JPH05310747A - チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中Ａは 【化２】 を表す。）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘
導体、その生理学的に許容される塩、Ｎオキシド誘導体
またはその溶媒和物ならびにその用途およびその製造
法。 【効果】 本発明化合物は胃運動機能増大作用ならびに
５−ＨＴ₃ 拮抗作用を有しており、種々の疾患の予防・
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
なチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】胸や
け、腹部膨満感、食欲不振、上腹部不快感、悪心、嘔
吐、腹痛といったいわゆる消化器不定愁訴は、急・慢性
胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂等の疾患時
の症状として発現してくるが、その大きな要因として胃
運動機能の低下による胃排出能の低下があげられる。

【０００３】従来、胃運動機能低下を改善するためにド
パミン２受容体拮抗剤である４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチル〕−２−メトキシ
ベンズアミド〔一般名メトクロプラミド：例えばＭｅｒ
ｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１１版６０６３（１９８９）参
照〕が用いられてきたが、錐体外路系への障害や中枢性
の副作用を有することが知られていた。

【０００４】近年、種々の置換安息香酸アミド誘導体が
合成され、その薬理学的性質が研究されてきた結果、上
記の障害や副作用を示さず、胃運動機能低下を改善する
化合物が報告されている。例えば４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔１−〔３−（４−フルオロフェノキシ）プロ
ピル〕−３−メトキシ−４−ピペリジニル〕−２−メト
キシベンズアミド（一般名シサプリド：特開昭５８−９
０５５２号公報）や（エンド）−４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−アザビシクロ−（３．
３．１）−ノン−４−イル〕−ベンズアミド塩酸塩（Ｂ
ＲＬ−２４９２４：特開昭６２−２７０５８３号公報）
が知られている。

【０００５】一方、５−ＨＴ₃ （セロトニン３）受容体
拮抗剤として複素環式カルボン酸誘導体が合成され、胃
腸障害の改善に有用であると報告されている。例えばイ
ンドール−３−イルカルボン酸（エンド）−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イルエ
ステル塩酸塩（ＩＣＳ２０５−９３０：特開平２−２３
７９２０号公報）や（エンド）−Ｎ−〔８−アザ−８−
メチルビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−イル〕−
１−メチルキノリン−４−オン−３−カルボキサミド
（ＧＢ２２３６７５１Ａ）が知られている。

【０００６】しかし、更に良好に胃運動機能低下を改善
する新規化合物の出現が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、新
規な構造を持つ複素環化合物で、強力に胃運動機能を増
大する化合物を見い出す目的で鋭意研究を重ねた結果、
特定のチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体により所期
の目的が達成されることを見い出し、本発明を完成する
に至った。

【０００８】即ち、本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）：

【０００９】

【化１０】

【００１０】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｙは−Ｏ−または

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ｒ³ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆
のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁
〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のアルケニル基、Ｃ₂
〜Ｃ₆のアルキニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル
基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂のアリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラル
キル基を表し、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアル
コキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基、
ニトロ基、メルカプト基またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルチ
オ基を表し、Ａは

【００１３】

【化１２】

【００１４】（上記式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ
⁴ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ の
シクロアルキル基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基を表
す。）を表す。〕で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン誘導体、その生理学的に許容される塩、Ｎ−オキシ
ド誘導体またはその溶媒和物ならびにその用途およびそ
の製造法に存する。

【００１５】以下、本発明につき詳細に説明するに、本
発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）

【００１６】

【化１３】

【００１７】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｙは−Ｏ−または

【００１８】

【化１４】

【００１９】〔式中Ｒ³ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ の
アルキル基（メチル基、プロピル基、ヘキシル基等）を
表す。〕を表し、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキ
ル基（メチル基、プロピル基、ヘキシル基等）、Ｃ₂ 〜
Ｃ₆ のアルケニル基（ビニル基、ブテニル基、ヘキセニ
ル基等、二重結合を１〜２個有するもの）、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
のアルキニル基（エチニル基、ブチニル基、ヘキシニル
基等、三重結合を１〜２個有するもの）、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ の
シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル
基、シクロオクチル基等）、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂のアリール基
（フェニル基、ナフチル基等、これらは置換基を有して
いてもよい。）またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基（ベン
ジル基、フェネチル基等、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂のアリール基（フ
ェニル基、ナフチル基等）を有するＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキ
ル基（メチル基、プロピル基、ヘキシル基等））を表
し、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ヘキシル基等）、ハロゲン原子（フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ヒドロ
キシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基（メトキシ基、プ
ロポキシ基、ヘキシルオキシ基等）、アミノ基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、ヘキシルアミノ基等）、ニトロ基、メルカプト
基またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルチオ基（メチルチオ基、
プロピルチオ基、ヘキシルチオ基等）を表し、Ａは

【００２０】

【化１５】

【００２１】（上記式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ
⁴ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基（メチル基、プ
ロピル基、ヘキシル基等）、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキ
ル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロオ
クチル基等）またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基（ベンジ
ル基、フェネチル基等、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂のアリール基（フェ
ニル基、ナフチル基等）を有するＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル
基（メチル基、プロピル基、ヘキシル基等））を表
す。〕を表す。｝で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン誘導体、その生理学的に許容される塩、Ｎ−オキシ
ド誘導体またはその溶媒物である。

【００２２】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の生理
学的に許容される塩とは、酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機塩；およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。

