JPH05507942A

JPH05507942A - 新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ―アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物

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Publication number: JPH05507942A
Application number: JP92508211A
Authority: JP
Inventors: ベッカー，ダニエル　ピー．; エル．フリン，ダニエル; モアーマン，アラン　エドワード; ノザル，ロジャー; ビラミル，クララ　アイ．
Original assignee: ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー
Priority date: 1991-03-07
Filing date: 1992-03-04
Publication date: 1993-11-11
Also published as: EP0528026A1; US5612366A; US5318977A; AU1578692A; EP0504680A1; CA2082415A1; IE920751A1; WO1992015590A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ−アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物発明の背景本発明は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、必要とする哺乳動物に投与することによって哺乳動物の胃腸自動運動障害を処置する方法および化合物に関する。この方法は胃腸自動運動障害、たとえば胃食道の逆流、遅延胃喀出を特徴とする疾患、イレウス、過敏性腸症候群などの処置に実用することができる。本発明の化合物はセロトニン作動性５　ＨＴ＊拮抗物質であり、したがって、たとえば不安症、精神病およびうつ症などの疾患の処置に宵月である。

このような疾患の処置用に知られている一部の化合物がある。たとえば、アザ四環式化合物カ月９９０年４月２７日出願の審査中の米国特許出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、　０７７５１５．３９１に記載されており、また芳香族酸のＮ−アザビシクロ［３，３，０］オクタンアミド化合物が１９８９年９月１１日出願の審査中の出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、　０７　／４０６．２０５に記載されている。

アザアダマンチル化合物は米国特許４，８１６．４５３に記載されており、これらの化合物はまた、英国特許２．１５２，０４９Ａおよびヨーロッパ出願０１８９００２Ａ２に一般的に記載されている。

アザニ環式ノナン化合物はヨーロツノく特許出願００９４７４２Ａ２に記載されている。追加のアザニ環式化合物が米国特許４，７９７．３８７および同４，７９７゜４０６に記載されている。

ベンズアミド化合物は５−ＨＴＩ拮抗物質として、およびまた胃腸自動運動増強性を有する化合物として知られている。次式で示され、胃腸自動運動増強および（または）５−ＨＴｓ拮抗作用性を示すベンズアミド化合物はＥＰ００９４７４２Ａ２および米国特許４，７９７゜４０６に記載されている：この化合物において、Ｘはアザビシクロアルカン基であることができる。

さらにまた、英国特許２，１５２．０４９にはセロトニンＭ拮抗活性を示す成る種のベンズアミド誘導体が記載されている。

次式で示されるインドールアミド化合物はまた、胃腸自動運動増強性および（または）５−ＨＴｓ拮抗作用性を育するものとして、開示されている：この式において、Ｘがアミン様側鎖またはアザビシクロアルカン基を含有する化合物は米国特許４，７９７゜４０６に記載されている。

ヨーロッパ特許公開Ｎｏ、０．２３０，７１８には、胃腸自動運動増強活性および（または）制吐活性および（または）５−ＨＴレセプター拮抗活性を有するものとして、ピペリジニル類縁体により置換されている成る種の置換ベンズアミド誘導体が記載されている。

Ｊ、Ｈｅ１ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９８７）　２４　：　４７には下記の化合物が記載されている：フェニル環に置換は示されておらず、また用途は記載されていない。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１９８７）　７６　：　４１６には、一般的範囲の化合物が記載されている。抗不整脈剤としての用途が記載されている。

ｎ＝１または２Ｒ＋　＝Ｈ，２−Ｍｅ、４　ＮＨ！　、４−ＯＭｅ、４−ＮＨＣＯｔ　Ｅ　ｔ、２−ＯＥ　ｔ、４　０Ｅ　ｔ、３−また１よ４　ＮＭｅｔ、３−または４−Ｎｏｔ　；　Ｒｔ　＝Ｈまた１よ日本国特許５８０８３６９４Ａ２およびＪＰＯＯ２７３５５Ｂには次式で示される抗不整脈剤が記載されてし）る：この式において、ｎ＝ｉまたは２：Ｒ１またはＲ２は両方ともにＭｅであるか、あるいはＲ２はＨであり、Ｒ８はニトロ、ジ低級アルキルアミ八低級アルコキシカルボニルアミノまたはエトキシである。

