JPH05310761A - 新規なｎ，ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート - Google Patents

新規なｎ，ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート

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JPH05310761A
JPH05310761A JP3431893A JP3431893A JPH05310761A JP H05310761 A JPH05310761 A JP H05310761A JP 3431893 A JP3431893 A JP 3431893A JP 3431893 A JP3431893 A JP 3431893A JP H05310761 A JPH05310761 A JP H05310761A
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JP
Japan
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carbon atoms
group
chemical
hydroxyl
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JP3431893A
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Lutz F Tietze
ルツツ・エフ・テイーツエ
Susanne Graf
ズザンネ・グラフ
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 具体的には、例えば で表わされるＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホス
ホルジアミデート。 【効果】 Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホスホ
ルジアミデートは癌治療における高度に選択的な細胞増
殖抑制性の薬として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なＮ，Ｎ−ビス−（２−ク
ロロエチル）ホスホルジアミデート、それらの製造のた
めの方法及び癌治療における高度に選択的な細胞増殖抑
制性の薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】悪性細胞が通常の組織と比較して解糖のそ
して、結果として、乳酸エステル製造の増進を示すこ
と、そして腫瘍組織におけるｐＨが静脈内に投与された
グルコースによって減少され得ることは知られている
〔Ｓ．タネバーガー（Ｔａｎｎｅｂｅｒｇｅｒ）、実験
的及び臨床的腫瘍化学療法；一般的腫瘍化学療法；Ｇ．
フィシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）出版社、シュツットガルト
／ニューヨーク １９８０；自然科学４６、２（１９５
９）；癌レズ．（Ｒｅｓ．）４２、１４９８（１９８
２）；４２、１５０５（１９８２）参照〕。
【０００３】過去において、選択的な腫瘍治療を達成す
るために通常の組織と腫瘍の組織との間のｐＨにおける
これらの差を利用する試みが為された〔リービヒズ ア
ン．ケム．（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）１
９８７、８４７〜８５６；テトラヘドロン レタ．（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）２２（１９８１）
２３９〜２４２参照〕。健康な組織と悪性の組織との間
の不十分な差のために非常に限られた治療上の指数しか
示さないアルキル化化合物を、腫瘍組織で行きわたって
いる低下したｐＨのために腫瘍組織中でだけアルキル化
剤として作用する活性な細胞増殖抑制性の薬に選択的に
分かれる無毒性で酸で変化しやすいプロドラッグ（ｐｒ
ｏｄｒｕｇ）の形に変換する試みが為されてきた。かく
して選択的な腫瘍治療が狙われていた。
【０００４】しかしながら、上で述べた引用文献におい
て製造された化合物は、腫瘍組織の中で、活性な細胞破
壊性の薬剤に選択的に分かれて戻るほど十分には酸で変
換しやすくはないことが証明されたことが見い出され
た。
【０００５】驚くべきことに、以下で指名する化合物は
無毒性であるが、一方高血糖症（Ｈｙｐｅｒｇｌｙｋａ
ｅｍｉｅ）による腫瘍組織中で達成できるｐＨで、加水
分解によって細胞破壊性化合物に変換され得ることがこ
こに見い出された。
【０００６】本発明は、構造式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
【０００８】〔式中、Ｒ1は、Ｄ若しくはＬ形の式
【０００９】
【化７】
【００１０】若しくは
【００１１】
【化８】
【００１２】の糖残基を表し、（ここで式中、Ｒ5は、
メチル若しくは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、そしてＲ6は、−
ＣＨ2ＯＨ基若しくは式−ＮＲ7Ｒ8の残基を表し）（こ
こで式中、Ｒ7及びＲ8は、同一若しくは異なっていてそ
して水素若しくはアミノ保護基を表し）糖残基のヒドロ
キシル基は、必要に応じて保護されているか）若しくは
ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル若しくは６まで
の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキ
シ、ベンジル若しくはベンジルオキシ若しくはＤ若しく
はＬ形の式
【００１３】
【化９】
【００１４】若しくは
【００１５】
【化１０】
【００１６】の上で述べた糖残基の一つから成る群から
の同一の若しくは異なる置換基によって必要に応じて一
若しくは二置換された、８までの炭素原子を有する直鎖
の若しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式中、Ｒ
5及びＲ6は、上で述べた意味を有し）、Ｒ2及びＲ3は、
同一若しくは異なっていてそして６〜１０の炭素原子を
有するアリールを表すか、若しくはハロゲン、ヒドロキ
シル、保護されたヒドロキシル、８までの炭素原子を有
する直鎖の若しくは分岐したアルコキシによって若しく
は式−ＮＲ9Ｒ10の基によって必要に応じて置換され
た、８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルキルを表し、（ここで式中、Ｒ9及びＲ10は、同一
若しくは異なっていてそして水素、６までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくは式−Ｃ
Ｏ−Ｒ11の基を表し、）（ここで式中、Ｒ11は、６まで
の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル若
しくはトリフルオロメチルを表し、）Ｒ4は、水素若し
くは８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルキルを表すか、またはＲ1及びＲ4は、一緒に５〜７
員の飽和された炭素環を形成する〕のＮ，Ｎ−ビス−
（２−クロロエチル）ホスホルジアミデートに関する。
【００１７】上の定義の文脈中のヒドロキシル保護基
は、一般に、ｔｅｒｔ．−ブトキシジフェニルシリル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ．−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、
トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニト
ロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，４−ジメ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチ
ル、〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル、２
−（メチルチオメトキシ）エトキシ−カルボニル、ベン
ゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルま
たは４−メトキシベンゾイルのシリーズからの保護基を
表す。アセチル、ベンゾイル、ベンジルまたはメチルベ
ンジルが好ましい。
【００１８】本発明の文脈中のアミノ保護基は、ペプチ
ド化学において使用される通常のアミノ保護基である。
【００１９】これらの中で好ましいものは、ベンジルオ
キシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ
ｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１，１−
ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボニ
ル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ．−ブトキ
シカルボニル、メチルオキシカルボニル、フェノキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレ
ン−９−イルメトキシカルボニル、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、
２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチ
ル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニト
ロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベ
ンジルオキシメチル、４−ニトロベンジル、２，４−ジ
ニトロベンジルまたは４−ニトロフェニルである。ベン
ジルオキシカルボニル及びアセチルが好ましい。
【００２０】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、Ｄ若しくは
Ｌ形の式
【００２１】
【化１１】
【００２２】若しくは
【００２３】
【化１２】
【００２４】の糖残基を表し、（ここで式中、Ｒ5は、
メチル若しくは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、そしてＲ6は、Ｏ
Ｈ基若しくは式−ＮＲ7Ｒ8の残基を表し）（ここで式
中、Ｒ7及びＲ8は、同一若しくは異なっていてそして水
素若しくはアセチルを表し）糖残基のヒドロキシル基
は、アセチル、ベンジル若しくはメチルベンゾイルによ
って必要に応じて保護されているか）若しくはヒドロキ
シル、保護されたヒドロキシル若しくは４までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキシ、ベンジ
ル若しくはＤ若しくはＬ形の式
【００２５】
【化１３】
【００２６】若しくは
【００２７】
【化１４】
【００２８】の上で述べた糖残基の一つによって必要に
応じて置換された、６までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式中、Ｒ5及
びＲ6は、上で述べた意味を有し）、Ｒ2及びＲ3は、同
一若しくは異なっていてそしてフェニル、若しくはフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシ
ル、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルコキシによって若しくは式−ＮＲ9Ｒ10の基によっ
て必要に応じて置換された、６までの炭素原子を有する
直鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式
中、Ｒ9及びＲ10は、同一若しくは異なっていてそして
水素、４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐し
たアルキル若しくは式−ＣＯ−Ｒ11の基を表し、）（こ
こで式中、Ｒ11は、４までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキル若しくはトリフルオロメチルを
表し、）Ｒ4は、水素若しくは６までの炭素原子を有す
る直鎖の若しくは分岐したアルキルを表すか、またはＲ
1及びＲ4は、一緒にシクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル環を形成する〕の化合物が好ましい。
【００２９】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、Ｄ若しくは
Ｌ形の式
【００３０】
【化１５】
【００３１】若しくは
【００３２】
【化１６】
【００３３】の糖残基を表し、（ここで式中、Ｒ5は、
−ＣＨ2ＯＨ基を表し、そしてＲ6は、ＯＨ基若しくは式
−ＮＲ7Ｒ8の残基を表し）（ここで式中、Ｒ7及びＲ
8は、同一若しくは異なっていてそして水素若しくはア
セチルを表し）糖残基のヒドロキシル基は、アセチル、
ベンジル若しくはメチルベンゾイルによって必要に応じ
て保護されているか）若しくはヒドロキシル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジ
ル、ベンジルオキシ若しくはＤ若しくはＬ形の式
【００３４】
【化１７】
【００３５】若しくは
【００３６】
【化１８】
【００３７】の上で述べた糖残基の一つによって必要に
応じて置換された、６までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式中、Ｒ5及
びＲ6は、上で述べた意味を有し）、Ｒ2及びＲ3は、同
一若しくは異なっていてそしてフェニル、若しくはフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、、４までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルコキシによって若し
くは式−ＮＲ9Ｒ10の基によって必要に応じて置換され
た、４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルキルを表し、（ここで式中、Ｒ9及びＲ10は、同一
若しくは異なっていてそして水素、メトキシ、エチル、
プロピル、イソプロピル若しくは式−ＣＯ−Ｒ11の基を
表し、）（ここで式中、Ｒ11は、メチル、エチル若しく
はトリフルオロメチルを表し、）Ｒ4は、水素若しくは
４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアル
キルを表すか、またはＲ1及びＲ4は、一緒にシクロペン
チル若しくはシクロヘキシル環を形成する〕の化合物が
特に好ましい。
【００３８】加えて、一般式（ＩＩ）
【００３９】
【化１９】
【００４０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上で述
べた意味を有する〕の化合物を、塩基及び必要に応じて
補助剤の存在下で不活性溶媒中で式（III）
【００４１】
【化２０】
【００４２】のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホ
スホルアミドジクロリドとまず反応させ、次にアンモノ
リシスを実施し、そして、Ｒ1及び／または上で述べた
糖残基の一つが保護基を有する場合には、この保護基を
慣用の方法に従って脱離させることを特徴とする、一般
式（Ｉ）の本発明による化合物を製造するための方法も
見い出された。
【００４３】本発明による方法は、例として、以下の一
組の化学式によって図示することができる：
【００４４】
【化２１】
【００４５】適切な溶媒は、反応条件によって影響を受
けない通常の有機溶媒である。これらの中でも好ましい
のは、エーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ま
たは炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、石油留分、またはハロゲン化
炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチ
レン若しくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、アセトンまたはニトロメタンである。前記溶媒の
混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン及びトルエンが好ましい。