【００２３】第４級アンモニウム塩としては、例えばメ
チルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチ
ルブロミドのような低級アルキルハロゲニド；メチルメ
タンスルホネート、エチルメタンスルホネートのような
低級アルキルスルホネート；メチルｐ−トルエンスルホ
ネートのような低級アルキルアリールスルホネート等と
の第４級アンモニウム塩が挙げられる。

【００２４】上記一般式（Ｉ）の化合物のＡにおけるＮ
−オキシド誘導体も本発明の化合物に包含される。ま
た、上記一般式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に
許容される塩またはＮ−オキシド誘導体は溶媒和物とし
て存在することもあり、これら溶媒和物も本発明の化合
物に包含される。

【００２５】更に、上記一般式（Ｉ）の化合物でＡが不
斉炭素原子を有する場合は、光学異性体、その混合物ま
たはラセミ体も本発明の化合物に包含される。一方、上
記一般式（Ｉ）のＲ¹ が水素原子の場合は、下記一般式
（IX）で表される互変異性体が存在するが、これも本発
明の化合物に包含される。

【００２６】

【化１６】

【００２７】〔上記一般式（IX）中、Ｒ² は上記一般式
（Ｉ）中で定義したとおり。〕 上記一般式（Ｉ）においてＹは−Ｏ−または

【００２８】

【化１７】 が好ましく、Ｒ¹ としては水素原子、低級アルキル基、
アリール基が好ましく、Ｒ² としては水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子が好ましく、Ａとしてはｎが２
〜３の整数の場合が好ましく、また上記一般式（II）に
おいてはＲ⁴ としてはメチル基が好ましい。

【００３０】一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の
うちで好ましいものとしては、下記一般式（Ｉａ）

【００３１】

【化１８】

【００３２】（上記一般式（Ｉａ）中、Ｙ^a は−Ｏ−ま
たは

【００３３】

【化１９】

【００３４】を表し、Ｒ^1aは水素原子、低級アルキル基
またはアリール基を表し、Ｒ^2aは水素原子、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物、
その酸付加塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和
物；下記一般式（Ｉｂ）

【００３５】

【化２０】

【００３６】（上記一般式（Ｉｂ）中、Ｙ^b は−Ｏ−ま
たは

【００３７】

【化２１】

【００３８】を表し、Ｒ^1bは水素原子、低級アルキル基
またはアリール基を表し、Ｒ^2bは水素原子、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物、
その光学異性体、それらの混合物もしくはラセミ体、そ
の酸付加塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和物；
および下記一般式（Ｉｃ）

【００３９】

【化２２】

【００４０】（式中、Ｙ^c は−Ｏ−または

【００４１】

【化２３】

【００４２】を表し、Ｒ^1cは水素原子、低級アルキル基
またはアリール基を表し、Ｒ^2cは水素原子、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物、
その光学異性体、それらの混合物もしくはラセミ体、そ
の酸付加塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和物が
挙げられる。

【００４３】特に好適な化合物の具体例を以下の表−１
〜表−３（その酸付加塩も特に好適な化合物である。）
に示すが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の化
合物およびその酸付加塩に限定されるものではない。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】（＊はＮ−オキシド誘導体：１３＊はＮ−
（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−１−オキシ
ド−３−イル）−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕
ピリジン−６−カルボキサミドを表し、１４＊はＮ−
（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−１−オキシ
ド−３−イル）−４，７−ジヒドロ−４−メチル−７−
オキソチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキサ
ミドを表す。）

【００４７】

【表３】

【００４８】上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
は下記一般式（Ｖ）

【００４９】

【化２４】

【００５０】〔上記一般式（Ｖ）中、Ｒ¹ は水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基
を表し、Ｒ² は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ニトロ基、メルカプト基または低
級アルキルチオ基を表す。〕で表されるカルボン酸また
はその反応性誘導体と下記一般式（VI），（VII)または
（VIII）

【００５１】

【化２５】

【００５２】〔上記式中、Ｙは−Ｏ−または

【００５３】

【化２６】

【００５４】（式中Ｒ³ は水素原子または低級アルキル
基を表す。）を表し、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ⁴ は
水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはア
ラルキル基を表す。〕で表されるアミンもしくはアルコ
ールまたはそれらのアルカリ金属塩とを縮合合反させる
ことによって得ることができる。

【００５５】上記一般式（Ｉ）中、Ｙが

【００５６】

【化２７】

【００５７】で表される化合物は、例えば次の様な方法
によって得ることができる。（１−１）上記一般式
（Ｖ）で表される化合物のカルボキシル基をＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペ
ンタクロロフェノール等と反応させて適当な反応性に富
んだ酸誘導体を作り、これと上記一般式（VI），（VII)
または（VIII）で表されるアミンとを溶媒中で反応させ
ることにより製造することができる。

【００５８】溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは１０
〜１３０℃の範囲から選ばれ、反応時間は５分〜２０時
間、好ましくは３０分〜１０時間行えばよい。

【００５９】（１−２）上記一般式（Ｖ）で表される化
合物をオキザリルクロリド、塩化チオニル、三塩化リ
ン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン等と０〜
１００℃で５分〜２時間程度反応させて得られる酸ハラ
イド、好ましくは酸クロリドと上記一般式（VI），（VI
I)または（VIII）で表されるアミンとを溶媒中で反応さ
せることにより製造することができる。