ＥＰ特許３９，９０３およびＵＳ４，６１７，４０１には、次式で示される化合物が記載されている：この式において、ＲはＨ，ＯＭｅ、ＯＨまたはＮＨ。

であり；ＸはＮＨまたは０であり；そしてＺは孤立電子対であるかまたは置換されていてもよいアルキル基である。これらの化合物は、鎮けい剤、抗不整脈剤および神経筋肉−ブロッキング剤として記載されている。

本発明の要旨本発明の化合物は胃腸自動運動障害、たとえば胃食道の逆流、非潰瘍性消化不良、遅延胃喀出、イレウス、過敏性腸症候群などの処置に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ、レセプターの拮抗物質として用途が見い出される。したがって、これらの化合物は５−ＨＴ、レセプターの拮抗作用が有効である、ヒトおよび動物の処置に有用である。これらに制限されないが、指示治療には、不安症、精神病、うつ症（特に不安症を付随するうつ症）、認識障害、物質乱用依存症および（または）禁断症状、過敏性腸症候群、化学治療剤により生じた嘔吐、および内臓の痛みの処置がある。さらにまた、本発明の化合物は、生体有効化合物の鼻吸収の増強剤としての用途が見い出される。

本発明の詳細な説明本発明は下記式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬的に許容される塩に関するものである：Ａｒ　−（Ｃｏ−Ｘ）　、　−Ｚ　Ｉ式Ｔにおいて、ｐはＯまたはＩであり、そしてｐが０である場合には、Ａｒは次式の基を表わし；そしてｐカ月である場合には、Ａｒは次式の基を表わす：これらの基において、ＹはＮＨであり；ＲＩはＣ１−。

アルコキシであり：Ｒ１およびＲ１は独立して、）（、／）ロゲン、ＣＦ、　、ヒドロキシル、Ｃ１−！アルコキシ、Ｃｔ−ｙアシル、アミノ、置換基として１個または２個の０１−６アルキル基を存するアミノ−Ｃ１−７アシルアミ八アミノカルボニル、あるいは置換基として１個または２個の０１−、アルキル基を有していてもよいアミノスルホン、ｃＩ−１アルキルスルホンまたはニトロであり；Ｒ４はＨ、ハロまたはＣ１−、アルコキシであり；Ｒ１およびＲ６は同一または異なり、Ｈ、ハロ、ＣＦ＝、Ｃｌ−ｓアルキル、Ｃ＋−ｓアルコキシ、Ｃ１− ６アルキルチす、ＣＩ−１アシル、ｃＩ−Ｙアシルアミノ、Ｃｌ−＠アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ，、アルキルスルホニル）−Ｎ　Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはＮｏ　− 置換基としてＣＩ−＊アルキル、Ｃ１−＊シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキル基から選ばれる１個または２個の基を育していてもよく、あるいはＮｏ−ジ置換基としてＣａ−５ポリメチレンを存していてもよい、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノまたはＮ− （アミノスルホニル）−Ｃ，、アルキルアミノであり；Ｒ７およびＲ１゜は同一または異なっていてもよく、Ｈ，’ＣＩ−＠アルキル、Ｃ１，アルケニル、Ｃｌ −４アルキルであることができ、あるいは−緒になって、Ｃ３−４ポリメチレンを表わすこともでき；Ｒ１およｑＲｌは同一または異なっていてもよく、Ｈ，Ｃ，−、アルキルであることができ、あるいは−緒になって共有結合を形成することもでき：Ｒ１，はＨまたはハロゲンであり；Ｒ１２およびＲ６，°は同一または異なり、ＨＳＣ＋−ｅアルキル、またはフェニルＣ１−４アルキルであり；ＲＩおよびＲ１４は同一または異なっていてもよく、Ｈ１ハロ、ＣＦ、　、Ｃ，、アルキル、Ｃｌ−４アシル、ＣＩ−７アシルアミノまたは置換基として１個または２個のＣＩ−ｇアルキルあるいはＣ１１シクロアルキル基を育していてもよく、または１個のＣ４−１ポリメチレンまたはビフェニルアミノスルホニル、ＣＩ −ａアルキルスルホニル、Ｃ１−。