【００４６】適切な塩基は、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、イミダゾール、ピ
リジン、テトラゾール及び通常の有機アミンである。こ
れらの中でも好ましいのは、アルキルアミン例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン及びエチルジイソプロピルアミンである。トリ
エチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデク−７−エン及びピリジンが特に好ましい。
【００４７】適切な補助剤は、Ｎ−メチルイミダゾール
及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００４８】前記の塩基及び補助剤は、一般に、各々の
場合において、一般式（III）の１モルの化合物を基に
して０．０１〜５モル、好ましくは０．０３〜１．７５
モルの量で使用される。
【００４９】前記反応は、一般に、大気圧で実施され
る。しかしながら、前記方法を増大した圧力でまたは減
少した圧力で（例えば０．５〜５ｂａｒの範囲で）実施
することもまた可能である。
【００５０】本発明による方法は、一般に、０℃〜＋６
０℃の温度範囲で、好ましくは室温で実施される。
【００５１】上でリストされた反応条件はまた、アンモ
ノリシスの間は変わらずに留まる。アンモニア流通の結
果として蒸発された溶媒は、反応の間に置き換えられ
る。
【００５２】糖残基の上の保護基を脱離させることは、
塩基の存在下での不活性溶媒中での通常の方法に従っ
て、または水素化分解によって実施される。
【００５３】前記脱離のための適切な塩基は、通常の無
機塩基である。これらの中でも好ましいものは、アルカ
リ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化バリウ
ム、またはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム若
しくは炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム、また
はアルカリ金属アルコラート例えばナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート、カリ
ウムメチラート若しくはカリウムｔｅｒｔ．−ブチラー
トである。特に好ましく用いられるものは、炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウム、そしてまた塩基性イオン交換
体例えばレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）(R)ＵＬ５００
である。
【００５４】前記脱離のための適切な溶媒は、加水分解
のために通常用いられる有機溶媒である。これらの中で
も好ましいものは、アルコール例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはブタ
ノール、またはエーテル例えばテトラヒドロフラン若し
くはジオキサン、またはジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシドである。アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が、特に好ましく使用される。前記溶媒の混合物を使用
することもまた可能である。
【００５５】前記脱離は、一般に、０℃〜＋１００℃、
好ましくは＋２０℃〜＋４０℃の温度範囲で実施され
る。一般に、この脱離は、大気圧で実施される。しかし
ながら、減少した圧力でまたは増加した圧力で（例えば
０．５〜５ｂａｒで）操作することもまた可能である。
【００５６】特定のヒドロキシル保護基（シリル及びベ
ンジル基）の脱離は、例えば、フッ化テトラブチルアン
モニウムによって、または０℃〜４０℃の温度範囲で
の、好ましくは室温での、上でリストされた溶媒の一つ
の中での、水素による、ベンジル基の場合には触媒例え
ばパラジウム／Ｃとパラジウム／ＣａＣＯ3の存在下で
の水素化開裂によって実施される。
【００５７】アミノ保護基の脱離は、一般に、また既知
の方法に従って、例えばメタノール中の炭酸カリウムに
よって実施される〔またセ．グリーン（Ｔｈ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ）：“有機合成における保護基”、Ｊ.ワイリー
アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ）、１９８
１、ニューヨーク参照〕。
【００５８】式（III）のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロ
エチル）ホスホルアミドジクロリドは知られている
〔Ｊ．アム．ケム．ソス．（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）７６，６５５（１９５４）参照〕。
【００５９】一般式（ＩＩ）の化合物は、一部知られて
いるかまたは新規であり、そしてそれで 〔Ａ〕一般式（ＩＶ）
【００６０】
【化２２】
【００６１】〔式中、Ｒ1及びＲ4は、上で述べた意味を
有し、そしてＡは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルか
若しくは式−ＣＨ2−ＯＤの残基かのどちらかを表し、
（ここで式中、Ｄは、上で述べたシリル保護基の一つを
表す）〕のケトンを、一般式（Ｖ）
【００６２】
【化２３】 Ｒ12−Ｏ−Ｅ （Ｖ） 〔式中、Ｅは、Ｄの上で述べた意味を有しそしてＤと同
一若しくは異なっていて、そしてＲ12は、Ｒ2及びＲ3の
上で述べた意味を有する〕の化合物との反応によってま
ずアセタール化し、不活性溶媒中で保護基Ｅを脱離し、
そして引き続いて慣用の方法に従って還元（Ａ＝Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシカルボニル）若しくはシリル残基
（Ｄ）の脱離のどちらかを実施するか、または 〔Ｂ〕一般式（VＩ）
【００６３】
【化２４】
【００６４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上で述べた
意味を有し、そしてＭは、上で述べたシリル保護基の一
つ、好ましくはｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシリルを
表す〕のエノールエーテルを、一般式（VＩＩ）
【００６５】
【化２５】 Ｒ3−ＯＨ （VＩＩ） 〔式中、Ｒ3は、上で述べた意味を有する〕の化合物に
よってまずアセタール化し、そして引き続いて上で述べ
た方法に従って脱シリル化するか、若しくは一般式（Ｖ
Ｉａ）
【００６６】
【化２６】
【００６７】〔式中、Ｒ2及びＲ4は、上で述べた意味を
有する〕のエノールエーテル誘導体を、アセタール化及
びハロホルム化の下での一般式（VＩＩ）の化合物との
反応によって、一般式（VIII）
【００６８】
【化２７】
【００６９】〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上で述べた
意味を有する〕の化合物に変換し、そして、最後のステ
ップにおいて、アルコキシカルボニル官能基（−ＣＯ2
ＣＨ3）を還元するかのどちらかによって製造すること
ができる。
【００７０】上で述べた溶媒及び塩基は、方法〔Ａ〕及
び〔Ｂ〕のために適切である。溶媒としては塩化メチレ
ンが、そして塩基としてはピリジン及びトリエチルアミ
ンが好ましい。
【００７１】アルコキシカルボニル官能基の還元は、一
般に、大気圧で、０℃〜＋１５０℃の温度範囲で不活性
溶媒例えばエーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水
素またはそれらの混合物中で、好ましくはエーテル例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン中で水素化物によって、好ましくは水素化アルミニ
ウムリチウムによって実施される。エーテル中での水素
化アルミニウムリチウムによる還元が好ましい。
【００７２】上で述べた方法に加えて、前記脱シリル化
は、好ましくはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
／Ｈ2Ｏによって実施される。
【００７３】一般式（ＩV）、（Ｖ）、（VＩ）及び（V