【００６０】溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、必要な場合に
は、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンを
存在させるか、或いは溶媒として使用してもよく、また
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩を
存在させてもよい。反応温度は−３０〜１００℃、好ま
しくは−１０〜８０℃から選ばれ、反応時間は５時間以
下、好ましくは５分〜２時間行えばよい。また、上記一
般式（Ｉ）中、Ｙが−Ｏ−で表される化合物は、例えば
次の様な方法によって得ることができる。

【００６１】（２−１）上記一般式（VI），（VII)また
は（VIII）で表されるアルコール、またはこれらを例え
ばテトラヒドロフラン溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反
応させたり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中でナ
トリウムヒドリドと反応させるなどして得た該アルコー
ルのリチウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩と、
上記（１−１）で述べた一般式（Ｖ）の反応性に富んだ
酸誘導体とを溶媒中で反応させることによっても製造す
ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が好ましく、反応温度は０〜２００℃、好まし
くは１０〜１２０℃の範囲から選ばれ、反応時間は３０
分〜１０時間程度行えばよい。

【００６２】（２−２）上記（２−１）で述べた上記一
般式（VI），（VII)または（VIII）で表されるアルコー
ルまたはそのアルカリ金属塩と、上記（１−２）で述べ
た上記一般式（Ｖ）で表される化合物の酸ハライド、好
ましくは酸クロリドとを溶媒中で反応させることによっ
て製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等が好ましく、
反応は−２０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃の範囲
から選ばれ、反応時間は５時間以下、好ましくは５分〜
２時間程度反応させればよい。

【００６３】上記の反応中で、上記一般式（VI），（VI
I)もしくは（VIII）で表されるアミンまたはアルコール
の立体配置は反応後もそのまま保たれると考えられる。
よって上記一般式（Ｉ）中、Ａが不斉炭素原子を有する
場合、その光学異性体は、上記一般式（VI），（VII)も
しくは（VIII）で表されるアミンまたはアルコールの光
学異性体を反応させることによって得ることができ、ま
た、必要に応じて、上記アミンまたはアルコールの光学
異性体混合物またはラセミ体を反応させた後、一般的な
光学分割法〔例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）
とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等〕
により得ることができる。

【００６４】また、上記一般式（Ｉ）中、Ａがエンドま
たはエキソの立体配置を持つ場合、その立体異性体は、
上記一般式（VI），（VII)もしくは（VIII）で表される
アミンまたはアルコールの対応する立体異性体と反応さ
せることによって得ることができる。また、必要に応じ
て、上記アミンまたはアルコールのエンドとエキソ異性
体の混合物と反応させ、クロマトグラフィーまたは再結
晶等の常法によってエンドまたはエキソ異性体を分離す
ることもできる。

【００６５】このようにして得られる上記一般式（Ｉ）
で表される化合物は、従来公知の種々の方法により、酸
付加塩、第４級アンモニウム塩を形成することができ
る。また、一般式（Ｉ）で表される化合物を過酸化水
素、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、モノ過マレイン
酸、モノ過フタル酸等により溶媒中で酸化することによ
ってＮ−オキシド誘導体を得ることができる。

【００６６】溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタ
ン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、酢酸
等が好ましく、反応は０〜１００℃、好ましくは２０〜
６０℃で１０分〜１週間反応されればよい。あるいは、
上記一般式（VI），（VII)もしくは（VIII）で表される
アミンまたはアルコールを同様の方法でＮ−オキシド誘
導体に導き、これと上記一般式（Ｖ）で表される化合物
またはその反応性誘導体とを上記（１−１），（１−
２），（２−１），（２−２）と同様の方法で縮合反応
させ上記一般式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシド
誘導体を得ることができる。

【００６７】さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合
物の酸付加塩を常法に従い、該化合物の溶解を補助する
ために例えばアルコール類（メタノール、エタノール
等）、ケトン類（アセトン等）、エーテル類（テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等）等が添加されていてもよい
水溶液中で再結晶することによって、所望する化合物の
溶媒和物を得ることができる。

【００６８】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物、その生理学的に許される塩、Ｎ−オキシド誘導体ま
たはその溶媒和物のうち１種または２種以上を有効成分
として含有する製剤は、通常用いられる製剤用担体と混
合して錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トロー
チ、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、
経口的（舌下投与を含む）または非経口的に投与され
る。

【００６９】経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通
常単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿
潤剤のような通常の製剤用担体を含有する。錠剤は、こ
の分野においてよく知られた方法に従って、例えば腸溶
性コーティング剤を用いてコーティングできる。ここで
使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトール、ラ
クトースおよび他の同様な薬剤が含まれる。適当な崩壊
剤としてはでん粉、ポリビニルポリピロリドンおよびで
ん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラート等を含
む。適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム
が挙げられる。医薬として適当な湿滑剤には、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウムが含まれる。経口液剤には、例え
ば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プ剤またはエリキシル剤等による剤型であるか、あるい
は使用前に水または適当な媒体により再溶解されうる乾
燥生成物として提供される。このような液剤は、通常の
添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素化食用脂肪のような沈澱防止剤、レシチン、
ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化
剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル
（例えばクリセリンのエステル）、プロピレングリコー
ル、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）
非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステ
ル、エチルエステル、もしくはプロピルエステル、また
はソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常
の香味剤または着色剤を含有できる。

【００７０】経口組成物は混合、充填または打錠の従来
の方法により製造される。また反復配合操作を用いて、
多量の充填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を分
布させてもよい。非経口投与の場合は、本発明の化合物
および滅菌媒体を含有する液体単位投与量剤型が製造さ
れる。媒体および濃度に応じて化合物は懸濁されるかま
たは溶解される。非経口溶液は、通常、化合物を媒体に
溶解させて滅菌濾過し、次に適当なバイアルまたはアン
プルに充填し、密封することにより製造される。安定性
を高めるため、組成物は凍結させた後バイアル中に充填
し、水を真空下で除去して使用することができる。