アルキルスルフィニル、Ｃ３−、アルコキシ、ｃＩ−６アルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロであり；あるいはＲＩ３とＲ１４とは一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わし；ＡｌはＯ，Ｓ、　Ｎ　（Ｒ１２）、またはＣＨ，であり：Ａ、はＣ−ＯＲ＋　＊、Ｎ＋−−０−１ＣＯｘＲ＋ｔ、ＣＯＮ　Ｒ＋　ｘ　（ＲＩ！’　）　、Ｓ　Ｒ＋　＊、マタハＳ　Ｏｘ　ＮＲＩ！　（Ｒ＋ｘ”　）　テあり；Ａ１１ｔＮまたｌ＊ｃＨである；ＸはＮＨまたはＯであり；そしてＺは次式の基を表わし：これらの基において、ｍは１または２であり；ｎは０またはｌであり：ｐは１または２あり：ｑは１または２であり：そしてｒは０またはｌである。

「シクロアルキル」の用語は、３個〜約ｌθ個の環炭素原子、好ましくは３個〜約６個の炭素原子を有する環式基、たとえばシクロプロピルおよびシクロブチルを表わす。「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」の用語は、アルキル部分にそれぞれ１個〜約１０個の炭素原子を存する直鎖状または分枝鎖状のオキシ含有基、たとえばメトキシ基を意味する。

アルキル基の特定の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、メチル−ブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルがある。

開示された化合物の一族には、開示化合物の互変異性体、ジアステレオマーおよび各エナンチオマーを含む異性体およびその医薬的に許容される塩が包含される。

［医薬的に許容される塩」の用語は、アルカリ金属塩の形成に、およびまた遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に慣用の塩を包含する。本発明の化合物は塩基性窒素原子を含有しているので、この塩は代表的には酸付加塩である。「医薬的に許容される塩」の表現は、アルキル四級アンモニウム塩およびＮ−オキサイドを包含するものとする。塩が医薬的に許容されるものであるかぎり、この塩の種類に制限はなく、このような塩の形成に使用できる酸が当業者に周知であることは勿論のことである。

医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の例には、塩酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、およびマレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。その他の医薬的に許容される塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどとの塩ならびに有機塩基、たとえばジシクロヘキシルアミンとの塩をたとえば適当な酸または塩基を本発明の相当する化合物と反応させることにより製造することができる。

本発明の主題である化合物は下記反応経路にしたがい製造することができる。

ＺｌはＭｉｙａｎｏおよび共同研究者によって開示されているとおりにして製造される［Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７）２４．４７、ｑ＝ｌの場合；Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１９８７）　、７６．４１６およびそこで引用されている参考刊行物］。Ｚ、は反応経路１．２および３にしたがい製造される。

反応経路ｌには、アミノ−アザ環Ｚ、の製造が示されている。ＢＯＣ−アミンｌ（米国特許出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ。

０７１５１５．３９１）を三フッ化酢酸により脱保護化し、生成するアミンを、重炭酸ナトリウムの存在の下にヨウ素およびヨウ化カリウムで処理することによって、環外オレフィンにより分子内環化させ、橋頭ヨーダイト２を生成させる。

２を銀イソシアネートで処理し、橋頭イソシアネートを生成させる。このイソシアネートは加水分解すると、所望のアミンＺｚ（ｒ＝０）かえられる。

別様には、２をシアン化銀で処理すると、所望のアミノメチル−アザ環Ｚｚ（ｒ＝１）が得られる。

反応経路２はＺ２ヒドロキシ−アザ環の製造を例示するものである。橋頭ヨーダイト２を加水分解すると、所望のヒドロキシアザ環Ｚｔ”（ｒ＝ｏ）が得られる。別様に、２をシアン化銀により処理し、引続いて加水分解および還元すると、所望のヒドロキシメチル　アザ環Ｚｔ　”’（ｒ＝　１　）が得られる。

