JPH05310566A - カプセルに封入する溶媒系 - Google Patents
カプセルに封入する溶媒系Info
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- JPH05310566A JPH05310566A JP3337138A JP33713891A JPH05310566A JP H05310566 A JPH05310566 A JP H05310566A JP 3337138 A JP3337138 A JP 3337138A JP 33713891 A JP33713891 A JP 33713891A JP H05310566 A JPH05310566 A JP H05310566A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 酸性医薬品の溶解度を著しく増加させる。
【構成】 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル中に イ）１０〜８０重量％の酸性医薬品（具体的に
はイブプロフェンあるいはナプロキセン）、ロ）該医薬
品１モルに対し０．１モル〜１．０モルの水酸イオン、
ハ）１〜２０重量％の水を含有するカプセルに封入する
ための高濃度溶媒系。
ル中に イ）１０〜８０重量％の酸性医薬品（具体的に
はイブプロフェンあるいはナプロキセン）、ロ）該医薬
品１モルに対し０．１モル〜１．０モルの水酸イオン、
ハ）１〜２０重量％の水を含有するカプセルに封入する
ための高濃度溶媒系。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、酸性医薬品の溶解度を部分的
イオン化により高めた、高度に濃縮された薬剤を含む溶
媒系に関する。この溶媒系は、ソフトゲル類（軟弾性ゼ
ラチンカプセル）又は硬ゼラチン外殻中に封入され用い
られる。
イオン化により高めた、高度に濃縮された薬剤を含む溶
媒系に関する。この溶媒系は、ソフトゲル類（軟弾性ゼ
ラチンカプセル）又は硬ゼラチン外殻中に封入され用い
られる。
【０００２】
【発明の背景】一般に、医薬は飲みやすく、小さな又は
少量の投与形体であることが望ましい。また含有成分が
均一で、効率よく（例えば高濃度で）投与されることが
望ましい。このような目的に合致するものとして、カプ
セルがあり既に、例えば「医薬品のカプセル化の簡易
化」という発明が出願されている。（公表特許公報 平
１−５０２１８５号） ところで同公報には、イオン化可能な医薬品、その溶解
度増加量の水酸イオン又は水素イオンと、特定量の水、
ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる、
カプセルに封入する溶媒系が開示されている。
少量の投与形体であることが望ましい。また含有成分が
均一で、効率よく（例えば高濃度で）投与されることが
望ましい。このような目的に合致するものとして、カプ
セルがあり既に、例えば「医薬品のカプセル化の簡易
化」という発明が出願されている。（公表特許公報 平
１−５０２１８５号） ところで同公報には、イオン化可能な医薬品、その溶解
度増加量の水酸イオン又は水素イオンと、特定量の水、
ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる、
カプセルに封入する溶媒系が開示されている。
【０００３】しかしながら、このＰＥＧを用いた溶媒系
では、（カプセル内容成分の性質に依存するが）、水酸
イオンの存在により、部分的に反応が起り、その結果エ
ステルが生成し、従ってカプセル内容物の純度を低下さ
せるという問題があった。そこで本発明者等は、溶媒成
分と内容成分（医薬品）との反応による内容成分の純度
の低下について鋭意検討し、ポリオキシエチレンソルビ
タンの脂肪酸エステル（以下、ＰＯＳＥと略記する）
が、純度の低下に有用な溶媒であることを見出し、本発
明に到達したのである。
では、（カプセル内容成分の性質に依存するが）、水酸
イオンの存在により、部分的に反応が起り、その結果エ
ステルが生成し、従ってカプセル内容物の純度を低下さ
せるという問題があった。そこで本発明者等は、溶媒成
分と内容成分（医薬品）との反応による内容成分の純度
の低下について鋭意検討し、ポリオキシエチレンソルビ
タンの脂肪酸エステル（以下、ＰＯＳＥと略記する）
が、純度の低下に有用な溶媒であることを見出し、本発
明に到達したのである。
【０００４】
【発明の概要】本発明は、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル中に イ）１０〜８０重量％の酸性医
薬品、ロ）該医薬品１モルに対し０．１モル〜１．０モ
ルの水酸イオン、ハ）１〜２０重量％の水を含有し、か
つポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの平均
分子量が６００〜３０００であるカプセルに封入するた
めの高濃度溶媒系に関する。 （発明の詳細な説明）以下、本発明を詳細に説明する。 （イ） まず本発明に於て使用する酸性医薬品として
は、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、
アセトアミノフェノン等を挙げることができる。
ン脂肪酸エステル中に イ）１０〜８０重量％の酸性医
薬品、ロ）該医薬品１モルに対し０．１モル〜１．０モ
ルの水酸イオン、ハ）１〜２０重量％の水を含有し、か
つポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの平均
分子量が６００〜３０００であるカプセルに封入するた
めの高濃度溶媒系に関する。 （発明の詳細な説明）以下、本発明を詳細に説明する。 （イ） まず本発明に於て使用する酸性医薬品として
は、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、
アセトアミノフェノン等を挙げることができる。
【０００５】該酸性医薬品は、使用する酸性医薬品によ
るがＰＯＳＥに対し、１０〜８０重量％の割合で使用す
る。前記範囲に於て下限である１０重量％以下用いるこ
とは低濃度溶媒系になることを意味し、それ故好ましく
ない。一方、上限である８０重量％以上用いると、酸性
医薬品が不溶物として析出し、それ故溶媒系が不均一に
なるので好ましくない。 （ロ） 本発明に於ては、該酸性医薬品１モルに対し
０．１〜１．０モルの水酸イオンを用いる。
るがＰＯＳＥに対し、１０〜８０重量％の割合で使用す
る。前記範囲に於て下限である１０重量％以下用いるこ
とは低濃度溶媒系になることを意味し、それ故好ましく
ない。一方、上限である８０重量％以上用いると、酸性
医薬品が不溶物として析出し、それ故溶媒系が不均一に
なるので好ましくない。 （ロ） 本発明に於ては、該酸性医薬品１モルに対し
０．１〜１．０モルの水酸イオンを用いる。
【０００６】水酸イオンとしては、水酸化アルカリ水溶
液由来すなわち水酸化ナトリウム及び／又は水酸化カリ
ウムと、水を用いる。前記範囲に於て下限である０．１
モル以下の場合、酸性医薬品の析出が起り、溶媒系が不
均一になるので好ましくない。一方、上限である１．０
モル以上の場合、カプセルの外皮を構成しているゼラチ
ンが加水分解する傾向があり、その結果カプセルのリー
クがおこるので好ましくない。 （ハ） 本発明に於ては、ＰＯＳＥ中に１〜２０重量％
の水を含有する。
液由来すなわち水酸化ナトリウム及び／又は水酸化カリ
ウムと、水を用いる。前記範囲に於て下限である０．１
モル以下の場合、酸性医薬品の析出が起り、溶媒系が不
均一になるので好ましくない。一方、上限である１．０
モル以上の場合、カプセルの外皮を構成しているゼラチ
ンが加水分解する傾向があり、その結果カプセルのリー
クがおこるので好ましくない。 （ハ） 本発明に於ては、ＰＯＳＥ中に１〜２０重量％
の水を含有する。
【０００７】前記範囲に於て、下限である１重量％以下
の場合、使用する酸性医薬品にもよるが、イオン化が不
充分となり、所望の溶解度を達成することができない。
一方、上限である２０重量％以上の場合、それを含むカ
プセルが軟かくなり、そのため非実用的となる。本発明
に於てこの水は、ＰＯＳＥ又は酸性医薬品に直接添加し
てもよいし、あるいは使用する水酸化アルカリに添加し
水酸化アルカリ水溶液を得た後、ＰＯＳＥに添加しても
よい。
の場合、使用する酸性医薬品にもよるが、イオン化が不
充分となり、所望の溶解度を達成することができない。
一方、上限である２０重量％以上の場合、それを含むカ
プセルが軟かくなり、そのため非実用的となる。本発明
に於てこの水は、ＰＯＳＥ又は酸性医薬品に直接添加し
てもよいし、あるいは使用する水酸化アルカリに添加し
水酸化アルカリ水溶液を得た後、ＰＯＳＥに添加しても
よい。
【０００８】本発明に於ては、その平均分子量が約６０
０〜３，０００のＰＯＳＥを用いる。これらは、例えば
トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）の商標名（Atlas Powder C
o.）で、よく知られており、市場より容易に入手するこ