ＩＩ）の化合物は、それ自体知られているかまたは通常
の方法に従って製造することができる。
【００７４】一般式（VＩａ）の化合物は、新規であり
そしてピリジン中での塩化トリクロロアセチルによる反
応によって対応するエノールエーテルから製造すること
ができる。
【００７５】個々のプロセスステップの反応条件に依存
して、これらを保護ガスの雰囲気下で実施することが必
要である。
【００７６】本発明による化合物は、予知できなかった
価値ある薬理学上の活性スペクトルを示す。
【００７７】一般式（Ｉ）の不活性化されたシクロホス
ファミドの酸で変化しやすい誘導体は、初めて、その輸
送形態では無毒性である細胞増殖抑制薬を提供する。高
血糖によって腫瘍組織中で達成できるｐＨにおいて、そ
れらは加水分解によって細胞破壊性化合物であるフリー
ドマン酸を遊離する。
【００７８】２．７ｍｇの開裂させるべき化合物を、３
５℃に熱的に定められた、２４０μｌの〔ｄ8〕−ジオ
キサン、２１０μｌのＤ2Ｏ及び１５０μｌの緩衝液
（４．７８のｐＤ値を有するシュウ酸／シュウ酸ナトリ
ウム緩衝液）中に溶解させる。ｐＤ４．７８で全部で１
２のスペクトルを記録したが、最初の４つのスペクトル
は各々の１２分の間隔で測定した。それ以後は、時間間
隔は約２０分であった。使用されたシュウ酸塩緩衝液の
濃度は０．０２５Ｍであった。
【００７９】細胞培養テストにおける細胞毒性活性の評
価 ケトホスファミドプロドラッグである（ＲＳ−Ｐ）−１
−Ｏ−（３，３−ジメトキシ）ブチル−Ｎ，Ｎ−ビス−
（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート（２６頁、
表３、実施例６）及び（ＲＳ−Ｐ）−１−Ｏ−（５−ベ
ンジルオキシ−３，３−ジメトキシ）ペンチル−Ｎ，Ｎ
−ビス−（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート
（２６頁、実施例６）を使用して、マーシャルラットの
乳癌から生じる細胞系ＢＩＲ−ＭＩＲkの癌細胞につい
てテストを実施し、そして媒体のｐＨ及び投与量の関数
としての細胞の生存率を検討した。正常細胞の集団のた
めのモデルとしてのｐＨ７．４では、少しの毒性が観察
されただけであった。しかしながら、高血糖の条件下で
の癌細胞の集団のためのモデルとしてのｐＨ６．２で
は、１０μｇ／ｍｌの投与量で、１０，０００の率で減
少した癌細胞の生存率が見い出された。
【００８０】本発明は、無毒性で不活性で製薬上適切な
キャリアー物質に加えて一若しくはそれより多い式
（Ｉ）の化合物を含むか、または一若しくはそれより多
い式（Ｉ）の活性な薬剤から成る製薬調製物、並びにこ
れらの調製物を製造するための方法を含む。
【００８１】上で述べた製薬調製物中では、式（Ｉ）の
活性な薬剤は、好ましくは、全混合物の約０．１〜９
９．５、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在
しなければならない。
【００８２】上で述べた製薬調製物は、式（Ｉ）の化合
物に加えて、また別の製薬上活性な薬剤を含んで良い。
【００８３】上で述べた製薬調製物の製造は、既知の方
法によって通常のやり方で、例えば一または複数の活性
な薬剤を一または複数のキャリアー物質と混合すること
によって実施される。
【００８４】一般に、ヒト及び獣医学の薬の両方におい
て、所望の結果を達成するためには、本発明による一ま
たは複数の活性な薬剤を２４時間あたり約０．５〜約５
００、好ましくは１〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の全体量
で、必要に応じて数回の個々の投与の形で投与すること
が有利であることが証明された。個々の投与は、好まし
くは約１〜約１００、特に１〜８０ｍｇ／ｋｇ体重の量
で一または複数の活性な薬剤を含む。しかしながら、殊
に、処置される被検者のタイプ及び体重、病気のタイプ
及び重度、薬の調製及び適用のタイプ、並びに投与が行
われる時間または間隔に依存して、前記投与量から外れ
ることも必要である。
【００８５】
【実施例】出発化合物 実施例I ４−ｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシリルオキシブタン
−２−オン
【００８６】
【化２８】
【００８７】出発化合物として、アセトンとパラホルム
アルデヒドとの縮合によって大規模に入手できる４−ヒ
ドロキシブタン−２−オンを使用する〔Ｊ．アム．ケ
ム．ソス．（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７３、（１９
５１）、５３６９参照〕。次のシリル化は、Ｐ．ラバレ
（Ｌａｖａｌｌｅ）及びＳ．ハネシアン（Ｈａｎｅｓｓ
ｉａｎ）、カン．（Ｃａｎ．）Ｊ．ケム．（Ｃｈｅ
ｍ．）５３、（１９７５）、２９７５の指示に従って、
少し変えた様式〔ベラー（Ｂｅｌｌｅｒ）、論文、ゲッ
チンゲン大学 １９８９〕で実施する。
【００８８】実施例II ４−（ｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシロキシ）−２−
トリメチルシロキシブト−１−エン
【００８９】
【化２９】
【００９０】３．４９ｍｌ（２４．９ミリモル）のジイ
ソプロピルアミンを、１００ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中に溶解しそして−７８℃に冷却する。１０分以内
に、１３．５ｍｌ（２１．６ミリモル）のｎ−ヘキサン
中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴加する。温度を
０℃に上昇せしめ、この混合物をこの温度で３０分間撹
拌し、そして再び−７８℃に冷却して、６．６７ｇ（２
０．４ミリモル）の実施例Iからの化合物及び５ｍｌの
テトラヒドロフランからの溶液をゆっくりと添加する。
−７８℃で１時間撹拌した後で、塩化トリメチルシリル
とトリエチルアミンの混合物４．９３ｍｌを注意して添
加する｛シリル化試薬の製造：等モル量の塩化トリメチ
ルシリル及びトリエチルアミンを１時間遠心分離した。
上澄み溶液をシリル化剤として使用する〔これに関して
はＪ．アム．ケム．ソス．（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）９６、（１９７４）、６１８１参照〕｝。この反
応溶液を、−１５℃に加温せしめ、１５分間撹拌し、そ
して引き続いて室温で更に３０分間撹拌する。反応が完
了した時に、１００ｍｌのｎ−ペンタンの添加の後で、
反応混合物を毎回１５０ｍｌの氷冷飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で三回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去する。真空
蒸留すると、無色の液体として５．７０ｇ（７０％）の
純粋なシリルエノールエーテルが生成する。
【００９１】Ｂ．ｐ．：１３２℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００９２】Ｒf＝０．８９（ｔｅｒｔ．−ブチルメチ
ルエーテル／石油エーテル １：１０）。
【００９３】実施例III （５ＲＳ）−５−エトキシ−１−（ｔｅｒｔ．−ブチル
ジフェニルシロキシ）ヘキサン−３−オン
【００９４】
【化３０】
【００９５】３９８ｍｇ（１．００ミリモル）の実施例
IIからの化合物及び１３０ｍｇ（１．１０ミリモル）の
アセトアルデヒドジエチルアセタールを、３ｍｌの無水
ジクロロメタン中に溶解しそして−７８℃に冷却する。
触媒として９．１μｌのＴＭＳトリフラートを注入し、
そしてこの混合物をその温度で１０時間撹拌する。次
に、２ｍｌのメタノール／トリエチルアミン １：１の
添加によって−７８℃でこの反応を終結させる。反応混
合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈しそして毎回３
０ｍｌの氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回抽出す
る。次に、有機相を炭酸カリウムの上での濾過によって
乾燥し、２０ｍｌのジクロロメタンで再び洗浄し、溶媒
を減圧下で除去し、そして残渣をｔｅｒｔ．−ブチルメ
チルエーテル／石油エーテル １：１０中の５０ｇのシ
リカゲル（３２〜６４μｍ）の上でのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製する。無色のオイルとして６
