４−フエニル−４−オキソ−ブ
テン−２−カルボキシレート（エチルベンゾイル
アクリレート）を225mlのエタノールに溶解し、
これに１mlのトリエチルアミンを加える。室温に
おいてこの溶液に90mlのエタノール中における70
ｇのＳ−アラニンベンジルエステルの溶液を迅速
に滴加する。この混合物を２時間室温で撹拌しつ
いでその溶液を冷却する。Ｓ，Ｓ−異性体が晶出
する。収量94.3ｇ、融点73〜74℃。〔α〕20 D＝＋
17.8゜（ｃ＝１、CH3OH）。
実施例 ７
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン 実施例６からの0.5ｇの化合物を40mlのエタノ
ールに溶解し、これに0.1ｇの10％強度のPd／Ｃ
を加えて水素化を室温および常圧下で実施する。
収量300mg、融点210〜220℃。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン 実施例６からの0.5ｇの化合物を40mlのエタノ
ールに溶解し、これに0.1ｇの10％強度のPd／Ｃ
を加えて水素化を室温および常圧下で実施する。
収量300mg、融点210〜220℃。
1H−NMR（DMSO−d6）：1.0〜1.4（ｔ，6H）、
3.2〜5.0（ｍ，8H）、7.2〜8.1（ｍ，5H）。
3.2〜5.0（ｍ，8H）、7.2〜8.1（ｍ，5H）。
実施例 ８
ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート 上記化合物は実施例1eのベンジルエステル混合
物および実施例７からのＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−オキソ−３−フエニルプロピル−Ｓ
−アラニンより実施例1fに記載の方法と同様にし
て製造される。ジアステレオマー類はシリカゲル
上で分離される。
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート 上記化合物は実施例1eのベンジルエステル混合
物および実施例７からのＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−オキソ−３−フエニルプロピル−Ｓ
−アラニンより実施例1fに記載の方法と同様にし
て製造される。ジアステレオマー類はシリカゲル
上で分離される。
実施例 ９
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボン酸 実施例８から１ｇのベンジルエステルを30mlの
エタノールに溶解しそして室温で常圧において
100mgのPd／Ｃ（10％強度）で水素化を実施する。
１モル当量の水素が吸収された後に水素化を中止
する。触媒を吸引去しそして溶液を濃縮する。
油状物の収量750mg。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボン酸 実施例８から１ｇのベンジルエステルを30mlの
エタノールに溶解しそして室温で常圧において
100mgのPd／Ｃ（10％強度）で水素化を実施する。
１モル当量の水素が吸収された後に水素化を中止
する。触媒を吸引去しそして溶液を濃縮する。
油状物の収量750mg。
実施例3eのアミノ酸ベンジルエステルから出発
して実施例８および９に記載の方法と同様にして
以下の化合物が製造される。
して実施例８および９に記載の方法と同様にして
以下の化合物が製造される。
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，
2R，4S，6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−オキソ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4R，6R，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
およびＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，
2R，4R，6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボン酸。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，
2R，4S，6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−オキソ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−1R，2S，4R，6R，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
およびＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1S，
2R，4R，6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボン酸。
実施例 10
Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸ジ塩酸塩 ａ） Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル 10ｇのエチル４−フエニル−４−オキソ−ブテ
ン−２−カルボキシレートを100mlのエタノール
に溶解する。これに19.1ｇのN〓−ベンジル−オキ
シカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステルおよ
び0.2ｇのトリエチルアミンを加える。この溶液
を３時間室温で撹拌しついで真空中で濃縮する。
油状残留物（31ｇ）をイソプロパノール／ジイソ
プロピルエーテルに溶解しそしてその溶液を冷却
する。13ｇのNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステ
ルが晶出する。
プロピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸ジ塩酸塩 ａ） Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル 10ｇのエチル４−フエニル−４−オキソ−ブテ
ン−２−カルボキシレートを100mlのエタノール
に溶解する。これに19.1ｇのN〓−ベンジル−オキ
シカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステルおよ
び0.2ｇのトリエチルアミンを加える。この溶液
を３時間室温で撹拌しついで真空中で濃縮する。
油状残留物（31ｇ）をイソプロパノール／ジイソ
プロピルエーテルに溶解しそしてその溶液を冷却
する。13ｇのNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステ
ルが晶出する。
〔α〕20 D＝3.5゜（ｃ＝１，CH3OH）。
1H−NMR（CDCl3）：1.0〜1.4（tr，3H）、1.0〜
2.0（ｍ，9H）、2.0〜2.6（広いｓ，1H）、2.9〜3.9
（ｍ，6H）、3.9〜4.4（ｑ，2H）、4.6〜4.9（広いｓ，
1H）、5.0〜5.2（二重のｓ，4H）、7.1〜8.1（ｍ，
15H）。
2.0（ｍ，9H）、2.0〜2.6（広いｓ，1H）、2.9〜3.9
（ｍ，6H）、3.9〜4.4（ｑ，2H）、4.6〜4.9（広いｓ，
1H）、5.0〜5.2（二重のｓ，4H）、7.1〜8.1（ｍ，
15H）。
ｂ） Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン 実施例10aで製造された4.0ｇのリジンベンジル
エステル誘導体を50mlの氷酢酸に溶解し、これに
0.6ｇのPd／Ｃ（10％強度）および0.6ｇの濃硫酸
を加える。水素化を６時間室温で常圧下において
実施する。ついで触媒を吸引過しそしてそのエ
タノール溶液を1.4ｇの固体炭酸水素ナトリウム
と共に撹拌する。この溶液を回転蒸発器上で濃縮
しそして残留物を水に溶解する。その水性相を酢
酸エチルおよびメチレンクロライドで抽出する。
有機相を除去し、その水性相を真空中で蒸発乾固
させる。残留物をメタノールで撹拌することによ
り抽出させる。メタノールを蒸発させた後に油状
残留物が残りそしてこれはジイソプロピルエーテ
ルで処理すると固化する。Nα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リジン
の収量2.0ｇ 1H−NMR（D2O）：1.0〜1.4（tr，3H）、1.0〜
2.5（ｍ，9H）、2.5〜4.4（ｍ，9H）、3.9〜4.4（ｑ、
2H）、4.5〜5.0（ｍ，1H）、7.1〜7.6（ｍ，5H）。
ニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン 実施例10aで製造された4.0ｇのリジンベンジル
エステル誘導体を50mlの氷酢酸に溶解し、これに
0.6ｇのPd／Ｃ（10％強度）および0.6ｇの濃硫酸
を加える。水素化を６時間室温で常圧下において
実施する。ついで触媒を吸引過しそしてそのエ
タノール溶液を1.4ｇの固体炭酸水素ナトリウム
と共に撹拌する。この溶液を回転蒸発器上で濃縮
しそして残留物を水に溶解する。その水性相を酢
酸エチルおよびメチレンクロライドで抽出する。
有機相を除去し、その水性相を真空中で蒸発乾固
させる。残留物をメタノールで撹拌することによ
り抽出させる。メタノールを蒸発させた後に油状
残留物が残りそしてこれはジイソプロピルエーテ
ルで処理すると固化する。Nα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リジン
の収量2.0ｇ 1H−NMR（D2O）：1.0〜1.4（tr，3H）、1.0〜
2.5（ｍ，9H）、2.5〜4.4（ｍ，9H）、3.9〜4.4（ｑ、
2H）、4.5〜5.0（ｍ，1H）、7.1〜7.6（ｍ，5H）。
ｍ／ｅ：336。
3.4ｇのNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−リジンを30mlのメチレ
ンクロライドに溶解しそしてその溶液を０℃に冷
却する。これに氷冷却しながら2.1ｇのトリエチ
ルアミンを加えついで1.9ｇのベンジルクロロホ
ルメートを滴加する。この混合物を１時間０℃で
撹拌しついで室温とする。ついでこのメチレンク
ロライド溶液を水、炭酸ナトリウム溶液および水
での振盪により抽出する。乾燥後、この溶液を濃
縮しそして油状残留物をメチレンクロライド／メ
タノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フイーにかける。2.0ｇのNα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジンが得られる。
フエニルプロピル）−Ｓ−リジンを30mlのメチレ
ンクロライドに溶解しそしてその溶液を０℃に冷
却する。これに氷冷却しながら2.1ｇのトリエチ
ルアミンを加えついで1.9ｇのベンジルクロロホ
ルメートを滴加する。この混合物を１時間０℃で
撹拌しついで室温とする。ついでこのメチレンク
ロライド溶液を水、炭酸ナトリウム溶液および水
での振盪により抽出する。乾燥後、この溶液を濃
縮しそして油状残留物をメチレンクロライド／メ
タノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フイーにかける。2.0ｇのNα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジンが得られる。
1H−NMR（D2O）：1.0〜1.4（tr，3H）、1.0〜
2.5（ｍ，9H）、2.5〜4.4（ｍ，9H）、3.9〜4.4（ｑ，
2H）、4.5〜5.0（ｍ，1H）、5.1（ｓ，2H）、7.1〜7.5
（ｍ，10H）。
2.5（ｍ，9H）、2.5〜4.4（ｍ，9H）、3.9〜4.4（ｑ，
2H）、4.5〜5.0（ｍ，1H）、5.1（ｓ，2H）、7.1〜7.5
（ｍ，10H）。
ｃ） ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボキシレート 実施例1fと同様の方法で実施例1eで製造された
500mgのベンジルエステル塩酸塩を実施例10bに
したがつて製造された900mgのNα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンと反応させ
る。後処理後に、２種のジアステレオマー化合物
の混合物である1.5ｇの油状物が得られる。
３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボキシレート 実施例1fと同様の方法で実施例1eで製造された
500mgのベンジルエステル塩酸塩を実施例10bに
したがつて製造された900mgのNα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンと反応させ
る。後処理後に、２種のジアステレオマー化合物
の混合物である1.5ｇの油状物が得られる。
このジアステレオマー混合物は溶離剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシ
リカゲルでカラムクロマトグラフイーにかけるこ
とにより個々の成分に分離される。最初に溶離さ
れる異性体は前記化合物である。0.6ｇの油状物
が得られる。
クロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシ
リカゲルでカラムクロマトグラフイーにかけるこ
とにより個々の成分に分離される。最初に溶離さ
れる異性体は前記化合物である。0.6ｇの油状物
が得られる。
1H−NMR（CDCl3、D2OでＨをＤにより置換
した後）：0.9〜3.1（ｍ，18H）、3.2〜5.1（ｍ，
14H）、5.1〜5.3（ds，4H）、7.1〜7.6（ｍ，15H）。
した後）：0.9〜3.1（ｍ，18H）、3.2〜5.1（ｍ，
14H）、5.1〜5.3（ds，4H）、7.1〜7.6（ｍ，15H）。
ｄ） Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，
6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩 実施例10cからの500mgのベンジルNα−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−N〓
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リシル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル
を20mlのエタノールに溶解しそして0.1ｇの10％
強度Pd／Ｃを添加して常圧下で水素化分解脱ベ
ンジル化を実施する。水素の吸収が終了したら触
媒を去し、そのエタノール溶液がPHが１になる
までエタノール性塩化水素溶液を加えそしてエタ
ノールを真空中で蒸発させる。その残留物にジイ
ソプロピルエーテルを加えると生成物が固化す
る。200mgが得られる。
ニルプロピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，
6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩 実施例10cからの500mgのベンジルNα−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−N〓
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リシル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル
を20mlのエタノールに溶解しそして0.1ｇの10％
強度Pd／Ｃを添加して常圧下で水素化分解脱ベ
ンジル化を実施する。水素の吸収が終了したら触
媒を去し、そのエタノール溶液がPHが１になる
までエタノール性塩化水素溶液を加えそしてエタ
ノールを真空中で蒸発させる。その残留物にジイ
ソプロピルエーテルを加えると生成物が固化す
る。200mgが得られる。
NMR（D2O）：1.0〜3.1（ｍ，18H）、3.1〜5.2
（ｍ，14H）、7.2（ｓ，5H）。
（ｍ，14H）、7.2（ｓ，5H）。
実施例 11
実施例10cに記載の方法により同様にして実施
例3eのアミノ酸ベンジルエステルを実施例10bに
記載のNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンと反応させることにより以下の化合
物、すなわちベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，
6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デ
カン−４−カルボキシレート（ジアステレオマー
Ｅ）、ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リシル−1R，2S，4R，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレート（ジアステレオマーＦ）、
ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S−トリシ
クロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート（ジアステレオマーＧ）およびベン
ジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−
Ｓ−リシル−1S，2R，4R，6S，7R−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボ
キシレート（ジアステレオマーＨ）が得られる。
例3eのアミノ酸ベンジルエステルを実施例10bに
記載のNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンと反応させることにより以下の化合
物、すなわちベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，
6S，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デ
カン−４−カルボキシレート（ジアステレオマー
Ｅ）、ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リシル−1R，2S，4R，6R，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレート（ジアステレオマーＦ）、
ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S−トリシ
クロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート（ジアステレオマーＧ）およびベン
ジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−
Ｓ−リシル−1S，2R，4R，6S，7R−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボ
キシレート（ジアステレオマーＨ）が得られる。
ベンジル1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レートが使用される場合にはベンジルNα−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−
N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リシル−
1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジ
アステレオマーＫ）が同様にして得られる。
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レートが使用される場合にはベンジルNα−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−
N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リシル−
1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジ
アステレオマーＫ）が同様にして得られる。
実施例 12
前記ジアステレオマーのＥ，Ｆ，Ｇ，Ｈおよび
Ｋが実施例10dに記載の方法により水素化される
場合ジアステレオマーＥはNα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−３−リシル
−1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
ジ塩酸塩（ジアステレオマーE′）〔1H−NMR
（D2O）：0.9〜3.0（ｍ，18H）、3.0〜4.9（ｍ，
14H）、7.2（ｓ，5H）〕になり、ジアステレオマ
ーＦはNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4R，6R，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレオマー
F′）〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.2（ｍ，18H）、3.2
〜5.1（ｍ，14H）、7.1（ｓ，5H）〕になり、ジアス
テレオマーＧはNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，
4S，6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ
−デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレ
オマーG′）〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.3（ｍ，
20H）、3.4〜5.0（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）〕にな
り、ジアステレオマーＨはNα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リシル
−1S，2R，4R，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
ジ塩酸塩（ジアステレオマーH′）〔1H−NMR
（D2O）：0.9〜3.0（ｍ，18H）、3.0〜4.9（ｍ，
14H）、7.2（ｓ，5H）〕になりそしてジアステレ
オマーＫはNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−リシル−1S，2S，4S，
6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デ
カン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレオマ
ーK′）〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.1（ｍ，18H）、
3.0〜4.8（ｍ，14H）、7.2（ｓ，5H）〕になる。
Ｋが実施例10dに記載の方法により水素化される
場合ジアステレオマーＥはNα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−３−リシル
−1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
ジ塩酸塩（ジアステレオマーE′）〔1H−NMR
（D2O）：0.9〜3.0（ｍ，18H）、3.0〜4.9（ｍ，
14H）、7.2（ｓ，5H）〕になり、ジアステレオマ
ーＦはNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4R，6R，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレオマー
F′）〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.2（ｍ，18H）、3.2
〜5.1（ｍ，14H）、7.1（ｓ，5H）〕になり、ジアス
テレオマーＧはNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，
4S，6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ
−デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレ
オマーG′）〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.3（ｍ，
20H）、3.4〜5.0（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）〕にな
り、ジアステレオマーＨはNα−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リシル
−1S，2R，4R，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
ジ塩酸塩（ジアステレオマーH′）〔1H−NMR
（D2O）：0.9〜3.0（ｍ，18H）、3.0〜4.9（ｍ，
14H）、7.2（ｓ，5H）〕になりそしてジアステレ
オマーＫはNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−リシル−1S，2S，4S，
6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デ
カン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレオマ
ーK′）〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.1（ｍ，18H）、
3.0〜4.8（ｍ，14H）、7.2（ｓ，5H）〕になる。
実施例 13
Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸塩酸塩 実施例10dからの0.5ｇのエチルエステルジ塩酸
塩を20mlのジメトキシエタン中に懸濁させる。こ
のPHが９〜10に達するまで４ Ｎ KOH水溶液
を加える。この混合物を30分間撹拌する。ついで
それを塩酸でPH４に調整しそして真空中で濃縮乾
固させ、その残留物を酢酸エチル中に入れそして
その混合物を過する。酢酸エチル溶液を濃縮し
そしてその残留物をジイソプロピルエーテルで磨
砕して固化させる。収量300mg。
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2R，4S，6S，7S−
トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸塩酸塩 実施例10dからの0.5ｇのエチルエステルジ塩酸
塩を20mlのジメトキシエタン中に懸濁させる。こ
のPHが９〜10に達するまで４ Ｎ KOH水溶液
を加える。この混合物を30分間撹拌する。ついで
それを塩酸でPH４に調整しそして真空中で濃縮乾
固させ、その残留物を酢酸エチル中に入れそして
その混合物を過する。酢酸エチル溶液を濃縮し
そしてその残留物をジイソプロピルエーテルで磨
砕して固化させる。収量300mg。
1H−NMR（D2O）：0.9〜2.9（ｍ，15H）、3.0〜
4.9（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）。
4.9（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）。
実施例 14
以下のジカルボン酸がジアステレオマーのE′，
F′，G′，H′およびK′から出発して実施例13に記
載の方法と同様にして製造される。
F′，G′，H′およびK′から出発して実施例13に記
載の方法と同様にして製造される。
Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.0
（ｍ，15H）、3.0〜5.0（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）〕
、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4R，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.3
（ｍ，16H）、3.3〜5.0（ｍ，11H）、7.2（ｓ，5H）〕
、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4R，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2S，4S，6R，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−４−カルボン
酸塩酸塩〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.1（ｍ，
15H）、3.1〜4.9（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）〕。
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.0
（ｍ，15H）、3.0〜5.0（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）〕
、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4R，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1R，2S，4S，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.3
（ｍ，16H）、3.3〜5.0（ｍ，11H）、7.2（ｓ，5H）〕
、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2R，4R，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸塩酸塩、 Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−1S，2S，4S，6R，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−４−カルボン
酸塩酸塩〔1H−NMR（D2O）：1.0〜3.1（ｍ，
15H）、3.1〜4.9（ｍ，12H）、7.2（ｓ，5H）〕。
実施例 15
第３級ブチルＳ−アラニル−1R，2R，4S，
6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボキシレート ａ） 1R，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレートおよび対応する鏡像異性体の１：１混
合物 実施例1dからの2.5ｇのアミノ酸を30mlのジオ
キサン中において30mlのイソブチレンおよび25ml
の濃硫酸と反応させる。この混合物を室温で14時
間保持した後、それを水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にしそして真空中で濃縮し、その残留物
に20mlの水を加えそしてエステルをメチレンクロ
ライドとの振盪により抽出する。メチレンクロラ
イドを蒸発させた後に2.0ｇの無色油状物が得ら
れる。
6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−
デカン−４−カルボキシレート ａ） 1R，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレートおよび対応する鏡像異性体の１：１混
合物 実施例1dからの2.5ｇのアミノ酸を30mlのジオ
キサン中において30mlのイソブチレンおよび25ml
の濃硫酸と反応させる。この混合物を室温で14時
間保持した後、それを水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にしそして真空中で濃縮し、その残留物
に20mlの水を加えそしてエステルをメチレンクロ
ライドとの振盪により抽出する。メチレンクロラ
イドを蒸発させた後に2.0ｇの無色油状物が得ら
れる。
1H−NMR：0.9〜3.0（ｍ，6H）、1.4（ｓ，9H）、
3.1〜4.9（ｍ，7H）、（ＨをＤにより置換後）。
3.1〜4.9（ｍ，7H）、（ＨをＤにより置換後）。
ｂ） 第３級ブチルＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボキシレート 10mlのジメチルホルムアミド中における１ｇの
Ｚ−AIa−OHの溶液に0.67ｇの１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾールおよび実施例15aで製造さ
れた1.47ｇの第３級ブチルエステルを加える。こ
のPH値をＮ−エチルモルホリンで8.0に調整する。
この混合物を氷浴中で冷却しそして1.05ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを加える。この混合
物を15時間20〜25℃で撹拌する。沈殿した尿素を
吸引過し、液を真空中で濃縮しそして残留物
を酢酸エチルに入れる。有機相を硫酸水素カリウ
ム溶液、炭酸水素カリウム溶液および塩化ナトリ
ウム溶液で順次洗浄し、乾燥させそして蒸発させ
る。ジアステレオマーを分離させるために残留物
を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
る。0.7ｇの第３級ブチルＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレートを得る。
ル−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４
−カルボキシレート 10mlのジメチルホルムアミド中における１ｇの
Ｚ−AIa−OHの溶液に0.67ｇの１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾールおよび実施例15aで製造さ
れた1.47ｇの第３級ブチルエステルを加える。こ
のPH値をＮ−エチルモルホリンで8.0に調整する。
この混合物を氷浴中で冷却しそして1.05ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを加える。この混合
物を15時間20〜25℃で撹拌する。沈殿した尿素を
吸引過し、液を真空中で濃縮しそして残留物
を酢酸エチルに入れる。有機相を硫酸水素カリウ