【００７１】非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場
合と同じ方法で製造されるが、化合物は溶解される代り
に媒体に懸濁させ、エチレンオキシドにさらすことによ
り滅菌し、更に滅菌媒体中に懸濁させることにより製造
する。本発明の化合物が均一分布となるように必要に応
じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよい。本発明化
合物の臨床投与量は、適用される患者の症状、体重、年
齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日
あたり経口で０．０５〜１００mg、静注で０．０１〜２
０mgであり、これを１日に１〜数回に分けて投与するの
が望ましい。

【００７２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。

【００７３】実施例１ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−
６−カルボキサミド（表−２中、化合物Ｎｏ．７及びそ
の互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに７−ヒド
ロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸
４．９８ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４．
５５ｇを加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。この溶液
に、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
アミン４．１９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
mlに溶解したものを加え、７０℃で２．５時間加熱攪拌
した。冷却後、析出した結晶を濾取し、この結晶をヘキ
サンおよびエチルエーテルで洗浄した。これをエタノー
ルと水の混合溶媒で再結晶し、遊離した目的化合物４．
２１ｇを得た。

【００７４】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．４０−
１．９５（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，
ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２５−
３．４０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，
ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），
８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｄ） （ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物４．２１ｇをエ
タノール１００mlとクロロホルム１５０mlの混合溶媒に
溶解し、氷冷下で１Ｎ塩化水素−エタノール溶液を１
３．９ml加えた。これを２５mlまで減圧下濃縮後析出し
た結晶を濾取し、目的とする化合物４．４４ｇを得た。

【００７５】融点：２９０−２９５℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．７５−
２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−
３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，
ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１
Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，
ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｄ）

【００７６】実施例２ Ｒ−（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−２中、化合物
Ｎｏ．７及びその互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４９０mlに７−ヒ
ドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン
酸４７．７ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４
３．５ｇを加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。この溶
液に、Ｒ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
−イルアミン３．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１００mlに溶解したものを加え、６５℃で２時間加熱
攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メ
タノール：２８％アンモニア水＝８５：１５：０．３）
に付した。溶出した結晶を活性炭２．５ｇで処理（溶
媒、クロロホルム：メタノール＝１：１）した後、エタ
ノールと水の混合溶媒で再結晶し、さらにメタノール２
２０mlで洗浄して遊離した目的化合物５２．０１ｇを得
た。

【００７７】融点：２８０−２９０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．４０−
１．９５（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，
ｍ），２．７０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．２５−
３．４０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，
ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），
８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｄ）

【００７８】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物５
１．３３ｇをメタノール４５０mlとクロロホルム３９０
mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下で１Ｎ塩化水素−エタノ
ール溶液１６９．２mlを加えた。これを減圧下で溶媒を
留去した後、エタノール５１３ml加え、２０分間加熱還
流した。冷後、結晶を濾取して目的とする化合物５１．
０９ｇを得た。

【００７９】融点：３００℃以上 〔α〕²⁰ _D ＝−１７．８°（Ｃ＝１，Ｈ₂ Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．７５−
２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−
３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，
ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１
Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，
ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｄ）

【００８０】実施例３ Ｓ−（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−２中、化合物
Ｎｏ．７及びその互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに７−ヒド
ロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸
５．８０ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール５．
３０ｇとを加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。この溶
液に、Ｓ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
−イルアミン４．８７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０mlに溶解したものを加え、７０〜７５℃で１時間
加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝８５：１５：
０．３）に付した。溶出した結晶をエタノールと水の混
合溶媒で再結晶し、さらにメタノールで洗浄して遊離し
た目的化合物６．４０ｇを得た。

【００８１】融点：２９４−２９８℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．４０−
１．９５（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（１Ｈ，
ｍ），２．７０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．２５−
３．４０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，
ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），
８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｄ）

【００８２】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
６．３０ｇをメタノール３５mlとクロロホルム７０mlと
の混合溶媒に溶解し、氷冷下で１Ｎ塩化水素−エタノー
ル溶液２０．８mlを加えた。減圧下で溶媒を留去した
後、エタノール５０mlを加え、１０分間加熱還流した。
冷後、結晶を濾取して目的とする化合物６．５４ｇを得
た。

【００８３】融点：３００℃以上 〔α〕²⁰ _D ＝＋１７．６°（Ｃ＝１，Ｈ₂ Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．７５−
２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，
ｍ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５−
３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，
ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１
Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，
ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｄ）

【００８４】実施例４ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
−イルエステル（表−２中、化合物Ｎｏ．８及びその互
変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６mlに７−ヒド
ロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸
０．８０ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．
７３ｇとを加え６０℃で１時間加熱撹拌した。この溶液
に、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
アルコール０．６３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０mlに溶解したものを加え、８０℃で３時間加熱攪拌
した。冷後、析出した結晶を濾取し、クロロホルムで洗
浄して結晶状の遊離した目的化合物０．８８ｇを得た。

【００８５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ，δp
pm ）：１．５０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１０−
２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．１５（５Ｈ，
ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），５．０５−
５．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８
４（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ）

【００８６】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．８８ｇをクロロホルム９０mlとメタノール７０mlの
混合溶媒に溶解し、氷冷下で１Ｎ塩化水素−エタノール
溶液２．８９mlを加えた。減圧下溶媒を留去し、目的と
する化合物０．９３ｇを得た。