反応経路３には、エタン架橋アザ二環ｚ、””、ｍ＝２）の製造が例示されている。このアザビシクロケトン３を先ず、そのＯ−ベンジルオキシムに変換する。

Ｎ−ＢＯＣ保護基を分離し、次いで無水塩化酢酸によるアシル化およびヨーダイト交換を行ない、中間体４を得る。

還元的ラジカル環形成条件の下に（ＢｕｓＳｎＨ’。

ＡＩＢＮ）、環化させ、エタノ架橋ラクタム５を得る。

水素化リチウムアルミニウムにより還元すると、所望のエタノ−架橋アザ環ｚ、 ”’　が得られる。

反応経路１：ｌアミノ−アザ環の製造Ｚｒ（ｒ−１）反応経路２：　２２ヒドロキシ　アザ環の製造反応経路３：　エタノ架橋したｍｅｓｏ−アザ二環の製造これらの例および本明細書中の例はいずれも、例示の目的のみに示すものであり、本発明をその精神または範囲のいずれに関しても制限するものと解釈されるべきではなく、材料および方法の両方に関して、多くの修正は本明細書の記載から当業者にとっても明白である。これらの例において、別設の記載がないかぎり、温度は摂氏実施例例Ａヘキサヒドロ−５−ヨウビー２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａα、６ａα−シクロペンタ［Ｃ］ビロールの製シスーＮ−ｔ−ブトキシカルボニルへキサヒドロ−５ −メチレンシクロペンタ［Ｃ］　ビロール［１９９０年４月２７日出願の審査中の出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、　０７　／　５１５　。

３９１参照］を三フッ化酢酸により処理し、中間体トリフルオロアセテート　アンモニウム塩を得る。この中間体を次いで塩基およびＩ、により処理し、標題の化合物を得る。

例Ｂテトラヒドロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａα。

６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５，（３Ｈ）−アミンの製造例へで製造されたヨウド化合物を銀イソシアネートにより処理し、中間体Ｎ−ホルムアミドを得る。このホルムアミドを加水分解し、標題の化合物を得る。

例Ｃテトラビトロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａα。

６ａａ−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５（３Ｈ）−カルボニトリルの製造例Ａで製造されたヨウド化合物を、ジメチルホルムアミド中でシアン化銀により処理し、標題の化合物を得る。

例Ｄテトラヒドロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａａ。

６ａα−シクロペンタ［Ｃ］ビロール−５（３Ｈ）−メタンアミンの製造例Ｃで製造されたニトリル化合物を、エーテル性溶媒中で水素化リチウムアルミニウムにより還元し、標題の化合物を得る。

例Ｅテトラヒトｌ：Ｉ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａａ。

６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５（３Ｈ）−メタノールの製造例Ｃで製造されたニトリル化合物を水性エタノール性ＨＣＩにより処理することにより、中間体エチルエステルに変換する。このエチルエステルを次いでエーテル性溶媒中で水素化リチウムアルミニウムにより処理し、標題の化合物を得る。

例Ｆ１．１−ジメチルエチル　へキサヒドロ−５−［（フェニルメトキシ）イミノコシクロペンタ［Ｃ］　ビロール−２（１）１）−カルボキシレートの製造シス− Ｎ−ブトキシカルボニルへキサヒドロ−５−オキソ−シクロペンタ［Ｃ］　ビロールを、メタノール中で、０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させ、標題の化合物を得る。

例Ｇオクタヒドロ−２−（ヨウドアセチル”）−５−［（〕工二重ルメトキシ）イミノコシクロペンタ［Ｃ］　ビロールの製造例Ｆの標題の化合物を、室温において塩化メチレン中で三フッ化酢酸により処理する。揮発性物質を減圧の下で除去し、得られた残留物を無水塩化酢酸およびトリエチルアミンにより処理する。このクロロアセチル化生成物を次いで、アセトン中でＮａＩと反応させ、標題の化合物を得る。

例Ｈヘキサヒドロ−５−［（フェニルメトキシ）アミノコ−２，５β−エタノ−ＩＨ −３ａａ、６ａｃｒ−シクロペンタ［Ｃコピロール−７−オンの製造例Ｇの標題の化合物を、触媒量のＡＩＢＮを含有するベンゼン中で、還流の下にトリーｎ− ブチルスタナン↓こより処理する。仕上げ処理し、標題の化合物を単離する。

例Ｊテトラヒドロ−２，５β−エタノ−ＩＨ−３ａα。

６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５（３Ｈ）−アミンの製造例Ｈの標題の化合物を、テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムと反応させ、仕上げ処理の後は標題の化合物を得る。

例１４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−！Ｈ−ピロリジンー７ａ（５Ｈ）−イルメチル）ベンズアミドの製造４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１３４ｍｇ１０．０００９５モル）および１．１゛−力ルボニルジーイミダゾール（１５１■ｇ、０．０００９５モル）をＤＭＦ　（２，５ｍ１）中に懸濁し、この混合物を、溶液が生じるまで（３時間）、撹拌した。この時、屯で、テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン− ７ａ（５Ｈ）−メチルアミン［アミン　Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅａｐ、２４．　４７．　１９８７１　（１３４ｍｇ、０．０００９５モル）を加え、この混合物を２時間撹拌した。Ｔｉｃ　３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩｓ　／１／１０％ＮＨ，ＯＨは反応の完了を示した。濃縮し、得られた残留物をブリノくラテイブ　ｔｉｅクロマトクラフイニより、１５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１ｍ／１／１０％Ｎ　Ｈ４０Ｈで溶出して精製し、生成物７３ｍｇ　（２４％）を得た。この残留物をＭｅＯＨ／ＨＣＩ番二よりＭＣＩ塩に変換した。