ム溶液、炭酸水素カリウム溶液および塩化ナトリ
ウム溶液で順次洗浄し、乾燥させそして蒸発させ
る。ジアステレオマーを分離させるために残留物
を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
る。0.7ｇの第３級ブチルＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレートを得る。
ｃ） 第３級ブチルＳ−アラニル−1R，2R，
4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボキシレート 実施例15bからの1.2ｇの第３級ブチルエステル
を20mlのエタノールに溶解しそして室温および常
圧の下で100mgのPd／Ｃ（10％強度）を用いて水
素化を実施する。触媒を吸引過しそして残留物
を真空下で濃縮させる。0.8ｇの無色油状物を得
る。
4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボキシレート 実施例15bからの1.2ｇの第３級ブチルエステル
を20mlのエタノールに溶解しそして室温および常
圧の下で100mgのPd／Ｃ（10％強度）を用いて水
素化を実施する。触媒を吸引過しそして残留物
を真空下で濃縮させる。0.8ｇの無色油状物を得
る。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：0.9〜3.1
（ｍ，6H）、1.2（ｄ，3H）、1.4（ｓ，9H）、3.1〜
5.0（ｍ，8H）。
（ｍ，6H）、1.2（ｄ，3H）、1.4（ｓ，9H）、3.1〜
5.0（ｍ，8H）。
実施例 16
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ，Ｒ−カルブエトキ
シ−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ
−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート この化合物は実施例10aに記載の方法と同様に
してベンゾイルアクリル酸エチルを使用して実施
例15bの化合物から製造される。
シ−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ
−アラニル−1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート この化合物は実施例10aに記載の方法と同様に
してベンゾイルアクリル酸エチルを使用して実施
例15bの化合物から製造される。
実施例 17
Ｎ−（１−Ｓ，Ｒ−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸トリフルオロアセテート 実施例16で製造された0.5ｇの第３級ブチルエ
ステルを５mlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして
その溶液を30分間室温で撹拌した。ついでトリフ
ルオロ酢酸を真空中で蒸留しそして残留物をジイ
ソプロピルエーテルで磨砕する。0.25ｇの固体残
留物を得る。
ソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸トリフルオロアセテート 実施例16で製造された0.5ｇの第３級ブチルエ
ステルを５mlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして
その溶液を30分間室温で撹拌した。ついでトリフ
ルオロ酢酸を真空中で蒸留しそして残留物をジイ
ソプロピルエーテルで磨砕する。0.25ｇの固体残
留物を得る。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.2
（ｍ，12H）、3.3〜4.9（ｍ，13H）、7.2〜8.2（ｍ，
5H）。
（ｍ，12H）、3.3〜4.9（ｍ，13H）、7.2〜8.2（ｍ，
5H）。
実施例 18
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ，Ｒ−カルブエトキ
シ−３−オキソ−フエニルプロピル）−Ｓ−ア
ラニル−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート 15mlの氷酢酸中における５ミリモルのアセトフ
エノン、５ミリモルのグリオキシル酸エチルおよ
び実施例14cの５ミリモルの第３級ブチルエステ
ルを36時間45℃に加熱する。混合物を真空中で濃
縮させた後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で
中性にしついで酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル相を濃縮しそして残留物を溶離剤として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：１）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかける。
シ−３−オキソ−フエニルプロピル）−Ｓ−ア
ラニル−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート 15mlの氷酢酸中における５ミリモルのアセトフ
エノン、５ミリモルのグリオキシル酸エチルおよ
び実施例14cの５ミリモルの第３級ブチルエステ
ルを36時間45℃に加熱する。混合物を真空中で濃
縮させた後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で
中性にしついで酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル相を濃縮しそして残留物を溶離剤として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：１）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかける。
実施例 19
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート 実施例15cの５ミリモルの第３級ブチルエステ
ルを15mlの無水エタノールに溶解する。この溶液
をエタノール性水酸化カリウムでPH7.0に調整し
そしてこれに0.7ｇの粉末状分子篩（4A）ついで
５ミリモルのエチル２−ケト−４−フエニル−ブ
チレートを加える。６mlの無水エタノール中にお
ける0.6ｇの水素化シアノ硼素ナトリウムの溶液
を徐々に滴加する。20〜25℃での20時間の反応時
間後にその溶液を過しそして溶媒を蒸留する。
残留物を酢酸エチル／水に入れる。酢酸エチル相
が蒸発された後に残留物を酢酸エチル／シクロヘ
キサン（１：４）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかける。
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−1R，
2R，4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート 実施例15cの５ミリモルの第３級ブチルエステ
ルを15mlの無水エタノールに溶解する。この溶液
をエタノール性水酸化カリウムでPH7.0に調整し
そしてこれに0.7ｇの粉末状分子篩（4A）ついで
５ミリモルのエチル２−ケト−４−フエニル−ブ
チレートを加える。６mlの無水エタノール中にお
ける0.6ｇの水素化シアノ硼素ナトリウムの溶液
を徐々に滴加する。20〜25℃での20時間の反応時
間後にその溶液を過しそして溶媒を蒸留する。
残留物を酢酸エチル／水に入れる。酢酸エチル相
が蒸発された後に残留物を酢酸エチル／シクロヘ
キサン（１：４）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかける。
1H−NMR：1.0〜3.0（ｍ，16H）、1.4（ｓ，
9H）、3.0〜5.0（ｍ，11H）、7.2（ｓ，5H）（ＨをＤ
により置換後）。
9H）、3.0〜5.0（ｍ，11H）、7.2（ｓ，5H）（ＨをＤ
により置換後）。
実施例 20
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩 実施例19で製造された0.4ｇの第３級ブチルエ
ステルを５mlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして
その溶液を30分間室温で撹拌する。ついでトリフ
ルオロ酢酸を真空蒸留する。残留物を水／メタノ
ールに溶解しそしてその溶液をPHが約５になるま
でアセテートの充填されたイオン交換体で浸漬さ
せる。このイオン交換体を去しそしてその溶液
をエタノール性塩酸でPH１にする。溶媒を真空蒸