【００８７】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．７０−
２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（２Ｈ，
ｍ），３．０５−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６０−
３．７５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（１Ｈ，
ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），
８．５９（１Ｈ，ｓ）

【００８８】実施例５ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表
−１中、化合物Ｎｏ．１及びその互変異性体）及びその
塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２mlに７−ヒド
ロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸
０．８０ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．
９５ｇとを加え６０℃で１時間加熱撹拌した。この溶液
に、（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イルアミン０．７５ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２mlに溶解したものを加え、６０
℃で５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロ
ホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１
０：０．３）に精製して遊離した目的化合物０．５２ｇ
を得た。

【００８９】融点：２７０−２８０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．６０−
１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（６Ｈ，
ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（２
Ｈ，ｂｓ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．３
１（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．６４（１
Ｈ，ｓ），１０．９６（１Ｈ，ｄ）

【００９０】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．５２ｇをエタノール８mlとクロロホルム８mlの混合
溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ塩化水素−エタノール溶液
１．６４mlを加えた。溶媒を留去し、目的とする化合物
０．４５ｇを得た。

【００９１】融点：２８０−２８６℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．９０−
２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．９５（９Ｈ，
ｍ），３．７０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０−
４．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．１
８（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．７０−
１１．００（２Ｈ，ｍ），１３．７０（１Ｈ，ｂｓ）

【００９２】実施例６ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（表−１中、
化合物Ｎｏ．２及びその互変異性体）及びその塩酸塩の
合成 （ａ）（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルアルコール（トロピ
ン）０．８５ｇを無水テトラヒドロフラン４mlに溶解
し、０℃以下で１５％ブチルリチウム−ヘキサン溶液
３．１７mlを滴下した。３０分間室温で攪拌してトロピ
ンのリチウム塩溶液を調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１４mlに７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕
ピリジン−６−カルボン酸０．９０ｇとＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール０．８２ｇとを加え、６５℃で１
時間、加熱攪拌した。この溶液にトロピンのリチウム塩
溶液を加え、６０℃にて１時間加熱攪拌した。減圧下乾
固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液、クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水
＝８５：１５：０．３）に付し、得られた結晶をメタノ
ールで洗浄して０．３８ｇの遊離した目的化合物を得
た。

【００９３】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：
１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０
（６Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．
２０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），
７．２５（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．６
３（１Ｈ，ｓ）

【００９４】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．３８ｇをエタノール４０mlとクロロホルム５０mlに
溶解し、氷冷下１Ｎ塩化水素−エタノール溶液１．１６
mlを加えた。減圧下にて溶媒を留去し目的とする化合物
０．４１ｇを得た。

【００９５】融点：２７９−２８２℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．８５−
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．３０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．５２（３
Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｓ），５．０５−５．１
５（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１
Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ）

【００９６】実施例７ （エキソ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表
−１中、化合物Ｎｏ．３及びその互変異性体）及びその
塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２mlに７−ヒド
ロキシ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸０．８
０ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．７３ｇ
とを加え、６０℃で３０分間加熱攪拌した。この溶液
に、（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イルアミン０．６９ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２mlに溶解したものを加え、６０
℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロ
ホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８５：１
５：０．３）で精製し、結晶状の遊離した目的化合物
０．７５ｇを得た。

【００９７】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：
１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．９２
（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．
３４（（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｂ
ｓ），４．０５−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２９（１
Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，
ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｄ）

【００９８】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．７５ｇをエタノール６０mlに溶解し、１Ｎ塩化水素
−エタノール溶液２．３６mlを加えた。溶媒を留去し、
目的とする化合物０．７６ｇを得た。

【００９９】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ−Ｄ₂ Ｏ，δppm ）：１．９５
−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（６Ｈ，
ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２
Ｈ，ｂｓ），４．３８−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．４
２（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．７４（１
Ｈ，ｓ）

【０１００】実施例８ （エンド）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔３．３．１〕−
ノン−４−イル）−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−３中、化合物
Ｎｏ．１５及びその互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに７−ヒド
ロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸
３．２３ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２．
７６ｇとを加え、６５℃で１時間加熱攪拌した。この溶
液に、（エンド）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕−
ノン−４−イルアミン２．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド７mlに溶解したものを加え、６５℃で１時間
加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メ
タノール：２８％ＮＨ₃ 水＝８５：１５：０．３）に付
し、得られた結晶をさらにアルミナカラムクロマトグラ
フィー（溶出液、クロロホルム：メタノール＝９５：
５）で精製し、遊離した目的化合物０．３９ｇ得た。

【０１０１】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：
１．４０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．０５
（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．２５（６Ｈ，ｍ），４．
２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），
８．００（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．
６０（１Ｈ，ｄ）

【０１０２】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．３７ｇをエタノールに溶解し、１Ｎ塩化水素−エタ
ノール溶液１．１７mlを加えた。溶媒を留去し、目的と
する化合物０．４１ｇを得た。

【０１０３】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．７０−
２．００（３Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（４Ｈ，
ｍ），３．２０−３．５５（６Ｈ，ｍ），４．３５−
４．５５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），８．１
４（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．４５
（１Ｈ，ｄ）