孟！　計算値　実測値炭素　５３．６３　５３．５７　Ｃ＋山ｔｃＩＮｓＱｔ本０．７　Ｈｅｔ本　０．５１（２０水素　６．６７　６．６６窒素　１１．７３　１１．５４　ＭＷ３５８．３５塩素　１６．８２　１６．５１例ｌＡ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルエチル）ペンズアミド４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１，Ｏｇ、０．００５モル）およびｌ、１′−カルボニルジ−イミダゾール（８９２ａ＋ｇ、０．０００５５モル）をＤＭＦ　（ｆ　０ｍ１）中に懸濁し、この混合物を溶液が生じるまで（３時間）、撹拌した。この時点で、テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−エチルアミン［アミンＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、上６．７５５．１９８１１（７７１ｍｇ、０．００５モル）を加え、この混合物を１時間撹拌した。Ｔｉｃ　３０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１ｓ　／１／ｌＯ％ＮＨ４０Ｈは反応の完了を示した。濃縮し、得られた残留物をＥｔｔ　Ｏ／Ｈｚ　Ｏに分配した。生成物は結晶化した。この固形物を濾別し、ＣＨＣｌ！中に溶解し、稀に＊ＣＯｓで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥させ、次いで固形物に濃縮した。この固形物をＥｔｔｏとすりまぜ、次イテＭｅ　ＯＨ／ＨＣＩ　Ｇｍより、ＨＣｌ塩に変換し、生成物１．２７ｇ（６９％）を得た。

旦炭素　４９．７１　４９．３９　ＣｌｔＨｚｓＣＩＮｓＯｚ　＊　２　ＨＣＩ水素　６．３８　６．４６窒素　１０．２３　１０．１８　ＭＷ４１０．７７塩素　２５．８９　２５．７１例ＩＢＮ′−（テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−２− （２−プロピルオキシ）フェニル尿素２−イソプロポキシ−アニリン（１２３ｍｇ。

０．８１３ミリモル）をＣＨＣｌ５　（１ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０，１１３ｍＬ　０５８１３ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、トルエン中の２０％ホスゲン溶液（０，４５８ｍ１，０．９２７ミリモル）を加え、次いで１．５時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器により除去し、粗生成物を固形物として得た。この固形物を、シリカゲルにおいてクロマトグラフィ処理し、５％Ｇ　Ｈｚ　ＯＨ（Ｎ　Ｈｓ　↑）／ＣＨＣｌ、により溶出し、標題の化合物２２０ｍｇ（８５％）を遊離塩基として得た。

Ｃ＋＊Ｈ＊ｔＮ＊　Ｏｘに対する計算値　実測値Ｃ，６７，８９６７，９６Ｈ，８，８６８，６１Ｎ、１３．１９　１２．９６Ｃ＋ｓＨ＊ｓＮ＊　Ｏｘに対する計算値ＭＳ＝３１８．４４実測値Ｍ＝３１８．２１５例２Ｎ−（テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ− インドール−３〜カルボキシアミドの製造例１の方法にしたがい、７ａ−アミノメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジンをインドール−３−カルボン酸と反応させ、標題の化合物を得る。

インドール−３−カルボン酸（１６１Ｂ、０．００１モル）および１．１−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、０．００１％ル）をＤＭＦ　（２，５ａ＋１）中に懸濁し、この混合物を溶液が生じるまで（３時間）、撹拌した。この時点で、テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−メチルアミン［アミンＪ、　Ｈｅｔ　Ｃｈｅｗ、　２４　ｒ４７．１９８７］　（１４０ｍｇ、０．００１モル）およびトリエチルアミン（５６０μ！、０．００４モル）を加え、この混合物を１時間撹拌した。Ｔｌｃ　３０％Ｅ　ｔＯＨ／ＣＨＣＩｓ　／１／１０％ＮＨ４ＯＨは反応の完了を示した。濃縮し、得られた残留物をＥｔｔＯ／Ｈ８０に分配した。生成物は結晶化した。この固形物を濾別し、次いでＣＨＣｌ、中に溶解し、稀ＮａＯＨで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、次いで固形物に濃縮した。この固形物をＥｔ、Ｏとすりまぜ、次いでＭｅ　ＯＨ／ＨＣＩによりＨＣｌ塩に変換し、生成物１７４ｍｇ（６２％）を得た。