留しそして残留物をエーテルで磨砕する。収量
0.25ｇ。
プロピル）−Ｓ−アラニル−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩 実施例19で製造された0.4ｇの第３級ブチルエ
ステルを５mlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして
その溶液を30分間室温で撹拌する。ついでトリフ
ルオロ酢酸を真空蒸留する。残留物を水／メタノ
ールに溶解しそしてその溶液をPHが約５になるま
でアセテートの充填されたイオン交換体で浸漬さ
せる。このイオン交換体を去しそしてその溶液
をエタノール性塩酸でPH１にする。溶媒を真空蒸
留しそして残留物をエーテルで磨砕する。収量
0.25ｇ。
Rf：0.42〔Sio2、メチレンクロライド／メタノ
ール（８：２）〕。
ール（８：２）〕。
実施例 21
第３級ブチルＯ−エチル−Ｓ−チロシニル−
1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート ａ） 第３級ブチルＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル−1R，2R，
4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボキシレート 上記化合物は実施例15bに記載の方法と同様に
してＯ−エチル−Ｚ−チロシン−OHおよび実施
例15aに記載の第３級ブチルエステルから製造さ
れる。ジアステレオマーはシクロヘキサン／酢酸
エチルを使用してシリカゲル上で分離される。
1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート ａ） 第３級ブチルＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル−1R，2R，
4S，6S，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボキシレート 上記化合物は実施例15bに記載の方法と同様に
してＯ−エチル−Ｚ−チロシン−OHおよび実施
例15aに記載の第３級ブチルエステルから製造さ
れる。ジアステレオマーはシクロヘキサン／酢酸
エチルを使用してシリカゲル上で分離される。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：0.9〜3.0
（ｍ，11H）、1.4（ｓ，9H）、3.0〜4.9（ｍ，12H）、
6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）。
（ｍ，11H）、1.4（ｓ，9H）、3.0〜4.9（ｍ，12H）、
6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）。
ｂ） 第３級ブチルＯ−エチル−Ｓ−チロシニル
−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート（ジアステレオマー１） 上記化合物は実施例15cと同様にして実施例
21aの第３級ブチルエステルの水素化により製造
される。
−1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート（ジアステレオマー１） 上記化合物は実施例15cと同様にして実施例
21aの第３級ブチルエステルの水素化により製造
される。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.1
（ｍ，11H）、1.3（ｓ，9H）、3.1〜4.9（ｍ，10H）、
6.6〜7.0（ｍ，4H）。
（ｍ，11H）、1.3（ｓ，9H）、3.1〜4.9（ｍ，10H）、
6.6〜7.0（ｍ，4H）。
実施例21に記載の方法と同様にして対応する出
発物質から以下の化合物が得られる。すなわち第
３級ブチルＯ−エチル−Ｓ−チロシニル−1S，
2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジアステ
レオマー２）、Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル−
1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジ
アステレオマー３）およびＯ−エチル−Ｓ−チロ
シニル−1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー４）。
発物質から以下の化合物が得られる。すなわち第
３級ブチルＯ−エチル−Ｓ−チロシニル−1S，
2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジアステ
レオマー２）、Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル−
1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジ
アステレオマー３）およびＯ−エチル−Ｓ−チロ
シニル−1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー４）。
実施例 22
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシニル〕−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボキシレート（ジアステレオマー
1′） 上記化合物は実施例10aに記載の方法と同様に
して実施例21bからのジアステレオマー１および
ベンゾイルアクリル酸エチルから得られる。
３−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシニル〕−1R，2R，4S，6S，
7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルボキシレート（ジアステレオマー
1′） 上記化合物は実施例10aに記載の方法と同様に
して実施例21bからのジアステレオマー１および
ベンゾイルアクリル酸エチルから得られる。
上記方法と同様にしてジアステレオマーの２，
３および４から以下の化合物が製造される。すな
わち第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシニル〕−1S，2S，4S，6R，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレート（ジアステレオマー2′）、
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシニル〕−1R，2S，4S，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレート（ジアステレオマー3′）および
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシニル〕−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレート（ジアステレオマー4′）。
３および４から以下の化合物が製造される。すな
わち第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシニル〕−1S，2S，4S，6R，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレート（ジアステレオマー2′）、
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシニル〕−1R，2S，4S，6R，7S−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレート（ジアステレオマー3′）および
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシニル〕−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレート（ジアステレオマー4′）。
実施例 23
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシニル〕−1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボン酸トリフルオロアセテート 実施例22のジアステレオマー1′を実施例17に記
載の方法により反応させる。
３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシニル〕−1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボン酸トリフルオロアセテート 実施例22のジアステレオマー1′を実施例17に記