【０１０４】実施例９ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−４，７−ジヒドロ−４−メチル−７−オキソチエ
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−
２中、化合物Ｎｏ．９）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに４，７−
ジヒドロ−４−メチル−７−オキソチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸０．７０ｇとＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール０．７０ｇとを加え、１００
℃で１時間加熱攪拌した。この溶液に、１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミン０．６８ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶解したものを加
え、１００℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。エタノ
ール−水より再結晶し、遊離した目的化合物０．７３ｇ
を得た。

【０１０５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．
４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２
Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６２
−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．０７（４Ｈ，
ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９９（３
Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（１Ｈ，ｍ），７．２１
（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．６２（１
Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｄ）

【０１０６】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．７０ｇをエタノール１０mlに溶解し、４Ｎ塩化水素
−酢酸エチル溶液０．５５mlを加えた。溶媒を減圧下留
去し、目的とする化合物０．７８ｇを得た。

【０１０７】融点：２９７−３００℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝４：１，δppm
）：１．９０−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２０−
２．４２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１２（１Ｈ，
ｍ），３．１２−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．７０−
３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．４
０−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），
７．９８（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．
９０（１Ｈ，ｄ）

【０１０８】実施例１０ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ
−４−メチル−７−オキソチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ン−６−カルボキサミド（表−１中、化合物Ｎｏ．４）
及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに４，７−
ジヒドロ−４−メチル−７−オキソチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸０．４２ｇとＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール０．３９ｇとを加え、１００
℃で１時間加熱攪拌した。この溶液に、（エンド）−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３
−イルアミン０．２３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２mlに溶解したものを加え、１００℃で１時間加熱攪
拌した。減圧下乾固し、残渣に水を加えた。析出した結
晶を濾取し、遊離した目的化合物０．４９ｇを得た。

【０１０９】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．
７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２９（６
Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０
（２Ｈ，ｂｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２２−
４．３７（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．８
３（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．６０
（１Ｈ，ｄ）

【０１１０】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．４６ｇをクロロホルム５mlに溶解し、４Ｎ塩化水素
−酢酸エチル溶液を０．３５ml加えた。溶媒を減圧下留
去し、目的とする化合物０．４８ｇを得た。 融点：３００℃以上

【０１１１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：２．
０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（２
Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７６
（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．
７０−３．８０（２Ｈ，ｂｓ），４．０１（３Ｈ，
ｓ），４．３９−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１
Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，
ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｄ）

【０１１２】実施例１１ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−７−ヒドロキシ−３−メチルチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−２中、化合物
Ｎｏ．１０及びその互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２６mlに７−ヒド
ロキシ−３−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６
−カルボン酸２．００ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール１．７０ｇとを加え、７０℃で１時間加熱攪拌
した。この溶液に１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イルアミン１．４５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６mlに溶解したものを加え、６５℃で２時間加
熱攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタ
ノール：２８％アンモニア水＝８５：１５：０．３）で
精製して、遊離した目的化合物２．４７ｇを得た。

【０１１３】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．
４２−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．１０
（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．
１０−４．２２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），
８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｄ）

【０１１４】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
２．００ｇをメタノール２０mlとクロロホルム２０mlの
混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩化水素−エタノール溶液を
６．３０ml加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣の結晶を
エタノールで洗浄して目的とする化合物１．７４ｇを得
た。

【０１１５】融点：２９５−３００℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．７８−
２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（１Ｈ，
ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．１９（１
Ｈ，ｍ），３．１９−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６２
−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４０（１Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），
１０．６８（１Ｈ，ｄ）

【０１１６】実施例１２ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−ヒドロキシ−
３−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
キサミド（表−１中、化合物Ｎｏ．５及びその互変異性
体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに７−ヒド
ロキシ−３−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６
−カルボン酸２．００ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール１．７０ｇとを加え、７０℃で１時間加熱攪拌
した。この溶液に、（エンド）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルアミン１．６
１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解したも
のを加え、６５℃で２時間加熱攪拌した。減圧下乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
８５：１５：０．３）で精製して、遊離した目的化合物
３．４９ｇを得た。

【０１１７】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ，δp
pm ）：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１５−
２．３０（６Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４
２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｂｓ），
４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，
ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｄ）

【０１１８】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
２．００ｇをクロロホルム２５mlとメタノール２５mlの
混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩化水素−エタノール溶液６．
０３mlを加えた。減圧下にて溶媒を留去後、エタノール
で洗浄して、目的とする化合物２．０６ｇを得た。

【０１１９】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．８５−
２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（４Ｈ，
ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６５（２
Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５
（２Ｈ，ｂｓ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ），
７．８１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），１０．
８４（１Ｈ，ｄ）

【０１２０】実施例１３ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−７−ヒドロキシ−２−メチルチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−２中、化合物
Ｎｏ．１１及びその互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに７−ヒド
ロキシ−２−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６
−カルボン酸０．２９ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール０．５０ｇとを加え、９０℃で１．５時間加熱
攪拌した。この溶液に、１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクト−３−イルアミン０．４２ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４mlに溶解したものを加え、７５℃で
７時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：
メタノール：２８％アンモニア水＝８５：１５：０．
３）で精製し、遊離した目的化合物０．３２ｇを得た。

【０１２１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ，δp
pm ）：１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７２−
１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，
ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８０（１
Ｈ，ｍ），２．８２−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３５
−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（１Ｈ，
ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），
１０．８９（１Ｈ，ｄ）

【０１２２】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．３２ｇをエタノールに溶解し、１Ｎ塩化水素−エタ
ノール溶液１．０１mlを加えた。溶媒を減圧下留去し、
得られた結晶をエタノールで洗浄して目的とする化合物
０．２１ｇを得た。