とができる。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＴＷＥＥＮ ２０ ソルビタンモノラウレートのエチレンオキシド縮合物 ２１ ソルビタンモノラウレートのエチレンオキシド縮合物 ４０ ソルビタンモノパルミテートのエチレンオキシド縮合物 ６０ ソルビタンモノステアレートのエチレンオキシド縮合物 ６１ ソルビタンモノステアレートのエチレンオキシド縮合物 ６５ ソルビタントリステアレートのエチレンオキシド縮合物 ８０ ソルビタンモノオレアートのエチレンオキシド縮合物 ８１ ソルビタンモノオレアートのエチレンオキシド縮合物 ８５ ソルビタントリオレアートのエチレンオキシド縮合物 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
０〜３，０００のＰＯＳＥを用いる。これらは、例えば
トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）の商標名（Atlas Powder C
o.）で、よく知られており、市場より容易に入手するこ
とができる。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＴＷＥＥＮ ２０ ソルビタンモノラウレートのエチレンオキシド縮合物 ２１ ソルビタンモノラウレートのエチレンオキシド縮合物 ４０ ソルビタンモノパルミテートのエチレンオキシド縮合物 ６０ ソルビタンモノステアレートのエチレンオキシド縮合物 ６１ ソルビタンモノステアレートのエチレンオキシド縮合物 ６５ ソルビタントリステアレートのエチレンオキシド縮合物 ８０ ソルビタンモノオレアートのエチレンオキシド縮合物 ８１ ソルビタンモノオレアートのエチレンオキシド縮合物 ８５ ソルビタントリオレアートのエチレンオキシド縮合物 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０００９】
【発明の効果】本発明の効果を列挙すれば次の通りであ
る。 イ） 酸性医薬品の溶解度を４０〜４００％増加させる
ことができる。 ロ） ＰＥＧを溶媒とする場合より、含有する医薬品の
化学的安定性が高い。 ハ） カプセルに充填した場合、その充填量を減らすこ
とができる。 ニ） カプセル外皮に対し悪影きょうがない。
る。 イ） 酸性医薬品の溶解度を４０〜４００％増加させる
ことができる。 ロ） ＰＥＧを溶媒とする場合より、含有する医薬品の
化学的安定性が高い。 ハ） カプセルに充填した場合、その充填量を減らすこ
とができる。 ニ） カプセル外皮に対し悪影きょうがない。
【００１０】
【実施例】以下、実施例（特にＰＥＧとの対比）によ
り、本願発明を更に詳細に説明する。 実施例１．イブプロフェン、およびナプロキセン各１０
ｇを用い、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４０
０）及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（日本薬局方名ポリソルベート、商品名 TWEEN80) ）中
で、水酸化カリウム溶液で部分中和したときの酸性医薬
品の溶解度を測定した。
り、本願発明を更に詳細に説明する。 実施例１．イブプロフェン、およびナプロキセン各１０
ｇを用い、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４０
０）及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（日本薬局方名ポリソルベート、商品名 TWEEN80) ）中
で、水酸化カリウム溶液で部分中和したときの酸性医薬
品の溶解度を測定した。
【００１１】表１に見られる通り酸性医薬品の溶解度を
上げることが可能である。
上げることが可能である。
【００１２】
【表１】
【００１３】実施例２．イブプロフェンを各種のポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル溶液（ＴＷＥＥ
Ｎ）中で、アルカリ溶液で部分中和したものを１０５
℃、４４時間の条件で保存し、酸性医薬品と溶媒とのエ
ステルの生成及びイブプロフェンの残存含量を、ポリエ
チレングリコールを使用した場合と比較した。
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル溶液（ＴＷＥＥ
Ｎ）中で、アルカリ溶液で部分中和したものを１０５
℃、４４時間の条件で保存し、酸性医薬品と溶媒とのエ
ステルの生成及びイブプロフェンの残存含量を、ポリエ
チレングリコールを使用した場合と比較した。
【００１４】表２よりポリエチレングリコールを溶媒と
した場合より、エステルの生成率を下げうることがわか
る。
した場合より、エステルの生成率を下げうることがわか
る。
【００１５】
【表２】
【００１６】実施例３．ナプロキセンを各種ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル溶液中で、アルカリ
溶液で部分中和したものを１０５℃、４４時間の条件で
保存し、酸性医薬品と溶媒とのエステルの生成及びナプ