載の方法により反応させる。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.1
（ｍ，16H）、3.1〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，
4H）、7.2（ｓ，5H）。
（ｍ，16H）、3.1〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，
4H）、7.2（ｓ，5H）。
上記の方法と同様にしてジアステレオマーの
2′，3′および4′から以下の化合物が得られる。す
なわち、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オ
キソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシニル〕−1S，2S，4S，6R，7R−トリシ
クロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボン酸トリフルオロアセテート、Ｎ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−オキソ−３−フエニルプロ
ピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−1R，
2S，4S，6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸トリフルオロアセ
テートおよびＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシニル〕−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸トリフルオロアセテート。
2′，3′および4′から以下の化合物が得られる。す
なわち、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オ
キソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシニル〕−1S，2S，4S，6R，7R−トリシ
クロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボン酸トリフルオロアセテート、Ｎ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−オキソ−３−フエニルプロ
ピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−1R，
2S，4S，6R，7S−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸トリフルオロアセ
テートおよびＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−オキソ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシニル〕−1S，2R，4S，6S，7R−ト
リシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸トリフルオロアセテート。
実施例 24
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシニル〕−1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート（ジアステレオマー１） 上記化合物は実施例19に記載の方法と同様にし
て実施例21bの化合物およびエチル２−ケト−４
−フエニル−ブチレートから得られる。
３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシニル〕−1R，2R，4S，6S，7S−トリシク
ロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート（ジアステレオマー１） 上記化合物は実施例19に記載の方法と同様にし
て実施例21bの化合物およびエチル２−ケト−４
−フエニル−ブチレートから得られる。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.0
（ｍ，18H）、1.4（ｓ，9H）、3.1〜5.0（ｍ，13H）、
6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）。
（ｍ，18H）、1.4（ｓ，9H）、3.1〜5.0（ｍ，13H）、
6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）。
上記方法と同様にして実施例21のジアステレオ
マーの２，３および４、およびエチル２−ケト−
４−フエニル−ブチレートから以下の化合物が得
られる。すなわち第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシニル〕−1S，2S，4S，6R，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレート（ジアステレオマー２）
〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.0（ｍ，
18H）、1.4（ｓ，9H）、3.0〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜
7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕、第３級ブチルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−1R，2S，
4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ
−デカン−４−カルボキシレート（ジアステレオ
マー３）〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0
〜3.0（ｍ，18H）、1.4（ｓ，9H）、3.0〜5.0（ｍ，
13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕および
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ニル〕−1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー４）〔1H−NMR（Ｈを
Ｄにより置換後）：0.9〜3.1（ｍ，18H）、1.4（ｓ，
9H）、3.2〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、
7.2（ｓ，5H）〕。
マーの２，３および４、およびエチル２−ケト−
４−フエニル−ブチレートから以下の化合物が得
られる。すなわち第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシニル〕−1S，2S，4S，6R，7R
−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−
４−カルボキシレート（ジアステレオマー２）
〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.0（ｍ，
18H）、1.4（ｓ，9H）、3.0〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜
7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕、第３級ブチルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−1R，2S，
4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ
−デカン−４−カルボキシレート（ジアステレオ
マー３）〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0
〜3.0（ｍ，18H）、1.4（ｓ，9H）、3.0〜5.0（ｍ，
13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕および
第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ニル〕−1S，2R，4S，6S，7R−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー４）〔1H−NMR（Ｈを
Ｄにより置換後）：0.9〜3.1（ｍ，18H）、1.4（ｓ，