【０１２３】融点：２９８−３００℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．８０−
２．１６（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，
ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１６（１
Ｈ，ｍ），３．１６−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．６２
−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（１Ｈ，
ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），
１０．３５−１０．５０（１Ｈ，ｂｓ），１０．７０
（１Ｈ，ｄ）

【０１２４】実施例１４ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−３−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（表−２中、化合物
Ｎｏ．１２及びその互変異性体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに３−ブロモ
−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−
カルボン酸０．１５ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール０．０９ｇとを加え、８０℃で１時間加熱攪拌し
た。この溶液に、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イルアミン０．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２mlに溶解したものを加え、８０℃で２時間加
熱攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノ
ール：２８％アンモニア水＝８５：１５：０．３）で精
製し、遊離した目的化合物０．１４ｇを得た。

【０１２５】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．１４ｇをエタノール２０mlとクロロホルム２０mlの
混合溶液に溶解し、１Ｎ塩化水素−エタノール溶液を
０．３７ml加えた。溶媒を留去し、得られた結晶をエタ
ノールで洗浄して目的とする化合物０．１１ｇを得た。

【０１２６】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．８０−
２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（１Ｈ，
ｍ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５−
３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，
ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１
Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，
ｄ）

【０１２７】実施例１５ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−ブロモ−７−
ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
キサミド（表−１中、化合物Ｎｏ．６及びその互変異性
体）及びその塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに３−ブロモ
−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−
カルボン酸０．１７ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール０．１１ｇとを加え、９０℃で１時間加熱攪拌し
た。この溶液に、（エンド）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルアミン０．０６
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶解したもの
を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液、クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水
＝８５：１５：０．３）で精製して、遊離した目的化合
物０．１１ｇを得た。

【０１２８】（ｂ）（ａ）で得た遊離した目的化合物
０．１１ｇをエタノール２mlとクロロホルム２mlの混合
溶液に溶解し、１Ｎ塩化水素−エタノール溶液を０．３
ml加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をエタノ
ールで洗浄して、目的とする化合物０．１０ｇを得た。

【０１２９】融点：３００℃以上¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δppm ）：１．９０−
２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４２（４Ｈ，
ｍ），２．４２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６８（３
Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｂｓ），４．１
２−４．２５（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），
８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２０−１０．４０（１
Ｈ，ｂ），１０．６３（１Ｈ，ｄ）

【０１３０】従来、胃運動機能を増大する化合物として
は、メトクロプラミド（例えばＭｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ、
第１１版６０６３（１９８９）参照）、シサプリド（特
開昭５８−９０５５２号公報）、ＢＲＬ−２４９２４
（特開昭６２−２７０５８３号公報）等のベンズアミド
誘導体が知られているが、本発明化合物は、上記の化合
物とは全く構造の異なる強力な胃運動機能増大作用を有
する化合物である。

【０１３１】また、本発明化合物は後述のように麻酔下
のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットにおいてセ
ロトニンによる一過性の徐脈を抑制したことから、ＢＲ
Ｌ−２４９２４と同様に、５−ＨＴ₃ （セロトニン３）
受容体拮抗活性も合せ持つものと考えられる。従って、
一般に知られている５−ＨＴ₃ 受容体拮抗活性による効
果（例えば、特開昭６２−２７０５８３公報、特開平２
−２３７９２０号公報、特開平３−２２３２７８公報等
参照）が期待できるため、過敏性腸症候群、制癌剤およ
び放射線による吐気・嘔吐、偏頭痛、複合頭痛、三叉神
経痛、末梢性の痛み、不安症状、神経病、不整脈の予防
・治療に有用であると考えられる。本発明化合物の薬理
効果は、次のようにして確認されたものである。

【０１３２】〔試験例１〕マウス胃排出促進作用 雄のｄｄｙマウス（体重２０〜２５ｇ）を用いた。２０
時間絶食させたマウスに、実験群は試験化合物（１mg／
kg）を蒸留水に溶解し経口投与（１０ml／kg）した。ま
た、対照群は蒸留水のみ（１０ml／kg）を経口投与し
た。１時間後にそれぞれの群に２０００ppm のフェノー
ルレッド液（０．５％カルボキシメルセルロース水溶液
に懸濁）を経口投与し（投与液量０．０５ml／マウ
ス）、その１５分後に動物を殺し、胃を摘出した。胃内
残存フェノールレッドを２．７５％リン酸三ナトリウム
溶液（２０ml）中で発色させ、吸光光度計（波長５４０
nm）を用いて定量した（Ａ）。また、フェノールレッド
液投与後、ただちに動物を殺し、同様に胃内残存フェノ
ールレッドを定量した（Ｂ）。（Ｂ）と（Ａ）のフェノ
ールレッド量の差（（Ｂ）−（Ａ））をもって胃排出量
とした。対照群の胃排出量を１００％とした時の実験群
の胃排出量（％）を下記表−４に示す。

【０１３３】

【表４】

【０１３４】２）犬胃収縮運動促進作用 体重１１〜１５kgの雑種成犬の胃前庭部（幽門より約３
cm）漿膜面に、輪状筋方向の収縮が測定できるように、
埋め込み式ストレインゲージトランスジューサーを縫着
した。術後２週間以降から胃収縮運動を記録し、データ
処理装置を用いて解析すると、絶食の状態では、胃前庭
部に約９０分周期で発現し、約２０分間持続する規則的
な収縮（ＩＭＣ：ｉｎｔｅｒｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｍｉ
ｇｒａｔｉｎｇ ｃｏｎｔｒｕｃｔｉｏｎ）が観察され
た。この犬を約１６時間絶食し、ＩＭＣが終了した１０
分後に試験化合物を静脈内に投与した。その後３０分間
に発現する収縮量を、直前に発現したＩＭＣ収縮量に対
する百分率（％）として表し、５０％に相当する収縮量
を発現させる用量をＥＤ₅₀とした。