ロキセンの残存含量を、ポリエチレングリコールを使用
した場合と比較した。
エチレンソルビタン脂肪酸エステル溶液中で、アルカリ
溶液で部分中和したものを１０５℃、４４時間の条件で
保存し、酸性医薬品と溶媒とのエステルの生成及びナプ
ロキセンの残存含量を、ポリエチレングリコールを使用
した場合と比較した。
【００１７】表３よりポリエチレングリコールを溶媒と
した場合よりエステルの生成率を下げうることがわか
る。
した場合よりエステルの生成率を下げうることがわか
る。
【００１８】
【表３】
【００１９】実施例４．ゼラチン１００部、グリセリン
３５部、ソルビトール１５部を軟カプセル皮膜構成成分
とし、イブプロフェンの２種のポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８
０）ならびにポリエチレングリコール溶液をアルカリ溶
液で部分中和（０．３〜０．４ m／e ）した溶液からロ
ータリー式軟カプセル充填機にて軟カプセルを作成し
た。充填量は約３９０mgとした。
３５部、ソルビトール１５部を軟カプセル皮膜構成成分
とし、イブプロフェンの２種のポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８
０）ならびにポリエチレングリコール溶液をアルカリ溶
液で部分中和（０．３〜０．４ m／e ）した溶液からロ
ータリー式軟カプセル充填機にて軟カプセルを作成し
た。充填量は約３９０mgとした。
【００２０】このカプセルを４０℃で６カ月間保存した
ところ、ポリエチレングリコールを溶媒としたばあいに
比較し、エステルの生成率を下げることが可能となっ
た。
ところ、ポリエチレングリコールを溶媒としたばあいに
比較し、エステルの生成率を下げることが可能となっ
た。
【００２１】
【表４】
【００２２】実施例５．ゼラチン１００部、グリセリン
３０部、ソルビトール１５部を軟カプセル皮膜構成成分
とし、ナプロキセンの２種のポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８
０）ならびにポリエチレングリコール溶液をアルカリ溶
液で部分中和した溶液をロータリー式軟カプセル充填機
にて軟カプセルを作成した。充填量は５７４mgとした。
３０部、ソルビトール１５部を軟カプセル皮膜構成成分
とし、ナプロキセンの２種のポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８
０）ならびにポリエチレングリコール溶液をアルカリ溶
液で部分中和した溶液をロータリー式軟カプセル充填機
にて軟カプセルを作成した。充填量は５７４mgとした。
【００２３】このカプセルを４０℃で４カ月間保存した
ところ、ポリエチレングリコールを溶媒としたばあいに
比較しエステルの生成率を下げることが可能となった。
ところ、ポリエチレングリコールを溶媒としたばあいに
比較しエステルの生成率を下げることが可能となった。
【００２４】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｇ 7433−4Ｃ
Claims (5)
- 【請求項１】 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル中に イ）１０〜８０重量％の酸性医薬品、ロ）
該医薬品１モルに対し０．１モル〜１．０モルの水酸イ
オン、ハ）１〜２０重量％の水を含有し、 かつポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの平
均分子量が６００〜３０００であるカプセルに封入する
ための高濃度溶媒系。 - 【請求項２】 酸性医薬品がイブプロフェン又はナブロ
キセンである請求項１記載の高濃度溶媒系。 - 【請求項３】 水酸イオンが水酸化アルカリ水溶液由来
である請求項１記載の高濃度溶媒系。 - 【請求項４】 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル中に３０〜８０重量％のイブプロフェン、イブプ
ロフェン１モルに対して０．１〜１．０モルの水酸イオ
ン、及び１〜２０重量％の水を含み、軟カプセルもしく
は硬カプセル封入もしくは錠剤の製造に適するイブプロ
フェン高濃度溶媒系。 - 【請求項５】 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル中に２０〜８０％のナプロキセン、ナプロキセン
１モルに対して０．３〜０．６モルの水酸イオン及び１
〜１５重量％の水を含み該当水酸イオンが水酸化カリウ
ム及び水酸化ナトリウム由来であるナプロキセンの高濃
度溶媒系。
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