元素　計算値　実測値炭素　６２．９８　６２．６８　Ｃｌ７Ｈ□ＮｓＯ＊　０．７５　ＨＣｌ本　０．７５　Ｈ，０水素　７．２３　６．６８窒素　１２．９６　１２．９６　ＭＷ３２４．２３塩素　８．２０　８．３１例３２．３−ジヒドロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアミドの製造７ａ−アミノメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジンをトルエン中で還流の下に、インドリン−Ｎ−トリクロロメチルカルバメート［Ｊ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９９０）３３：１９２９］と反応させ、抽出による仕上げおよびカラムクロマトグラフィの後に、標題の化合物を得る。

例４１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−Ｎ−３−カルボキシアミドの製造例１の方法にしたがい、７ａ−アミノメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジンをＮ−メチルインダゾール−３−カルボン酸［Ｊ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ　（１９８７）３０：ｌ５３５］と反応させ、標題の化合物を得る。

例５４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａα、６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５（３Ｈ）−イル）ベンズアミドの製造Ｎ−へキサヒドロ−ＩＨ−２，５β−メタノ−３ａα。

６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５α−アミンをジメチルホルムアミド中で、２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸およびカルボニルジイミダゾールと反応させ、標題の化合物を得る。

例６Ｎ−（テトラヒドロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａα、６ａα−シクロペンタ［Ｃ］ビロール−５（３Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの製造例５の方法にしたがい、Ｎ−へキサヒドロ−Ｉ　Ｈ−２゜５β−メタノ−３ａα 、６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５α−アミンをインドール−３−カルボン酸と反応させ、標題の化合物を得る。

例７ ■−メチルーＮ−（テトラヒドロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａα、８ａａ７シクロベンタＥＣ］　ビロール−５（３Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−３ −カルボキシアミドの製造例５の方法にしたがい、Ｎ−へキサヒドロ−Ｉ　Ｈ−２゜５β−メタノ−３ａα 、６ａα−シクロペンタ［Ｃ］　ビロール−５α−アミンをＮ−メチルインダゾール−３−カルボン酸と反応させ、標題の化合物を得る。

例８２．３−ジヒドロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２，５β−メタノ−ＩＨ−３ａａ、６ａａ−シクロペンタ［Ｃ］ビロール−５（３Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール− ３−カルボキシアミドの製造例３の方法にしたがい、Ｎ−へキサヒドロ−ＩＨ−２゜５β−メタノ−３ａα、６ａα−シクロペンタＥＣ］ビロール−５α−アミンをインドリン−Ｎ−）リククロメチル力ルバメートと反応させ、標題の化合物を得る。

本発明の化合物は５−ＨＴＩ拮抗作用を示す。

５−　ＨＴ　ｓ拮抗作用は本明細書に記載の放射性リガンドレセプター結合検定法およびインビボＢｅｚｏ　１ｄ−Ｊａｒ　１ｓｃｈ反射法によって測定することができる。

ＧＲ６５６３０は５−ＨＴ、レセプターに結合する。

雄のラットから脳皮質を得、膜フラクシヨンを標準技術により調製した。この膜試料０．０４ｍｇを０．２ｎＭ［”　Ｈ］−ＧＲ６５６６３０と、２２℃で６０分間インキュベートした。１μＭ　ＩＣ３２０５−９３０の存在の下に、非特異性結合を推定した。膜を濾別し、３回洗浄し、濾液を測定して、［″Ｈ］−ＧＲ６５６３０特異結合３を決定した。

結果Ｋｄ＝２．４６ｎＭＢ　ｍｈｘ　〜１５４　ｆ　ｍ　ｏ　１　／　ｍｇ　タンパク質％特異的結合ニア０＊参考刊行物ンド結合を用いるラット脳における５　−ＨＴ　＊　レセプターの同定および分布、Ｎａｔｕｒｅ、３３０　：　７４６〜７４８゜被験試料を一部３匹のマウスにｔ、　ｐ、投与する（ｍｇ／ｋｇ）　。３０分後に、５−ＨＴ　（０，２５＋ａｇ／ｋｇ　ｔ。

