JPS6159308B2 - - Google Patents
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- JPS6159308B2 JPS6159308B2 JP7137878A JP7137878A JPS6159308B2 JP S6159308 B2 JPS6159308 B2 JP S6159308B2 JP 7137878 A JP7137878 A JP 7137878A JP 7137878 A JP7137878 A JP 7137878A JP S6159308 B2 JPS6159308 B2 JP S6159308B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ethyl acetate
- under reduced
- reduced pressure
- alkali metal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、抗けいれん作用を有する新規で有用
なベンゾオキサゾール誘導体に関する。更に詳し
くは、一般式（） （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味
し、R1およびR2は同一または異なつて水素原子
または炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基を意味する。） で表わされる２−スルフアモイルメチルベンゾオ
キサゾール誘導体およびR1および／またはR2が
水素原子であるときのそのアルカリ金属塩ならび
にそれらの製造方法に関する。 上記式中Ｘで示されるハロゲン原子の具体例と
しては、フツ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げ
られる。 本発明化合物（）は、一般式（） （式中、Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｙはハロ
ゲン原子を意味する。） で表わされる化合物と一般式（） （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味す
る。） で表わされるアミン類とを反応させることにより
得られる。 化合物（）とアミン類（）との反応は、無
溶媒下あるいは不活性溶媒中で行なうことができ
るが、不活性溶媒中で行なうのが好ましい。不活
性溶媒としては、例えば水、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸エチル等のエステル類が挙げられるが、エー
テル類、エステル類が特に好適である。これらの
溶媒は、それぞれ単独で、または２種以上混合し
で使用できる。 本反応は、脱ハロゲン化水素剤としての塩基性
物質の存在下に行なうのが好ましく、塩基性物質
としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリ
エチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、
アミン類（）を過剰に用いて、それ自体脱ハロ
ゲン化水素剤を兼ねさせることもできる。 アミン類（）の使用量は、通常化合物（）
に対して等モル量ないし４倍モル量であるが、大
過剰使用することも可能である。反応温度は特に
限定されないが、好ましくは０℃ないし35℃であ
る。 原料化合物（）は、例えば下記の方法で製造
することができる。 （式中、ＸおよびＹは前掲に同じものを意味し、
Halはハロゲン原子を意味する。） 本発明化合物はまた、一般式（） （式中、Ｘ、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） で表わされる化合物を熱転位させることによつて
も得られる。本反応は通常、化合物（）を減圧
下無溶媒で加熱することにより行なわれる。加熱
温度としては、化合物（）の融点付近の温度が
好ましい。 原料化合物（）は、例えば下記の方法で製造
することができる。 （式中、Ｘ、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） 式（）においてR1および／またはR2が水素
原子である本発明化合物は、常法に従つてアルカ
リ金属化合物と反応させることによりアルカリ金
属塩に導くことができる。ここに用いられるアル
カリ金属化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリまたはナトリウ
ムエチラート等のアルカリ金属アルコラートが挙
げられる。 本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
は優れた抗けいれん作用を示し、例えば抗てんか
ん剤として有用である。本発明化合物（）のマ
ウスにおける抗最大電撃けいれん作用〔抗MES
作用；J.Am.Pharm.Assoc.38、201（1949）に記
載の方法に準じて測定〕は表１に示すとおりであ
る。
なベンゾオキサゾール誘導体に関する。更に詳し
くは、一般式（） （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味
し、R1およびR2は同一または異なつて水素原子
または炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基を意味する。） で表わされる２−スルフアモイルメチルベンゾオ
キサゾール誘導体およびR1および／またはR2が
水素原子であるときのそのアルカリ金属塩ならび
にそれらの製造方法に関する。 上記式中Ｘで示されるハロゲン原子の具体例と
しては、フツ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げ
られる。 本発明化合物（）は、一般式（） （式中、Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｙはハロ
ゲン原子を意味する。） で表わされる化合物と一般式（） （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味す
る。） で表わされるアミン類とを反応させることにより
得られる。 化合物（）とアミン類（）との反応は、無
溶媒下あるいは不活性溶媒中で行なうことができ
るが、不活性溶媒中で行なうのが好ましい。不活
性溶媒としては、例えば水、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸エチル等のエステル類が挙げられるが、エー
テル類、エステル類が特に好適である。これらの
溶媒は、それぞれ単独で、または２種以上混合し
で使用できる。 本反応は、脱ハロゲン化水素剤としての塩基性
物質の存在下に行なうのが好ましく、塩基性物質
としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリ
エチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、
アミン類（）を過剰に用いて、それ自体脱ハロ
ゲン化水素剤を兼ねさせることもできる。 アミン類（）の使用量は、通常化合物（）
に対して等モル量ないし４倍モル量であるが、大
過剰使用することも可能である。反応温度は特に
限定されないが、好ましくは０℃ないし35℃であ
る。 原料化合物（）は、例えば下記の方法で製造
することができる。 （式中、ＸおよびＹは前掲に同じものを意味し、
Halはハロゲン原子を意味する。） 本発明化合物はまた、一般式（） （式中、Ｘ、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） で表わされる化合物を熱転位させることによつて
も得られる。本反応は通常、化合物（）を減圧
下無溶媒で加熱することにより行なわれる。加熱
温度としては、化合物（）の融点付近の温度が
好ましい。 原料化合物（）は、例えば下記の方法で製造
することができる。 （式中、Ｘ、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） 式（）においてR1および／またはR2が水素
原子である本発明化合物は、常法に従つてアルカ
リ金属化合物と反応させることによりアルカリ金
属塩に導くことができる。ここに用いられるアル
カリ金属化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリまたはナトリウ
ムエチラート等のアルカリ金属アルコラートが挙
げられる。 本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
は優れた抗けいれん作用を示し、例えば抗てんか
ん剤として有用である。本発明化合物（）のマ
ウスにおける抗最大電撃けいれん作用〔抗MES
作用；J.Am.Pharm.Assoc.38、201（1949）に記
載の方法に準じて測定〕は表１に示すとおりであ
る。
【表】
また、実施例１の化合物のマウスにおける経口
投与時のNTD50〔50％神経毒性量
（neurotoxicdose）；回転棒（rotarod）法により
測定〕、LD50（７日間観察）および治療係数
〔NTD50／E450（抗MES作用）〕は、それぞれ
168.0mg／Kg、約1800mg／Kgおよび14.0であつ
た。 本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
を抗てんかん剤として使用する場合、通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で、経口的、
非経口的あるいは直腸的に投与される。製剤の具
体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤、シロツプ剤、注射剤、坐剤等が挙げら
れる。 本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
の投与量は、化合物の種類、投与方法、症状、年
令等により異なるが、通常１〜100mg／Kg／日、
好ましくは３〜50mg／Kg／日であり、１回または
数回に分けて投与することができる。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は
元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行なつた。 参考例 １ ベンゾオキサゾール−２−メタンスルホン酸ク
ロリド ベルギー特許第624463号に記載の方法に従つて
合成した２−ブロモメチルベンゾオキサゾール
3.0ｇをメタノール40mlに加える。更に亜硫酸ナ
トリウム1.9ｇを水40mlに溶解させた溶液を加
え、60℃で６時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮
乾固して粗製のベンゾオキサゾール−２−メタン
スルホン酸のナトリウム塩4.5ｇを得る。これに
オキシ塩化リン15mlを加え、１時間加熱還流させ
る。過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し、油状
の残渣として目的物を得る。これを酢酸エチル
100mlに溶解させて次の反応に用いる。 参考例 ２ ３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイ
ソキサゾール ３−ブロモメチル−１・２−ベンゾイソキサゾ
ール（融点64〜66℃）8.0ｇを用い、参考例１と
同様に反応・処理して、１・２−ベンズイキサゾ
ール−３−メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチ
ル溶液200mlを得る。これを氷冷し、アンモニア
ガスを飽和させる。室温で１時間放置したのち酢
酸エチルに不溶の物質を去し、次いで酢酸エチ
ルを留去する。残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し
たのち酢酸エチルより再結晶すると目的物5.2ｇ
を得る。融点160〜163℃ 参考例 ３ ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフ
エノンオキシム ３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイ
ソキサゾール25ｇをメタノール500mlおよび水200
mlの混液に溶解させ、５％パラジウム炭素５ｇを
加えて常圧、室圧で水素ガス約3.1を吸収させ
る。触媒を去したのち、溶媒を減圧で留去して
ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフエ
ノン24ｇを得る。融点138〜141℃ このアセトフエノン誘導体10.0ｇをヒドロキシ
ルアミンのエタノール溶液（塩酸ヒドロキシルア
ミン9.7ｇ、エタノール300mlおよびナトリウム
3.2ｇより調製）に加え、３時間加熱還流させ
る。反応後溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル
400mlを加えて加温溶解させ、不溶物を去した
のち溶媒を減圧で留去する。残渣をクロロホルム
で洗浄したのち酢酸エチルより再結晶して目的物
9.5ｇを得る。融点190〜197℃ 実施例 １ ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール 参考例１で得られたベンゾオキサゾール−２−
メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチル溶液100
mlを氷冷し、乾燥アンモニアガスを飽和させる。
30分放置後、溶媒を減圧で留去し、残渣の油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
