JPH05310569A - カプトプリル含有経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 カプトプリルの経皮吸収速度を向上させた、
安全性の高い経皮吸収製剤を提供する。 【構成】 水を必須成分とする水性媒体中にカプトプリ
ルと酸化防止剤を含有させた経皮吸収製剤。 【効果】 安全性が高く、皮膚刺激性の低い経皮吸収製
剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有効成分としてカプト
プリルを含有する経皮吸収用貼付剤に関するものであ
る。カプトプリルは、Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ−
メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリンの化学名を有する
優れた血圧降下剤である。

【０００２】

【従来の技術】カプトプリルは、循環器用医薬分野の中
で、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の一つとして血圧
降下を目的として広く使用されている。従来、この薬剤
の投与形態は経口剤であるが、腸壁障害による副作用
（例えば、悪心、嘔吐、食欲不振）が問題と言われてい
る。そこで、最近投与方法を工夫して副作用の軽減を図
ることを目的に、例えば皮膚から吸収させる形態の製剤
の研究がなされている。この経皮投与法は経口投与法に
比べて上記の副作用を低減するばかりでなく、多くの利
点を有している。例えば、経口投与すると腸から吸収さ
れた薬物は肝臓へ循環するため薬効が発現される前に肝
臓によりかなりの量が代謝分解されるのに対して、経皮
投与法では吸収された薬物は体内の初回循環時に肝臓を
通過しないので、肝臓による分解を受けず、薬効の大幅
減は生じない。また薬物の経皮吸収性をコントロールす
ることで、長時間にわたり一定の薬物血中濃度の維持が
可能であり、経口投与のごとく薬物の短時間、大量吸収
による副作用の軽減が可能となる。

【０００３】一般的に、経皮吸収により薬物を皮膚から
吸収させる場合、該薬物が皮膚を通過しにくく、バイオ
アベイラビリティーが低くなることが多い。これは、皮
膚表面には角質層が存在し、この角質層は体内へ異物が
混入するのを防ぐ役目をもつからである。この角質層の
バリアー機能を低下させて薬物の吸収を促進させるため
に吸収促進剤を含有させた製剤が開発されている（例え
ば、特開昭５８−５２２１６号公報、同５８−７９９１
８号公報、同６０−１３７２０号公報、同６０−１１４
３１号公報、同６１−２４５１７号公報、同６１−２２
１１２１号公報、特開平２−２０２８１３号等）。

【０００４】このような吸収促進剤としては、ジメチル
スルフォキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、プロピレングリコールモノアセテート、エタノー
ル、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、没食子酸
エステル、グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル等、種々のものが開示されている。

【０００５】カプトプリルの経皮吸収に関しては、例え
ば、特開平２−２０２８１３公報、同３−８３９２４公
報、同４−１１２７公報等の明細書中に記載がみられる
が、これらの公知発明技術はいずれも特定の吸収促進剤
あるいは配合剤の使用が主要要件となっており、カプト
プリルはあまた多数の適用薬物の一例として挙げられて
いるにすぎず、具体的に開示されている促進剤がどの程
度効果があるのかは不明である。また、吸収促進剤は薬
物本来の薬効増進を期待して用いるものではなく、かつ
皮膚刺激性を有するものもあり、できれば使わない方が
好ましい。さらにまた、カプトプリルそのものの物性と
して、通常の条件では極めて酸化されやすいものであ
り、安定化されたカプトプリル経皮吸収製剤は開示され
ていない。カプトプリルの酸化防止を行い、かつ皮膚か
ら吸収させる経皮吸収製剤の提供が望まれているのが現
状である。

【０００６】

【発明が解決しようとする問題点】本発明者らは、かか
る従来技術の欠点に鑑み、必ずしも経皮吸収促進剤を採
用する必要がなく、しかも、皮膚へのカプトプリルの吸
収性のよいカプトプリル含有経皮吸収製剤を提供するこ
とを目的とする。

【０００７】

【問題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
かかる従来技術の問題点を解決した新規かつ、有効なカ
プトプリル含有経皮吸収製剤に関して鋭意研究した結
果、意外にも水が特別な吸収促進効果を有することを見
いだし、かつアスコルビン酸などの人体に安全な酸化防
止剤がカプトプリルの安定化に有効であることを見出
し、本発明を完成するに至ったものである。