４３ｍｇ（５２％）の所望のケトンが得られる。
【００９６】Ｒf＝０．２２（酢酸エチル／石油エーテ
ル １：１０）。
【００９７】実施例IV ２−メトキシ−４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシジフェニル
シロキシ）ブテ−１−エン
【００９８】
【化３１】
【００９９】シュローサー（Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ）試薬
a)によって−８０℃でヘキサン／テトラヒドロフラン中
でα−位が脱プロトンされているメチルビニルエーテル
から出発して、−４０℃でのエチレンオキシドとの反応
によって４−ヒドロキシ−２−メトキシブテ−１−エン
b)が得られる。トリエチルアミンの存在下でのｔｅｒ
ｔ．−ブトキシジフェニルシリル保護基による後続のシ
リル化は、７９％収率で保護されたエノールエーテルを
与える〔これに関しては、ａ）予備の（Ｐｒｅｐａｒａ
ｔｉｖｅ）極性有機金属化学、スプリンガー（Ｓｐｒｉ
ｎｇｅｒ）、ベルリン １９８７、７６頁以降、Ｊ．ア
ム．ケム．ソス．（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）９８
（１９７６）、４６７４；ｂ）Ｊ．Ｗ．ジラード（Ｇｉ
ｌｌａｒｄ）ら、Ｊ．オーガ．ケム．（Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）５３、（１９８８）参照〕。
【０１００】実施例V エチル３，３−ジメトキシブタノエート
【０１０１】
【化３２】
【０１０２】１４０ｇのＫ１０モントモリロナイト粘土
を、２０４ｇ（１．９３モル、２１１ｍｌ）のオルト蟻
酸トリメチルと共に２０℃で１０分間激しく撹拌する。
濾過の後で、湿った濾過ケークを１ｌの三ッ口フラスコ
中に入れる。４２０ｍｌの石油エーテル中の６０．９ｇ
（０．４７モル）のアセト酢酸エチルの溶液をそれに添
加し、そしてこの混合物を室温で５分間（最大）急速に
撹拌する。次に触媒を吸引濾別し（痕跡の触媒も溶液中
に留まってはならない）、そして濾過ケークを石油エー
テルで再洗浄する。合わせた濾液を、減圧下で半分の容
積に濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の濾過及
び蒸発の後で、残渣を２０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラム
で減圧下で蒸留する。５８．４ｇ（７１％）の標題の化
合物が、ｂ．ｐ．７５℃／１０トールの透明で無色の液
体として得られる。
【０１０３】実施例VI エチル（１ＲＳ）−２，２−ジメトキシシクロヘキサン
−１−カルボキシレート
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】２．００ｇ（１２．０ミリモル）のエチル
シクロヘキサノン−２−カルボキシレートを湿気の排除
の下で５ｍｌの無水メタノール中に溶解し、そして１．
２７ｇ（１２．０ミリモル）のオルト蟻酸トリメチルを
添加する。次に、メタノール中に溶解した１．２ｍｌの
塩化水素を添加し、そしてこの混合物を、２時間還流下
で加熱しそして室温で更に１５時間撹拌する。反応の完
結（ＴＬＣチェック）の後で、反応混合物を、５０ｍｌ
のエーテルで希釈しそして毎回約４０ｍｌの氷冷飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄する。硫酸ナトリウム
の上での有機相の乾燥、濾過及び減圧下での溶媒の蒸発
は粗製生成物を与えるが、これを０．７％のトリエチル
アミンを含む酢酸エチル／石油エーテル１：１０中の１
３０ｇのシリカゲル（３２〜６４μｍ）上のフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製する。２．５１ｇ（７
３％）の所望のアセタールが得られる。
【０１０６】Ｒf＝０．３４（酢酸エチル／石油エーテ
ル１：８）実施例VII （５ＲＳ）−３，３−ジメトキシ−５−エトキシ−１−
（ｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシリロキシ）ヘキサン
【０１０７】
【化３４】
【０１０８】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
７０１ｍｇ（１．７６ミリモル）の実施例IIIからの化
合物及び４４０ｍｇ（４．２２ミリモル）のメチルトリ
メチルシリルエーテルを４ｍｌの無水ジクロロメタン中
に溶解しそして−７８℃に冷却する。９６．１μｌ
（０．５３ミリモル）のＴＭＳトリフラートを注入し、
そしてこの混合物をこの温度で２４時間反応せしめる。
この反応の終結は、２ｍｌのトリエチルアミン／メタノ
ール１：１の添加によって達成される。減圧下での溶媒
の蒸発及び０．７％のトリエチルアミンを含む酢酸エチ
ル／石油エーテル１：１２中の７５ｇのシリカ（３２〜
６４μｍ）の上のフラッシュクロマトグラフィーは、３
１２ｍｇ（４０％）の標題の化合物を与える。
【０１０９】Ｒf＝０．２８（ｔｅｒｔ．−ブチルメチ
ルエーテル／石油エーテル１：１０）実施例VIII ２，２−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−（ｔｅ
ｒｔ．−ブチルジフェニルシロキシ）ブタン
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】２−メトキシエチルトリメチルシリルエー
テルを使用して、実施例VIIに関する指示と同様にして
標題の化合物の製造を実施する。
【０１１２】実施例IＸ ２−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−
（ｔｅｒｔ．−ブトキシジフェニルシロキシ）ブタン
【０１１３】
【化３６】
【０１１４】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
３ｍｌの無水ジクロロメタン中の１００ｍｇの粉末化さ
れたモレキュラーシーブ４Ａ及び１２６ｍｇ（０．５０
ミリモル）のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを
初期仕込みとして導入し、そして引き続いて９２７ｍｇ
（２．６ミリモル）の２−メトキシ−４−（ｔｅｒｔ．
−ブトキシジフェニルシロキシ）ブト−１−エンを添加
する。この混合物を０℃に冷却し、そして１ｍｌの無水
ジクロロメタン中の１５２ｍｇ（２．０ミリモル）のエ
チレングリコールモノメチルエーテルの溶液をゆっくり
と滴加する。４５分後に、ＴＬＣチェックは完了した反
応を示す。反応混合物を約１０ｇのＡｌｏｘ Ｂ ｓｕ
ｐｅｒ−ｓｔｅｐ １の上で濾過し、そして引き続いて
１５０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで再洗
浄する。減圧下での溶媒の蒸発は粗製生成物を与える
が、これを引き続いて０．７％のトリエチルアミンを含
むｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル／石油エーテル
１：１２中の７５ｇのシリカゲル（３２〜６４μｍ）上
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。３
４６ｍｇ（４０％）の無色の液体が得られる。
【０１１５】Ｒf＝０．２１（ｔｅｒｔ．−ブチルメチ
ルエーテル／石油エーテル１：１０）実施例Ｘ ２−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシ−４−（ｔ
ｅｒｔ．−ブトキシジフェニルシロキシ）ブタン
【０１１６】
【化３７】
【０１１７】２−ブロモエタノールを使用して、実施例
IＸに関する指示と同様にして標題の化合物の製造を実
施する。
【０１１８】実施例ＸI ４−ベンジルオキシ−２−メトキシブト−１−エン
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
溶媒としての１４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
２．００ｇ（８１．０ミリモル）の水素化ナトリウムを
初期仕込みとして導入する。撹拌及び氷による冷却下
で、５．５０ｇ（５４．０ミリモル）の４−ヒドロキシ
−２−メトキシブト−１−エンを滴加し、そしてこの混