る。３％メタノール−クロロホルムで溶出する部
分を濃縮し、残渣の結晶を酢酸エチルより再結晶
して目的物0.4ｇを得る。融点166〜169℃ 実施例 ２ ２−Ｎ−メチルスルフアモイルメチルベンゾオ
キサゾール 参考例１で得られたベンゾオキサゾール−２−
メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチル溶液100
mlを氷冷し、メチルアミンを飽和させる。30分放
置後、溶媒を減圧で留去し、残渣の油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。ク
ロロホルムで溶出する部分を濃縮し、残渣の結晶
を酢酸エチルより再結晶して目的物1.4ｇを得
る。融点139〜142℃ 実施例 ３ 実施例１および２と同様に反応・処理して表２
の化合物を得る。
投与時のNTD50〔50％神経毒性量
（neurotoxicdose）；回転棒（rotarod）法により
測定〕、LD50（７日間観察）および治療係数
〔NTD50／E450（抗MES作用）〕は、それぞれ
168.0mg／Kg、約1800mg／Kgおよび14.0であつ
た。 本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
を抗てんかん剤として使用する場合、通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で、経口的、
非経口的あるいは直腸的に投与される。製剤の具
体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤、シロツプ剤、注射剤、坐剤等が挙げら
れる。 本発明化合物（）およびそのアルカリ金属塩
の投与量は、化合物の種類、投与方法、症状、年
令等により異なるが、通常１〜100mg／Kg／日、
好ましくは３〜50mg／Kg／日であり、１回または
数回に分けて投与することができる。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は
元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行なつた。 参考例 １ ベンゾオキサゾール−２−メタンスルホン酸ク
ロリド ベルギー特許第624463号に記載の方法に従つて
合成した２−ブロモメチルベンゾオキサゾール
3.0ｇをメタノール40mlに加える。更に亜硫酸ナ
トリウム1.9ｇを水40mlに溶解させた溶液を加
え、60℃で６時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮
乾固して粗製のベンゾオキサゾール−２−メタン
スルホン酸のナトリウム塩4.5ｇを得る。これに
オキシ塩化リン15mlを加え、１時間加熱還流させ
る。過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し、油状
の残渣として目的物を得る。これを酢酸エチル
100mlに溶解させて次の反応に用いる。 参考例 ２ ３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイ
ソキサゾール ３−ブロモメチル−１・２−ベンゾイソキサゾ
ール（融点64〜66℃）8.0ｇを用い、参考例１と
同様に反応・処理して、１・２−ベンズイキサゾ
ール−３−メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチ
ル溶液200mlを得る。これを氷冷し、アンモニア
ガスを飽和させる。室温で１時間放置したのち酢
酸エチルに不溶の物質を去し、次いで酢酸エチ
ルを留去する。残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し
たのち酢酸エチルより再結晶すると目的物5.2ｇ
を得る。融点160〜163℃ 参考例 ３ ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフ
エノンオキシム ３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイ
ソキサゾール25ｇをメタノール500mlおよび水200
mlの混液に溶解させ、５％パラジウム炭素５ｇを
加えて常圧、室圧で水素ガス約3.1を吸収させ
る。触媒を去したのち、溶媒を減圧で留去して
ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフエ
ノン24ｇを得る。融点138〜141℃ このアセトフエノン誘導体10.0ｇをヒドロキシ
ルアミンのエタノール溶液（塩酸ヒドロキシルア
ミン9.7ｇ、エタノール300mlおよびナトリウム
3.2ｇより調製）に加え、３時間加熱還流させ
る。反応後溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル
400mlを加えて加温溶解させ、不溶物を去した
のち溶媒を減圧で留去する。残渣をクロロホルム
で洗浄したのち酢酸エチルより再結晶して目的物
9.5ｇを得る。融点190〜197℃ 実施例 １ ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール 参考例１で得られたベンゾオキサゾール−２−
メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチル溶液100
mlを氷冷し、乾燥アンモニアガスを飽和させる。
30分放置後、溶媒を減圧で留去し、残渣の油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
る。３％メタノール−クロロホルムで溶出する部
分を濃縮し、残渣の結晶を酢酸エチルより再結晶
して目的物0.4ｇを得る。融点166〜169℃ 実施例 ２ ２−Ｎ−メチルスルフアモイルメチルベンゾオ
キサゾール 参考例１で得られたベンゾオキサゾール−２−
メタンスルホン酸クロリドの酢酸エチル溶液100
mlを氷冷し、メチルアミンを飽和させる。30分放
置後、溶媒を減圧で留去し、残渣の油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。ク
ロロホルムで溶出する部分を濃縮し、残渣の結晶
を酢酸エチルより再結晶して目的物1.4ｇを得
る。融点139〜142℃ 実施例 ３ 実施例１および２と同様に反応・処理して表２
の化合物を得る。
【表】
実施例 ４
２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール
ω−スルフアモイル−ｏ−ヒドロキシアセトフ
エノンオキシム1.00ｇを油浴上（170℃）減圧で
10分間加熱したのち、酢酸エチルに溶解させ、不
溶物を去後、溶媒を減圧留去する。残渣の油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
する。３％メタノール−クロロホルムで溶出する