【０００８】即ち、本発明は、水を必須成分とする水性
媒体中にカプトプリルを０．５〜５０重量％及び酸化防
止剤を０．１〜４９重量％含有することを特徴とするカ
プトプリル含有経皮吸収製剤である。本発明において
は、特別の吸収促進剤を必ずしも水性媒体に共存させな
くともカプトプリルは容易に皮膚から吸収される。水性
媒体とは水を必須成分として含有する溶液であり、水単
独でも使用可能である。水性媒体に含有させる水分は好
ましくは１０〜９９．５重量％が好ましく、より好まし
くは３０〜９５重量％である。また、水性媒体に含有さ
せるカプトプリル濃度は好ましくは０．５〜５０重量％
である。

【０００９】本発明の有効成分のカプトプリルは、極め
て酸化劣化を受けやすく、特に水などの水性媒体に溶解
させたときには容易に酸化され、ジチオ化合物に変化す
る。カプトプリルの薬効維持にはこのジチオ化反応を防
止することが必須であり、本発明においては、種々の酸
化防止剤が使用される。酸化防止剤としては、カプトプ
リル共存下での水性媒体中の溶解酸素除去機能を有する
ものであれば、本発明に使用可能であるが、好ましく
は、人体に悪影響を与えないものがよく、例えば、アス
コルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ステアレ
ートやアスコルビン酸パルミテートなどのアスコルビン
酸エステル類、トコフェロールなどの酸化防止剤が好ま
しく使用される。本発明においては、これらの酸化防止
剤は、カプトプリル含有水性媒体に対して、好ましくは
０．５〜４９重量含有させることで用いられる。

【００１０】本発明は大略上述のごとき構成からなるも
のであるが、必要に応じて水性媒体中にゲル化剤、増粘
剤、保水剤、粘着剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などから選
択される１種以上を配合することは自由である。すなわ
ち、水性媒体を固体状にするためにゲル化剤及び増粘剤
を用いることもできる。ゲル化剤としては、ゼラチン、
寒天、マンナン、アルギン酸、１００％λカラギーナン
以外のカラギーナン、ファーセレラン、カルボキシポリ
メチレン、エチレン無水マレイン酸、ヒドロキシエチル
セルロース、ポリアクリルアミド、メチルセルロース、
アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、及びポリ（メチルビニルエーテル）−無水マレイン
酸のような公知のゲル化剤を掲げることができ、増粘剤
としては、ローカストビーンガム、１００％λのカラギ
ーナン、キサンタンガムなどをかかげることができる。
またこれらを併用してもよく、ゲル化剤及び／又は増粘
剤を０．２〜５重量％となるように混合するのが好まし
い。

【００１１】保水剤としては、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール、マルテトール、プロピ
レングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価
アルコール及びエタノール、イソプロパノールなどの１
級アルコールを一種または二種以上組み合わせて用いる
ことができる。また、公知の安定化剤、ｐＨ調整剤、防
腐剤等を用い、薬剤の安定性及びこれに伴う薬剤の信頼
性を高めることができる。

【００１２】本発明の経皮吸収製剤にはパッチ剤、パッ
プ剤、軟膏剤（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ
剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などが
含まれるが、中でも経皮用貼付剤（パッチ剤、パップ
剤、硬膏剤、テープ剤等）が好ましい。軟膏剤（クリー
ム剤）ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤は、
水性媒体の水、酸化防止剤、及び必要に応じ非イオン性
界面活性剤、無機塩基、酸などを製剤分野において公知
の軟膏基剤、溶剤、懸濁化剤、乳化剤又は噴射剤などと
ともに配合して製することができる。必要により、防腐
剤（パラオキシ安息香酸エチル、塩化ベンザルコニウム
など）炎症防止剤（例、グリチルリチン酸など）を配合
することができる。

【００１３】また、パッチ剤、パップ剤、硬膏剤、テー
プ剤などの貼付剤は水性媒体としての水、酸化防止剤及
び必要に応じ非イオン性界面活性剤、無機塩基、酸を製
剤分野において公知の基剤と混合し、必要に応じて防腐
剤、炎症防止剤などを加えた後、適当な支持体に吸収ま
たは付着させ調整することができる。

【００１４】このような支持体としては、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、
可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリ塩化
ビニリデン、アルミニウム、不織布、織布、紙などが例
示される。パッチ剤、パップ剤、テープ剤に必要に応じ
て使用される粘着剤としてはポリアルキルビニルエーテ
ル系、ポリアルキルアクリレート系、ポリイソブチレン
系、天然ゴム系、合成ゴム系粘着剤がある。