合物を０℃で１５分間撹拌する。次に、２８３ｍｇのヨ
ウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び６．２５ｍｌ
（５２．０ミリモル）の臭化ベンジルをこの反応混合物
に順次添加する。この混合物を０℃で１５分間そして次
に室温で２時間（ＴＬＣチェック）再び撹拌する。１０
ｇのＡｌｏｘ Ｂ ｓｕｐｅｒ−ｓｔｅｐ１の添加の後
で、上澄み溶液を沈殿から傾斜分離し、そしてこの沈殿
を毎回８０ｍｌのエーテルで２回洗浄する。合わせた抽
出液を、約２０ｇのＡｌｏｘ Ｂｓｕｐｅｒ−ｓｔｅｐ
１（エーテル）の上で濾過し、硫酸ナトリウムの上で
乾燥し、そして乾燥剤から分離する。減圧下での溶媒の
蒸発は少し黄色のオイルとしての８．９２ｇ（８６％）
の標題の化合物を与えたが、これは直接以後の合成で使
用する。
【０１２１】Ｒf＝０．４５（酢酸エチル／石油エーテ
ル１：８）実施例ＸII １，１，１−トリクロロ−６−ベンジルオキシ−４−メ
トキシヘキス−３−エン−２−オン
【０１２２】
【化３９】
【０１２３】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
２．９４ｇ（１６．２ミリモル）の塩化トリクロロアセ
チルを５ｍｌのピリジンと混合しそして氷塩浴によって
−５℃にもって行く。次に、４．００ｇ（２１．０ミリ
モル）の実施例ＸＩからの化合物を滴加し、そして添加
が完了した後で冷却浴を取り除く。室温で１５時間反応
させた後で（ＴＬＣチェック）、４０ｍｌの水を添加す
る。この混合物を毎回５０ｍｌのエーテルで２回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過し、
そして溶媒を減圧下で蒸発させる。５．９２ｇの黄色の
オイルが粗製生成物として得られるが、これは以後の合
成において直接使用される。
【０１２４】Ｒf＝０．４３（酢酸エチル／石油エーテ
ル１：４）実施例ＸIII メチル５−ベンジルオキシ−３，３−ジメトキシペンタ
ノエート
【０１２５】
【化４０】
【０１２６】５．９２ｇの実施例ＸＩＩからの化合物
（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ反応の粗製生成物）を、６ｍ
ｌの無水メタノール中に溶解し、そして室温で保護ガス
の下で１０滴の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデク−７−エン及び２ｍｌの無水メタノールの混合
物に滴加する。室温で１５時間撹拌した後での薄層クロ
マトグラフィーによるチェックは、出発物質が完全には
反応していなかったことを示す。それ故、更に６滴の
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−
エンを添加し、この混合物を室温で更に５時間撹拌しそ
して次に以下のように後処理する：反応混合物を５０ｍ
ｌのエーテルで希釈しそして毎回８０ｍｌの氷冷飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。硫酸ナトリウム
上の乾燥の後で、濾過によって乾燥剤を除去する。減圧
下での溶媒の蒸発は、粗製生成物としての４．３５ｇの
茶色のオイルを与えるが、これを更に精製すること無く
後続の反応において使用する。
【０１２７】注：もっと大きなバッチの場合には、出発
物質は１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク
−７−エンの追加の添加の後でさえ完全には反応しな
い。
【０１２８】Ｒf＝０．２８（酢酸エチル／石油エーテ
ル１：４）実施例ＸIV （１ＲＳ）−２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシメチ
ルシクロヘキサン
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
６ｍｌの無水エーテル中の１５８ｍｇ（４．１６ミリモ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、２ｍｌ
のエーテル中の１．４５ｇ（６．９３ミリモル）のエチ
ル（１ＲＳ）−２，２−ジメトキシシクロヘキサン−１
−カルボキシレートの溶液を、エーテルが穏やかに沸騰
するようなやり方で滴加する。この混合物を還流下で１
時間加熱し、そして次に室温で１５時間撹拌する。ＴＬ
Ｃチェックによれば反応がまだ完全ではないので、更に
８８ｍｇ（２．３２ミリモル）の水素化アルミニウムリ
チウムを反応混合物に添加し、これを還流下で４時間加
熱する。反応の完結（ＴＬＣチェック、４時間後）の後
で、２５２ｍｇの水、２５２ｍｇの１５％水性水酸化ナ
トリウム及び１．１８ｇの水の添加によって加水分解を
実施する。この混合物を還流下で１０分間加熱し、そし
て上澄み溶液を沈殿から傾斜除去し、この沈殿を全部で
約８０ｍｌのエーテルで数回洗浄する。合わせたエーテ
ル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を減圧下で蒸発する。残渣を、０．７％のトリエチルア
ミンを含む酢酸エチル／石油エーテル１：５中の６５ｇ
のシリカゲル（３２〜６４μｍ）上でクロマトグラフ分
離（フラッシュクロマトグラフィー）する。所望の生成
物として８８６ｍｇ（７４％）の無色の液体が得られ
る。
【０１３１】Ｒf＝０．２５（酢酸エチル／石油エーテ
ル１：４） 表１中にリストした化合物を、実施例ＸＩＶの指示と同
様に製造する：
【０１３２】
【表１】表１：
【０１３３】
【化４２】
【０１３４】実施例番号 Ｒ1 Ｒf／ＬＭ ＸＶ ＣＨ3 ０．３０（ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエ ーテル／石油エーテル２：１） ＸＶI -(CH2)2O-CH2-C6H5 ０．１１（酢酸エチル／石油エーテル１ ：２）実施例ＸVII （５ＲＳ）−３，３−ジメトキシ−５−エトキシヘキサン−１−オール
【０１３５】
【化４３】
【０１３６】３７０ｍｇ（０．８３ミリモル）の実施例
VIIからの化合物を、１０ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ン中に溶解しそして０℃に冷却する（氷浴）。１０分以
内に、１ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３１６ｍｇ
（０．１０ミリモル）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド／３Ｈ2Ｏ（反応前に室温で高真空中で２
時間乾燥させた）の溶液を０℃で滴加し、そしてこの混
合物を６℃で１５時間撹拌する。次に、減圧下で溶媒を
蒸発し、そして残渣を、各々の場合において、１０００
ｍｌの移動溶媒あたり７ｍｌのトリエチルアミンを含む
酢酸エチル／石油エーテル１：２中の４０ｇのシリカゲ
ル（３２〜６４μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製する。１５２ｍｇ（８９％）の所望の生
成物が無色のオイルとして得られる。
【０１３７】Ｒf＝０．１１（酢酸エチル／石油エーテ
ル１：４） 表２中にリストした化合物を、実施例ＸＶIIの指示と同
様に製造する：
【０１３８】
【表２】表２：
【０１３９】
【化４４】
【０１４０】実施例番号 Ｒ2 Ｒ3 Ｒf XVIII -(CH2)2-OCH3 -(CH2)2-OCH3 0.23(EA) XIX -CH3 -(CH2)2-OCH3 0.06(EA/PE 1:2) XX -CH3 -(CH2)2-Br 0.37(EA/PE 1:1) ＊ＥＡ＝酢酸エチル ＰＥ＝石油エーテル製造実施例 （一般式（Ｉ））実施例１ （ＲＳ−Ｐ，５ＲＳ）−１−Ｏ−（３，３−ジメトキシ
−５−エトキシ）ヘキシル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロ
ロエチル）ホスホルジアミデート
【０１４１】
【化４５】
【０１４２】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
２ｍｌの無水ジクロロメタン及び１ｍｌのトリエチルア
ミン中の６２１ｍｇ（２．４０ミリモル）のＮ，Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）ホスホルアミドジクロリドを
初期仕込みとして導入する。１０分以内に、１ｍｌの無