部分を濃縮して、残渣の結晶を酢酸エチルより再
結晶して目的物0.06ｇを得る。融点167〜169℃ 実施例 ５ ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ル・ナトリウム塩 ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール
0.50ｇをエタノール50mlに溶解させ、ナトリウム
0.55ｇをエタノール10mlに溶解させた溶液を加え
る。しばらく放置したのちエタノールを減圧で留
去し、析出する結晶を取、エタノールで洗浄し
乾燥すると目的物0.50ｇを得る。融点265〜267℃
（分解）
エノンオキシム1.00ｇを油浴上（170℃）減圧で
10分間加熱したのち、酢酸エチルに溶解させ、不
溶物を去後、溶媒を減圧留去する。残渣の油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
する。３％メタノール−クロロホルムで溶出する
部分を濃縮して、残渣の結晶を酢酸エチルより再
結晶して目的物0.06ｇを得る。融点167〜169℃ 実施例 ５ ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ル・ナトリウム塩 ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾール
0.50ｇをエタノール50mlに溶解させ、ナトリウム
0.55ｇをエタノール10mlに溶解させた溶液を加え
る。しばらく放置したのちエタノールを減圧で留
去し、析出する結晶を取、エタノールで洗浄し
乾燥すると目的物0.50ｇを得る。融点265〜267℃
（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味
し、R1およびR2は同一または異なつて水素原子
または炭素原子数１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物およびそのアルカリ金属塩。 ２ Ｘが水素原子または５位のハロゲン原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
アルカリ金属塩。 ３ ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ２−スルフアモイルメチルベンゾオキサゾー
ル・ナトリウム塩である特許請求の範囲第２項記
載の化合物のアルカリ金属塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7137878A JPS54163570A (en) | 1978-06-12 | 1978-06-12 | Benzooxazole derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7137878A JPS54163570A (en) | 1978-06-12 | 1978-06-12 | Benzooxazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54163570A JPS54163570A (en) | 1979-12-26 |
| JPS6159308B2 true JPS6159308B2 (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=13458770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7137878A Granted JPS54163570A (en) | 1978-06-12 | 1978-06-12 | Benzooxazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54163570A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS645422U (ja) * | 1987-06-25 | 1989-01-12 | ||
| JPH0415804U (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-07 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6841683B2 (en) | 2001-08-30 | 2005-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sulfonation method for zonisamide intermediate in zonisamide synthesis and their novel crystal forms |
| JP2005506980A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-03-10 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ゾニスアミド中間体及び合成 |
| WO2004063174A1 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2-dichloroethane free crystals of zonisamide and the highly pure crystals of zonisamide |
| JP4774192B2 (ja) * | 2003-01-22 | 2011-09-14 | 大日本住友製薬株式会社 | １，２−ジクロロエタンを含まないゾニサミドの結晶の製造方法およびゾニサミドの高純度結晶 |
| US7081539B2 (en) | 2004-03-25 | 2006-07-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | One-pot process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide |
-
1978
- 1978-06-12 JP JP7137878A patent/JPS54163570A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS645422U (ja) * | 1987-06-25 | 1989-01-12 | ||
| JPH0415804U (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-07 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54163570A (en) | 1979-12-26 |
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