9H）、3.2〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、
7.2（ｓ，5H）〕。
実施例 25
Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−
1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩 上記カルボン酸は実施例20に記載の方法と同様
にして実施例24の第３級ブチルエステルとトリフ
ルオロ酢酸と反応させることにより得られる。
プロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−
1R，2R，4S，6S，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩 上記カルボン酸は実施例20に記載の方法と同様
にして実施例24の第３級ブチルエステルとトリフ
ルオロ酢酸と反応させることにより得られる。
1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0〜3.1
（ｍ，18H）、3.1〜5.0（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，
4H）、7.2（ｓ，5H）。
（ｍ，18H）、3.1〜5.0（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，
4H）、7.2（ｓ，5H）。
同様にして実施例24のジアステレオマーの２，
３および４から以下の化合物が得られる。すなわ
ちＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−
1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−アザ−デカン−４−カルボン酸塩酸塩
〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：0.9〜3.0（ｍ，
18H）、3.0〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、
7.2（ｓ，5H）〕、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロ
シニル〕−1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
塩酸塩〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0
〜2.9（ｍ，18H）、3.0〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0
（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕およびＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−
エチル−Ｓ−チロシニル〕−1S，2R，4S，6S，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸塩酸塩〔1H−NMR（ＨをＤに
より置換後）：1.0〜3.1（ｍ，18H）、3.1〜5.0（ｍ，
13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕。
３および４から以下の化合物が得られる。すなわ
ちＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フエニル
プロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロシニル〕−
1S，2S，4S，6R，7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕
−３−アザ−デカン−４−カルボン酸塩酸塩
〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：0.9〜3.0（ｍ，
18H）、3.0〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、
7.2（ｓ，5H）〕、Ｎ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−エチル−Ｓ−チロ
シニル〕−1R，2S，4S，6R，7S−トリシクロ
〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸
塩酸塩〔1H−NMR（ＨをＤにより置換後）：1.0
〜2.9（ｍ，18H）、3.0〜4.9（ｍ，13H）、6.6〜7.0
（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕およびＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−〔Ｏ−
エチル−Ｓ−チロシニル〕−1S，2R，4S，6S，
7R−トリシクロ〔5.2.1.02.6〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸塩酸塩〔1H−NMR（ＨをＤに
より置換後）：1.0〜3.1（ｍ，18H）、3.1〜5.0（ｍ，
13H）、6.6〜7.0（ｍ，4H）、7.2（ｓ，5H）〕。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、ｎは１を示し、Ａは−CH2−CH2−を
示し、Ｒは水素または（C1〜C4）アルキルを示
し、R1は水素、（C1〜C3）アルキル、４−アミノ
ブチルまたは（C1〜C4）アルコキシ−もしくは
ヒドロキシベンジルを示し、R2は水素、（C1〜
C4）アルキルまたはベンジルを示し、Ｘはフエ
ニルを示し、ＹおよびＺは水素を示す｝の化合物
およびそれらの生理学的に許容しうる塩。 ２ 橋頭Ｃ−２およびＣ−６上の水素原子が互い
にシス配置にあり、Ｃ−２およびＣ−６上のピロ
リジン環が二環式基に関してエンド位置またはエ
キソ位置にありそしてＣ−４上の−CO2R基がＣ
−２上のＨ原子に関してシス位置またはトランス
位置にある特許請求の範囲第１項に記載の式の
化合物。 ３ 式の４位置にある炭素原子および側鎖中の
＊をつけた炭素原子の各々がＳ−配置を有する特
許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合
物。 ４ 式中、Ｒが水素を示し、R1がメチルを示し
そしてＸがフエニルを示す特許請求の範囲第１〜
３項のいずれか一つに記載の式の化合物。 ５ 式中、Ｒが水素を示し、R1がメチルを示し、
Ｘがフエニルを示しそしてR2が水素またはエチ
ルを示す特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一
つに記載の式の化合物。 ６ 式の４位置にある炭素原子上のカルボキシ
ル基がＣ−２上のＨ原子に関してシス位置または
トランス位置にあり、ピロリジン環が二環式基に
関してエキソ位置またはエンド位置にあり、式
におけるＣ−４および側鎖中の＊のつけられた炭
素原子の各々がＳ−配置を有し、ｎが１を、Ａが
−CH2−CH2−を、Ｒが水素を、R1がメチルを、
R2がエチルを、ＹおよびＺ各々が水素を示しそ
してＸがフエニルを示す特許請求の範囲第２項に
記載の式の化合物。 ７ 式 ｛式中、ｎは１を示し、Ａは−CH2−CH2−を
示し、Ｒは水素または（C1〜C4）アルキルを示
し、R1は水素、（C1〜C3）アルキル、４−アミノ
ブチルまたは（C1〜C4）アルコキシ−もしくは
ヒドロキシベンジルを示し、R2は水素、（C1〜
C4）アルキルまたはベンジルを示し、Ｘはフエ
ニルを示し、ＹおよびＺは水素を示す｝の化合物
およびそれらの生理学的に許容しうる塩を製造す
るにあたり、式 （式中、ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式
の場合と同一の定義を有する）の化合物を式 （式中、Ｗは水素を示すかまたは酸性、塩基性
または水素化分解の条件下で分裂されうる基を示
す）の化合物と反応させそして適当ならば次いで
Ｗおよび／またはR2を分裂させて遊離カルボキ
シル基を生成させることにより式の化合物を
得、そして所望によりＲが水素を表わす式の化
合物をＲが（C1〜C4）アルキルを示す式のエ
ステルに変換することを特徴とする、前記式の
化合物の製法。
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| US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
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