水ジクロロメタン中の１２４ｍｇ（０．６０ミリモル）
の実施例ＸＶＩＩからの化合物の溶液を滴加し、そして
この混合物を室温で３日間撹拌する。反応の完結（ＴＬ
Ｃチェック）の後で、反応混合物を１０ｍｌのジクロロ
メタンで希釈し、そして力強く乾いたアンモニアの流れ
を４５分間通過させ、そして揮発した溶媒を置き換え
る。次に、反応混合物を毎回約２０ｇのセライト（エー
テル）上で２回濾過し、そして約１５０ｍｌのエーテル
を洗浄のために使用する。減圧下での溶媒の蒸発の後
で、残渣を、０．７％のトリエチルアミンを含む酢酸エ
チル中の３０ｇのシリカゲル（３２〜６４μｍ）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物
として１２５ｍｇ（５１％）の黄色いオイルが得られ
る。
【０１４３】Ｒf＝０．１５（酢酸エチル） 表３中にリストした化合物を、実施例１の指示と同様に
製造する：
【０１４４】
【表３】
【０１４５】実施例７ （ＲＳ−Ｐ）−１−Ｏ−（５−ベンジルオキシ−３，３
−ジメトキシ）ペンチル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロ
エチル）ホスホルジアミデート
【０１４６】
【化４６】
【０１４７】湿気の排除の下でそして保護ガスの下で、
２．９６ｇ（１１．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ビス−（２
−クロロエチル）ホスホルアミドジクロリドを４ｍｌの
無水ジクロロメタン中に溶解し、そして２ｍｌのトリエ
チルアミンを撹拌しながら室温で添加する。氷で冷却
し、次に３０２μｌ（３．８８μモル）のＮ−メチルイ
ミダゾールをゆっくりと注入し、この混合物を室温で１
０分間撹拌し、そして２ｍｌの無水ジクロロメタン中の
８０２ｍｇ（３．１５ミリモル）の５−ベンジルオキシ
−３，３−ジメトキシペンタン−１−オールの溶液を４
５分以内に滴加する。２０℃で１５時間撹拌した後で
（ＴＬＣチェック）、反応混合物を１５ｍｌのジクロロ
メタンで希釈し、そして力強く乾いたアンモニアの流れ
を約４５分間通過させ、そして揮発した溶媒を置き換え
る。ガス流入の完結の後で、この混合物を２０ｇのセラ
イト（エーテル）上で濾過し、そして２００ｍｌのエー
テルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣
を、フラッシュクロマトグラフィー（０．７％のトリエ
チルアミンを含む酢酸エチル）によって１２０ｇのシリ
カゲル（３２〜６４μｍ）上で精製する。９７７ｍｇ
（６８％）の生成物が黄色い粘性のオイルとして得られ
る。
【０１４８】Ｒf＝０．１４（酢酸エチル／石油エーテ
ル５：１）実施例８ （ＲＳ−Ｐ）−１−Ｏ−（３，３−ジメトキシ−５−ヒ
ドロキシ）ペンチル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチ
ル）ホスホルジアミデート
【０１４９】
【化４７】
【０１５０】活性炭の上の１４６ｍｇのパラジウム（１
０％のカバー範囲）及び炭酸カルシウムの上の１１７ｍ
ｇのパラジウム（１０％のカバー範囲）を１０ｍｌの無
水メタノール中に懸濁させ、そして５ｍｌの無水メタノ
ール中の５６５ｍｇ（１．２４ミリモル）の実施例７か
らの化合物の溶液を添加する。この混合物を室温で１時
間水素化し、そして反応混合物を約１０ｇのセライト
（酢酸エチル）の上で濾過する。減圧下での溶媒の蒸発
及び０．７％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル／メ
タノール９：１中の４０ｇのシリカゲル（３２〜６４μ
ｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーは３９８ｍｇ
（８８％）の生成物を与える。
【０１５１】Ｒf＝０．２５（酢酸エチル／メタノール
９：１） 本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１５２】１）構造式（Ｉ）
【０１５３】
【化４８】
【０１５４】〔式中、Ｒ1は、Ｄ若しくはＬ形の式
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】若しくは
【０１５７】
【化５０】
【０１５８】の糖残基を表し、（ここで式中、Ｒ5は、
メチル若しくは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、そしてＲ6は、Ｏ
Ｈ基若しくは式−ＮＲ7Ｒ8の残基を表し）（ここで式
中、Ｒ7及びＲ8は、同一若しくは異なっていてそして水
素若しくはアミノ保護基を表し）糖残基のヒドロキシル
基は、必要に応じて保護されているか）若しくはヒドロ
キシル、保護されたヒドロキシル若しくは６までの炭素
原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキシ、ベン
ジル若しくはベンジルオキシ若しくはＤ若しくはＬ形の
式
【０１５９】
【化５１】
【０１６０】若しくは
【０１６１】
【化５２】
【０１６２】の上で述べた糖残基の一つから成る群から
の同一の若しくは異なる置換基によって必要に応じて一
若しくは二置換された、８までの炭素原子を有する直鎖
の若しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式中、Ｒ
5及びＲ6は、上で述べた意味を有し）、Ｒ2及びＲ3は、
同一若しくは異なっていてそして６〜１０の炭素原子を
有するアリールを表すか、若しくはハロゲン、ヒドロキ
シル、保護されたヒドロキシル、８までの炭素原子を有
する直鎖の若しくは分岐したアルコキシによって若しく
は式−ＮＲ9Ｒ10の基によって必要に応じて置換され
た、８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルキルを表し、（ここで式中、Ｒ9及びＲ10は、同一
若しくは異なっていてそして水素、６までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくは式−Ｃ
Ｏ−Ｒ11の基を表し、）（ここで式中、Ｒ11は、６まで
の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル若
しくはトリフルオロメチルを表し、）Ｒ4は、水素若し
くは８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルキルを表すか、またはＲ1及びＲ4は、一緒に５〜７
員の飽和された炭素環を形成する〕のＮ，Ｎ−ビス−
（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート。
【０１６３】２）上記１に記載の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は、Ｄ若しくはＬ形の式
【０１６４】
【化５３】
【０１６５】若しくは
【０１６６】
【化５４】
【０１６７】の糖残基を表し、（ここで式中、Ｒ5は、
メチル若しくは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、そしてＲ6は、Ｏ
Ｈ基若しくは式−ＮＲ7Ｒ8の残基を表し）（ここで式
中、Ｒ7及びＲ8は、同一若しくは異なっていてそして水
素若しくはアセチルを表し）糖残基のヒドロキシル基
は、アセチル、ベンジル若しくはメチルベンゾイルによ
って必要に応じて保護されているか）若しくはヒドロキ
シル、保護されたヒドロキシル若しくは４までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキシ、ベンジ
ル若しくはＤ若しくはＬ形の式
【０１６８】
【化５５】
【０１６９】若しくは
【０１７０】
【化５６】
【０１７１】の上で述べた糖残基の一つによって必要に
応じて置換された、６までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式中、Ｒ5及
びＲ6は、上で述べた意味を有し）、Ｒ2及びＲ3は、同
一若しくは異なっていてそしてフェニル、若しくはフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシ
ル、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルコキシによって若しくは式−ＮＲ9Ｒ10の基によっ