Ｖ、）誘発徐脈をベンドパルビタールで麻酔した動物において記録する。溶剤処置した対照マウスに対して、徐脈応答における５０％より大きい（＞ＳＯ）減少は有意であると考える。

被験薬剤　最少有効用量（ＭＥＤ）ｏ＋ｇ　／ｋｇＢＲＬ−４３６９４０，０５シサブリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）　５サイプロへブタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）　５トムベリトン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）　＞　ｆ　０ＧＲ −３８０３２０，５ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）　＞　１０メカミラミン（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）　２．　５メチセルシト（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）　＞　１０メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）　５スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）２．　５この方法は５ａｘｅｎａ、　Ｐ、　Ｒ，およびＬａｗａｎｇ　Ａ、によって、Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、２７７　：　２３５−２５２．　１９８５に記載されている。

本発明はまた、１種または２種以上の前記化合物を１種または２種以上の無毒性で医薬的に許容される担体および（または）稀釈剤および（または）助剤（これらを総称して、本明細書中では「担体Ｊ材料と記す）、およびまた所望により他の活性成分と組合せて含有する医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、いずれか適当な経路によって、好ましくはその投与経路に適合する医薬組成物の形態で、かつまた指示治療に有効な用量で投与することができる。医学的症状の進行の防止または軽減に要する本発明の化合物の治療的有効薬用量は当業者によって容易に確立することができる。たとえば、本発明の化合物および組成物は静脈内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、または局所に、投与することができる。

経口投与に対しては、本発明の医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形態であることができる。医薬組成物は好ましくは特定量の活性成分を含有する投与単位の形態に形成することができる。このような投与単位の例には、錠剤またはカプセル剤がある。これらは有利には、約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜１５０Ｂの量の活性成分を含有する。適当な一日薬用量は患者の状態およびその他の因子に依存して、広く変えることができる。しかしながら、約０．１〜３０００ｍｇ／体重ｋｇ、特に約１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの投与量が適当でありうる。

治療の目的に対しては、本発明の化合物は通常、指示投与経路に適する、１種または２種以上の助剤と組合せる。経口投与の場合には、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび（または）ポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に都合の良いように、錠剤形成するか、あるいはカプセルに封入する。これらの錠剤またはカプセル剤は徐放性成分を含有でき、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性成分を分散することができる。非経口投与用組成物は水性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液または懸濁液は、経口投与の場合の組成に使用が記載されている担体または稀釈剤の１種または２種以上を含有する、無菌の粉末または顆粒から調製することができる。本発明の化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（または）種々の緩衝液中に溶解することができる。その他の助剤および投与形式は調剤技術で充分に、広く知られている。

本発明を特定の例に関して説明したが、これらの態様の詳細は制限するものとして解釈されるべきではない。

本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の均等な変更および修正をなすことができ、これらの均等な態様は本発明の一部であるものと理解する。

浄書（内容に変更なし）要　約　書本発明のｍｅｓｏ−アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物は中枢神経系および胃腸の自動運動障害、たとえば胃食道の逆流、非潰瘍性消化不良、遅延胃喀出、イレウス、過敏性腸症候群などの処置に有用である。さらにまた、本発明の化合物には、セロトニン５−ＨＴＩ　レセプターの拮抗物質としての有用性が見い出される。したがって、これらの化合物はｓ−Ｈ’ｒｓ　レセプターに対する拮抗作用が存効である、ヒトおよび動物の処置に有用である。これらに制限されないが、指示治療には、不安症、精神病、うつ症（特に不安をともなううつ症）、認識障害、物質乱用依存症および（または）禁断症状、過敏性腸症候群、化学治療剤によって生じた嘔吐、および内臓の痛みがある。さらにまた、本発明の化合物には、生体活性化合物の鼻吸収の増強剤としての有用性を見い出すことができる。