【００１５】最近、薬物の皮膚透過性の評価に関し、
Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｒ．Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅｒａ
ｐ．Ｒｅｓ．，６，２８０〜２８８（１９８９）、及
び、矢田登、日東技報、２８，１１〜２３（１９９０）
等に挙げられるように、ヒト角質層のモデルとしてヘビ
の抜け殻が有用であることが報告されている。これに
は、脂質の化学的性質や角質の構造がヒト角質層に類似
していること、薬物の透過パターンがヒト角質層に極め
てよく類似していること、薬剤透過性の個体差がヒト死
体皮膚や新鮮動物皮膚の１／１０〜１／３であること、
長期の保存が可能である、との記載がある。これら文献
の結果から、少なくともヒト皮膚胸部のモデルとしてヘ
ビの抜け殻が実験材料として使用可能であると判断さ
れ、本発明でも使用された。

【００１６】以下実施例において詳述するが、本発明に
おいてはこれに限定されるものではない。

【００１７】実施例１、比較例１ 実施例１カプトプリル１０重量部、アスコルビン酸０．
５重量部、ヒドロキシプロピルセルロース２重量部に水
を加えて全体が１００重量部となる薬剤試料溶液を調製
した。比較例１カプトプリル１０重量部、ヒドロキシプ
ロピルセルロース２重量部に水を加えて全体が１００重
量部となる薬剤試料溶液を調製した。３７℃において一
か月間保存し、経時的にこの間の試料中のカプトプリル
とカプトプリル由来副生物濃度を高速液体クロマトグラ
フィーで測定した。その結果、実施例１においてカプト
プリルのジスルフィド体の生成は認められなかったが、
アスコルビン酸不在系である比較例１ではジスルフィド
体の大幅な増加が認められた。実施例１と比較例１を比
較すると酸化防止剤としてのアスコルビン酸の添加が有
用であるという結果を得た。

【００１８】実施例２〜４、比較例２ 実験はタイコブラ（東海観光ヘビセンターより入手）の
背部抜け殻をフランツ型セルに設置して行なった。セル
のレシーバー側に生理食塩液を満たし、ヘビの抜け殻の
一方を生理食塩水に接するように設置した。セル温度を
３７℃に保ち、ヘビの抜け殻の他方に一定量の薬剤溶液
を適用した後、一定時間ごとに生理食塩水をサンプリン
グしてヘビの抜け殻を透過した薬剤量を定量した。ま
た、レシーバー側は生理食塩水を加えて常にヘビの抜け
殻と生理食塩水とが接しているように保った。表１に示
した組成に薬剤溶液を調製した。実施例３では懸濁溶
液、実施例２，４，及び比較例２では均一溶液が得られ
た。この溶液を５００μｌ／ｃｍ² になるようにヘビの
抜け殻に塗布し、溶剤の蒸発を防ぐ目的で密栓をした。

【００１９】

【表１】

【００２０】図１には実施例２〜４及び比較例２の時間
経過におけるカプトプリルの積算透過量（実施例３の２
４時間透過量を１００とする）を示した。ドナー側に水
を含むカプトプリル含有製剤を用いたものはカプトプリ
ルを良好に透過させることができ、かつ、透過溶液側に
はカプトプリルのジスルフィド体の生成は認められない
ことが判明した。水性媒体として水を用いること、及び
酸化防止剤としてアスコルビン酸を用いることの有効性
が認められた。水を用いなかった比較例２ではカプトプ
リルが透過しなかった。

【００２１】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤は有機溶剤などの
吸収促進剤を使用せずにカプトプリルの安定性を保ち、
また皮膚透過性を向上させることができ、皮膚への刺激
性や、臭いの問題を減少させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２〜４及び比較例２におけるカプトプリ
ル積算透過量相対値を示したグラフである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３６６ 7038−4Ｃ 31/355 7252−4Ｃ 31/375 7252−4Ｃ 47/22 Ｊ 7433−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水を必須成分とする水性媒体中にカプト
   プリルを０．５〜５０重量％及び酸化防止剤を０．１〜
   ４９重量％含有することを特徴とするカプトプリル含有
   経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 酸化防止剤としてアスコルビン酸もしく
   はエリソルビン酸またはそのエステル或はトコフェロー
   ルを用いることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収
   製剤。