【０１３５】その結果を表−５に示す。

【０１３６】

【表５】

【０１３７】３）５−ＨＴ₃ 拮抗作用〔ベゾルト−ヤリ
ッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ）反射の拮抗作
用〕 以下の方法に従い、麻酔したラットにおいて５−ＨＴに
より起こされたベンゾルト−ヤリッシュ反射の拮抗作用
について、化合物を評価した。

【０１３８】ウィスター系雄ラット（３００〜４００
ｇ）をウレタン（１．２５ｇ／kg）の腹腔内投与により
麻酔し、心電図により心拍数を記録した。まず、ラット
に生理食塩水（０．５ml／kg）を静脈内投与した５分後
に、生理食塩水（０．５ml／kg）に溶解した５−ＨＴ
（８μｇ／kg）を静脈内投与し、心拍数の変化を測定し
た（Ａ）。次に、試験化合物を静脈内投与した５分後に
同様に５−ＨＴを投与し、心拍数の変化を測定した
（Ｂ）。これらの値から下記算出式により試験化合物の
抑制率を算出した。

【０１３９】

【数１】 算出式：抑制率（％）＝（１−Ｂ／Ａ）×１００

【０１４０】また、抑制率が５０％となる用量をその試
験化合物のＩＤ₅₀とした。その結果を表−６に示す。

【０１４１】

【表６】

【０１４２】また急性毒性試験として、雄性のｄｄｙ−
マウス（２５〜３０ｇ、１試験化合物につき３匹）を用
い、実施例１または実施例２の試験化合物をそれぞれ１
０００mg／kg経口投与した。投与後７日間にわたり観察
したところ、死亡は全くなかった。このことにより本発
明化合物は毒性が低いと思われる。

【０１４３】

【発明の効果】本発明化合物は、雄のｄｄｙマウスにお
いてその胃排出を促進することおよびストレインゲージ
トランスジューサーを縫着した犬の胃収縮運動を促進す
ることにより、胃運動機能を増大し、胃排出能を増大す
る作用を有するものと考えられる。従って、本発明化合
物は、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃
下垂等の疾患時におこる胸やけ、腹部膨満感、食欲不
振、上腹部不快感、腹痛、悪心、嘔吐等の胃運動機能低
下による症状の予防・治療に有用であると考えられる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＰ 7252−4Ｃ (72)発明者 戸部 昭広 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 三 菱化成株式会社内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｙは−Ｏ−または 【化２】 （式中Ｒ³ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を
   表す。）を表し、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキ
   ル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のアルケニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のアルキ
   ニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂の
   アリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基を表し、Ｒ
   ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原
   子、ヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、アミ
   ノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基、ニトロ基、メル
   カプト基またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルチオ基を表し、Ａ
   は 【化３】 （上記式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ⁴ は水素原
   子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアル
   キル基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基を表す。）を表
   す。〕で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導
   体、その生理学的に許容される塩、Ｎ−オキシド誘導体
   またはその溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｙが−Ｏ−または 【化４】 （式中Ｒ³ は水素原子を表す。）を表し、Ｒ¹ が水素原
   子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂のアリール基
   またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基を表し、Ｒ² が水素原
   子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはハロゲン原子を表
   し、Ａが 【化５】 （上記式中、ｎは２または３を表し、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆
   のアルキル基を表す。）を表すことを特徴とする請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアル
   キル基を表し、Ｒ²が水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル
   基またはハロゲン原子を表し、Ａが 【化６】 （上記式中、ｎは２または３を表し、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₃
   のアルキル基を表す。）を表すことを特徴とする請求項
   ２記載の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１記載の物質および薬学上許容さ
   れうる担体を含有してなることを特徴とする医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の物質を有効成分とする胃
   腸運動障害にもとづく疾病の予防、治療薬。
6. 【請求項６】 請求項１記載の物質を有効成分とする吐
   気及び／又は嘔吐の予防、治療薬。
7. 【請求項７】 請求項１記載の物質を有効成分とする鎮
   痛薬。
8. 【請求項８】 請求項１記載の物質を有効成分とする不
   安及び／又は神経病の予防、治療薬。
9. 【請求項９】 請求項１記載の物質を有効成分とする不
   整脈の予防、治療薬。
10. 【請求項１０】 下記一般式（Ｖ） 【化７】 〔上記一般式（Ｖ）中、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ の
    アルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆のアルケニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ の
    アルキニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、Ｃ₆ 〜
    Ｃ₁₂のアリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基を表
    し、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲ
    ン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、
    アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基、ニトロ基、
    メルカプト基またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルチオ基を表
    す。〕で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と
    下記一般式（VI），（VII)または（VIII） 【化８】 〔上記式中、Ｙは−Ｏ−または 【化９】 （式中Ｒ³ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を
    表す。）を表し、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ⁴ は水素
    原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロア
    ルキル基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₈のアラルキル基を表す。〕で
    表されるアミンもしくはアルコールまたはそれらのアル
    カリ金属塩とを反応させることを特徴とする請求項１記
    載の物質の製造法。