手続補正書（自発）１、事件の表示ジー、ディー、サール　アンド　カンパニー４、代理人６−補正により増加する請求項の数７、補正の対象明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文８−補正の内容　別紙のとおり明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文の浄書（内容に変更なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式で示される化合物ならびにその立体異性体および医薬的に許容される塩：Ａｒ−（ＣＯ−Ｘ）ｐ−Ｚ式中、ｐは０または１であり、そしてｐが０である場合には、Ａｒは次式で示される基を表わし、▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂそしてｐが１である場合には、Ａｒは次式で示される基を表わす： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ▲数式、化学式、表等があります▼Ｅ▲数式、化学式、表等があります▼Ｆ▲数式、化学式、表等があります▼Ｇ▲数式、化学式、表等があります▼Ｈこれらの基において、ＹはＮＨであり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ２、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ２− ７アシル、アミノ、置換基として１個または２個のＣ１−６アルキル基を有するアミノ、Ｃ２−７アシルアミノ、アミノカルボニルまたは置換基として１個または２個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいアミノスルホン、Ｃ１−６アルキルスルホンあるいはニトロであり、Ｒ４はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１ −６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ、またはＮ′−置換基として１個または２個のＣ１− ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキル基から選ばれる基を有していてもよく、またＮ′−ジ置換基としてＣ４−５ポリメチレン基を有１していてもよい、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノまたはＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ１−４アルキルアミノであることができ、Ｒ７およびＲ１０は同一または異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルであることができ、あるいは一緒になってＣ２−４ポリメチレンを形成しており、Ｒ８およびＲ９は同一または異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであることができ、あるいは一緒になって共有結合を形成することもでき；Ｒ１１はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１２およびＲ１２′は同一または異なり、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアラルキルであることができ、Ｒ１２およびＲ１４は同一または異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシルアミノまたは置換基として１個または２個のＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基、あるいは１個のＣ４−５ポリメチレンまたはビフェニルを有していてもよい、アミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシあるいはニトロであることができ、あるいはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成しており；Ａ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１２）、またはＣＨ２であり；Ａ２はＣ−ＯＲ１２、Ｎ＋−−Ｏ−、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２（Ｒ１２′）、ＳＲ１２またはＳＯ２ＮＲ１２（Ｒ１２′）であり；Ａ３はＮまたはＣＨである；ＸはＮＨまたはＯであり；そしてＺは次式の基を表わし： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｚ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｚ２これらの基において、ｍは１または２であり、ｎは０または１であり、ｐは１または２であり、ｑは１または２であり、そしてｒは０または１である。
２．ｐが０である請求項１に記載の化合物。
３．Ａｒが基Ａである請求項２に記載の化合物。
４．ＺがＺ１である請求項３に記載の化合物。
５．ＺがＺ２である請求項３に記載の化合物。
６．ｐが１である請求項１に記載の化合物。
７．Ａｒが基Ｃである請求項６に記載の化合物。
８．ＺがＺ１である請求項７に記載の化合物。
９．ＺがＺ２である請求項７に記載の化合物。
１０．Ａｒが２−クロロ−５−メトキシアニリン−４−イルである請求項７に記載の化合物。
１１．ＺがＺ１である請求項１０に記載の化合物。
１２．ＺがＺ２である請求項１０に記載の化合物。
１３．Ａｒが基Ｄである請求項６に記載の化合物。
１４．ＺがＺ１である請求項１３に記載の化合物。
１５．ＺがＺ２である請求項１３に記載の化合物。
１６．Ａｒがインドール−３−イルである請求項１３に記載の化合物。
１７．ＺがＺ１である請求項１６に記載の化合物。
１８．ＺがＺ２である請求項１６に記載の化合物。
１９．Ａｒが基Ｅである請求項６に記載の化合物。
２０．ＺがＺ１である請求項１９に記載の化合物。
２１．ＺがＺ２である請求項１９に記載の化合物。
２２．Ａｒが基Ｈである請求項６に記載の化合物。
２３．ＺがＺ１である請求項２２に記載の化合物。
２４．ＺがＺ２である請求項２２に記載の化合物。
２５．不安症、精神病、うっ症、胃腸自動運動障害、または５−ＨＴ３拮抗作用に応答する疾患の処置用の医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体または稀釈剤を含有する医薬組成物。
２６．上記化合物が、Ａｒは基Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＨであり、ＺはＺ１またはＺ２であり；そしてｐは０または１である群から選ばれる、請求項２５に記載の医薬組成物。
２７．Ａｒが基Ｃであり、そしてｐが１である、請求項２６に記載の医薬組成物。
２８．Ａｒが２−クロロ−５−メトキシアニリン−４−イルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
２９．Ａｒが基Ｄであり、そしてｐが１である、請求項２６に記載の医薬組成物。
３０．Ａｒがインドール−３−イルである請求項２９に記載の医薬組成物。