て必要に応じて置換された、６までの炭素原子を有する
直鎖の若しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式
中、Ｒ9及びＲ10は、同一若しくは異なっていてそして
水素、４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐し
たアルキル若しくは式−ＣＯ−Ｒ11の基を表し、）（こ
こで式中、Ｒ11は、４までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキル若しくはトリフルオロメチルを
表し、）Ｒ4は、水素若しくは６までの炭素原子を有す
る直鎖の若しくは分岐したアルキルを表すか、またはＲ
1及びＲ4は、一緒にシクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル環を形成する〕の化合物。
【０１７２】３）上記１に記載の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は、Ｄ若しくはＬ形の式
【０１７３】
【化５７】
【０１７４】若しくは
【０１７５】
【化５８】
【０１７６】の糖残基を表し、（ここで式中、Ｒ5は、
−ＣＨ2ＯＨ基を表し、そしてＲ6は、ＯＨ基若しくは式
−ＮＲ7Ｒ8の残基を表し）（ここで式中、Ｒ7及びＲ
8は、同一若しくは異なっていてそして水素若しくはア
セチルを表し）糖残基のヒドロキシル基は、アセチル、
ベンジル若しくはメチルベンゾイルによって必要に応じ
て保護されているか）若しくはヒドロキシル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジ
ル、ベンジルオキシ若しくはＤ若しくはＬ形の式
【０１７７】
【化５９】
【０１７８】若しくは
【０１７９】
【化６０】
【０１８０】の上で述べた糖残基の一つによって必要に
応じて置換された、６までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキルを表し、（ここで式中、Ｒ5及
びＲ6は、上で述べた意味を有し）、Ｒ2及びＲ3は、同
一若しくは異なっていてそしてフェニル、若しくはフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、、４までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルコキシによって若し
くは式−ＮＲ9Ｒ10の基によって必要に応じて置換され
た、４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
アルキルを表し、（ここで式中、Ｒ9及びＲ10は、同一
若しくは異なっていてそして水素、メトキシ、エチル、
プロピル、イソプロピル若しくは式−ＣＯ−Ｒ11の基を
表し、）（ここで式中、Ｒ11は、メチル、エチル若しく
はトリフルオロメチルを表し、）Ｒ4は、水素若しくは
４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアル
キルを表すか、またはＲ1及びＲ4は、一緒にシクロペン
チル若しくはシクロヘキシル環を形成する〕の化合物。
【０１８１】４）一般式（ＩＩ）
【０１８２】
【化６１】
【０１８３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上で述
べた意味を有する〕の化合物を、塩基及び補助剤の存在
下で不活性溶媒中で式（III）
【０１８４】
【化６２】
【０１８５】のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホ
スホルアミドジクロリドとまず反応させ、次にアンモノ
リシスを実施し、そして、Ｒ1及び／または上で述べた
糖残基の一つが保護基を有する場合には、この保護基を
慣用の方法に従って外すことを特徴とする、上記１に記
載の一般式（Ｉ）の本発明による化合物の製造のための
方法。
【０１８６】５）上記１から３のいずれか一つに記載の
一またはそれより多い化合物を含む薬調製物。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、Ｄ若しくはＬ形の式 【化２】 若しくは 【化３】 の糖残基を表し、 （ここで式中、Ｒ5は、メチル若しくは−ＣＨ2ＯＨ基を
    表し、そしてＲ6は、ＯＨ基若しくは式−ＮＲ7Ｒ8の残
    基を表し）（ここで式中、Ｒ7及びＲ8は、同一若しくは
    異なっていてそして水素若しくはアミノ保護基を表し）
    糖残基のヒドロキシル基は、必要に応じて保護されてい
    るか）若しくはヒドロキシル、保護されたヒドロキシル
    若しくは６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
    したアルコキシ、ベンジル若しくはベンジルオキシ若し
    くはＤ若しくはＬ形の式 【化４】 若しくは 【化５】 の上で述べた糖残基の一つから成る群からの同一の若し
    くは異なる置換基によって必要に応じて一若しくは二置
    換された、８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分
    岐したアルキルを表し、 （ここで式中、Ｒ5及びＲ6は、上で述べた意味を有
    し）、Ｒ2及びＲ3は、同一若しくは異なっていてそして
    ６〜１０の炭素原子を有するアリールを表すか、若しく
    はハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、
    ８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアル
    コキシによって若しくは式−ＮＲ9Ｒ10の基によって必
    要に応じて置換された、８までの炭素原子を有する直鎖
    の若しくは分岐したアルキルを表し、 （ここで式中、Ｒ9及びＲ10は、同一若しくは異なって
    いてそして水素、６までの炭素原子を有する直鎖の若し
    くは分岐したアルキル若しくは式−ＣＯ−Ｒ11の基を表
    し、）（ここで式中、Ｒ11は、６までの炭素原子を有す
    る直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくはトリフルオ
    ロメチルを表し、）Ｒ4は、水素若しくは８までの炭素
    原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表す
    か、またはＲ1及びＲ4は、一緒に５〜７員の飽和された
    炭素環を形成する〕のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチ
    ル）ホスホルジアミデート。
JP3431893A 1992-01-31 1993-01-29 新規なｎ，ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート Pending JPH05310761A (ja)

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DE19924202706 DE4202706A1 (de) 1992-01-31 1992-01-31 Neue n,n-bis-(2-chlorethyl)phosphorsaeurediamide
DE4202706.3 1992-01-31

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JPH06299526A (ja) * 1993-04-14 1994-10-25 Randesu Kk 植生根固め魚巣ブロック

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091552A (en) * 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
DE3928659A1 (de) * 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Ketophosphamidglycoside, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe

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